FI72321B - Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av cancer anvaendbara platina(iv)-diaminkomplexer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av cancer anvaendbara platina(iv)-diaminkomplexer Download PDFInfo
- Publication number
- FI72321B FI72321B FI810002A FI810002A FI72321B FI 72321 B FI72321 B FI 72321B FI 810002 A FI810002 A FI 810002A FI 810002 A FI810002 A FI 810002A FI 72321 B FI72321 B FI 72321B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- platinum
- cis
- formula
- cancer
- prepared
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 16
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- -1 platinum (IV) diamine Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- VZHILEBJJVLVFT-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].NCC1CCCCC1 VZHILEBJJVLVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 4
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZOMQMEPCANLMJZ-UHFFFAOYSA-N [Pt+4].NCC1CCC1 Chemical compound [Pt+4].NCC1CCC1 ZOMQMEPCANLMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- BFOXHNWCAMOKBG-UHFFFAOYSA-N [Pt].C1CCCC1 Chemical compound [Pt].C1CCCC1 BFOXHNWCAMOKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VWSMIDHPVBAZHE-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanamine platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].NCC1CCCC1 VWSMIDHPVBAZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;hydron;dichloride Chemical class Cl.Cl.NNC1=CC=C(N(CCO)CCO)N=N1 UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTGRNMGGKQUEGN-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1CCCCC1 Chemical compound [Pt+2].NCC1CCCCC1 PTGRNMGGKQUEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GSAGSFUIGAWHNR-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine;platinum Chemical compound [Pt].NCC1CCC1 GSAGSFUIGAWHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIESMAIMBNSQQX-UHFFFAOYSA-N cyclohexane platinum Chemical compound [Pt].C1CCCCC1 UIESMAIMBNSQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMZERZRRDIZOE-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine;platinum Chemical compound [Pt].NCC1CCCCC1 XSMZERZRRDIZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diamine Chemical class CCC(N)N GGHDAUPFEBTORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 72321
Menetelmä uusien, syövän hoidossa käyttökelpoisten platina- (IV)-diamiinikompleksien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, syövän hoi-5 dossa käyttökelpoisten platina (IV)-diamiinikompleksien valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
R. CH -NH„ Y X
/ 2 *\i /' C Pt' (I) 10 / \ /1 \
Rj CH2-NH2 Y X
jossa ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta C g-alkyy-liä tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä viereisen hiiliatomin kanssa C^^-sykloalkyyliryhmän ja toinen ryhmistä X ja Y 15 on kloori ja toinen on kloori tai hydroksi, sillä edellytyksellä, että kun X ja Y merkitsevät klooria ja R^ on metyyli, niin R2:lla on jokin muu merkitys kuin metyyli.
Näitä uusia platina(IV)-diamiinikomplekseja voidaan käyttää syövän, kuten pahanlaatuisten turpoamien tai kasvain-20 ten hoitoon.
Kirjallisuudesta tiedetään, että sekä kahdenarvoises-ta että neljänarvoisesta platinasta johdetut platina-diamii-ni-kompleksit ovat käyttökelpoisia syövän hoidossa. Katso esimerkiksi B. Rosenberg1 in ja L. van Camp’in artikkelia 25 Cancer Research 30 (1970) 1799-1802.
Asiaan liittyvää kirjallisuutta, joka käsittelee kah-denarvoisten platina-diamiini-kompleksien, kuten cis-platina-diamiinidikloridin, käyttöä syövän hoidossa, on esimerkiksi A.P. Zipp’in ja S.G. Zipp'in artikkeli J. Chem. Ed. 54 (12) 30 (1977) 739, joka kuvaa cis-platina-diamiini-dikloridin käyt töä syövän hoidossa. On mainittu, että platinayhdisteillä on laaja spektri kasvaintenvastaisina aineina, mutta myös, että niillä on merkittäviä haittoja, erityisesti myrkyllisyys munuaisille. Menetelmäksi ehkäistä munuaismyrkyllisyyttä on 35 ehdotettu cis-platina-diamiini-dikloridin yhdistelmää toisen aineen kanssa tai suurten nestemäärien käytön kanssa tai 2 72321 muita tekniikoita munuaisten huuhtelemiseksi.
Artikkelissa J. Clinical Hematol. Oncol. 7(1)(1977) 114-134 esitetään suuri määrä platina-diamiinikomplekseja käytettäviksi syövän hoitoon, näiden joukossa cis-platina-5 dikloori-diamiini. Tämä artikkeli mainitsee myös munuaismyr-kyllisyyden yhdisteiden tärkeimpänä haittana.
Myös artikkelissa Chem. and Eng. News, kesäkuu 6, 1977, sivut 29-30, kuvataan cis-platina-diamiini-dikloridia ja sen käyttöä syövän hoidossa. Tämäkin artikkeli mainitsee 10 munuaismyrky11isyyden suurimpana haittana.
Artikkelissa Cancer Chemotherapy Reports, osa 1,
Voi 59, No 3, toukokuu/kesäkuu 1975, sivut 629-641 ilmenee myös cis-dikloori-diamiini-platina(II):n munuaismyrkyllisyys. Tämän munuaismyrkyllisyyden ja myös alhaisen terapeuttisen 15 indeksin vuoksi tutkittiin muita platina-komplekseja syövän hoidossa.
Ei-ennalta julkaistussa hollantilaisissa patenttihakemuksissa 78 07334 ja 79 04740 on kuvattu uusia platinani) -diamiini-komplekseja , jotka sopivat hyvin syövän hoi-20 toon ja joilla on vähäinen munuaismyrkyllisyys tai jotka eivät ole lainkaan munuaismyrkyllisiä. Nämä patenttihakemukset käsittelevät niin kutsuttuja kahdenarvoisen platinan kaksi-hampaisia ligandikomplekseja, joilla on kaava 1 25 f4 R, C--NH~ v ./ ^ x R4 C-----NH0 30 2 I 2 R3 jossa kaksihampainen ligandi on substituoitu tai ei-substi-tuoitu propaanidiamiini. Mainituilla yhdisteillä on substi-tuenttien R^, R2, R2 ja R4 luonteesta johtuen vain vähäinen 35 munuaismyrkyllisyys tai ne eivät ole lainkaan munuaismyrkyllisiä.
Il 3 72321
Neljänarvoisen platinan diamiini-kompleksien käytöstä syövän hoidossa mainitaan kirjallisuudessa seuraavaa:
Rosenberg'in ja Van Camp'in yllä mainitussa artikkelissa kuvataan ensimmäisen kerran platina(IV)-kompleksin, 5 kaavan 2 mukaisen cis-platina(IV)diamiinitetrakloridin H ..N Cl .Cl
3 \ I
Pt
/ I
H N Cl Cl 10 kasvaintenvastaista aktiivisuutta.
Tätä yhdistettä käsitellään myös M.L. Tobe'n ja A.R. Khokar'in artikkelissa J. Clinical Hematoi. Oncol. 7(1) (1977) 114-134, yhdessä suuren määrän kanssa muita platina- 15 (IV)-komplekseja, joissa on yksihampaisina ligandeina kaksi primääristä amiinia ja joilla on kaava 3 R-NH- Cl ^ Cl
2 \ I
Pt 20 ^ I \ u R-NH2 Cl Cl
Samanlaisia komplekseja kuvataan myös hollantilaisessa patenttihakemuksessa 78 10431, joka koskee myös yksi-hampaisia ligandikomplekseja, joilla on kaava 3, jossa R:llä 25 on yleinen kaava syklo-CnZ2n_^.
Kaksihampaisia amiiniligandeja sisältävät platina- (IV)-kompleksit, jossa amiiniryhmät on erotettu toisistaan kahdella hiiliatomilla (etyleeniryhmällä) ja joilla on kaava 30 4 /-~CH2’NH2. Y y ( ^ I / (ch_) _ p< CH2-NH2 35 on mainittu artikkelissa J. Clinical Hematol. Oncol. 7(1) (1977) 231-241 ja hollantilaisessa patenttihakemuksessa 4 72321 79 03038. Kaksihampaisia aminohappo!.igandeja sisältäviä platina(IV)-komplekseja, joissa platina on kompleksoitu osaksi typpi- ja osaksi happiryhmillä, on kuvattu hollantilaisessa patenttihakemuksessa 79 03050.
5 Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet omaavat korkean kasvaintenvastaisen aktiivisuuden ja alhaisen munuaismyrkyl-lisyyden, joista yhdisteistä yhdisteet, joissa ainakin toisessa ryhmistä tai R2 on useampi kuin yksi hiiliatomi, ovat edullisia.
10 Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat edullisia yh disteet, joilla on jokin kaavoista (Ia) - (Ig) ja edullisimpia ovat cis-dikloori-trans-dihydroksi-1,1-bis(aminometyyli)-sykloheksaani-platina(IV) (kaava (Ia) ja cis-tetrakloori- 1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaaniplatina (IV) (kaava Ib).
15 CH2-NH OH C1 . N,/™2 NH2\ f1 X1 r\/ "*<' ( X x \ Λ C1 V^XCH2-NH' L 'cl '-' CH2-NH2 0H 2 2 20 CH^-CH_ .CH--NH- Cl rl /X CH2-NH f1 Cl 3 2\ / 2 2\l XC / V Pt ""
C Pt \ , X XX
25 / \ Xl \cx N/ 'CH2-NH' Cl Cl CH3-CH2 CH2-NH2/ Cl /T x <Id) (Ie) CH -CH ,CH0-NH OH rl \ Χ°Η2 NH2^ f1 -‘Cl
30 3 V X 2 \l xc V
X Pt. __/ \ xj \ / χΧ ch2-nh^ Cl cl CH3~CH2 CH2-NH OH 22 (If) (Ie) 35 OH r ·,
I X XX
CH0-NHo
II
5 72321
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että platina ( II) -diamiinikloridi , jolla on kaava cis-LPtCl„ 5 jossa L on 2,2-disubstituoitu diaminopropaaniligandi, saatetaan reagoimaan hapettimen kanssa, joka on kloorikaasu tai vetyperoksidi.
10 Laaja tutkimus on osoittanut, että kaavan (I) mukai silla yhdisteillä on korkea terapeuttinen aktiivisuus syöpää vastaan. Lisäksi kävi ilmi, että päinvastoin kuin tähän mennessä tunnetut ja käytännössä syövänvastaisessa taistelussa käytetyt platinakompleksit, kuten cis-platina-diamiiniklori-15 di (PPD), kaavan (I) mukaiset yhdisteet omaavat vain vähäisen munuaismyrkyllisyyden tai ne eivät ole lainkaan munuais-myrkyllisiä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteidet samat yllättävät terapeuttiset ominaisuudet käyvät ilmi seuraavissa taulukoissa 20 A ja B esitetyistä koetuloksista.
Taulukko A
Kasvaimia tuhoava aktiivisuus BDF-l-hiirilläa) € )
Yhdiste Kasvain Annos/injektio T/C
_____(mg/kg)____(%) 25 cis-DOPb) LEC) 10 186
Kaava (Ia) " 16 214 " (Ia) " 12 283 " (Ib) " 12 236 " (Ie) " 8 229 30 " (Id) " 8 207 " (If) " 6 257 cis-DOP LE/cis DOPd) 8 121
Kaava (Ia) " 15 229 " (Ib) " 6 171
6 O
" (Id) fl 4 138 e 72321 a) Yksityiskohtaisempaa tietoa testimenetelmästä ja tulosten tulkinnasta on löydettävissä seuraavasta julkaisusta: Introduction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, 5 National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, 20014, 1977.
D) cis-diamiinidiklooriplatina (II) c) LE = L-1210 lymfoidileukemia j a) cis-DOP-resistentti L-1210-alalaji e) aika, jonka käsitellyt hiiret (T) pysyivät elossa verrattuna käsittelemättömiin hiiriin (C), terapeuttinen aktiivisuus on merkitsevä jos T/C > 195.
Taulukko B
Veren urea-typen (BUN) pitoisuus (%) annettaessa 15 koe-eläimille platinakomplekseja (rotta)
Yhdiste Annos (mg/kg) BUN > 30 mg % _____esiintymisfrekvenssi cis-DOP 18 8/10 20 13 9/10
Kaava (Ia) 29 0/10 16 0/10
Kaava (Ib) 16 0/10 9 0/10
Kaava (Ie) 27 1/9
Zo 15 0/10
Kaava (Id) 11 0/10 6 1/10
Kaava (If) 11 1/10 30 6 0/10 ) Yleisesti tunnetussa menetelmässä, jossa tutkitaan yhdisteiden myrkyllisyyttä munuaisille, määritetään veren urea-tyyppi; BUN-arvojen ollessa suurempia kuin 30 mg % yhdisteitä pidetään munuaisille myrkyllisinä.
7 72321
Keksintöä kuvataan edelleen suoritusesimerkein.
Platinakompleksin valmistaminen
Kompleksit valmistetaan tavanomaisella menetelmällä, jossa valmistetaan ensin platina (II)-tuote, joka muutetaan 5 sitten hapettavan aineen avulla vastaavaksi platina (IV)-vh- · disteeksi.
Platina (II)-tuote , jolla on yleinen kaava cis-LPtCl2, jossa L on diamiini (kaksihampainen ligandi) kompleksissa, valmistetaan menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa G.L.
10 Johnson, Inorg. Synth. VIII, 242-244.
Haluttaessa diamiinista muodostetaan ensin di-HCl-suola. Tämä liuotetaan veteen, jonka jälkeen lisätään yhtä suuri moolimäärä ^PtCl^iää. Seos kuumennetaan sitten 95°C:seen. Nyt lisätään yhtä suuri moolimäärä NaOH:ta vedessä niin no-15 peasti, että pH jää suunnilleen arvoon 6. Muodostunut vaalean keltainen saostuma suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saatu tuote voidaan puhdistaa uudelleen kiteyttämällä DMF:stä.
Cis-LPtCl2(II) muutetaan kloorikaasun avulla cis-LPtCl^(IV):ksi ja hapetetaan vetyperoksidilla (30 %) cis-20 LPt(OH)2Cl2(IV):ksi.
Konversion cis-LPtCl^(IV):ksi on kuvannut G.E.Kauffman julkaisussa Inorg. Synth. VII, 236-238.
Cis-LPtCl2 suspendoidaan veteen ja hapetetaan johtamalla suspension läpi 70-75°C:ssa kloorikaasua noin tunnin 25 ajan. Sen jälkeen suspension läpi imetään ilmaa ylimääräisen kloorin poistamiseksi (lämpötila 70°C, aika 5 minuuttia).
Seos jäähdytetään, pestään vedellä ja kuivataan alennetussa paineessa.
Hapetus cis-LPt(OH)2C12(IV):ksi tapahtuu keittämällä 30 cis-LPtCl2(II) suspensiota 0,5 tuntia ylimäärässä 30 % H202:ta. Suspensio jäähdytetään ja tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan alennetussa paineessa.
Cis-LPt(OH)2C12(IV):n konversio cis-LPtCl4(IV):ksi voidaan suorittaa myös kuumentamalla cis-LPt(OH)2Cl2(IV):n 35 suspensiota 5 minuuttia 100°C:ssa konsentroidun kloorivety-hapon kanssa.
8 72321
Kahta viimeksi mainittua reaktiota on kuvattu artikkelissa F. Basolo, J.C. Bailar jr ja B. Rapp-Tarr J. Am. Chem. Soc. 72 (1950) 2433 ja niitä on hieman muunneltu (reaktiotuotetta keitetään sen sijaan, että sitä kuu-5 kuumennettaisiin 80°C:ssa; käytetään 30 % H2^2:ta 10 % H2C>2:n sijasta; i^C^-ylimäärä on 50-70 eikä 10.
Esimerkki I
Cis-dikloori-trans-dihydroksi-1,1-bis(aminometyyli)syklo- heksaaniplatina(IV) (kaava Ia)__ 10 1,2 g cis-dikloori-1,1-bis(aminometyyli)syklohek- saani-platina(II):ta suspendoidaan 5 ml:aan tislattua vettä. Lisätään 25 ml 30 % vetyperoksidia. Sekoitetaan 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen yksi tunti palautusjäähdyttäen . Suspensio jäähdytetään ja kiinteä aine suodatetaan, 15 pestään vedellä ja kuivataan alennetussa paineessa. Vaalean keltaisen kiinteän aineen paino: 0,45 g.
Analyysi (paino-%):
Laskettu: C 21,73 H 4,56 H 6,33 Pt 44,11 Cl 16,03 Havaittu: 21,78 4,54 6,21 43,98 15,85 20 IR-spektri(Csl-tabletti): Pt-Cl 332 cm ^
Pt-0 545 cm ^
Esimerkki II
Cis-tetrakloori-1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaaniplatina(IV) (kaava Ib)__ 25 1,2 g cis-dikloori-1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaa- ni-platina(II):ta suspendoidaan 15 ml:aan tislattua vettä. Suspensio kuumennetaan sitten 70°C:seen, jonka jälkeen johdetaan kloorikaasua tunnin ajan sekoittaen samalla. Ylimääräinen kloorikaasu poistetaan johtamalla ilmaa reaktioseoksen 30 läpi (lämpötila 70°C). Reaktioseos jäähdytetään ja kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan alennetussa paineessa. Keltaisen kiinteän aineen paino: 0,9 g (63 %) . Analyysi (paino-%):
Laskettu: C 20,05 H 3,79 N 5,85 Pt 40,72 35 Havaittu: 20,20 3,74 5,88 40,90
II
9 72321 '-H-NMR-spektri DMSO-dgtssä (Varian-T 60) CH2 (rengas) : 1,35 ppm~> CH_ (ΝΗ_) : 2,23 ppm , NH2 : 6,30 ppm TMS:n suhteen 5 6,80 ppm ^ 7,27 ppm -' IR-spektri (Csl-tabletti): Pt-Cl 332-350 cm ^
Esimerkki III
Cis-tetrakloori-2,2-dietyyli-l,3-diaminopropaani-platina(IV) 10 (kaava Ic)_______ Tämä kompleksi valmistettiin esimerkissä II kuvatulla tavalla lähtemällä 1,6 g:sta cis-dikloori-2,2-dietyyli-l,3-diaminopropaaniplatina(II):ta.
Saanto: 1,5 g (79 %) 15 Analyysi (paino-%):
Laskettu: C 18,00 H 3,88 N 6,00 Pt 41,76
Havaittu: 18,25 3,90 6,32 41,21 '‘H-NMR-spektri DMSO-dg (Varian-T 60) CH^ (Et): 0,73 ppnw 20 CH2 (Et): 1,23 ppm j CH^fNH^)'· 2,20 ppm/ TMS:n suhteen NH2 : 6,18 ppm t 6,70 ppm i 7,15 ppm ' 25 IR-spektri (Csl-tabletti): Pt-Cl 343 cm ^
Esimerkki IV
Cis-tetrakloori-1,1-bis(aminometyyli)syklobutaani-platina(IV) (kaava Id)_ Tämä tuote valmistettiin esimerkissä II kuvatulla 30 tavalla lähtemällä 1,14 g:sta cis-dikloori-l,l-bis(amino- metyyli)syklobutaani-platina(II):ta. Saatiin 1,2 g (88 g) haluttua tuotetta.
Analyysi (paino-%):
Laskettu: C 15,98 H 3,13 N 6,21 Pt 43,25 35 Havaittu: 16,06 3,07 6,23 43,35 10 72321 ^H-NMR-spektri DMSO-dg (Varian-T 60) CH2 (rengas): 1,82 ρρπΓ CH2 (NH2) : 2,40 ppm , NH2 : 6,30 ppm Y TMS:n suhteen 5 : 6,78 ppm \
: 7,3 0 ppnvJ
IR-spektri (Csl-tabletti): Pt-Cl 350 cm ^
Esimerkki V
Cis-dikloori-trans-dihydroksi-2,2-dietyyli-l,3-diaminopro- 10 paaniplatina(IV) (kaava Ie)_ Tämä kompleksi valmistettiin esimerkissä I kuvatulla tavalla lähtemällä 1,5 g:sta cis-dikloori-2,2-dietyyli-l,3-diaminopropaaniplatina(II):ta.
Saanto: 0,95 g (58 %) 15 Analyysi (paino-%):
Laskettu: C 19,54 H 4,69 N 6,51 Pt 45,34 Cl 16,48
Havaittu: 19,62 4,8 6,3 45,5 16,4
IR-spektri (Csl-tabletti): Pt-Cl 343 cm^ Pt-0 542 cm ^ Esimerkki VI
20 Cis-tetrakloori-1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaani-platina(IV) (kaava Ib)____
Cis-dikloori-trans-dihydroksi-1,1-bis(aminometyyli)-sykloheksaani-platina(IV) valmistettiin kuten esimerkissä I» minkä jälkeen saatuun suspensioon lisättiin kloorivetyhappoa. 25 5 minuutin kuumentamisen jälkeen 95-100°C:ssa reaktioseos jäähdytettiin. Tuote suodatettiin ja pestiin vedellä.
Yhdisteelle oli tunnusomaista, että sekä ·*Ή-ΝΜΡ- että IR-spektrit näyttivät olevan identtiset esimerkin II tuotteen spektrien kanssa.
30 Esimerkki VII
Cis-tetrakloori-1,1-bis(aminometyyli)syklopentaani-platina(IV) (kaava If)________________ Tämä kompleksi valmistettiin esimerkissä II kuvatulla tavalla lähtemällä 1,6 g:sta cis-dikloori-1,1-bis(aminome-35 tyyli)syklopentaani-platina(II):ta.
Saanto: ]. , 3 q (69 %) .
Il 72321 11
Analyysi (paino-%):
Laskettu: C 18,08 H 3,47 N 6,02 Pt 41,94 Havaittu: 18,20 3,48 6,09 42,11 1H-NMR-spektri DMSOg (Varian-T 60)
5 CH2 (rengas): 1,50 ρρπι'Λ CH2 (NH2) : 2,23 ppm J
NH2 : 6,33 ppm v TMS:n suhteen : 6,80 ppm : 7,20 ppm,y
10 IR-spektri (Csl-tabletti): Pt-Cl 342 cm 1 Esimerkki VIII
Cis-dikloori-trans-dihydroksi-1,1-bis(aminometyyli)syklo- pentaani-platina(IV) (kaava (Iq)_ Tämä kompleksi valmistettiin esimerkissä I kuvatulla 15 tavalla lähtemällä 1,2 g:sta cis-dikloori-1,1-bis(aminome-tyyli)syklopentaani-platina(II):ta.
Saanto: 0,6 g (47 %)
Analyysi (paino-%):
Laskettu: C 19,63 H 4,24 N 6,54 Pt 45,56 Cl 16,56 10 Havaittu: 19,54 4,11 6,66 45,47 16,49 IR-spektri (Csl-tabletti): Pt-Cl 330-345 cm"1
Pt-0 540 cm"1
Claims (8)
1. Menetelmä uusien, syövän hoidossa käyttökelpoisten platina(IV)-diamiinikompleksien valmistamiseksi, joilla on 5 kaava (I) R, .CH.-NH» Y X \ / VI V .G Pt (I) V \ /i\
10 R2 CH2-NH2 y X jossa R^ ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta C^_g-alkyy-liä tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä viereisen hiiliatomin kanssa C^^-sykloalkyyliryhmän ja toinen ryhmistä X ja Y on 15 kloori ja toinen on kloori tai hydroksi, sillä edellytyksellä, että kun X ja Y merkitsevät klooria ja R^ on metyyli, niin R2:lla on jokin muu merkitys kuin metyyli, tunnettu siitä, että platina (II)-diamiinikloridi, jolla on kaava 2. cis-LPtCl2 jossa L on 2,2-disubstituoitu diaminopropaaniligandi, saatetaan reagoimaan hapettimen kanssa, joka on kloorikaasu tai vetyperoksidi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -25 n e t t u siitä, että valmistetaan cis-dikloori-trans-di- hydroksi-1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaani-platina(IV).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan cis-tetrakloori-1,1-bis-(aminometyyli)sykloheksaani-platina(IV).
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan cis-tetrakloori-2,2-dietyyli-1,3-diaminopropaani-platina(IV).
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan cis-tetrakloori-1,1-bis- 35 (aminometyyli)syklobutaani-platina(IV).
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan cis-dikloori-trans-di- II 13 72321 hydroksi-2,2-dietyyli-l,3-diaminopropaani-platina(IV).
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan cis-tetrakloori-1,1- bis-laminometyyli) syklopentaani-platina (IV) .
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan cis-dikloori-trans-dihydroksi-l-l-bis(aminometyyli)syklopentaani-platina(IV). 14 72321
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8000032,A NL181434C (nl) | 1980-01-03 | 1980-01-03 | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
| NL8000032 | 1980-01-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810002L FI810002L (fi) | 1981-07-04 |
| FI72321B true FI72321B (fi) | 1987-01-30 |
| FI72321C FI72321C (fi) | 1987-05-11 |
Family
ID=19834620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810002A FI72321C (fi) | 1980-01-03 | 1981-01-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya, vid behandling av cancer anvaendbara platina(iv)-diaminkomplexer. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4431666A (fi) |
| JP (1) | JPS56100796A (fi) |
| AR (1) | AR227903A1 (fi) |
| AT (1) | AT377242B (fi) |
| AU (1) | AU542600B2 (fi) |
| BE (1) | BE886929A (fi) |
| CA (1) | CA1154030A (fi) |
| CH (1) | CH650003A5 (fi) |
| CS (1) | CS239911B2 (fi) |
| DD (1) | DD156909A5 (fi) |
| DE (1) | DE3100017A1 (fi) |
| DK (1) | DK153468C (fi) |
| ES (2) | ES498240A0 (fi) |
| FI (1) | FI72321C (fi) |
| FR (1) | FR2473046A1 (fi) |
| GB (1) | GB2066819B (fi) |
| GR (1) | GR72849B (fi) |
| HU (1) | HU184922B (fi) |
| IE (1) | IE50653B1 (fi) |
| IL (1) | IL61708A (fi) |
| IT (1) | IT1193395B (fi) |
| LU (1) | LU83046A1 (fi) |
| NL (1) | NL181434C (fi) |
| NO (1) | NO810004L (fi) |
| NZ (1) | NZ195926A (fi) |
| PH (1) | PH21998A (fi) |
| PT (1) | PT72298B (fi) |
| SE (1) | SE439921B (fi) |
| SU (1) | SU1083911A3 (fi) |
| YU (1) | YU41754B (fi) |
| ZA (1) | ZA8114B (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8101026A (nl) * | 1981-03-03 | 1982-10-01 | Tno | Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| US4786725A (en) * | 1982-06-28 | 1988-11-22 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
| US4598091A (en) * | 1983-02-18 | 1986-07-01 | Degussa Aktiengesellschaft | (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds |
| JPS6087295A (ja) * | 1983-10-19 | 1985-05-16 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| US4599352A (en) * | 1984-03-01 | 1986-07-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antineoplastic platinum (IV) complexes and compositions |
| US4550187A (en) * | 1984-04-12 | 1985-10-29 | The Research Foundation Of State University Of New York | Synthesis of platinum (IV) antineoplastic agents |
| HU193809B (en) * | 1984-09-12 | 1987-12-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing new platinum complexes |
| US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
| US4658047A (en) * | 1985-09-27 | 1987-04-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of preparing 1,2-diaminocyclohexane tetrachloro platinum (IV) isomers |
| US5384127A (en) * | 1985-10-18 | 1995-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds |
| US5041581A (en) * | 1985-10-18 | 1991-08-20 | The University Of Texas System Board Of Regents | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US5117022A (en) * | 1985-10-18 | 1992-05-26 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US4760157A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-26 | American Cyanamid Company | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes |
| JPS63203692A (ja) * | 1987-02-19 | 1988-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| EP0324154B1 (de) * | 1988-01-09 | 1993-03-17 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-Platin-Komplexe |
| NL8802149A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| NL8802150A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| US5434256A (en) * | 1988-11-22 | 1995-07-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US5041578A (en) * | 1988-11-22 | 1991-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents |
| US5393909A (en) * | 1988-11-22 | 1995-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US4994591A (en) * | 1989-06-02 | 1991-02-19 | The Research Foundation Of State University Of Ny | Platinum complexes derived from b-silyamines |
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
| US5196555A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity |
| US5130450A (en) * | 1990-04-25 | 1992-07-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum complexes |
| GB9211291D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | British Tech Group | Antifungal compounds |
| DE4415263C1 (de) * | 1994-04-15 | 1995-11-30 | Asta Medica Ag | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung |
| US5843475A (en) * | 1996-12-06 | 1998-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery and activation through liposome incorporation of diaminocyclohexane platinum (II) complexes |
| US6264891B1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-07-24 | Eos Biotechnology, Inc. | Apparatus and method for concurrent chemical synthesis |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| CN105198933B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-08-14 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
| EP3315487B1 (en) | 2015-06-24 | 2020-10-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel platinum (iv) complex |
| EP3351580B1 (en) | 2015-09-14 | 2021-02-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of hexa-coordinated platinum complex |
| CN105713046B (zh) * | 2016-02-01 | 2018-10-26 | 复旦大学 | 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法 |
| CN106946946A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-07-14 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH588505A5 (fi) * | 1972-06-08 | 1977-06-15 | Research Corp | |
| US4053587A (en) * | 1973-04-13 | 1977-10-11 | Research Corporation | Method of treating viral infections |
| GB1578323A (en) * | 1976-02-26 | 1980-11-05 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Compositions containing platinum |
| SE7810798L (sv) * | 1977-10-19 | 1979-04-20 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner, innehallande platina |
| SE7903359L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
| SE7903361L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
| SE7903360L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
| JPS6034958B2 (ja) * | 1978-09-02 | 1985-08-12 | 喜徳 喜谷 | 新規白金錯体 |
-
1980
- 1980-01-03 NL NLAANVRAGE8000032,A patent/NL181434C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-03 IE IE2744/80A patent/IE50653B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-04 CH CH8972/80A patent/CH650003A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-15 IL IL61708A patent/IL61708A/xx unknown
- 1980-12-19 AR AR283721A patent/AR227903A1/es active
- 1980-12-23 SU SU803217401A patent/SU1083911A3/ru active
- 1980-12-23 NZ NZ195926A patent/NZ195926A/xx unknown
- 1980-12-30 JP JP18945180A patent/JPS56100796A/ja active Granted
- 1980-12-30 GR GR63769A patent/GR72849B/el unknown
- 1980-12-30 ES ES498240A patent/ES498240A0/es active Granted
- 1980-12-30 HU HU803161A patent/HU184922B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-12-31 CS CS809611A patent/CS239911B2/cs unknown
- 1980-12-31 CA CA000367793A patent/CA1154030A/en not_active Expired
- 1980-12-31 YU YU3363/80A patent/YU41754B/xx unknown
- 1980-12-31 IT IT27029/80A patent/IT1193395B/it active
- 1980-12-31 PT PT72298A patent/PT72298B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-12-31 BE BE0/203372A patent/BE886929A/nl not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-02 LU LU83046A patent/LU83046A1/de unknown
- 1981-01-02 ZA ZA00810014A patent/ZA8114B/xx unknown
- 1981-01-02 AT AT0000381A patent/AT377242B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 SE SE8100006A patent/SE439921B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 GB GB8100027A patent/GB2066819B/en not_active Expired
- 1981-01-02 PH PH25046A patent/PH21998A/en unknown
- 1981-01-02 DK DK001681A patent/DK153468C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 FI FI810002A patent/FI72321C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-02 AU AU65949/81A patent/AU542600B2/en not_active Ceased
- 1981-01-02 NO NO810004A patent/NO810004L/no unknown
- 1981-01-02 DE DE19813100017 patent/DE3100017A1/de not_active Ceased
- 1981-01-02 DD DD81226806A patent/DD156909A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-05 FR FR8100058A patent/FR2473046A1/fr active Granted
- 1981-02-06 US US06/232,298 patent/US4431666A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-26 ES ES507474A patent/ES8207119A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-01-18 US US06/458,979 patent/US4482569A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72321B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av cancer anvaendbara platina(iv)-diaminkomplexer | |
| SU1160937A3 (ru) | Способ получени платино-диаминовых комплексов | |
| FI71565B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara platinakomplex av 1-amino-2-aminometyl- 3,3,5-trimetylcyklopentan | |
| CA2612710C (en) | Diazo ligand platinum analogs | |
| JP3142866B2 (ja) | 化学療法剤としての新規ビス白金錯体 | |
| HUT60747A (en) | Process for producing new trans-platinum compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| IL139529A (en) | Platinum complexes, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| FI84485C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /2,2-bis(aminometyl)-1,3-propandiol-n,n')-platinakomplex. | |
| FI76351B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplatina(ii)komplexer med antitumoeraktivitet. | |
| AU682105B2 (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3741716B2 (ja) | トリ（白金）錯体 | |
| CA2205868C (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5770591A (en) | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents | |
| Gust et al. | [Meso-and rac-1, 2-bis (4-fluorophenyl) ethylenediamine] chloro [sulfinylbis (methane)-S] platinum (II) chloride new water soluble platinum complexes with high anti-breast cancer activities |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NEDERLANDSE CENTRALE ORGANISATIE VOOR |