DE3022957C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Gemisch von
cis-Diamin-platin(II)-ascorbatverbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, ein Verfahren
zu seiner Herstellung gemäß Anspruch 3 und seine Verwendung zur Behandlung
von malignen Tumoren gemäß Anspruch 4.
1968 entdeckten Rosenberg und Van Camp, daß cis-[Pt(NH₃)₂Cl₂]
ausgezeichnete Antitumoraktivität gegenüber festem
Sarkoma-180 (S180s) in Schweizer
weißen Mäusen aufwies (Rosenberg und Van Camp, "Nature",
Band 222, Seite 385 (1969)). Diese Entdeckung hat zur
ausgedehnten Untersuchungen von Platin- und anderen
Übergangsmetallverbindungen auf ihre Antitumoraktivität
in Tieren veranlaßt (z. B. Cleare, "Coordination Chemistry
Reviews", Band 12, Seite 349 (1974); und Connors und
Roberts, "Platinum Coordination Complexes in Cancer
Chemotherapy", Springer, New York 1974). Die neutralen
cis-[PtA₂X₂]-Arten, welche sich am wirksamsten gegen
Tumore in Tieren bewiesen haben, sind
in Wasser nicht sehr löslich (siehe J. L. Marx,
"Science",Band 192, Seite 774 (1976)). Cleare und
Hoeschele gaben Löslichkeiten in Wasser oder in Salzlösung
bei 37°C an, welche sich im Bereich von 0,04 g/100 ml
für [Pt(NH₃)₂(Malonat)] bis 1,38 g/100 ml für
[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂] bewegten (siehe Cleare und Hoeschele,
"Bioinorganic Chemistry", Band 2, Seite 187 (1973)).
Niedrigere Löslichkeiten reduzieren stark die Anwendbarkeit
für orale oder intravenöse Verabreichung.
Das erfindungsgemäße Gemisch zeigt ausgezeichnete Aktivität gegenüber
Sarkoma-180-Aszites (S180a)-Tumor in Mäusen. Ferner weist es
eine niedrige Toxizität gegenüber Säugetieren auf.
Mit Ausnahme der
Diamincyclohexan-platin(II)-ascorbatverbindungen ist das
erfindungsgemäße Gemisch sehr gut wasserlöslich, wobei
seine Löslichkeit größer als 10 g/100 ml Wasser ist.
Monodentat-Aminliganden der Formel RNH₂ umfassen Ammoniak
(NH₃) sowie Monoalkylamine mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
in der Alkylgruppe, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin,
Isopropylamin oder Hexylamin. Unter den Alkylaminen sind
solche mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Bidentat-Diaminliganden, angegeben durch A₂, können
dargestellt werden durch die Formel
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten oder
R¹ und R² miteinander den Rest
bilden, worin R³ bis R⁶ unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, so daß ein
1,2-Diamincyclohexan der Formel:
gebildet wird.
Die Alkylreste können
linear oder verzweigtkettig sein und haben
1 bis etwa 3 Kohlenstoffatome, wie Methyl,
Äthyl oder Propyl. Diamine, bei denen mindestens
einer der Substituenten R¹ und R² ein Wasserstoff ist, wie
Äthylendiamin und Propylen-1,2-diamin, sind bevorzugt.
Ebenso sind die Diamine bevorzugt, bei denen
R¹ und R² miteinander den Rest
bilden, worin R³ bis R⁶ Wasserstoff sind,
z. B. 1,2-Diamincyclohexan.
Der Ascorbatteil leitet sich von Ascorbinsäure ab, welche
durch die Formel:
angegeben werden kann, wobei die mit 4 und 5 bezeicheten
Kohlenstoffatome optisch aktiv sind. Es existieren
somit vier optische Isomere von Ascorbinsäure. Der
Ascorbatteil des erfindungsgemäßen Gemisches kann von
jedem der einzelnen Isomeren oder von einer Mischung
von beliebigen zwei oder mehreren dieser abgeleitet
sein.
Wenn m in der Formel I 1 und n 0 ist, stellt
der Ascorbatteil einen divalenten Bestandteil dar,
welcher durch Entfernung eines Wasserstoffs von jeder
der Hydroxylgruppen am C-2 und C-3 des Furanonringes
gebildet wird. Wenn m 1 oder 2 und n entweder 1 oder 0
ist, stellt der Ascorbatteil einen monovalenten Bestandteil
dar, welcher möglicherweise durch Entfernung
eines Wasserstoffs von der am C-3 gebundenen Hydroxylgruppe
gebildet wird. Daraus ergibt sich, daß Platin
am wahrscheinlichsten mit dem Ascorbatteil am C-3
gebunden ist.
Das erfindungsgemäße Gemisch wird
durch Umsetzung Medium eines Ascorbatsalzes
mit einem Amin-platin(II)-diaquosalz der
Formel
cis-[PtA₂(H₂O)₂]+2(Z-(2-u))1+u
worin A und A₂ wie oben definiert sind, Z ein anorganisches
Anion und u eine Zahl von 0 oder 1 bedeutet, in wäßrigem
Medium hergestellt.
Geeignete Anionen sind solche, die in sauren Medien
stabil sind. Sie umfassen Sulfat, Nitrat und Perchlorat,
wobei Nitrat bevorzugt ist. Anionen mit einem größeren
Komplexierungsvermögen als Wasser oder Ascorbat, wie
Chlorid, Bromid und Jodid, sind nicht geeignet.
Das Diaquosalz wird bei der stöchiometrischen Umsetzung
eines cis-Diamin-platin(II)-dichlorids mit einem
Silbersalz, vorzugsweise Silbernitrat, in wäßrigem
Medium bei Raumtemperatur gebildet. Obwohl für diese
Umsetzung Raumtemperatur bevorzugt ist, können höhere
oder niedrigere Temperaturen angewandt werden, z. B.
zwischen 0°C und 50°C. Das Diaquosalz ist
in Lösung stabil, deshalb sollten frisch hergestellte
Lösungen eingesetzt werden. Alternativ kann das Diaquosalz
durch Umsetzung mit einem Gramm-Mol Base pro Gramm-Atom
Platin in stabiles festes cis-[PtA₂(OH)]₂(NO₃)₂ umgewandelt
werden. Der dimere Komplex kann mit Säure in
ein Monomer rückgewandelt oder direkt bei der Herstellung
von Ascorbatverbindungen verwendet werden.
Die verwendeten Ascorbatsalze sind wasserlösliche
Salze, vorzugsweise Alkalimetallscorbatsalze, wie
Natrium- oder Kaliumascorbat.
Das Ascorbatsalz ist bei der Ausgangsreaktionsmischung in molarem
Überschuß vorhanden, z. B. ist das Molverhältnis von
Ascorbatsalz zu "Diaquosalz" größer als 1 : 1, liegt
gewöhnlich im Bereich von 1 : 1 bis 3 : 1 und beträgt
vorzugsweise 2 Mol Ascorbatsalz pro Gramm-Atom
Platin. Das bevorzugte Verhältnis kann jedoch von
1,8 bis 2,2 Mol Ascorbatsalz pro Gramm-Atom Platin
variieren. Die Konzentration der Reaktanten in wäßrigem
Medium ist nicht sehr kritisch. Jedoch ist es bevorzugt,
daß das Rekationsmedium ungefähr 0,2 molar
ist, z. B. zwischen 0,1 und 0,3 molar, bezogen
auf Platin.
Die wäßrige Mischung aus Amindiaquosalz und Ascorbatsalz
wird bei Umgebungstemperatur innerhalb einer Zeitspanne,
die ausreicht, um das erfindungsgemäße
Gemisch zu bilden, gerührt. Falls erwünscht, können
Temperaturen über oder unterhalb der Umgebungstemperatur,
z. B. zwischen 0°C und 30°C, angewandt werden.
Die Dauer der Umsetzung kann von einigen Minuten bis zu
einigen Stunden variieren. Bei Raumtemperatur wird die
Lösung nach etwa 15 min hellgelb, verdunkelt sich
dann langsam, wird nach etwa 8 h gelbbraun und
nach etwa 24 h schwarz. Die Lösung ist durchwegs
sauer, wobei der pH zu Beginn etwa 4,9 beträgt und
nach etwa 1 h auf etwa 4,0 bis etwa 4,1 fällt.
Danach bleibt er im wesentlichen konstant. Das Verhältnis
von Ascorbatteil zu Platinmetall (nach Ausfällung
mit neun Volumenteilen Äthanol) scheint sich
zu einem Maximum von etwa 1,2 : 1 in etwa 2 h
zu steigern. Danach nimmt das Verhältnis ab. Werden Reaktionszeiten
von mehr als etwa 7 h angewandt, ist
ein Abbau der PtA₂-Einheiten zu beobachten.
Das erfindungsgemäße Gemisch wird aus dem
Reaktionsmedium durch jede geeignete Methode, vorzugsweise
durch Ausfällung aus der Lösung mit einem Nicht-
Lösungsmittel für den Komplex, anschließendes Filtrieren
und Trocknen des Niederschlags, gewonnen. Alkohole,
wie Äthanol, sind bevorzugt. Wird Äthanol eingesetzt,
so wird die Zusammensetzung des Produkts durch
die Menge an verwendetem Äthanol beeinflußt. Demgemäß
erhöht sich das Verhältnis von Ascorbat zu Platin
in dem Maß, wie die Menge an Äthanol von etwa dem
Dreifachen bis etwa dem Sechsfachen des Volumens der
Reaktionsmischung erhöht wird. Eine weitere Erhöhung
der Menge an Äthanol über das Sechsfache des
Reaktionsvolmens hinaus fürt zu einer Abnahme des Verhältnisses
von Ascorbatanteil zu Platinanteil.
Die exakte Struktur der erfindungsgemäßen Amin-platin(II)-
ascorbatkomplexe des erfindungsgemäßen Gemisches ist noch nicht endgültig
nachgewiesen worden. Jedoch wird angenommen, daß die Produkte, die
wie oben beschrieben hergestellt wurden, eine Mischung
von mindestens zwei der drei Arten der folgenden Formeln
umfassen:
Eine Trennung der einzelnen Arten ist nicht zweckmäßig,
da sich die Verbindungen in wäßriger Lösung ziemlich
rasch zersetzen. Die Mischungen weisen typischerweise
ein Verhältnis von Ascorbat zu Platin von etwa 1,2 : 1
bis etwa 1,5 : 1 auf.
Das erfindungsgemäße Gemisch weist eine ausgeprägte
Antitumoraktivität, große Löslichkeit in Wasser
und niedere Toxizität gegenüber Tieren auf.
Die Infrarot-Spektren des erfindungsgemäßen Gemisches
besitzen die folgenden gemeinsamen Charakteristika:
- 1) Breite Banden und Schultern bei <3000 cm-1 infolge von νNH und νOH.
- 2) Einen starken Peak bei 1720 bis 1730 cm-1, infolge von νC=0 von Ascorbat (diese Bande erscheint bei 1700 cm-1 in Natriumascorbat).
- 3) Eine starke breite Bande bei 1600 cm-1 infolge von NH₂- bending.
- 4) Banden bei 1140, 1100, 1030, 960 und 930 cm-1, vermutlich infolge von νC-C und νC-O-Banden von Ascorbat.
Das erfindungsgemäße Gemisch eignet sich besonders zur Anwendung
in der Tumorchemotherapie bei Säugetieren, wobei
sich zeigt, daß es gegenüber S180a und
L1210 in Mäusen aktiv ist. Das Gemisch wird entweder
als wäßrige Lösung oder wäßrige Aufschlämmungen
verabreicht. Im allgemeinen ist es in einer Dosishöhe
im Bereich von 25 mg/kg bis 200 mg/kg
aktiv. Die maximale Aktivität variiert in Abhängigkeit von
den verschiedenen Verbindungen und liegt bei etwa
30 mg/kg für die Äthylendiaminverbindung bis zu 320 mg/kg
für die Diaminverbindung. Bei Verabreichung
einer toxischen Dosis mit Äthylendiamin ergab sich die
maximal wirksame Dosis bei etwa einem Viertel oder weniger
der toxischen Dosis. Dies stellt eine deutliche
Verbesserung gegenüber cis-[Pt(NH₃)₂CL₂] dar, für das
sich unter Anwendung desselben Ausleseverfahrens die
maximale Aktivität bei 8 bis 10 mg/kg mit einer toxischen
Dosis von 16 mg/kg ergibt. Ein größerer Spielraum zwischen
der effektiven Dosis und der toxischen Dosis
wird von Medizinern bevorzugt, da somit eine erweiterte
Sicherheitsgrenze gewährleistet wird.
In den Zeichnungen zeigt
Fig. 1 das Infrarotspektrum des cis-Diamin-platin(II)-
ascorbatkomplexes von Beispiel 1,
Fig. 2 das Ultraviolettspektrum des cis-Diamin-platin(II)-
ascorbatkomplexes von Beispiel 1,
Fig. 3 das NMR-Spektrum des cis-Diamin-platin(II)-
ascorbatkompexes von Beispiel 1,
Fig. 4 das Infrarotspektrum des cis-Bis(methylamin)-
platin(II)-ascorbatkomplexes von Beispiel 4,
Fig. 5 das NMR-Spektrum des cis-Bis(methylamin)-platin(II)-
ascorbatkomplexes von Beispiel 4,
Fig. 6 das Infrarotspektrum des Äthylendiamin-platin(II)-
ascorbatkomplexes von Beispiel 5,
Fig. 7 das NMR-Spektrum des Äthylendiamin-platin(II)-
ascorbatkomplexes von Beispiel 5,
Fig. 8 das Infrarotspektrum des Diamincyclohexanplatin(II)-
ascorbatkomplexes von Beispiel 6.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die stöchiometrische Umsetzung von cis-[Pt(NH₃)₂Cl₂]
mit Silbernitrat in wäßrigem Medium bei Raumtemperatur
wurde eine 0,6-M-Lösung von cis-[Pt(NH₃)₂(H₂O)₂](NO₃)₂
hergestellt. 10 ml der frisch hergestellten Lösung
wurden einer Lösung aus 2,37 g Natriumascorbat, gelöst
in 10 ml Wasser, zugegeben. Die erhaltene Mischung
wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich
stufenweise eine Gelbfärbung ausbildete. Dann wurden
200 ml Äthanol zugegeben und die Mischung für weitere
2 h an Luft gerührt und dann über Nacht gekühlt.
Das rohe, gelbbraune Festprodukt, welches sich
gebildet hatte, wurde filtriert und mit Äthanol gewaschen.
Es wurde in 20 ml Wasser gelöst, und diese Lösung
wurde langsam unter Rühren zu 200 ml Äthanol zugefügt.
Nach dem Aufbewahren über Nacht in einem Kühlschrank
wurde das gelbe Produkt gefiltert, mit Äthanol gewaschen
und bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet, wobei
1,06 g des cis-Diamin-platin(II)-asorbatkomplexes
erhalten wurden.
Das Vorgehen wurde dreimal wiederholt, um zusätzliche
Proben von cis-Diamin-platin(II)-ascorbat zu erhalten.
Das Infrarotspektrum des so hergestellten cis-Diaminplatin(II)-
ascorbatkomplexes, welches in Fig. 1 dargestellt
ist, wird durch die folgenden Absorptionsbanden
charakterisiert.
Das Ultraviolettspektrum einer wäßrigen Lösung des
Komplexes (2×10-4 molar bezogen auf Platin) ist in
Fig. 2, und das NMR-Spektrum ist in Fig. 3 dargestellt.
Das Vorgehen aus Beispiel 1 wurde wiederholt mit der
Ausnahme, daß die Menge an eingesetztem Äthanol als
Fällungsmittel vom Zweifachen bis zum Neunfachen des
Volumens der Reaktionslösung variiert wurde. Die
Analyse der erhaltenen cis-Diamin-platin(II)-ascorbatprodukte
ist zusammengefaßt wie folgt:
Das Vorgehen aus Beispiel 1 wurde wiederholt mit der
Ausnahme, daß die Reaktionszeit von 1 bis 7 h
variiert wurde und zur Ausfällung des cis-
Diamin-platin(II)-ascorbats 9 Volumenanteile Äthanol
eingesetzt wurden. Die Analysenwerte der Produkte
sind wie folgt zusammengefaßt:
1,065 g cis-[Pt(CH₃NH₂)₂Cl₂] wurde in 40 ml Wasser
suspendiert und hierzu wurden direkt 1,10 g festes AgNO₃
(AG : Pt = 2 : 1) gegeben. Die Mischung wurde 2 h
bei Raumtemperatur gerührt, wobei vor Licht geschützt
wurde. Nachdem das AgCl abfiltriert und mit KCl die
Abwesenheit von Silber überprüft wurde, wurden 1,29 g
Natriumascorbat (Ascorbat : Pt = 2 : 1) dem Filtrat zugegeben
und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Wenn
nach Zugabe von Äthanol kein Niederschlag mehr beobachtet
werden konnte, wurden sämtliche Lösungsmittel unter Vakuum
bei 30°C abgezogen. Der erhaltene gelbe Feststoff
wurde in Äthanol aufgeschlämmt, gefiltert und mit Äthanol
gewaschen, sodann in 5 ml Wasser gelöst. Die wäßrige
Lösung wurde unter Rühren zu 200 ml Äthanol zugegeben.
Nach Rühren über 30 min bei Raumtemperatur
und Kühlen über Nacht wurde das hellgelbe Festprodukt
filtriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet,
um 0,42 g cis-Bis(Methylamin)-platin(II)-
ascorbat zu erhalten. Das Produkt war hygroskopisch
und zersetzte sich, wenn es Licht ausgesetzt wurde.
Analyse:
Berechnet: Pt(CH₃NH₂)₂(C₈H₈O₁₁)*) C 22,35%; H 3,37%; N 5,21%
Gefunden: C 23,11%; H 3,40%; N 5,08%
*) Empirische Formel.
Berechnet: Pt(CH₃NH₂)₂(C₈H₈O₁₁)*) C 22,35%; H 3,37%; N 5,21%
Gefunden: C 23,11%; H 3,40%; N 5,08%
*) Empirische Formel.
Das Infrarotspektrum dieses Komplexes ist in Fig. 4
dargestellt. Die wichtigsten Bandenzuordnungen sind
wie folgt:
Das NMR-Spektrum des cis-Bis(Methylamin)-platin(II)-
ascorbatkomplexes ist in Fig. 5 dargestellt.
Durch stöchiometrische Umsetzung von [Pt(en)Cl₂]
mit Silbernitrat in wäßrigem Medium bei Raumtemperatur
wurde eine 0,25-M-Lösung von [Pt(en)(H₂O)₂](NO₃)₂
hergestellt. 48 ml dieser frisch hergestellten Lösung
wurden zu einer Lösung von 4,74 g Natriumascorbat in
12 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde rasch hellgrün,
dann nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur
stufenweise gelb. Es wurden 400 ml Äthanol zugegeben
und die Mischung für weitere 2 Stunden gerührt,
sodann über Nacht gekühlt. Das hellgelbe Produkt
wurde filtriert, mit Äthanol gewaschen und in 40 ml
Wasser wieder gelöst. Nach Filtrieren, um unlösliches
weißes Material abzutrennen, wurde die Lösung zu 400 ml
Äthanol zugefügt, 2 h gerührt und über Nacht
gekühlt. Das cremefarbene Produkt wurde filtriert,
mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um
1,12 g festes Äthylendiamin-platin(II)-ascorbat zu erhalten.
Analyse:
Berechnet: Pt(en)(C₉H₉O₁₁)*) C 24,09%; H 3,12%; N 5,11%; Pt 35,57%
Gefunden: C 23,59%; H 3,02%; N 5,38%; Pt 35,44%.
*) Empirische Formel (en = Äthylendiamin)
Berechnet: Pt(en)(C₉H₉O₁₁)*) C 24,09%; H 3,12%; N 5,11%; Pt 35,57%
Gefunden: C 23,59%; H 3,02%; N 5,38%; Pt 35,44%.
*) Empirische Formel (en = Äthylendiamin)
Das Infrarotspektrum von cis-Äthylendiamin-platin(II)-
ascorbat ist in Fig. 6 gezeigt. Die wichtigsten Zuordnungen
sind wie folgt zusammengefaßt:
Das NMR-Spektrum des Komplexes ist in Fig. 7 gezeigt.
Durch stöchiometrische Umsetzung von [Pt(DACHXN)Cl₂]
mit Silbernitrat in wäßrigem Medium bei Raumtemperatur
wurde eine 0,2-M-Lösung von [Pt(DACHXN)(H₂O)₂](NO₃)₂
hergestellt. Zu 20 ml der frisch hergestellten Lösung
wurden direkt 1,58 g Natriumascorbat gegeben. Es
wurde eine kleine Menge an schwarzem unlöslichem
Material abfiltriert und 200 ml Äthanol zugegeben.
Nach Rühren über 1 weitere h und Kühlen über
Nacht wurde das gelbe Produkt filtriert, mit Äthanol
gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 0,18 g Diamincyclohexan-
platin(II)-ascorbat zu erhalten.
Analyse:
Berechnet: Pt(DACHXN) (C₇H₈O₉)*) C 28,62%; H 4,06%; N 5,13%
Gefunden: C 28,63%; H 3,72%; N 4,98%
*) Empirische Formel (DACHXN′′1,2-Diamincyclohexan)
Berechnet: Pt(DACHXN) (C₇H₈O₉)*) C 28,62%; H 4,06%; N 5,13%
Gefunden: C 28,63%; H 3,72%; N 4,98%
*) Empirische Formel (DACHXN′′1,2-Diamincyclohexan)
Das Infrarotspektrum des Komplexes ist in Fig. 8 gezeigt.
Die wichtigsten Bandenzuordnungen sind wie folgt zusammengefaßt:
Die Verbindungen wurden auf ihre Antitumoraktivität
gegenüber S180-Aszites bei weiblichen Schweizer CFW-
Mäusen nach folgender Verfahrensweise untersucht:
CFW-Mäuse mit einem mittleren Gewicht von 20 g wurden
sofort inspiziert und in neu hergestellte Käfige gebracht.
Am Tag 0 wurden die Mäuse mit 0,2 ml einer
frisch hergestellten Kochsalzlösung (0,15-M-NaCl),
die 1×10⁷ Tumorzellen pro ml oder eine Gesamtmenge
von 2×10⁶ Zellen enthielt, inokuliert. Das
Inokulum wurde frisch hergestellt, wobei "Übertragungsmäuse"
verwendet wurden, denen in der vorhergegangenen
Woche Tumorzellen injiziert worden waren. Dieses Inokulum
ist das Endprodukt einer Reihe von Stufen, die folgendes
umfassen: (1) Die Entfernung der Zellen von der peritonealen
Höhlung der getöteten Übertragungsmäuse, (2) abwechselndes
Zentrifugieren -Waschen (2-3mal mit kalter Kochsalzlösung),
um gelegentliches Blut und andere unerwünschte
Komponenten zu entfernen, und schließlich (3) Verdünnung
(1 : 3) des gepackten Zellvolumens mit Kochsalzlösung
(wobei die Endzentrifugierung 2 min lang bei 1000 Upm
durchgeführt wird). Eine Zellzählung erfolgte mit einer
2000fachen Verdünnung dieser 1 : 3-Suspension mittels
eines Coulter-Zählers. Eine Endverdünnnung auf 1×10⁷
Zellen/ml, bezogen auf die durchschnittliche Zählung,
wurde hergestellt. Am Tage 1 wurden Lösungen der Testverbindungen
hergestellt und den Mäusen injiziert. Bei
jeder Maus wurde einer Gruppe von vier Mäusen die gleiche
Testverbindung bei der gleichen Dosierung injiziert.
An diesem Tag wurden weiterhin zwei Typen von Kontrollen
(6 Mäuse pro Gruppe) verwendet: (1) Normal (eine
Gruppe): 0,5 ml des Lösungsmittelmediums, das für die
Testverbindung verwendet wurde, und (2) positive
Kontrolle (eine Gruppe): ein bekanntes Antitumormittel,
nämlich (cis-[Pt(NH₃)₂Cl₂], in Kochsalzlösung bei
8 mg/kg. Diese Mittel wurden verwendet, um die Antwort
des biologischen Systems zu testen.
Die Wirksamkeit einer Verbindung wird anhand der Erhöhung
der Lebenszeit der Testtiere im Vergleich zu den Kontrolltieren
(berechnet vom Tag der Tumorinokulierung (Tag 0))
angegeben. Um die Testwerte zu standardisieren und die
Durchführung von Zwischenvergleichen zu gestatten, wird
der Bewertungstag willkürlich als der Tag genommen, der
zweimal der mittleren Lebenszeit (oder dem durchschnittlichen
Todestag) der normalen Kontrolltiere entspricht.
Dies setzt eine praktische Obergrenze von 100% der erhältlichen
ILS-Werte. Für Berechnungszwecke wird davon
ausgegangen, daß überlebende Tiere am Bewertungstag
an diesem Tag gestorben sind. Die Prozent ILS wird wie
folgt errechnet:
ILS-Werte von mehr als 50% zeigen eine signifikante
Aktivität an. Werte über 75% ergeben eine ausgezeichnete
Aktivität.
Die löslichen Amin-, Methylamin- und Äthylendiaminkomplexe
wurden als wäßrige Lösungen verabreicht.
Der wasserunlösliche Diamincyclohexankomplex wurde
als wäßrige Aufschlämmung verabreicht. Die Konzentration
für eine gegebene Dosis kann wie folgt berechnet
werden:
Konzentration für eine gegebene Dosis (in mg/ml) =
(0,04) × (Dosis in mg/kg).
Die Antitumor-Untersuchungsergebnisse
für die cis-[PtA₂(ascorbat)]-Verbindungen sind wie folgt
zusammengefaßt.
a Vier Mäuse/Dosis für cis-Diamin-platin(II)-ascorbatverbindungen.
b Positive Kontrolle = 8 mg/kg cis-[Pt(NH₃)₂Cl₂] in Kochsalzlösung.
b Positive Kontrolle = 8 mg/kg cis-[Pt(NH₃)₂Cl₂] in Kochsalzlösung.
Wie aus dem Vorgehenden ersichtlich wird, zeigten sämtliche
Verbindungen ausgezeichnete Aktivität gegenüber
dem S180a-Tumorsystem in Mäusen, wobei sich erwies,
daß sämtliche untersuchte Verbindungen innerhalb eines
Dosis-Bereiches von etwa 25 mg/kg bis 200 mg/kg wirksam
sind. Lediglich der Äthylendiaminkomplex stellte sich
innerhalb des untersuchten Bereiches als toxisch heraus,
jedoch nicht, bis eine Dosis von 240 mg/kg erreicht war.
Die Diaminverbindung (Beispiel 1)
wurde ebenfalls auf ihre Aktivität gegenüber dem
Lymphoidleukämie L1210-System in Mäusen untersucht,
wobei die durchschnittliche Überlebenszeit verglichen
mit Kontrollmäusen (T/C) bestimmt wurde. Das T/C* wurde
wie folgt berechnet:
T/C-Werte über 125 oder höher zeigen eine signifikante
Aktivität an. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind
nachstehend zusammengefaßt:
Ausgezeichnete Aktivität (T/C-168) wurde mit einem
Wert von 80 mg/kg erhalten, und eine am Rande befindliche
Aktivität (T/C-127) wurde mit 40 mg/kg erhalten.
Eine Spitzenaktivität ergab sich im selben Dosisbereich
wie mit dem S180a-Tumorsystem. Diese Ergebnisse
sind mit denen von cis-[Pt(NH₃)₂Cl₂], welches einen
maximalen T/C von 152 bei 5 mg/kg am selben Tag - 1, 5,
9 Dosis-Verabreichung - ergab, vergleichbar.
Claims (4)
1. Gemisch von cis-Diamin-platin(II)-ascorbatverbindungen
der allgemeinen Formel I
cis-[Pt(II)A₂(X)m(OH)n]worin A einen Monodentat-Aminliganden der Formel RNH₂, worin
R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder einen Bidentat-Aminliganden der allgemeinen Formel bedeutet, worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R¹ und R² miteinander den Rest bilden, worin R³ bis R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, so daß ein 1,2-Diamincyclohexan der allgemeinen Formel gebildet wird, bedeutet,
X den Ascorbatteil bedeutet,
m eine Zahl von 1 bis 2 ist, und
n eine Zahl von 0 bis 1 ist,
wobei die Summe aus m und n nicht mehr als 2 beträgt.
R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder einen Bidentat-Aminliganden der allgemeinen Formel bedeutet, worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R¹ und R² miteinander den Rest bilden, worin R³ bis R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, so daß ein 1,2-Diamincyclohexan der allgemeinen Formel gebildet wird, bedeutet,
X den Ascorbatteil bedeutet,
m eine Zahl von 1 bis 2 ist, und
n eine Zahl von 0 bis 1 ist,
wobei die Summe aus m und n nicht mehr als 2 beträgt.
2. Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R Methyl ist.
3. Verfahren zur Herstellung des Gemisches von
cis-Diamin-platin(II)-ascorbatverbindungen nach einem
der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Ascorbatsalz mit einem Amin-platin(II)-diaquosalz
der allgemeinen Formel
[cis-PtA₂(H₂O)₂]⁺² (Z⁻(2-u)1 + uworin A und A₂ wie in Anspruch 1 definiert sind,
Z ein anorganisches Anion und u eine Zahl von 0 oder 1 ist, in wäßrigem Medium umsetzt.
Z ein anorganisches Anion und u eine Zahl von 0 oder 1 ist, in wäßrigem Medium umsetzt.
4. Verwendung des Gemisches nach einem der Ansprüche
1 bis 3 zur Behandlung von malignen Tumoren.
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