CH650003A5 - Platin(iv)-diaminkomplexe, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende krebsmittel. - Google Patents

Platin(iv)-diaminkomplexe, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende krebsmittel. Download PDF

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CH650003A5
CH650003A5 CH8972/80A CH897280A CH650003A5 CH 650003 A5 CH650003 A5 CH 650003A5 CH 8972/80 A CH8972/80 A CH 8972/80A CH 897280 A CH897280 A CH 897280A CH 650003 A5 CH650003 A5 CH 650003A5
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CH8972/80A
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Eric Jan Bulten
Francois Verbeek
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Die Erfindung betrifft Platin(IV)-diaminkomplexe der Formel (5), ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Krebsmittel, die solche Komplexe enthalten.
Aus der Literatur ist es bekannt, dass Platin-diaminkom-plexe sowohl auf Basis von zweiwertigem Platin wie auf Basis von vierwertigem Platin für die Behandlung von Krebs geeignet sind. Siehe beispielsweise den Artikel von B. Rosenberger und L. Van Camp, Cancer Research 30,1970, S. 1799 bis 1802.
Eine einschlägige Veröffentlichung betreffend die Verwendung von Platin-diaminkomplexen mit zweiwertigem Platin, beispielsweise das Cis-Platindiamindi-dichlorid für die Verwendung von Krebs ist beispielsweise der Artikel von A.P. Zipp und S.G. Zipp in J. Chem. Ed., 54 (12) (1977), Seite 739. Dieser Artikel beschreibt die Verwendung von Cis-Platin-diamidichlorid für die Behandlung von Krebs. Im Artikel wird festgestellt, dass die Platinverbindungen ein breites Spektrum als Antitumorwirkstoffe zeigen, dass sie aber auch wichtige Nachteile aufweisen, speziell hinsichtlich ihrer Nie-rentoxizität. Um dieser Nierentoxizität zu begegnen, wird eine Kombination des Cis-Platin-diamidichlorides mit einer anderen Substanz, die Verwendung einer grossen Flüssigkeitsmenge oder andere Vorkehrungen, um die Nieren zu spülen, vorgeschlagen.
Im Journal of Clinical Hematology and Oncology, 7(1) ( 1977), Seiten 114-134 werden eine grosse Zahl von Platin-diaminkomplexen aufgeführt. Unter diesen Verbindungen wird auch das Cis-Platin-dichlordiamin für die Behandlung von Krebs genannt. Auch dieser Artikel gibt jedoch als wichtigsten Nachteil der Verbindungen ihre Nierentoxizität an.
Auch in Chem. and Eng. News, Juni 6,1977, Seiten 29-30, wird das Cis-Platin-diamindichlorid und seine Verwendung als Krebsbehandlungsmittel beschrieben. Auch gemäss diesem Artikel stellt die Nierentoxizität den wichtigsten Nachteil der Verbindung dar.
Aus dem Artikel in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 1, Vol. 59, Nr. 3, Mai/Juni 1975, Seiten 629-641, folgt ebenfalls die Nierentoxizität von Cis-Platin-diamindichlorid (II). Wegen dieser Nierentoxizität und wegen des darauf beruhenden niederen therapeutischen Indexes wurden andere Platinkomplexe im Hinblick auf ihre Wirksamkeit bei der Krebsbehandlung untersucht.
In den NL-Patentanmeldungen 78.07334 und 79.04740 werden neue Platin(II)-diaminkomplexe beschrieben. Diese sind ebenfalls geeignet für die Behandlung von Krebs, zeigen aber niedere bis gar keine Nierentoxizitäten. Die genannten Patentanmeldungen betreffen Komplexe mit zweiwertigem Platin, die Liganden aufweisen, welche zwei Koordinationsstellen absättigen. Solche Verbindungen werden durch die
Formel (1) dargestellt.
R,
R
M
C H
NH-
;Pt
■X
(l)
R-
NH-
R-
15
Der zwei Koordinationsstellen absättigende Ligand ist ein eventuell substituiertes Propandiamin. Die genannten Verbindungen zeigen, wegen der Natur der Substituenten Ri, R2, R3 und R4 eine tiefe oder gar keine Nierentoxizität. 20 Hinsichtlich der Verwendung von Platin-diaminkom-plexen mit vierwertigem Platin für die Behandlung von Krebs ist der einschlägigen Literatur das Folgende zu entnehmen:
Der oben genannte Artikel von Rosenberg und Van Camp 25 beschreibt zum ersten Mal die Antitumoraktivität eines Platin(IV)-komplexes, des Cis-Platin(IV)-diamin-tetrachlo-rides gemäss Formel (2).
35
H3N çi/Ci
H3N Cl Cl
(2)
Diese Verbindung wird, zusammen mit einer grossen Zahl anderer Platin(IV)-komplexe, auch durch M.L. Tobe und 40 A.R. Khokhar im Journal Clinical Hematol. Oncol., 7 (1) (1977), Seiten 114-134, beschrieben. Als eine Koordinationsstelle absättigende Liganden dienen zwei primäre Amine. Solche Verbindungen entsprechen der Formel (3).
50
R-NH 2 Çt^Cl
.Pt
/I \ R-NH2 Cl xci
(3)
Ähnliche Verbindungen werden auch in der NL-Patentan-55 meidung 78.10431 beschrieben. Auch hier liegen immer eine Koordinationsstelle absättigende Liganden vor. Auch diese Verbindungen entsprechen der Formel (3), wobei R die allgemeine Formel
60 Cyclo-CnH2n-i haben.
Platin (IV)-komplexe mit zwei Koordinationsstellen absättigende Aminliganden, bei denen die Amingruppe durch 65 zwei C-Atome (Äthylengruppe) voneinander getrennt sind, sind im Journal Clinical Hematol. Oncol., 7(1) (1977), Seiten 231-241 und in der NL-OS 79.03048 beschrieben. Die Verbindungen entsprechen der Formel (4)
650003
Platin(I V)-komplexe mit zwei Koordinationsstellen absättigenden Aminosäureliganden, in denen zudem das Platin teilweise mit Stickstoff und teilweise mit Sauerstoffgruppen komplexiert ist, sind in der NL-OS 79.03050 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Platin (IV)-diaminkom-plexe der Formel (5)
worin
Ri und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl oder beide mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl;
R3 und Rt unabhängig voneinander je Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl; und X und Y unabhängig voneinander je eine anionische Gruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass wenn X und Y beide Cl', Ri und R2 beide Methyl und R3 Wasserstoff bedeuten, R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.
Die Platin(IV)-diaminkomplexe der Formel (5) sind, mit Ausnahme des durch den Disclaimer ausgeschlossenen Komplexes, der in der Dissertation von C.G. van Kralingen, Technische Hochschule Delft (1979), S. 23 und 148 beschrieben ist, neue Verbindungen.
Von den Platin(IV)-diaminkomplexen der Formel (5) sind diejenigen der Formel (6) aufgrund ihrer hohen Antitumor-aktivität und ihrer niederen Nierentoxizität bevorzugt.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln (7 bis 13) und von diesen insbesondere die Verbindungen cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1,1 -bis(aminomethyl)cyclohexan-platin(IV) der Formel (7) und cis-Tetrachlor-l,l-bis(amino-methyl)cyclohexanplatin(IV) der Formel (8).
In den Formeln (5) und (6) stellen die anionischen Gruppen X bevorzugt Chlor-, Brom-, Jod- oder Sulfationen dar. Die gleiche anionische Gruppe kann aber auch ein von einer Carbonsäure abgeleiteter substituierter oder unsubstitu-ierter Acylrest sein, z.B. ein substituierter oder unsubstitu-ierter Acetat-, Oxalat-, Malonat- oder 4-Carboxyphthalat-rest. Die anionische Gruppe 4 stellt, unabhängig von X, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodion, die Hydroxy-gruppe oder das Nitration dar.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Platin(IV)-diaminkomplexe der Formeln (5) oder (6), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Platin(II)-diaminchlorid der Formel cis-LPtCk,
worin L einen substituierten Diaminopropanliganden der Formel H2N-CHR4-CR1R2-CHR3-NH2, worin die Substitu-5 enten Ri, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, darstellt, mit einem Oxydationsmittel, vorzugsweise Chlorgas oder Wasserstoffperoxyd, zur Reaktion bringt.
Ausserdem betrifft die Erfindung Krebsheilmittel, welche 10 Platin(IV)-diaminkomplexe der Formel (5) enthalten. Vorzugsweise enthalten die Krebsheilmittel einen Platin(IV)-dia-minkomplex der Formeln (6) und insbesondere einen der Formeln (7) bis (13).
Ausgedehnte Untersuchungen haben gezeigt, dass die 15 erfindungsgemässen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegen Krebs zeigen. Im Gegensatz zu denjenigen Platinkomplexverbindungen, die bis anhin bekannt worden sind und praktisch ausschliesslich für die Krebsbehandlung eingesetzt worden sind, beispielsweise im Gegensatz zum Cis-20 Platin-diaminchlorid (PDD), hat es sich gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine niedere oder gar keine Nierentoxizität aufweisen.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert.
25
Herstellung der Platinkomplexe
Die Komplexe werden allgemein so hergestellt, dass zuerst das Platin(II)-produkt erhalten wird, welches dann mittels eines Oxydierungsmittels zur entsprechenden Platin(IV)-Ver-30 bindung umgesetzt wird.
Das Platin(II)-produkt der allgmeinen Formel Cis-LPtCk, in der L für das Diamin als Zweikoordinationsstellen absättigender Ligand im Komplex, wird gemäss der Methode von G.L. Johnson, Inorg. Synth. VIII, Seiten 242-244 hergestellt. 35 Vom gesuchten Diamin wird zuerst das di-HCl-Salz hergestellt. Dieses wird dann in Wasser gelöst und mit einer äqui-molaren Menge K^PtCk versetzt. Die Mischung wird dann auf 95°C erwärmt und mit einer äquimolaren Menge NaOH im Wasser so schnell versetzt, dass der pH bei ungefähr 6 ver-40 bleibt. Der ausgefallene, hellgelbe Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt kann durch Rekristallisation aus DMF gereinigt werden.
Das Cis-LPtCk (II) wird mit gasförmigem Chlor zu Cis-LPtCl4(IV) oder mit 30%igem Wasserstoffperoxyd zu Cis-45 LPt-(OH)2-Ck(IV) oxydiert.
Die Umsetzung zu Cis-LPtCl4(IV) wird durch G.B. Kaufman in Inorg. Synth VII, Seiten 236-238 beschrieben.
Die Oxydation mittels Chlor geschieht so, dass das Cis-LPtCk im Wasser suspendiert wird. Durch die Suspension 50 wird etwa 1 Stunde lang bei 70 bis 75°C gasförmiges Chlor durchgeleitet, wodurch der zweiwertige Platinkomplex zum vierwertigen oxydiert wird. Anschliessend wird Luft durch die Suspension geleitet, um überschüssiges Chlor zu entfernen. Dazu ist es nötig, die Luft etwa 5 Minuten lang durch-55 zuleiten und eine Temperatur von etwa 70°C beizubehalten. Die Mischung wird abgekühlt, das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Die Oxydierung zum Cis-LPt(OH)2Ck(IV) wird dadurch erreicht, das eine Suspension von Cis-LPtCk(II) etwa eine 60 halbe Stunde lang mit einem Überschuss von 30%-igem Was-serstoffperoxyd auf Siedetemperatur gehalten wird. Die Suspension wird dann abgekühlt, das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Die Umsetzung von Cis-LPt(OH)2Ck(IV) zu Cis-LPt-65 Ck(IV) kann auch durch Erhitzen einer Suspension von Cis-LPt(OH)2Ck(IV) während fünf Minuten auf 100°C in konzentrierter Salzsäure geschehen.
Die letztgenannten zwei Reaktionen sind durch F. Basolo,
5
650 003
J.C. Bailar jr. und B. Rapp-Tarr im Journal of American Chemical Society, 72,2433 (1950) beschrieben. Sie wurden in der obigen Spezifikation leicht modifiziert (Siedetemperatur anstelle von 80°C, Verwendung von 30%-igem H2O2 anstelle von 10%-igem H2O2 und 50 bis 70 Überschuss H2O2 anstelle von 10).
Beispiel 1
Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1,1 -bis-(aminomethyl)cyclo-hexan platinum(IV) gemäss Formel (7)
1,2 g Cis-Dichlor-1,1 -bis(aminomethyl)-cyclohexan platin(II) werden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert. Zur Suspension werden 25 ml 30%-iger Wasserstoffperoxyd gegeben. Die Mischung wird eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend eine Stunde lang unter Rückflussbedingungen. Die Suspension wird dann abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Dieser wird dann mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Das Gewicht der leicht gelben, festen Substanz beträgt 0,45 g.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Ber.: C 21,73; Gef.: C 21,78;
H 4,56; H 4,54;
N 6,33; N 6,21;
Pt 44,11; Pt 43,98;
Cl 16,03 Cl 15,85
IR-Spektrum (in Csl): Pt-Cl 332 cm"1- Pt-O 545 cm
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Ber.: C 20,05; Gef: C 20,20;
H 3,79; H 3,74;
N 5,85; N 5,88;
Pt 40,72 Pt 40,90
' N-NMR Spektrum in DMSO-dó (Variante T 60)
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Ber.: C Gef.: C
18,00; 18,25;
H H
3,88; 3,90;
N 6,00; N 6,32;
Pt 41,76 R 41,21
' H-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Variante T 60)
CH3 (Et) : 0,73 ppm CH2 (Et) : 1,23 ppm 10 CH2(NH2): 2,20 ppm NH2 :6,18 ppm : 6,70 ppm : 7,15 ppm gegenüber TMS
15 IR-Spektrum (in Csl): Pt-Cl 343 cm-1
Beispiel 4
Cis-T etrachlor-1,1 -bis(aminomethyl)cyclobutan platin(I V) der Formel 10
Dieses Produkt wurde mittels eines Verfahrens hergestellt, das analog demjenigen von Beispiel 2 ist. Ausgegangen wurde von 1,14 g Cis-Dichlor-1,1 -bis (aminomethyl)cyclo-butan platinum(II).
Die Auswaage betrug 1,2 g, was einer Ausbeute von 88% entspricht.
25
Beispiel 2
Cis-Tetrachlor-1,1 -bis(aminomethyl)-cyclohexan platin(IV) der Formel (8)
1,2 g Cis-Dichlor-l,l-bis(aminomethyl)cyclohexan platin(II) werden in 15 ml destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wird auf 70°C erwärmt, worauf, unter Rühren, eine Stunde lang gasförmiges Chlor durch die Suspension geleitet wird. Das überschüssige Chlor wird anschliessend mittels Durchleiten von Luft entfernt, wobei die Temperatur auf etwa 70°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Dieser wird dann mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
Das Gewicht der erhaltenen, gelben festen Substanz betrug 0,9 g, was einer Ausbeute von 63% enspricht.
30
35
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Ber.: C 15,98; H 3,13; N 6,21; Pt 43,25 Gef.: C 16,06; H 3,07; N 6,23; Pt 43,35
'N-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Variante T 60)
CH2 Ring : 1,82 ppm CH2(NHz) : 2,40 ppm NH2 :6,30 ppm : 6,78 ppm : 7,30 ppm gegenüber TMS
CH2 (Ring): 1,35 ppm CH2 (NH2) : 2,23 ppm NH2 :6,30 ppm : 6,80 ppm : 7,27 ppm gegenüber TMS
40 IR-Spektrum (in Csl): Pt-Cl: 350 cnr'
Beispiel 5
Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-2,2-diäthyl-l,3-diamin-propan platin der Formel (II)
45 Dieses Produkt wurde mittels eines Verfahrens hergestellt, das analog demjenigen von Beispiel 1 ist. Ausgegangen wurde von l,5gCis-dichlor-2-2-diäthyl-l,3-diaminpropan platin (II).
Die Auswaage betrug 0,95 g, was einer Ausbeute von 58% 50 entspricht.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Ber.: C 19,54; H 4,69; N 6,51; Pt 45,34; Cl 16,48 Gef.: C 19,62; H 4,8 ; N 6,3 ; Pt 45,5 ; Cl 16,4
IR-Spektrum (in Csl): Pt-CL 332-350 cnr1 Beispiel 3
Cis-Tetrachlor-2,2-diäthyl-1,3-diaminpropan platin(I V) der Formel (9)
Dieser Komplex wurde mittels eines Verfahrens erhalten, das analog demjenigen des Beispiels 2 ist. Ausgegangen wurde von 1,6 g Cis-Dichlor-2,2-diäthyl-l,3-diaminpropan platin (II).
Die Auswaage betrug 1,5 g, was einer Ausbeute von 79% entspricht.
IR-Spektrum (in Csl): Pt-Cl: 343 cnr1- Pt-O: 542 cm1
60 Beispiel 6
Cis-Tetrachlor-1,1 -bis(aminomethyl)-cyclohexan platin(IV) der Formel (8)
Das Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1,1 -bis(aminomethyl) cyclohexan platin(IV) wurde gemäss dem Verfahren von Bei-65 spiel 1 hergestellt. Anschliessend wurde Salzsäure zur
Suspension gegeben. Die Lösung wurde nun 5 Minuten lang auf 95-100°C erwärmt und darauf abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
650003
6
Die Verbindung wurde sowohl mittels ' H-NMR- wie auch mittels IR-Spektrum untersucht. Es zeigte sich, dass sie die gleichen Spektra aufwies wie die Verbindung aus dem Beispiel 2.
Beispiel 7
Cis-Tetrachlor-1,1 -bis(aminomethyl)cyclopentan platin(IV) der Formel (12)
Diese Verbindung wurde mittels eines Verfahrens gewonnen, das analog demjenigen des Beispiels 2 war. Ausgegangen wurde von 1,6 g Cis-Dichlor-1,1-bis(amino-methyl)cyclopentan platin(II).
Die Auswaage betrug 1,3 g, was einer Ausbeute von 69% entspricht.
Elementaranalyse (Gewichtsprozente):
Ber.: C 18,08; H 3,47; N 6,02; Pt 41,94 Gef.: C 18,20; H 3,48; N 6,09; Pt 42,11
'N-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Variante T 60)
Cm (Ring)
cm(Nm) Nm
: 1,50 ppm : 2,23 ppm : 6,33 ppm : 6,80 ppm : 7,20 ppm gegenüber TMS
Tabelle A
Anti-Tumor-Aktivität in BDF-1 -Mäusena)
15
Verbindung
Tumor
Dosier-Injektion (mg/kg)
T/C=)(%)
cis-DDPb)
LEC)
10
186
Formel 7
LEC)
16
214
Formel 7
LEC)
12
283
Formel 8
LEC)
12
236
Formel 9
LEC>
8
229
Formel 10
LEC>
8
207
Formel 12
LEC)
6
257
cis-DDP
LE/cis DDP»
8
121
Formel 7
LE/cis DDP1»
15
229
Formel 8
LE/cis DDP11'
6
171
Formel 12
LE/cis DDPd)
4
138
20
25
Für detaillierte Information betreffend den Test und seine Interpretation siehe Introduction 14, Screening data summary interprétation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bethes-da, Maryland, 20014,1977.
cis-Diamindichlorplatin (II)
LE = L-1210 Lymphoidleukämie spezielle L-1210 Lymphoidleukämie, die resistent ist gegenüber cis-DDP Überlebensperiode von behandelten Mäusen (T) im Verhältnis zu nicht behandelten Mäusen (C); die therapeutische Aktivität ist signifikant ab T/C >125.
30
Tabelle B
Prozent Harnstoff-Stickstoff im Blut (BUN) nach Verabreichung der verschiedenen Platinkomplexe in den Mäusena)
IR-Spektrum (in Csl): Pt-Cl 342 cnr1
Verbindung
Dosis (mg/kg)
Auftreten von BUN 30 mg%
cis-DDP
Beispiel 8 35
Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-l,l-bis(aminomethyl)cyclo- Formel 7 pentan platin (IV) der Formel (13)
Dieser Komplex wurde mittels eines Verfahrens herge- Formel 8
stellt, welches analog demjenigen des Beispiels 1 war.
Ausgegangen wurde von 1,2 g Cis-Dichlor-1,1 -bis(amino- 40 Formel 9 methyl)cyclopentan platin (II).
Die Auswaage betrug 0,6 g, die Ausbeute 47%. Formel 10
Elementaranalyse (Gewichtsprozente): Formel 12
45
Ber.: C 19,63; H 4,24; N 6,54; Pt 45,56; Cl 16,56 Gef.: C 19,54; H 4,11; N 6,66; Pt 45,47; Cl 16,49
IR-Spektrum (in Csl) Pt-Cl 330-345 cm-', Pt-O 540 cm-1
18
8/10
13
9/10
29
0/10
16
0/10
16
0/10
9
0/10
27
1/9
15
0/10
11
0/10
6
0/10
11
1/10
6
0/10
31 Diese Bestimmung stellt eine allgemein anerkannte, signifikante Methode für die Bestimmung von Nierentoxizität von verschiedenen chemischen Verbindungen dar. Sie betrifft die Bestimmung des Gehaltes an Stickstoff aus Harnstoff im Blut (BUN). BUN-Werte über 30 mg % werden als Hinweis für 50 durch die Verbindung induzierte Nephrotoxizität beurteilt.
B

Claims (10)

  1. 650003
    PATENTANSPRÜCHE 1). Platin(IV)-diaminkomplexe der Formel (5)
    R, ,C— NH, Y
    \A
    /V /Nc
    R2 . c—nh2 Y
    I
    R,
    ch3-ch2
    5 ch3-ch2
    Cl n
    ■ch2-NH
  2. CH.-NH
    Cl
    Cl cis-Tetrachlor-1,1 -bis(aminomethyl)cyclobutanplatin(I V) ( 5 ) } der Formel (10)
    Cl
    10
    CH^-NH^ ^Cl
    Pt ch2-nh2
    Cl
    Cl
    (io),
    dadurch gekennzeichnet, dass
    Ri und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl oder beide mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl;
    R3 und R4 unabhängig voneinander je Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl; und X und Y unabhängig voneinander je eine anionische Gruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass wenn X und Y beide CI, Ri und R2 beide Methyl und R3 Wasserstoff bedeuten, R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.
  3. 2). Platin(IV)-diaminkomplexe gemäss Patentanspruch 1 der Formel (6)
    cis-Dichlor-trans-dihydroxy-2,2-diäthyl-1,3-diaminopropan-platin(IV) der Formel (11)
    CH3-CH2
    CH3-CH^
    ch2-nh ch2-nh2
    OH ri
    ! /U
    Pt
    OH^Cl (11),
    25
    R, CH.—NH2 Y
    \/ "\l/x
    C i^Pt
    /\ /l\
    R:
    CH—NH2
    worin Ri, R2, X und Y die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei Ri und R2 je mehr als ein C-Atom enthalten.
  4. 3). Cis-Dichlor-trans-dihydroxy-1,1 -bis(amino-methyl)cyclohexanplatin(IV) der Formel (7)
    0H
    ^CH2-NH2v^,^Cl lCH2—NH2-"
    0H
    Cl cis-Tetrachlor-1,1 -bis(aminomethyl)cyclohexanplatin (IV) der Formel (8)
    CH-NH.^ [ ^ci
    Pt
    CH2-NH2'
    irCl cis-T etrachlor-1,1 -bis(aminomethyl)cyclopentanplatin(I V) der Formel (12)
    Cl ch2-NH2^ 7Vcl pi
    (6),
    I \ 2 ""2 Cl
  5. CH.-NH
    Cl
    (12),
    35 odercis-Dichlor-trans-dihydroxy-l,l-bis(amino-methyl)cyclopentanplatin(IV) der Formel (13)
    (13)
    J». « L.1
    '2 ""2
    als Verbindungen gemäss Patentanspruch 1. 4s 4). Verfahren zur Herstellung der Platin(IV)-diaminkom-plexe der Formeln (5) oder (6), dadurch gekennzeichnet, dass man ein Platin(II)-diaminchlorid der Formel
    ( 7 ) , cis-LPtCk,
    50
    (8) ,
    cis-Tetrachlor-2,2-diäthyl-l ,3-diaminopropanplatin(IV) der Formel (9)
    worin L einen substituierten Diaminopropanliganden der Formel H2N-CHR4-CR1R2-CHR3-NH2, worin die Substitu-enten Ri, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, darstellt, mit einem Oxydationsmittel zur ss Reaktion bringt.
  6. 5). Verfahren gemäss Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Chlorgas oder Wasserstoffperoxyd verwendet.
  7. 6). Verfahren gemäss Patentanspruch 4 oder 5, dadurch 60 gekennzeichnet, dass man den
    Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (7), den Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (8), den Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (9), 65 den Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (10), den Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (11), den Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (12) oder den Platin(IV)-diaminkomplex der Formel (13) herstellt.
    650003
  8. 7). Krebsmittel, enthaltend Platin(IV)-diaminkomplexe der Formel (5).
  9. 8). Krebsmittel gemäss Patentanspruch 7, enthaltend Platin(IV)-diaminkomplexe der Formel (6).
  10. 9). Krebsmittel gemäss Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es den Platin(IV) den Platin(IV) den Platin(IV) den Platin(IV) den Platin(IV) den Platin(IV) den Platin(IV)
    ■diaminkomplex der Formel (7), •diaminkomplex der Formel (8), •diaminkomplex der Formel (9), •diaminkomplex der Formel (10), ■diaminkomplex der Formel (11), ■diaminkomplex der Formel (12) oder ■diaminkomplex der Formel (13) enthält.
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ZA (1) ZA8114B (de)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8101026A (nl) * 1981-03-03 1982-10-01 Tno Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
US4786725A (en) * 1982-06-28 1988-11-22 Engelhard Corporation Solubilized platinum (II) complexes
US4598091A (en) * 1983-02-18 1986-07-01 Degussa Aktiengesellschaft (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds
JPS6087295A (ja) * 1983-10-19 1985-05-16 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
US4599352A (en) * 1984-03-01 1986-07-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antineoplastic platinum (IV) complexes and compositions
US4550187A (en) * 1984-04-12 1985-10-29 The Research Foundation Of State University Of New York Synthesis of platinum (IV) antineoplastic agents
HU193809B (en) * 1984-09-12 1987-12-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing new platinum complexes
US4737589A (en) * 1985-08-27 1988-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum Complexes
US4658047A (en) * 1985-09-27 1987-04-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of preparing 1,2-diaminocyclohexane tetrachloro platinum (IV) isomers
US5384127A (en) * 1985-10-18 1995-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds
US5117022A (en) * 1985-10-18 1992-05-26 The Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US5041581A (en) * 1985-10-18 1991-08-20 The University Of Texas System Board Of Regents Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US4760157A (en) * 1986-01-31 1988-07-26 American Cyanamid Company (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes
JPS63203692A (ja) * 1987-02-19 1988-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
DE3843571A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Asta Pharma Ag 1,2-bis(aminomethyl)cyclobutan-platin-komplexe
NL8802150A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
NL8802149A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
US5434256A (en) * 1988-11-22 1995-07-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Diamine platinum complexes as antitumor agents
US5393909A (en) * 1988-11-22 1995-02-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Diamine platinum complexes as antitumor agents
US5041578A (en) * 1988-11-22 1991-08-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents
US4994591A (en) * 1989-06-02 1991-02-19 The Research Foundation Of State University Of Ny Platinum complexes derived from b-silyamines
US5196555A (en) * 1989-10-17 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity
FI905018A0 (fi) * 1989-10-17 1990-10-12 Bristol Myers Squibb Co I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet.
US5130450A (en) * 1990-04-25 1992-07-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum complexes
GB9211291D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 British Tech Group Antifungal compounds
DE4415263C1 (de) * 1994-04-15 1995-11-30 Asta Medica Ag Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung
US5843475A (en) * 1996-12-06 1998-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery and activation through liposome incorporation of diaminocyclohexane platinum (II) complexes
US6264891B1 (en) * 1998-12-22 2001-07-24 Eos Biotechnology, Inc. Apparatus and method for concurrent chemical synthesis
EP1229934B1 (de) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krebs mittels immunkonjugaten und chemotherapeutischen agenzien
CN105198933B (zh) * 2014-06-20 2018-08-14 贵州益佰制药股份有限公司 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用
CA2990369A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel platinum (iv) complex
AU2016324370B2 (en) 2015-09-14 2021-02-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of hexa-coordinated platinum complex
CN105713046B (zh) * 2016-02-01 2018-10-26 复旦大学 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法
CN106946946A (zh) * 2017-03-29 2017-07-14 昆明贵研药业有限公司 一种铂类抗肿瘤药物米铂氧化物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH588505A5 (de) * 1972-06-08 1977-06-15 Research Corp
US4053587A (en) * 1973-04-13 1977-10-11 Research Corporation Method of treating viral infections
GB1578323A (en) * 1976-02-26 1980-11-05 Rustenburg Platinum Mines Ltd Compositions containing platinum
SE7810798L (sv) * 1977-10-19 1979-04-20 Johnson Matthey Co Ltd Kompositioner, innehallande platina
SE7903361L (sv) * 1978-04-20 1979-10-21 Johnson Matthey Co Ltd Kompositioner innehallande platina
SE7903360L (sv) * 1978-04-20 1979-10-21 Johnson Matthey Co Ltd Kompositioner innehallande platina
SE7903359L (sv) * 1978-04-20 1979-10-21 Johnson Matthey Co Ltd Kompositioner innehallande platina
JPS6034958B2 (ja) * 1978-09-02 1985-08-12 喜徳 喜谷 新規白金錯体

Also Published As

Publication number Publication date
SE8100006L (sv) 1981-07-04
ES8207119A1 (es) 1982-09-01
DK153468C (da) 1988-12-12
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AR227903A1 (es) 1982-12-30
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FI810002L (fi) 1981-07-04
GB2066819A (en) 1981-07-15
FI72321B (fi) 1987-01-30
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ES507474A0 (es) 1982-09-01
NZ195926A (en) 1983-04-12
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FR2473046A1 (fr) 1981-07-10
IL61708A (en) 1984-05-31
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LU83046A1 (de) 1981-03-27
BE886929A (nl) 1981-06-30
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PT72298B (en) 1981-11-10
IE50653B1 (en) 1986-06-11
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FR2473046B1 (de) 1985-03-01
IE802744L (en) 1981-07-03
NL181434B (nl) 1987-03-16
DK153468B (da) 1988-07-18
CA1154030A (en) 1983-09-20
US4431666A (en) 1984-02-14
NL8000032A (nl) 1981-08-03

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