FI84485C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /2,2-bis(aminometyl)-1,3-propandiol-n,n')-platinakomplex. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /2,2-bis(aminometyl)-1,3-propandiol-n,n')-platinakomplex. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84485C FI84485C FI870415A FI870415A FI84485C FI 84485 C FI84485 C FI 84485C FI 870415 A FI870415 A FI 870415A FI 870415 A FI870415 A FI 870415A FI 84485 C FI84485 C FI 84485C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- bis
- aminomethyl
- propanediol
- Prior art date
Links
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 90
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 64
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 58
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 36
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- CHUGKEQJSLOLHL-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(bromomethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CBr)CBr CHUGKEQJSLOLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 10
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- -1 platinum (IV) diamine Chemical class 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- GYVXJNQPQQGGCZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CN)(CO)CO GYVXJNQPQQGGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- JTJNYRNRNIXRGC-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(azidomethyl)propane-1,3-diol Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(CO)(CO)CN=[N+]=[N-] JTJNYRNRNIXRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- UZUMQQZPGOFJBQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,2-diol Chemical compound CC(O)C(N)O UZUMQQZPGOFJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WDYRPTWUNMHTJL-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethylsulfonyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)CC(O)=O WDYRPTWUNMHTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 2-propylpropanedioic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(O)=O VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- QCDFRRQWKKLIKV-UHFFFAOYSA-M chloroplatinum Chemical compound [Pt]Cl QCDFRRQWKKLIKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C(O)=O RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L glutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCC([O-])=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- FPJNQJHCHVUNTK-UHFFFAOYSA-N platinum;dihydrate Chemical compound O.O.[Pt] FPJNQJHCHVUNTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Metal Extraction Processes (AREA)
Description
1 84485
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N,N'jplatinakomplek-sien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeutti sesti käyttökelpoisten [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N, N' ]platinakompleksien valmistamiseksi, joiden kaavat ovat 10 HOCH v CH NH, .
/ 2 2^ L H0CH,x CH,NH, X
C x / Z\ / 2 2X | L
Λ Pt ja c \ I / 2 2 2 HOCH / N„ / I \L.
L 2 2 x (I) (I1) 15 joissa L ja L' tarkoittavat halogenidia, nitraattia, sulfaattia tai yksiemäksistä karboksylaattia, kuten asetaat-tia tai hydroksiasetaattia, tai L ja L·' muodostavat yh-20 dessä kaksiemäksisen karboksylaatin, jonka kaava on 0 0 o λ 11 H 8 -0-C -0-C-CH2 25 CH i , _^Χ$»2)η 1 1 · 7 —o-c __n_r I! ( jossa n=3-6), ^ 8 0 0 30 0 o l
-o-c-ch2 —o—c—c=o o-c-ch ° C\ jj J
_n_J\JLn ' ru_l tai CH-NHCCH2-P-OH
CH~ —O—C—C=0 0=S=0 tal , 2 ,
I ' . I CH2 OH
—0-C—CH_ 0-C—CH | 35 II 2 ,| 2
0 0 II
0 2 84485 tai joka muodostuu oksaalihaposta, metyylimalonihaposta, meripihkahaposta tai tartronihaposta, tai L ja L' muodostavat yhdessä kolmiemäksisen karboksylaatin, jonka kaava on 5 0 S 0
Il H II
-0-C —0—C—C00H
j,,/'C00H , ,N ^ 'f C00H
i ' I , o II -o-c^
ίο 0 II
0 15 ° Il C00H tai _y C00H; ) Il -o-cx o
II
20 o tai L ja L' tarkoittavat yhdessä askorbiinihappoa ja X on halogeeni tai hydroksi.
EP-hakemusjulkaisusta 98 135 tunnetaan kaavan I 25 mukaisille yhdisteille rakenteellisesti läheisiä polyhyd-roksyloituja platina-amiinikomplekseja, joista joidenkin on esitetty omaavan kasvainten vastaista vaikutusta.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavilla uusilla yhdisteillä on kuitenkin edullisemmat terapeuttiset ominai-30 suudet kuin mainituilla rakenteellisesti läheisimmillä tunnetuilla yhdisteillä.
FI-patenttijulkaisusta 72 321 puolestaan tunnetaan syövän hoidossa käyttökelpoisia platina(IV)diamiinikomp-lekseja, jotka kuitenkin rakenteeltaan eroavat sekä 35 uusista kaavan I mukaisista yhdisteistä että uusista kaavan 1' mukaisista yhdisteistä.
3 84485
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavojen I ja 1' mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava 3 H0CH2\ ^ch2nh2
C
/ \ (3) h°ch2/ \HzNH2 10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on K2PtX\ 15 jossa X' on halogeeni, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa L ja L' tarkoittavat halogenidia; ja, haluttaessa, AI) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 20
Ag-L-L'-Ag kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa L ja L' tarkoittavat muuta kuin halogenidia; tai 25 A2) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan hopeanit- raatin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa L ja L' tarkoittavat nitraattia, ja, haluttaessa, tämä yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa jonka kaava on 30
H-L-L'-H
kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa L ja L' tarkoittavat muuta kuin nitraattia; ja, haluttaessa, 35 B1) kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on X", 4 844S5 jossa X" on halogeeni, kaavan 1' mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on halogeeni; tai 5 B2) kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vetyperoksidin kanssa kaavan 1' mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on hydroksi.
Menetelmässä lähtöaineena käytettävä kaavan 3 mukainen 2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli voidaan 10 valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaan H0CH?\ .CH,Br N,/ H0CH2\ /CH2N, + NaN^ ----— ^ ^ ^
H0CH,'/ XH Bi ,CN
15 H0CV
(i) U.
H2 20 H0CH2\ ^:η2νη2 c H0CH2^ NsCH2NH 25 .(3)
Edellä olevan reaktiokaavion mukaan 2,2-dibromime-30 tyyli-1,3-propaanidioli (1) saatetaan reagoimaan nat- riumatsidin kanssa dimetyyliformamidissa lämpötilassa 110-120°C 20 tunniksi, jolloin saadaan 2,2-bis(atsidome-tyyli)-l,3-propaanidioli (2), joka sen jälkeen pelkistetään katalyyttisesti 2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaani-35 dioliksi (3).
s 84485
Menetelmässä kaavan 3 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaliumtetrahalogeeniplatinaatin K2PtX'4 kanssa dihalogeeniplatinatuotteen (4') saamiseksi, jolla X':n ollessa kloori, on kaava 4 H0CH2\ C1 C ?t HOCHj/' \h2nH2/ 4\C1 10 (4)
Saatu dihalogeeniplatinatuote (4') voidaan saattaa reagoimaan 2-emäksisen orgaanisen hapon dihopeasuolan 15 Ag-L-L'-Ag kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, joissa L ja L' tarkoittavat muuta kuin halogenidia.
Vaihtoehtoisesti voidaan platiajohdannainen (4') 20 saattaa reagoimaan hopeanitraatin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa L ja L' tarkoittavat nitraattia H0CH2\ /CH2NH2\ /N03 25 C Pt HOCHj-/ XCH2NH,·/ \n03 30 ja haluttaessa tämä yhdiste saatetaan reagoimaan dikar- boksyylihapon (H-L-L'-H) kanssa samalla kun läsnä on kaksi ekvivalenttia natriumhydroksidia kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa L ja L' tarkoittavat muuta kuin nitraattia.
35 Kaavan 1' mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on halogeeni, kaavan I mukainen yhdiste saate- 6 84485 taan reagoimaan yhdisteen X"2 kanssa, jossa X" on halogeeni. X":n ollessa kloori kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kloorikaasun kanssa laimeassa kloorive-tyhapossa yhdisteen 6 saamiseksi 5 HOCH.v C H _ N H _ Cl ri 2\ / 2 2\ I /C1 C Pt (6) HOCH ^ XH-NH ^ I \l L 2 2 ci 10
Kaavan 1' mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on hydroksi, kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vetyperoksidin H202 kanssa.
Lymfosyyttinen leukemia P388-koe 15 Käytetyt eläimet olivat BDF/l-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta ja painoivat vähintään 18 g painoeroavaisuuk-sien ollessa enintään 3 g. Jokaista koeryhmää kohti oli 5 tai 6 eläintä. Kasvaimen siirtäminen suoritettiin ruiskuttamalla intraperitoneaalisesti 0,5 ml laimeata vesi-20 vatsanestettä, joka sisälsi 106 lymfosyyttisen leukemian P388-solua. Koeyhdisteitä annettiin intraperitoneaalisesti päivinä 1, 5 ja 9 suhteessa kasvaimen ymppäämisajankoiltaan erilaisina annoksina. Eläimet punnittiin ja eloonjääneet merkittiin täsmällisesti muistiin 30 päivän 25 kuluessa. Keskimääräinen elossapysymisaika ja elossapysy- misaikojen suhde käsitellyt eläimet (T)/verranne (C)-eläimet laskettiin. Positiivinen verranneyhdiste oli Cis-platin. Tyypillisillä kaavojen I ja 1' mukaisilla yhdisteillä saadut tämän kokeen tulokset käyvät ilmi taulukos-30 ta I.
Kaavan I mukaisella [2,2-bis(aminometyyli-1,3-pro-paanidioli-N,N'][[1,1'-syklobutaanidikarboksylato](2)-01,01]platinalla (yhdiste A) ja EP-hakemusjulkaisun 98 135 esimerkin 7 yhdisteellä (yhdiste B), joka on 3-35 amino-1,2-propaanidiolin ja platinakloridin suhteessa 2:1 muodostama yhdiste 7 84485 NH--CH_CHCH,OH' 0,5 PtCl, Z Z \ Z 1
OH
Saadut tämän kokeen tulokset käyvät ilmi taulukos- 5 ta Ia.
Yhdisteen A ja EP-hakemusjulkaisun 98 135 esimerkin 9 yhdisteellä (yhdiste C), joka on bis-(2-amino-2-etyyli-1,3-propaanidioli)diklooriplatina 10 NH„ I 2 ho-ch2-c-ch2oh ’ 0,5 Ptci2 CH2CH3
Saadut tämän kokeen tulokset käyvät ilmi puoles-15 taan taulukosta Ib.
Taulukko I
Lymfosyyttinen leukemia P388-koe 8 84485 | Elossapysymisaika
Yhdiste J Annos keskimäärin T/Cx100 5 (mg/kg) (päiviä) (%) [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaani- 3,1 H 127 dioli-Ν,Ν1 Jdiklooriplatina 1,5 19 173
Verranne - 11
Cisplatin 1 15 136 10 0,2 14,5 132 0,06 10 91 [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaani- 6,2 15 136 dioli-Ν,Ν' ][ propaanidioato-(2-)- 3,1 22,5 205 01,O3 /platina 1,5 21,5 195 15 Verranne - 11
Cisplatin 5 23 209 2.5 28 255 1.25 24 218 [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaani- 6,2 21,5 195 20 dioli-Ν,Ν' ;/'Z’2,2'-oksibis/r asetato ]]- 3,1 14,5 132 (2-)-0^,01./platina 1,5 16,5 150
Verranne - 11
Cisplatin 5 23 209 2.5 28 255 1.25 24 218 - 25 —----1-- [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaani- 6,2 I 18 164 dioli-N,N' J[[ 1,1'-syklobutaanidikarbok- 3,1 23,5 214 sylato J (2-)-01,01 /platina 1,5 20 182
Verranne j 11
Cisplatin 5 23 209 2.5 28 255 1.25 24 218 9 84485
Taulukko I (jatkoa)
Elossapysymis-
Yhdiste Annos aika keskimäärin T/Cx100 5 (mg/kg) (päiviä) (%) f 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-pro- 25 17 155 paanidioli-N,N'//pentaanidioato- 12,5 20,5 185 (2-)-01,05/platina 6,2 18 164 3,1 16,5 150 10 1,5 13 118
Verranne - 11
Cisplatin 5 23 209 2,5 28 255 1,25 24 218 ^ L 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-pro- 6,2 12,5 125 paanidioli ,4-d i hydroks i - 3,1 20 200 3-syklobuteeni-1,2-dionato(2-)- 1,5 19 190 03,047platina
Verranne - 10 - 20 Cisplatin 1,25 25,5 255 0,62 20,5 205 [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-pro- 3,1 24,5 245 paanidioli-N,N'7bis/hydroksiase - 1,5 25,5 255 tato(1-)-01_7platina o c
Verranne - 10 -
Cisplatin 2 15,5 155 1 22,7 227 [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-pro- 25 18 180 paanidiolί-Ν,Ν'.//Ί, 1,2-etaanitri- 12,5 19 190 30 karboksylato7(2-)-01,017platina 6,2 16,5 165 3,1 14 140
Verranne - 10 -
Cisplatin 2 24 240 1 22 220 ίο 84 485
Taulukko Ia
Lymfosyyttinen leukemia P388-koe 5 Yhdiste Annos Elossapysymisaika T/C x 100 (mg/kg) keskimäärin (päiviä) (%) A 25 7 67 12.5 19 181 10 6,2 29 276 3.1 26 248 1,55 20 190 0,78 19,5 186 B 100 15 143 15 50 12,5 119 25 12 114 12.5 11 105 6.2 10 95 3,1 10 95 20 1,55 9 86 0,78 10,5 100
Verranne - 10,5
Cisplatin 4 >30 >286 2 26 248 25 1 18 171
Taulukko Ib
Lymfosyyttinen leukemia P388-koe li 84 4 85 5 Yhdiste Annos Elossapysymisaika T/C x 100 (mg/kg) keskimäärin (päiviä) (%) A 50 4,5 41 25 6,5 59 10 12,5 7 64 6,2 29,5 268 3.1 23,5 214 1.55 19 173 0,78 16 145 15 0,39 14 127 C 100 11,5 105 50 11 100 25 10,5 95 12,5 10 91 20 6,2 11 100 3.1 11 100 1.55 10 91
Verranne - 11
Cisplatin 4 >30 >273 25 2 26,5 241 1 20 182 i2 84485
Melanoottinen melanooma B16 Käytetyt eläimet olivat C57BC/6-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta ja ne painoivat vähintään 17 g ja eläimet erosivat painoltaan enintään 3 g. Koeryhmää kohti 5 oli 10 eläintä. 1 g melanoottista melanoomaa B^g-kasvain-ta homogenoitiin 10 mlrssa kylmää tasapainoitettua suolaliuosta ja 0,5 mg homogenoitua tuotetta siirrettiin intra-peritoneaalisesti kuhunkin koe-eläimeen. Koeyhdisteitä annettiin intraperitoneaalisesti päivinä 1-9, suhteessa 10 kasvaimen ymppäysajankohtaan, erilaisina annoksina. Eläimet punnittiin ja eloonjääneet merkittiin muistiin säännöllisesti 60 päivän kuluessa. Keskimääräinen elossa-pysymisaika ja elossapysymisaikojen suhde käsitellyt eläimet (T)/verranne-eläimet (C) laskettiin. Positiivi-15 nen verranneyhdiste oli Cisplatin. Tämän kokeen tulokset käyvät ilmi taulukosta II.
Taulukko II
Melanoottinen melanooma B16-koe — 11 1 11 ............ .....- '"** I ........
2Q Annos Elossapysymis-
Yhdiste (mg/kg) aika keskimäärin T/Cx100 (päiviä) (%) [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-pro- 0,1 28 147 paanidioli-N,N' Jdiklooriplatina i i 25 Verranne - 19
Cisplatin 0,4 29,5 155 0,2 25,5 134 0,1 20,5 108 [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaani- 1,5 26 137 30 dioli-Ν,Ν' 7£"propaanidioato-(2-)- 0,8 37 195 θ\θ^ _7platina 0,4 30,5 161 0,2 29,5 155
Verranne - 19
Cisplatin 0,4 29,5 155 0,2 25,5 134 35 0,1 20,5 108 1
Taulukko II (jatkoa)
Melanoottinen melanooma B16-koe i3 84485
Annos Elossapysymis-5
Yh^te (mg/kg) aika keskimäärin T/Cx 100j (päiviä) (%) [ 2,2-bis(aminometyyli)1,3-propaani- 1,5 28,5 150 dio 1 i-N,N' ][[ 2,2'-oksibisZ" ase- 0,8 27 142 10 tato 77(2-)-01,01./platina 0,4 20 105 : 0,2 20,5 108
Verranne _ 19
Cisplatin 0,4 29,5 155 0,2 25,5 134 0,1 20,5 108 15 , E 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaani- 0,8 38,5 203 dioli-fM' .7//" 1J'-syklobutaani- 0,4 27,5 145 dikarboksylato 7 (2-)-01,01_7platina 0,2 27 142
Verranne 19 20 Cisplatin 0,4 29,5 155 0,2 25,5 134 0,1 20,5 108 [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaani- 1,5 19,5 103 diol i-Ν,Ν.' ][ 3,4-dihydroksi-3- 0,8 29 153 25 syklobuteeni-1,2-dionato(2-)-0^,04 7* 0,4 23,5 124 platina 0,2 22,5 116
Verranne 19
Cisplatin 0,4 29,5 155 0,2 25,5 134 3Q 0,1 20,5 108 i4 84485
Melanoottinen melanooma Bl6-kokeessa kaavan I mukaisella yhdisteellä CL 286 558 o e HOCHj /—NH, 0-S? .
_χχχ> ja EP-hakemusjulkaisussa 98 135 esimerkin 17 yhdisteellä 10 CL 286 927 o HOCHa HH* /0J_C„3 15 hochs/%h/ \wj-ch,
O
Saadut tulokset käyvät ilmi taulukosta Ha. Taulukko Ha 20 Melanoottinen melanooma B16-koe
Annos T/C x 100a h (mg/kg) cis-Pt 286927 286558° 25 _— --— #1 #2 #3 #4 #5 25 23 12 34 6 120 30 3 127 152 34 211 1,5 161 172 213 172 0,8 45 152 158 200 149 0,4 139 137 134 144 158 120 0,2 116 124 112 142 140 120 35 0,1 132 117 113 0,05 96 119 a) T/C x 100 = [elossapysymissuhde käsitellyt/verranteet] x 100 40 b) viisi eri koetta 15 84485
Paksusuolen 26 -adenokarsinooma-koe Käytetyt eläimet olivat Balb/C-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta ja painoivat vähintään 17 g ja eläimet erosivat painoltaan enintään 3 g. Koeryhmää kohti oli 5 tai 6 5 hiirtä ja kolmea viiden tai kuuden eläimen ryhmää käytettiin käsittelemättöminä verranteina jokaista koetta kohti. Kasvain siirrettiin ruiskuttamalla intraperitoneaa-lisesti (tai subkutaanisesti) 0,5 ml 2 %:ista paksusuolen 26-kasvainsosetta Eagle'n MEM-väliaineessa joka sisälsi 10 antibiootteja. Koeyhdisteitä annettiin intraperitoneaa-lisesti päivinä 1, 5 ja 9 (suhteessa kasvaimen ymppäämis-ajankohtaan). Hiiret punnittiin ja kuolemiset merkittiin muistiin säännöllisesti 30 päivän aikana. Keskimääräiset elossapysymisajat ja elossapysymisaikojen suhde käsitellyt 15 eläimet (T)/verranne-eläimet (C) laskettiin. Positiivinen verranneyhdiste oli Cisplatin. Tämän keksinnön mukaisesti saatavilla tyypillisillä yhdisteillä suoritetun tämän kokeen tulokset käyvät ilmi taulukosta III.
Taulukko III
20 Paksusuolen 26-adenokarsinooma-koe
Yhdiste Annos Elossapysymis- T/Cx100 (mg/kg) aika keskimäärin (%) 25 (päiviä) i 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaani- 1,5 19 123 dioli-Ν,Ν' Jdiklooriplatina 0,8 15,5 100 0,4 16 103
Verranne - 15 5 30 Cisplatin 1 27,5 177 0,5 16,5 106 0.25 16 103 ie 84485
Taulukko III (jatkoa)
Annos Elossapysymis-
Yhdiste (mg/kg) aika keskimäärin T/Cx100 (päiviä) (%) C 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaani- 3 25 161 dioli-N,N'7/propaanidioato (2-)- 1,5 18,5 119 O1,0^/platina
Verranne - 15,5
Cisplatin i 1 27,5 177 10 i 0,5 16.5 106 0,25 16 103 [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaani- { 1,5 16,5 106 j dioli-N,N/7//2>2'-oksibis/asetato77(2-)- j 0,8 16 103 15 01,017platina
Verranne - 15,5
Cisplatin 1 27,5 177 0,5 16,5 106 0,25 16 103 20 _____ [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaani- 6 24 | 155 dioIi-Ν,Ν' ][[\ ,1'-syklobutaanidikarboksy- 3 i 21 135 lato7(2-)-01,01 Jplatina 1,5 ; 20 129 0,8 18,5 119 ^ Verranne - j 15,5
Cisplatin 1 27,5 177 0,5 16,5 106 0,25 16 103 L 2,2-bis(aminometyyli-1,3-propaani- 1,5 19 123 20 dioli-Ι^,Ν1 _7/3,4-dihydroksi-3-syklo- 0,8 17,5 113 buteeni-1,2-dionato(2-)-03,04 7-platina
Verranne - 15,5
Cisplatin 1 27,5 177 35 0,5 16,5 106 0,25 16 103 i7 84 485
Paksusuolen 26-adenokarsinoomakokessa edellä mainituilla, kaavan I mukaisella yhdisteellä CL 286 558 ja EP-hakemusjulkaisun 98 135 esimerkin 17 yhdisteellä CL 286 927 saadut tulokset käyvät ilmi taulukosta lila.
5
Taulukko lila
Paksusuolen 26-adenokarsinoomakoe Annos T/C x 100a nig/kg cis-Pt_286927_286558_ 10 50 35 25 49 12 146 6 154 198 3,2 207 15 1,6 84(2)b 151 0,8 149(1) 114 0,4 127(0,5) 114 0,2 107 20 a) T/C x 100 = [elossapysymissuhde käsitellyt/verran teet] x 100 b) Suluissa oleva luku on cisplatin'in annos (mg/kg) ie 84485
Lymfosyyttinen leukemia L1210-koe Käytetyt eläimet olivat CD2F^-luokituksen BDF^-hiiriä, kaikki samaa sukupuolta ja painoivat vähintään 17 g ja eläimet erosivat painoltaan enintään 3 g. Jokai-5 sessa koeryhmässä oli 6 hiirtä ja vertailuryhmässä 18 hiirtä. Kasvain siirrettiin ruiskuttamalla intraperitoneaa-lisesti 0,5 ml lymfosyyttistä leukemiaa L1210 määrän ollessa 105 solua hiirtä kohti. Koeyhdisteitä annettiin päivinä 1, 5 ja 9 (suhteessa kasvaimen ymppäämisajankoh-10 taan) erilaisina annoksina. Hiiret punnittiin ja eloonjääneet merkittiin muistiin säännöllisesti 60 päivän aikana. Keskimääräiset elossapysymisajät ja elossapysymis-aikojen suhde käsitellyt eläimet (T)/verranne-eläimet (C) laskettiin). Positiivinen verranneyhdiste oli Cisplatin 15 annettuna intraperitoneaalisesti ilmoitettuina annoksina. Tämän kokeen tulokset keksinnön mukaisesti saatavilla tyypillisillä yhdisteillä käyvät ilmi taulukosta IV.
Taulukko IV
Lymfosyyttinen leukemia L1210-koe 20 ^^^
Elossapysymis-
Yhdiste Annos aika keskimäärin .T/Cx100 (mg/kg) (päiviä) (%) L 2,2-bis(aminometyyli)-1,3- 1,5 12,5 139 25 propaanidioli-N,N'_/dikloori- 0,8 10,5 117 platina
Verranne 9
Cisplatin 2,5 10 111 1,25 11 222 30----- [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3- 6,2 11 138 propaanidioli-N,N'//propaanidio- 3,1 9,5 119 ato(2-)01,03 Jplatina 1,5 9 113 0,8 9 113 25 Verranne - 8 -
Cisplatin 2,5 14 175 i9 84485
Taulukko IV (jatkoa)
Elossapysymis-
^ Yhdiste Annos aika keskimäärin T/CxlOO
(mg/kg) (päiviä) (¾) [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3- 6,2 8 100 propaanidioli-N.N'7Z/2,2'- 3,1 9 113 oksibis/aseto/7(2->-O1,0lJ- 1,5 9 113 platina 0,8 9 113 10
Verranne 8
Cisplatin 2,5 K 175 [ 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-pro- 6,2 8,5 106 15 paamdiol i-N,rr.7//l, Γ-syklobutaa- 3,1 11 138 nidikarboksylato7(2-)-01,01_/pla- 1,5 9 113 tina 0,8 , 9 113
Verranne - 8
Cisplatin 2,5 14 175 20 [ 2,2-bis(aminometyy1i)-1,3-pro- 3,1 I 8,5 94 paanidiol i-N,N'Jf3.4-dihydroksi- 1,5 ! 11,5 128 3-syklobuteeni-1,2-dionato{2-)- 0,8 11 122 03,04jplatina 25
Verranne - 9 - Cisplatin 2,5 14 156 1,25 12,5 139 30 20 84 4 85
Lymfosyyttinen leukemia Ll210-kokeessa edellä mainituilla, kaavan I mukaisella yhdisteellä CL 286 558 ja EP-hakemusjulkaisun 98 135 esimerkin 17 yhdisteellä CL 286 927 saadut tulokset käyvät ilmi taulukosta IVa.
5
Taulukko IVa
Lymfosyyttinen leukemia Ll210-koe Annos T/C x 100a (mq/kg) cis-Pt 286927 286558 286558 10 12 122 6,2 111 100 106 3,1 74(4)b 106 133 138 1,5 117(2) 106 113 0,8 106(1) 113 15 a) T/C x 100 = [elossapysymissuhde käsitellyt/verran teet] x 100 b) Suluissa oleva luku on cisplatin'in annos (mg/kg) M5076-sarkooma 20 Verkkomaisen sidekudoksen M5076-sarkooma kavatet- tiin subkutaanisina (se) siirrännäisinä naaraspuolisissa C57B2/6-hiirissä. Kasvainta torjuvan aktiviteetin määrittämiseksi suoritetuissa kokeissa ympättiin kumpaakin sukupuolta oleviin BDFj^-hiiriin intraperitoneaalisesti (ip) 25 0,5 ml 10-%:sta kasvainseosta. Koeyhdisteitä annettiin (ip) päivinä 1, 5, 9, 13 ja 17 suhteessa päivänä 0 suoritettuun kasvaimen ymppäämiseen. Keskimääriset elossapysy-misajat päivissä määritettiin jokaiselle käytetylle annokselle päivään 60 mennessä ja elossapysymisaikojen suh-30 de käsitellyt eläimet (T)/verranne-eläimet (C) laskettiin .
Tämän kokeen tulokset keksinnön mukaisesti saatavilla tyypillisillä yhdisteillä käyvät ilmi taulukosta V, verrattuina Cisplatin'ia käyttäen saatuihin tuloksiin.
2i 84485
Taulukko V M5076-sarkoomakoe E loss apy sy.Tii s -
5 Yhdiste Annos aika keskimäärin T/CxlOO
(ir.c/kg) (päiviä) (») __i ! /2,2-bi s( amnorr.etyy i ι) -1 ,3-pro- 0,8 > 59,5 > 2 33 j i paamoiol ι-i[,N'Jdiklooriolatina 0,4 > 60 > c-Q |
! 0,2 49 19 ό I
! | Verranne - 25 | Cisplatin 1.5 56 1 224 I 0,8 50 200 Z’2,2-bis(aminometyyl i)-! ,3-pro- 1,5 54 2'5 paanidiol i-f[,N'7/propaanidioato- 0,8 49,5 198 (2-)-01,03jplatina 0,4 38,5 154
Verranne - 25 - C i splatin 1 ,6 56 224 0,8 50 200 [ 2,2-bistaminometyyli)-1,3- 3 48,2 194 propaanidio! i-ff.N '][[Z ,2'-oks i- 1,5 aq 160 bis/asetato7J(2-)-o' ,o'_/platina 0,8 33,5 134 0,4 34 136 20
Verranne - 25 -
Cisplatin 188 224 0,8 50 200 i [ 2,2-bis(aroinotnetyyli)-1,3- 3 >60 > 240 propaanidioli-N,N'7/7’l,1-syklo- 1,5 >58 >232 - 25 butaanidikarboksylatq.7(2-)-o',0!7- 0,8 50,5 202 ; * platina 0,4 42 168
Verranne - 25
Cisplatin 1,6 56 224 0,8 50 200 [ 2,2rbis(aminometyyli)-1,3-pro- 3 >60 >240 paanidiol i-0,N'_/£M-dihydrcksi - 1,5 47 188 3-syklobuteeni-1,2-dionato(2-)- 0,8 42 168 O3,047p latina 0,4 40 '60 ‘- Verranne - 25 -
Cisplatin i i,6 55 224 ! 0,8 50 200 . . 35 -L__l______ 22 84 485
Leukemian ja vastaavanlaisten syöpälajien regression ja/tai lievityksen aikaansaamiseksi nisäkkäillä uusia kaavojen I ja 1' mukaisia yhdisteitä annostellaan nisäkkäille noin 1 mg - noin 1,2 g kehon pinnan neliömet-5 riä kohti päivässä. Annostusten keskinäistä suhdetta erikokoisia ja eri lajia olevia eläimiä ja ihmisiä varten (laskettuna suureena mg/m2 pinta-alaa) ovat selostaneet E.J. Freireich ja muut lehtiartikkelissa Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, 10 Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man. Cancer Chemother.
Rep., 50, nro 4, 219-244, toukokuu 1966. Edullinen annostusohje optimituloksia silmällä pitäen olisi välillä noin 3 mg/m2/päivä - 200 mg/m2/päivä ja käyttäen sellaisia an-nostusyksiköitä, että kaikkiaan annetaan noin 70 kg:n 15 painoiselle potilaalle 24 tunnin kuluessa noin 5 - noin 360 mg aktiivista yhdistettä. Tätä annostusohjetta voidaan muuttaa optimaalisen terapeuttisen tuloksen aikaansaamiseksi. Voidaan antaa esimerkiksi useita jaettuja annoksia päivittäin tai annoste voidaan vastaavasti pienen-20 tää sen mukaan mitä terapeuttisen tilan asettamat vaatimukset osoittavat. Aktiivista yhdistettä voidaan antaa laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti.
Aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa parenteraali-sesti. Aktiivisen yhdisteen liuoksia tai dispersioita 25 voidaan valmistaa veteen, sopivasti sekoitettuna pinta-aktiivisen aineen, kuten hydroksipropyyliselluloosan kanssa. Dispersioita voidaan myös valmistaa glyseroliin, nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin ja näiden ja öljyjen seoksiin. Tavallisissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa 30 nämä valmisteet sisältävät säilöntäainetta mikro-organismien kasvun ehkäisemiseksi.
Ruiskutettaviksi soveltuvia farmaseuttisia muotoja ovat steriilit vesiliuokset tai -dispersiot sekä steriilit jauheet steriilien injektoitavien liuosten tai dis-35 persioiden hetkessä suoritettavaa valmistusta varten.
Kaikissa tapauksissa tulee annostusmuodon olla steriili 23 84 4 85 ja sen tulee olla siinä määrin juokseva, että helppo ruiskutettavuus on mahdollista. Sen tulee olla stabiili valmistus- ja varastointiolosuhteissa ja se tulee suojata mikro-organismien, kuten bakteerien ja sienien turmelevaa 5 vaikutusta vastaan. Kantaja-aine voi olla liuotin tai dispersion väliaine, joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esim. glyserolia, propyleeniglykoi1 a tai nestemäistä polyetyleeniglykolia), näiden ja kasviöljyjen sopivia seoksia. Sopivaa juoksevuutta voidaan yl a-10 pitää käyttämällä esimerkiksi päällystettä, kuten Lesitiiniä, ylläpitämällä vaadittua hiukkassuuruutta kysymyksen ollessa dispersiosta ja käyttämällä pinta-aktiivisia aineita. Mikro-organismien vaikutuksen estäminen voidaan aikaansaada erilaisilla antibakteriaalisilla ja anti-15 fungaalisilla aineilla käyttämällä esimerkiksi parabeene-jä, klooributanolia, fenolia, sorbiinihappoa, timerosalia ja näiden kaltaisia. Monissa tapauksissa on edullista sisällyttää mukaan isotonisia aineita, esimerkiksi sokereita tai natriumkloridia. Injektoitavien ainekoostumusten 20 pitkitetty absorptio voidaan saavuttaa käyttämällä ainekoostumuksissa sellaisia aineita, jotka hidastavat absorptiota, esimerkiksi alumiinimonostearaattia ja gelatiinia. Steriilejä injektoitavia liuoksia valmistetaan sisällyttämällä aktiivista yhdistettä tarvittava määrä 25 sopivaan liuottimeen yhdessä tarvittavien muiden edellä lueteltujen eri ainesten kanssa ja suorittamalla sen jälkeen suodattamalla sterilointi. Dispersioita valmistetaan yleensä sisällyttämällä erilaisia steriloituja aktiivisia aineksia steriiliin kantaja-aineeseen, joka sisältää dis-30 persion perusväliainetta sekä tarvittavia muita edellä lueteltuja aineksia. Kysymyksen ollessa steriileistä jauheista steriilien injektoitavien liuosten valmistamiseksi ovat edullisia valmistusmenetelmiä tyhjökuivausmenetelmä ja jäädytyskuivausmenetelmä, joilla saadaan aktiivisen 35 aineksen ja minkä tahansa toivotun lisäaineen muodostamaa 24 84 4 85 jauhetta näiden etukäteen steriilisti suodatetusta liuoksesta.
Tässä käytetty termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja-aine" tarkoittaa kaikkia liuottimia, disper-5 sion väliainetta, päällysteitä, antibakteriaalisia ja an-tifungaalisia aineita, isotonisia ja absorptiota hidastavia aineita ja näiden kaltaisia. Tällaisten väliaineiden ja aineiden käyttö farmaseuttisesti aktiivisiin aineisiin on hyvin tunnettua tällä alalla. Sikäli kuin jo-10 kin tavanomainen väliaine tai aine on yhteensopimaton aktiivisen aineksen kanssa, sen käyttöä terapeuttisissa ainekoostumuksissa tutkitaan. Täydentäviä aktiivisia aineksia voidaan myös sisällyttää ainekoostumuksiin.
On erityisen edullista valmistaa parenteraaliset 15 ainekoostumukset annostusyksikön muotoon lääkkeen annos-tamisen helpottamiseksi ja annostuksen yhdenmukaistamiseksi. Annostusyksikkömuoto, sellaisena kuin sitä tässä käytetään, tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka soveltuvat yksikköannoksiksi hoidettaville nisäk-20 käille; jolloin jokainen yksikkö sisältää ennakolta määrätyn määrän aktiivista ainetta, jonka on laskettu tuottavan toivotun terapeuttisen vaikutuksen yhdessä tarvittavan farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa. Näin saavien uusien annostusyksikkömuotojen yksityiskohtainen määrit-25 tely määräytyy ja on suoraan riippuvainen seuraavista seikoista (a) aktiivisen aineen oivalliset ominaisuudet sekä saavutettava erityinen terapeuttinen vaikutus, ja (b) rajoitukset, jotka ovat luontaisia tällaisen aktiivisen aineen mukaan ottamiselle koostumukseen sairauden 30 hoitamiseksi elollisissa olennoissa, jotka ovat sairaalloisessa tilassa, jossa fyysinen terveys on huonontunut siten kuin tässä on yksityiskohtaisesti selostettu.
Pääasiallinen aktiivinen aines seostetaan lääkkeen sopivaa ja tehokasta antamista silmällä pitäen tehokkais-35 sa määrissä sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän kanta- 25 84485 ja-aineen kanssa edellä selostettuun annostusyksikkömuo-toon. Annostusyksikkömuoto voi sisältää esimerkiksi pääasiallista aktiivista yhdistettä määrän, joka on välillä noin 2 mg - noin 2 g, jolloin suositeltava väli on noin 5 5 - noin 360 mg. Määräsuhteissa ilmaistuna aktiivista yh distettä on yleensä noin 2 - noin 100 mg/ml kantaja-ainetta. Kysymyksen ollessa ainekoostumuksista, jotka sisältävät täydentäviä aktiivisia aineksia, määritetään annostukset ottamalla huomioon mainittujen ainesten tava 10 omaisen annostuksen ja lääkkeenantotavan.
Syöpälajien regressio ja lievennys saavutetaan esimerkiksi käyttämällä intraperitoneaalista lääkkeenan-tamistapaa. Lääkettä voidaan antaa yhtenä laskimonsisäi-senä annostuksena tai toistuvina päivittäisinä annostuk-15 sinä. Päivittäiset annostukset aina noin viiteen tai kymmeneen päivään asti ovat usein riittävät. On mahdollista antaa yksi päivittäinen annos tai yksi annos vuoropäivinä tai harvempina päivinä. Kuten voidaan nähdä annostusohjeista, on annettu pääasiallisen aktiivisen aineksen mää-20 rä riittävä leukemian tai sen kaltaisen regression tai lievennyksen saamiseksi ja tällöin ei ilmene solumyrkky-luontoisia liiallisia, haitallisia sivuvaikutuksia syövästä kärsivälle potilaalle. Tässä käytetty termi syöpäsairaus tarkoittaa veren pahanlaatuisuuksia, kuten leuke-25 miaa, samoin kuin muita kiinteitä ja ei-kiinteitä pahanlaatuisia kasvannaisia, kuten melanokarsinoomalajeja, keuhkokarsinoomalajeja sekä rintasyöpälajeja. Regressiolla ja lievennyksellä tarkoitetaan kasvaimen kasvun pysähtymistä tai hidastumista tai muuta sairauden oiretta ver-30 rattuna sairauden kulkuun hoidon puuttuessa.
Tätä keksintöä selostetaan yksityiskohtaisemmin seuraavien, ei-rajoittavien erityisesimerkkien avulla.
35 26 84485
Esimerkki 1 [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N,Ν']di- klooriplatina 2,2-dibromimetyyli-l,3-propaanidioliyhdistettä 5 valmistettiin M. Saivier'in (ja muiden) menetelmällä,
Can. J. Chem; 44, 1599 (1966).
Seosta, joka sisälsi 13,1 g 2,2-dibromimetyyli- 1.3- propaanidiolia, 6,5 g natriumatsidia ja 750 ml dime-tyyliformamidia, hämmennettiin ja kuumennettiin välillä 10 110-120°C 20 tuntia, sen jälkeen kirkastettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös uutettiin kolmasti dikloorimetaa-nilla. Uutokset yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 13,65 g 2,2-bis(atsidometyyli)-1,3-propaanidiolia, yhdistyneenä dimetyyliformamidin kanssa.
15 13 g edellä mainittua atsidojohdannaista pelkis tettiin 0,1 g:n kanssa platinadioksidia etanolissa käyttämällä 3,5 kg/cm2 vetypainetta 20 tunnin ajan. Sen jälkeen seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 9,34 g 2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaa- 20 nidiolia vaaleankeltaisena öljynä.
Seosta, joka sisälsi 1,34 g 2,2-bis(aminometyyli)- 1.3- propaanidiolia, 4,15 g kaliumdiklooriplatinaattia ja 22 ml vettä, hämmennettiin kaksi tuntia, sen jälkeen jäähdytettiin, kiinteä aine koottiin ja pestiin kolmasti 25 kylmällä vedellä. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 60 ml:sta kuumaa vettä, jolloin saatiin 890 mg toivottua tuotetta beigenvärisinä kitenä, sp. 223-225°C (hajoaa).
Esimerkki 2 30 [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N,N']- [propaanidioato( 2- )-01.03] platina
Seosta, joka sisälsi 0,4 g [2,2-bis(aminometyyli)- 1.3- propaanidioli-N,N']diklooriplatinaa ja 0,32 g maloni-hapon dihopeasuolaa vedessä, hämmennettiin pimeässä yön 35 yli ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin 27 84485 kuiviin, jolloin saatiin 0,39 g toivottua tuotetta värittöminä kitenä, sp. 230-233°C (hajoaa).
Esimerkki 3 [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N,N']-5 [[2,2'-oksibis[asetato]](2-)-O1,01]platina
Seosta, joka sisälsi 0,8 g [2,2-bis(aminometyyli)- 1.3- propaanidioli-N,N']diklooriplatinaa ja 0,696 g digly-kolihapon dihopeasuolaa 50 ml:ssa vettä, hämmennettiin pimeässä yön yli ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos 10 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,7 g toivottua tuotetta beigenvärisenä lasimaisena aineena, sp. 193-195°C (hajoa).
Esimerkki 4 [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N,N']-15 [[1,1'-syklobutaanidikarboksylato](2-)-0x,01]pla- tina
Seosta, joka sisälsi 0,8 g [2,2-bis(aminometyyli)- 1.3- propaanidioli-N,N’]diklooriplatinaa ja 0,78 g 1,1-syklobutaanidikarboksyylihapon dihopeasuolaa 50 ml:ssa 20 vettä, hämmennettiin pimeässä yön yli ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,72 g toivottua tuotetta beigenvärisenä jauheena, sp. 202-205°C (hajoaa).
Esimerkki 5 25 [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N,N*]- [pentaanidioato( 2- J-01,05]platina
Seosta, joka sisälsi 0,4 g [2,2-bis(aminometyyli)- 1.3- propaanidioli-N,N']diklooriplatina ja 0,346 g glutaa-rihapon dihopeasuolaa 30 ml:ssa vettä, hämmennettiin pi- 30 meässä yön yli ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,45 g toivottua tuotetta värittömänä lasimaisena aineena, sp. 175-180°C (hajoaa).
35 28 84 4 85
Esimerkki 6 [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N,N']- [3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni-l,2-dionato(2-)- O3,04]platina 5 0,52 g [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli- N,N'jdiklooriplatinaa käsiteltiin 45 ml:ssa vettä 0,426 g:n kanssa 3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni-l,2-dionin di-hopeasuolaa. Tätä seosta hämmennettiin pimeässä 16 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin 10 kuiviin, jolloin saatiin 0,51 g toivottua tuotetta lasi-maisena aineena, sp. 170-180°C (hajoaa).
Esimerkki 7 [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N,N' ] - [[2,2' -sulfonyylibis[asetato] ] (2- )-02, O^platina 15 Seosta, joka sisälsi 0,8 g [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N, N’Jdiklooriplatinaa ja 0,792 g sulfonyy-lidietikkahapon dihopeasuolaa 50 ml:ssa vettä, hämmennettiin pimeässä yön yli ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,73 g toivot-20 tua tuotetta lasimaisena aineena, sp. 180-185°C (hajoaa) .
Esimerkki 8 [2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaanidioli-N,N']- bis[hydroksiasetato( 1- )-01]platina 25 Seosta, joka sisälsi 0,8 g [2,2-bis(aminometyyli)- 1,3-propaanidioli-N,N']diklooriplatina, 0,73 g hydroksi-etikkahapon hopeasuolaa ja 125 ml vettä, hämmennettiin yön yli pimeässä ja sen jälkeen suodatettiin piimään läpi. Suodoksen annettiin seistä yön yli ja sen jälkeen se 30 haihdutettiin kuiviin. Jäännös lietettiin etanoliin ja kiinteä aine koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,39 g toivottua tuotetta, sp. 185-187°C (hajoaa).
35 29 84485
Esimerkki 9 [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N,N']- [1,1,2-etaanitrikarboksylato(2-)-O1,01 ]platina
Seosta, joka sisälsi 0,8 g [2,2-bis(aminometyyli)-5 1,3-propaanidioli-N,N']diklooriplatinaa ja 0,68 g hopea- nitraattia vedessä, hämmennettiin yön yli ja sen jälkeen suodatettiin piimään läpi. Suodosta käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 0,324 g 1,1,2-etaanitrikarboksyylihappoa seoksessa, jossa oli 5 ml vettä ja 5 ml IN natriumhydrok-10 sidia. Tämän seoksen annettiin seistä kahdeksan tuntia ja sen jälkeen se suodatettiin. Suodoksen annettiin seistä yön yli kylmässä ja sen jälkeen se suodatettiin. Tämä suodos väkevöitiin, käsiteltiin yhtä suuren tilavuuden kanssa metanolia ja pidettiin kylmässä yön yli. Muodostu-15 nut kiinteä aine koottiin ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 0,27 g toivottua tuotetta, sp. 215-220°C (hajoaa).
Esimerkki 10 [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N,N']tet-20 raklooriplatina
Kloorikaasua kuplitettiin kahden tunnin ajan 90°C:ssa seokseen, joka sisälsi 0,5 g [2,2-bis(aminometyyli )-l, 3-propaanidioli-N, N' ]diklooriplatinaa ja 50 ml 0,5N kloorivetyhappoa. Sen jälkeen seos jäähdytettiin, 25 typpeä johdettiin liuoksen läpi ylimääräisen kloorin poistamiseksi ja liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 557 mg toivottua tuotetta.
Esimerkki 11 [2,2-bis(aminometyyli)-1,3-propaanidioli-N,N']-30 [1,1'-syklobutaanidikarboksylato( 2-)-0^ 91]dihydr- oksiplatina 1,2 g [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N,N'][1,1'-syklobutaanidikarboksylato(2-J-01,01]platinaa suspendoitiin 5 ml:aan tislattua vettä. 25 ml:n suuruinen 35 erä 30-%:ista vetyperoksidia lisättiin. Hämmentämistä so 84485 jatkettiin 0,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sen jälkeen kuumennettiin tunnin ajan palautusjäähdyttäjää käyttäen. Suspensio jäähdytettiin ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin alipaineessa, jolloin 5 saatiin 0,6 g toivottua tuotetta.
Esimerkki 12 [2,2-bis(aminometyyli)-l,3-propaanidioli-N,N'][L-treo-3-heksulosonato( 2-)-C2,05-gamma-laktoni]platina 10 Suspensioon, joka sisälsi 400 mg [2,2-bis(amino- metyyli)-l,3-propaanidioli-N,N']diklooriplatinaa 10 mlcs-sa (vettä, lisättiin 338 mg hopeanitraattia. Seosta häm-menettiin kaksi tuntia ja sen jälkeen suodatettiin. Suo-dokseen lisättiin 198 mg natriumaskorbaattia. Tätä seosta 15 hämmennettiin kaksi tuntia, sen jälkeen siihen lisättiin 70 ml etanolia, hämmennettiin vielä tunnin ajan ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 300 mg toivottua tuotetta.
Claims (8)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten £2,2-bis (aminometyyli) -1,3-propaanidioli-N,N'_7plati-5 nakompleksien valmistamiseksi, joiden kaavat ovat H0CH2\ /CH2NH2^ H0CH2s^ ^h2NH2v * Λ C Pt^ 3a C X pt io hoch2^ NcHjNHj/ l· hoch2^ N:h2nh2^ > Xl* (I) <r) jossa L ja L' tarkoittavat halogenidia, nitraattia, sulfaat-15 tia tai yksiemäksistä karboksylaattia, kuten asetaattia tai hydroksiasetaattia, tai L ja L' muodostavat yhdessä kaksiemäksisen karboksylaatin, jonka kaava on 0 0 0 ” -JU«, -J* j., . i. I | II ( jossa n—3-6), ,-O-C —0—C—CH« 0 II II 2 25 0 0 0 ° 0 || || II -o-c o o -0-C-CH2 -0-C-C=0 0—C—CH2 | || || I II I / I CH-NHCCHj-P-OH
30 CH- -0-C-O=Q 0=S=0 tai | I | L · I CH2 oh °1^Hz -o-c o 0 l 1 tai joka muodostuu oksaalihaposta, metyylimalonihaposta, meripihkahaposta tai tartronihaposta, tai L ja L' 32 84485 muodostavat yhdessä kolmiemäksisen karboksylaatin, jonka kaava on 0 ?. o r II II M 5 -0-C -0-C—COOH -0-C^^ -w./^COOH , J* ^ cooh li -o-c—/ ' J o jl -0-c/
0 II 10 0 » Λκ -V tai -O-C—/ C00H' ) Il -o-c/ o II o 20 tai L ja L1 tarkoittavat yhdessä askorbiinihappoa ja X on halogeeni tai hydroksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 3 25 hoch2N^ ^ch2nh2 C / \ (3) HOCHj/ \cH2NH2 30 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on K2Ptx-4 35 jossa X1 on halogeeni, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa L ja L1 tarkoittavat halogenidia? ja, haluttaessa, 33 84485 A1) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Ag-L-L1-Ag 5 kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa L ja L' tarkoittavat muuta kuin halogenidia; tai A2) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan hopeanitraa-tin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa 10. ja L' tarkoittavat nitraattia, ja, haluttaessa, tämä yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H-L-L'-H 15 kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa L ja L' tarkoittavat muuta kuin nitraattia; ja, haluttaessa, B1) kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on x» x 2 20 jossa X" on halogeeni, kaavan 1' mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on halogeeni; tai B2) kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vetyperoksidin kanssa kaavan 1' mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on hydroksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (2,2-bis(aminometyyli)-1 ,3-propaanidioli-N,N’_7diklooriplatina.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [l,2-bis(aminometyyli)- 1 3 30 1,3-propaanidioli-N,N 'J7/propaanidioato (2-) -0 , 0 _7platina.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (2,2-bis(aminometyyli)-1 , 3-propaanidioli-N,N'_7^2,2 '-oksibis (asetato)^2-) -0^,0^7-platina.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan [2,2-bis(aminometyyli)- 34 84485 1,3-propaanidioli-N,N'_7/*/if 1'-syklobutaanidikarboksylatq7~ (2-) -01,01_7platina.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan /2,2-bis(amino- 5 metyyli) -1,3-propaanidioli-N,N JJ7^pentaanidioato (2-) -o'* ,0^7-platina.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [l,2-bis(aminometyy-li) -1,3-propaanidioli-N,N'^7/3,4-dihydroksi-3-syklobuteeni- 10 1,2-dionato (2-) -0^ ,04J^platina.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan /2,2-bis(aminometyyli) -1,3-propaanidioli-N,N'J?/‘/2,2 ' -sulfonyylibis (asetato)J-(2-) -θ'* ,0^_7platina. 35 84485
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82502386 | 1986-01-31 | ||
| US06/825,023 US4760157A (en) | 1986-01-31 | 1986-01-31 | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870415A0 FI870415A0 (fi) | 1987-01-30 |
| FI870415A FI870415A (fi) | 1987-08-01 |
| FI84485B FI84485B (fi) | 1991-08-30 |
| FI84485C true FI84485C (fi) | 1991-12-10 |
Family
ID=25242935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870415A FI84485C (fi) | 1986-01-31 | 1987-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /2,2-bis(aminometyl)-1,3-propandiol-n,n')-platinakomplex. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4760157A (fi) |
| EP (1) | EP0231847B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62246589A (fi) |
| KR (1) | KR900003513B1 (fi) |
| AT (1) | ATE69233T1 (fi) |
| AU (1) | AU593319B2 (fi) |
| CA (1) | CA1268775A (fi) |
| DE (1) | DE3774286D1 (fi) |
| DK (1) | DK50687A (fi) |
| ES (1) | ES2037670T3 (fi) |
| FI (1) | FI84485C (fi) |
| GR (1) | GR3003068T3 (fi) |
| HU (1) | HU197754B (fi) |
| NO (1) | NO870397L (fi) |
| NZ (1) | NZ219095A (fi) |
| PH (1) | PH24452A (fi) |
| ZA (1) | ZA87714B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
| US5117022A (en) * | 1985-10-18 | 1992-05-26 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US5041581A (en) * | 1985-10-18 | 1991-08-20 | The University Of Texas System Board Of Regents | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US5384127A (en) * | 1985-10-18 | 1995-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds |
| DE3630497A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| JPS63203692A (ja) * | 1987-02-19 | 1988-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| US4870070A (en) * | 1987-08-10 | 1989-09-26 | American Cyanamid Company | Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives |
| AT390065B (de) * | 1987-10-08 | 1990-03-12 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5041578A (en) * | 1988-11-22 | 1991-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents |
| US5393909A (en) * | 1988-11-22 | 1995-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US5434256A (en) * | 1988-11-22 | 1995-07-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US5130450A (en) * | 1990-04-25 | 1992-07-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum complexes |
| US5922689A (en) * | 1995-09-11 | 1999-07-13 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Cisplatin analogs for cancer treatment |
| US6133317A (en) * | 1995-11-15 | 2000-10-17 | Hart; Francis J. | Oxalic acid or oxalate composition and method of treatment |
| US6133318A (en) | 1995-11-15 | 2000-10-17 | Hart; Francis J. | Oxalic acid or oxalate compositions and methods for bacterial, viral, and other diseases or conditions |
| US5843475A (en) * | 1996-12-06 | 1998-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery and activation through liposome incorporation of diaminocyclohexane platinum (II) complexes |
| US7160908B2 (en) * | 2003-03-04 | 2007-01-09 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Dynamic anticancer platinum compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH588505A5 (fi) * | 1972-06-08 | 1977-06-15 | Research Corp | |
| GB2019399A (en) * | 1978-04-04 | 1979-10-31 | Johnson Matthey Co Ltd | Compositions Containing Platinum |
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL181434C (nl) * | 1980-01-03 | 1987-08-17 | Tno | Platina(iv)-diamine-complexen, alsmede hun bereiding en toepassing. |
| US4500465A (en) * | 1982-06-28 | 1985-02-19 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
| US4587331A (en) * | 1984-12-17 | 1986-05-06 | American Cyanamid Company | Platinum complexes of polyhydroxylated alkylamines and 2-polyhydroxylated alkyl-1,2-diaminoethanes |
| US4808730A (en) * | 1987-06-23 | 1989-02-28 | American Cyanamid Company | Synthesis of cisplatin analogs |
-
1986
- 1986-01-31 US US06/825,023 patent/US4760157A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-26 EP EP87101030A patent/EP0231847B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 AT AT87101030T patent/ATE69233T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-26 ES ES198787101030T patent/ES2037670T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 DE DE8787101030T patent/DE3774286D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-29 CA CA000528466A patent/CA1268775A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-29 NZ NZ219095A patent/NZ219095A/xx unknown
- 1987-01-30 NO NO870397A patent/NO870397L/no unknown
- 1987-01-30 FI FI870415A patent/FI84485C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-30 AU AU68166/87A patent/AU593319B2/en not_active Ceased
- 1987-01-30 DK DK050687A patent/DK50687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-30 PH PH34793A patent/PH24452A/en unknown
- 1987-01-30 ZA ZA87714A patent/ZA87714B/xx unknown
- 1987-01-30 HU HU87309A patent/HU197754B/hu unknown
- 1987-01-31 JP JP62021638A patent/JPS62246589A/ja active Pending
- 1987-01-31 KR KR1019870000829A patent/KR900003513B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-07-15 US US07/219,536 patent/US4900756A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-07 GR GR91400278T patent/GR3003068T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK50687D0 (da) | 1987-01-30 |
| AU593319B2 (en) | 1990-02-08 |
| US4760157A (en) | 1988-07-26 |
| US4900756A (en) | 1990-02-13 |
| ZA87714B (en) | 1987-09-30 |
| EP0231847A2 (en) | 1987-08-12 |
| FI870415A (fi) | 1987-08-01 |
| EP0231847B1 (en) | 1991-11-06 |
| NO870397L (no) | 1987-08-03 |
| AU6816687A (en) | 1987-08-06 |
| PH24452A (en) | 1990-06-25 |
| JPS62246589A (ja) | 1987-10-27 |
| NO870397D0 (no) | 1987-01-30 |
| DK50687A (da) | 1987-08-01 |
| ATE69233T1 (de) | 1991-11-15 |
| GR3003068T3 (en) | 1993-02-17 |
| HUT44267A (en) | 1988-02-29 |
| NZ219095A (en) | 1990-07-26 |
| KR870007190A (ko) | 1987-08-17 |
| ES2037670T3 (es) | 1993-07-01 |
| KR900003513B1 (ko) | 1990-05-21 |
| HU197754B (en) | 1989-05-29 |
| FI84485B (fi) | 1991-08-30 |
| DE3774286D1 (de) | 1991-12-12 |
| FI870415A0 (fi) | 1987-01-30 |
| EP0231847A3 (en) | 1988-03-23 |
| CA1268775A (en) | 1990-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84485C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /2,2-bis(aminometyl)-1,3-propandiol-n,n')-platinakomplex. | |
| FI72321B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av cancer anvaendbara platina(iv)-diaminkomplexer | |
| FI71565B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara platinakomplex av 1-amino-2-aminometyl- 3,3,5-trimetylcyklopentan | |
| HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| EP0185225B1 (en) | Platinum complexes of aliphatic tricarboxylic acid | |
| EP0237829B1 (en) | Heterocyclic tetrahydro-3,4-diamine-n-n'-platinum complexes | |
| US4665210A (en) | Platinum complexes of aliphatic tricarboxylic acids | |
| WO2003064424A2 (en) | Water-soluble porphyrin platinum compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases | |
| US4675336A (en) | Platinum complexes of amines with dibasic acids | |
| EP0232785B1 (en) | Hydroxylated 1,2-diaminocyclohexane platinum complexes | |
| EP0186085A2 (en) | Platinum complexes | |
| FI84271B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. | |
| FI83086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av komplex med tumormotverkande effekt. | |
| EP0304566A2 (en) | Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives | |
| US4703115A (en) | Platinum complexes of diamino-dideoxy sugars and di- or tricarboxylic acids | |
| US4866092A (en) | Platinum complexes of amines with novel dibasic acids | |
| AU2003210192A1 (en) | Water-soluble porphyrin platinum compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases | |
| HU212105B (en) | Process for producing titanium compounds of antitumor activiti and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY |