AT390610B - Verfahren zur herstellung von neuen platin-(ii) -diaminkomplexen - Google Patents
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Description
Nr. 390 610
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Platindiamin-Komplexen, die zur Behandlung von Krebs, beispielsweise bösartigen Schwellungen oder bösartigen Tumoren, eingesetzt werden können.
Derartige Platindiamin-Komplexe sind aus einer Arbeit von A. P. Zipp und S. G. Zipp, "J. Chem. Ed., 54 (12), (1977), Seite 739 bekannt. Dort wird die Anwendung von Cis-platindiamindichlorid (PDD) zur Behandlung von Krebs beschrieben. Es wird angegeben, daß die Piatinverbindungen ein breites Aktivitätspektrum als Antitumormittel besitzen, daß sie jedoch auch ernsthafte Nachteile aufweisen, insbesondere insofern, als sie gegenüber den Nieren toxisch sind. Um der Nierentoxizität entgegen zu wirken, wird ein Cisplatindiamindichlorid oft in Kombination mit einer anderen Substanz verwendet oder mit großen Mengen einer Flüssigkeit verabreicht, wobei man auch noch andere Methoden anwenden kann, um ein ausreichendes Durchströmen der Nieren zu bewirken. Eine Anzahl anderer Platinamin-Komplexe ist bekannt, einschließlich Verbindungen der folgenden Formel
In Wadley Medical Bulletin, Band 7, Nr. 1 wird auf den Seiten 114 bis 134 eine große Anzahl von Platindiamin-Komplexen einschließlich Cisplatindiamiddichlorid, zur Behandlung von Krebs beschrieben. Auch in diesem Falle wird die Nierentoxizität als größter Nachteil dieser Verbindungen erwähnt.
In "Chem. and Eng. News”, 6. Juni 1977, wird auf den Seiten 29 bis 30 ebenfalls Cis-platindiaminchlorid und sein Einsatz zur Behandlung von Krebs beschrieben. Die Nierentoxizität wird ebenfalls als größter Nachteil dieser Verbindung erwähnt.
In einem Artikel in "Cancer Chemotherapy Reports", Teil 1, Band 59, Nr. 3, Mai/Juni 1975 wird auf den Seiten 629 bis 641 die Nierentoxizität von Cis-platin-II-diamindichlorid ebenfalls erwähnt. Infolge der Toxizität von PDD gegenüber den Nieren und seines geringen therapeutischen Index wurde nach anderen Platinkomplexen zur Behandlung von Krebs gesucht. Zu diesem Zweck wurden Kombinationen aus Cis-platindiamin-II-dichlorid mit anderen chemotherapeutischen Mitteln getestet Es wurden auch neue Platinkomplexe untersucht sie stellten sich jedoch als toxisch heraus. Es wurde beispielsweise gefunden, daß, obwohl Cis-dichlorbiscyclophenylaminplatin-(II) nur leicht gegenüber Nieren toxisch ist die Substanz gegenüber der Milz eine toxische Wirkung zeigL Sogenannte "Platin Blues", eine Mischung aus verschiedenen Mengen aus fünf oder mehr untrennbaren Verbindungen, wurden ebenfalls zur Behandlung von Krebs beschrieben.
In den NL-OS 73,04880; 73,04881; 73,04882 und 77,03752 wird eine große Anzahl von Platindiamin-Komplexen einschließlich der Verbindung der folgenden Formel
beschrieben. In allen diesen Verbindungen mit einem Kern sind die Stickstoffatome direkt mit dem Kern verknüpft. Die Verbindungen der zuerst genannten 3 NL-OS wurden mit Cis-PIatindiamindichlorid verglichen, wobei man feststellte, daß sie bessere Wirkungen zeigten. In keiner dieser NL-OS wird etwas über die Nierentoxizität ausgesagt.
In der NL-OS 79,04740 werden Platindiamin-Komplexe beschrieben, die der Formel -2- 5
Nr. 390 610 10
.(ΙΑ) 15 entsprechen, wobei Rj und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nicht-substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, wobei Rj und R2 zusammen eine substituierte oder nicht-substituierte Cycloalkylgruppe darstellen können, und R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nicht-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe 20 darstellen, und X eine anionische Gruppe ist.
Es wurden nunmehr neue Platindiamin-Komplexe hergestellt, die sich durch die folgende allgemeine Formel
.0) 25 30 35 40 auszeichnen, worin
Rj und R2 jeweils für Äthyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, eine Cyclohexylidengruppc bilden, und X ein Anionäquivalent, ausgewählt aus Äthylmalonal/2, Hydroxymalonat/2, Carboxyphthalat/2, Chloracetat, Cyclobutan-l,l-dicarboxylat/2, Nitrat oder Oxalat/2 darstellt, wobei das H-Atom einer in dieser Gruppe 45 vorkommenden freien OH- oder COOH-Gruppe durch Na ersetzt sein kann.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Dichlorplatin(II)-diaminkomplexverbindung der allgemeinen Formel 50 55
CI
Pt R, 60
ΐC-NH- « tH
CI .(16) -3-
Nr. 390 610 worin und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Silbemitrat umsetzt, erforderlichenfalls das erhaltene Produkt durch zwei andere Anionäquivalente X substituiert, und gewünschtenfalls, sofern eine so erhaltene Verbindung noch freie OH- oder COOH-Gruppen aufweist, den H dieser Gruppen durch Natrium ersetzt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der oben genannten Platindiaminkomplexe zur Behandlung von Krebs, sowie ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bzw. Verfahren zur Behandlung von Krebs durch Applikation einer wirksamen Menge der Platindiaminkomplexe der Formel 1, wobei die Applikation an Menschen angeschlossen ist.
Umfangreiche Untersuchungen durch das National Cancer Institute, Bethesda, USA und durch die European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brüssel, Belgien, haben gezeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegenüber Krebs im Vergleich zu den bisher bekannten Platin-Komplexen, die in der Praxis zur Bekämpfung von Krebs eingesetzt worden sind, wie Cis-platindiamindichlorid (PDD), besitzen, wobei die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität ausüben.
Wie aus den therapeutischen Aktivitätswerten, die in der Tabelle A zusammengefaßt sind, hervorgeht, zeigen die neuen Verbindungen eine signifikante Antitumoraktivität gegenüber einer großen Anzahl verschiedener Tumortypen, wie lymphozytischer P388-Leukämie (PS), Lymphoida-L-1210-Leukämie (LE), Ependymol-Diastom und B16-Melanocarcinom (Bl). Die therapeutische Aktivität der neuen Verbindung ist höher als diejenige des Cis-platindiamindichlorids (PDD), welches als experimentelles klinisches Chemotherapeutikum verwendet wird.
Ein sehr schwerwiegender Nachteil des in der Praxis verwendeten PDD sowie von allen anderen Platin-Π-Komplexen mit Antikrebsaktivität, die bisher bekannt waren (mit Ausnahme der Verbindungen, die in der NL-OS 79,04740 beschrieben werden), liegt, wie bereits erwähnt, in der hohen Toxizität dieser Verbindungen, wobei die Nierentoxizität am gefährlichsten ist und die Dosis einschränkt, die in der Praxis verwendet werden kann.
In überraschender Weise zeigen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen keine nachteiligen Nebenwirkungen auf die Nieren. Dies geht aus histologischen Untersuchungen von Ratten nach einer Behandlung mit toxischen Dosen der nachfolgend beschriebenen Verbindungen hervor, während bei ähnlichen Untersuchungen mit PDD ernsthafte Nierenschädigungen festgestellt wurden.
Die neuen Komplexe üben auch keinen nachteiligen Einfluß auf die Aktivität der Nieren aus. Eine allgemein anerkannte signifikante Methode zur Bestimmung der Nierentoxizität betrifft die Untersuchung des Prozentsatzes an Harnstoff-Stickstoff im Blut (Bluthamstoff-Stickstoff BUN), der auch als Nichtpioteinstickstoff (NPN) bezeichnet wird.
Ferner gibt es Anzeichen, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen keinen Einfluß auf den Hamstoff-Stickstoffgehalt im Blut ausüben. Dosen, die sowohl der LD^Q-Menge als auch der LD^Q-Menge der
Hamstoff-Stickstoffgehalte im Blut entsprechen, sind mit den Kontrollwerten identisch. Demgegenüber zeigt die Verbindung PDD bei einer LD^-Dosis nach den angegebenen Zeitspannen bereits eine vierfache Zunahme der Hamstoff-Stickstoffgehalte, wobei dieser Wert bei einer LD^Q-Dosis um einen Faktor von nicht weniger als 11 erhöht ist.
Der überraschende Effekt der neuen, erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besteht somit darin, daß diese neuen Verbindungen gegen lymphozytische Tumore - welche gegen das bekannte Cis-PDD resistent sind - wirksamer sind als die Verbindungen nach dem Stande der Technik (DE-OS 2 927 056). Die Überlebenszeitspanne (Verhältnis T/C) ist erhöht.
Tabelle A
Anticancerogene in Mäusen8
Verbindung Mäusebe- zeichnungk Tumorc Dosis/Injektion mg/kg T/C (%) Formel 4 06 LE 36,00 246 LE/cis-PDD 24,00 . > 500 (3/6) Formel 5 BDF! LE 40,00 200 Formel 6 BDFj LE 6,00 207 Formel 7 BDF1 LE 128 229 (1/6) LE/cis-PDD 64 144 -4-
Nr. 390 610
Tabelle A (Fortsetzung! Anticancerogene in Mäusen3
Verbindung Mäuscbc- zeichnung*5 Tumorc Dosis/Injektion mg/kg T/C (%) Formel 8 BDFj LE 24 214 LE-cis-PDD 18 144 Formel 9 BDFj LE 128 > 643 (4/6) LE/cis-PDD 96 150 Formel 10 BDF! LE 128 >643 (3/6) LE/cis-PDD 96 188 Formel 11 BDFj LE 8 229 Formel 12 BDFj LE 80 283 LE/cis-PDD 80 231 Formel 13 BDFj LE 30 217 LE/cis-PDD 15 188 Formel 14 BDF! LE 6 200 LE/cis-PDD 6 163 Formel 15 BDFj LE/cis-PDD 16 230 a: Mehr Information bezüglich der Testmethode und der Interpretation finden sich in Instruction 14, Screening data summary Interpretation and outline of current screen, Maryland, 20014,1977; b: 02 = Mäusebezeichnung B^^Fj (BDFj); 03 = Mäusebezeichnung C 57 BL/6; 06 = Mäusebezeichnung CD2FJ (CDFj); c: PS = Lymphozytische P 388-Leukämie; LE = Lymphoide L 1210-Leukämie; EM = Ependymoblastom; B1 = B16 -Melanocarcinom; d: Die Übcrlebenszcilspannc ist das Verhältnis der Übcrlebenszeiten der behandelten Mäuse (Γ) gegenüber nicht-behandelten Mäusen (C); die therapeutische Aktivität ist bei T/C > 125 signifikant. LE/cis-PDD bedeutet resistent gegenüber cis-PDD.
Die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen wird in den folgenden Beispielen gezeigt Die Verbindungen werden nach der Methode von S. C. Dhara "Indian J. Chem 8., 193 (1970) hergestellL
Versuch 1 (Herstellung einer Ausgangsverbindung)
Cis-dichlor-1,1- di(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) der Formel
CHo—NH« XL αχ -5- .,(3)
Nr. 390 610
Zu einer Lösung von 16 g K^PtC^ in 160 ml Wasser wird eine Lösung von 26,4 g KJ in 20 ml Wasser zugesetzt und die Mischung 5 min in einem Wasserbad erhitzt.
Anschließend werden 6,4 g l,l-di(aminomethyl)cyclohexan zugesetzt Nachdem die Mischung 5 min gerührt worden ist, wird der Niederschlag abgesaugt und dreimal mit heißem Wasser, zweimal mit kaltem Äthylalkohol und zweimal mit Äther gewaschen. 11,8 g des auf diese Weise gebildeten Dijodderivats werden zu einer Lösung von 6,6 g AgNOg in 48 ml Wasser zugegeben.
Nachdem die Mischung 10 min bei 95 bis 100 °C gerührt worden ist, wird das AgJ abfillricrl und mit Wasser gewaschen. Zu dem klaren Filtrat werden 3,28 g KCl zugesetzt und die Mischung 12 min lang bei 95 bis 100 °C gerührt. Nachdem die Mischung gekühlt worden ist, wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 6,0 g F. 304 - 305 °C (Zers.)
Analyse (Gew.-%)
Berechnet: C: 23,53; H: 4,45; N: 6,87; Pt: 47,80
Gefunden: 23,32; 4,46; 6,86; 47,63
Beispiel 1
Herstellung von Cis-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanhydroxymalonatplatin-(II) der Formel
O
1,6 g des Dichlorderivats, hergestellt gemäß Versuch 1 der folgenden Formel
,(3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNOj in 25 ml Wasser gegeben.
Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 °C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,456 g Hydroxymalonsäure und 0,455 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt. -6-
Nr. 390 610
Nach einem Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute 77 Gew.-%
Analyse: (Gew.-%)
Berechnet: C: 29,01; H: 4,43; N: 6,15; Pt: 42,84; 0:17,58 Gefunden: 28,77; 4,38; 6,18; 42,96; 17,54.
Schmelzpunkt=248 °C (Zersetzung).
Beispiel 2
CiS“4-carboxyphthalat-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanplatin-(II) der Formel
1,2 g des gemäß Versuch 1 hergestellten Dichlorderivats der Formel
.0) werden zu einer Lösung von 1 g AgN03 in 25 ml Wasser gegeben.
Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 °C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Dem klaren Filtrat werden 0,63 g 1,2,4-Tricarboxybenzol zugesetzt und die Mischung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 0,8 g (45 Gew.-%) F. 311 °C (Zers.) nach Verfärbung bei 216 °C.
Analyse (Gew.-%):
Berechnet- C: 36,24; H: 4,29; N: 4,97;
Gefunden: 36,42; 4,13; 4,77 -7-
Nr. 390 610
Beispiel 3
Cis-l,l-di(aminomethyl)cyclohexan-bis(chloracetat)-platin-(II) der Formel
20 1,6 g des gemäß Versuch 1 hergestellten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNOß in 25 ml Wasser gegeben.
Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 °C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 25 Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,73 g Monochloressigsäure und 0,45 g KOH in 25 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 1,3 g (65 Gew.-%). F. 201 °C 30
Analyse (Gew.-%):
Berechnet: C: 27,49; H: 4,23; H: 5,34
Gefunden: 27,43; 4,21; 5,55 35 Versuch 2 (Herstellung einer Ausgangsverbindung)
Cis-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanmalonatplatin-(II) der Formel
55 Diese Verbindung wird bereits in der NL-OS 79,04740 erwähnt, ihre Herstellung ist jedoch für die folgenden Beispiele wichtig. 1,6 g des gemäß Versuch 1 hcrgcstcllten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgN03 in 25 ml Wasser gegeben.
Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 °C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser 60 gewaschen.
Zu dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,4 g Malonsäure und 0,455 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt. -8-
Nr. 390 610
Nach einem Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet
Ausbeute: 1,0 g (59 Gew.-%). Die Verbindung verfärbt sich bei 215 °C.
Analyse (Gew.-%):
Berechnet: C: 30,07; H: 4,59; H: 6,38; Pf 44,40; 0:14,57
Gefunden: 29,98 4,54 6,32; 44,32 14,57 *H-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Varian T60) bezüglich TMS: CH2 (Ring): 1,33 (s) CH2(NH2): 2,13 (s) (breit) CH2: 4,0-4,2 (d) NH2: 5,20 (s) (breit)
Satelliten: 4,60 5,70
Jl95Pt_lH: 66 Hz Beispiel 4:
Cis-2,2-Diethyl-l,3-diaminopiopan-2-ethylmalonat-platin(II) der folgenden Formel
wird nach der Methode von Versuch 2 hergestellt.
Ausbeute: 65 Gew.-%. Die Verbindung verfärbt sich bei 201 °C. Analyse (Gew.-%)
Berechnet + 2 H20: C: 29,33; H: 5,74; N: 5,70 Gefunden: 29,23; 5,64; 5,71 ^H-MNR-Spektrum in DMSO-dg (Varian T60) bezüglich TMS: CH^CEt): 0,72 (t) (verzerrt) CH2(Et): 1,17 (q) (verzerrt) CH3 (Ethylmalonat): 0,85 (t) (verzerrt) CH2 (Ethylmalonat): 1,76 (q) (verzerrt) 2,10 (s) (breit) 3,43 (t) 5,23 (s) (breit) 4,58 5,88 78 Hz CH2(NH2): H: NH2:
Satelliten: -9-
Nr. 390 610
Beispiel 5:
Cis-2,2-diethyl-l,3-diaminopropan-2-hydroxymalonalplatin(II) der Formel
wird nach der Methode von Versuch 2 hergestellt.
Ausbeute: 87 Gew.-%. F. 257 °C (Zers.) nach Verfärbung bei 255 °C. Analyse (Gew.-%)
Berechnet + 1/2 H20: C: 26,55; H: 4,68; N: 6,19;
Gefunden: 26,67; 4,56; 6,23
Das Natriumsalz dieser Verbindung der Formel c2h5 ch2 nh2 ^0- > / \n C2hS ^ch2 — — NH2 0 • l' Ny^0Na (13) wird nach Beispiel 7 hergestellt.
Beispiel/?,
Cis-l,l-di(aminomethyl)cyclohexan-2-äthylmalonatplatin-(II) der Formel 0
-10-
Nr. 390 610 wird nach der Methode von Versuch 2 hergestellt.
Ausbeute: 64 Gew.-%. F. 237 °C (Zers.)
Analyse (Gew.-%)
Berechnet + 1,5 H20: C: 31,57; H: 5,50; N: 5,67; 0: 17,79; Pt: 39,43;
Gefunden: 31,36; 5,47; 5,69; 18,02; 39,58
Beispiel?
Cis-2,2-diethyl-l,3-diaminopropan-2-hydroxymalonat-platin-(II)-natriumsalz der Formel 13. 0,5 g des Hydroxymalonatderivats, das gemäß Beispiel 5 (Formel 8) hergestellt worden ist, werden in 25 ml Wasser suspendiert. 1,105 ml 0,1 N NaOH werden zugesetzt und die Mischung wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.
Die klare Lösung wird zum Trocknen eingedampft und der zuriickbleibende Feststoff getrocknet.
Ausbeute: 0,4 g (72 Gew.-%) F. 235 °C (Zers.) nach Verfärbung bei 215 °C.
Analyse (Gew.-%)
Berechnet + 2 H20: C: 23,91; H: 4,61; N: 5,58;
Gefunden: 23,75; 4,44; 5,52
Beispiel 8
Cis-1,1 -di (aminomethyl)cyclohexan-1,1 -cyclobutandicarboxylatplatin-(II) der Formel
O
2 g der gemäß Beispiel 1 (Formel 3) hergestellten Dichlorverbindung werden zu einer Lösung von 1,6 g AgN03 in 25 ml Wasser zugesetzt.
Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 °C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,677 g 1,1-Cyclobutandicarbonsäure und 0,547 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt.
Nach 2 Stunden bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 0 °C wird der weiße Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 1,4 g (62 Gew.-%). F. 249 °C (Zers.) nach Verfärbung bei 243 °C.
Analyse (Gew.-%):
Berechnet + H20: C: 33,80; H: 5,27; N: 5,63 Gefunden: 33,98; 5,02; 5,77
Beispiel 9:
Cis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-1,1 -cyclobutandicarboxylatplatin(II) der Formel -11-
Nr. 390 610
wird nach der Methode des Beispiels 8 hergestellt.
Ausbeute: 64 Gew.-%. Die Verbindung verfärbt sich bei 260 °C. Analyse (Gew.-%):
Berechnet + 2,5 H20 C: 30,46; H: 5,70; N: 5,47; Pt: 38,07; Gefunden: 30,40; 5,44; 5,37; 38,16 CHg(Et): 0,71 (t) (verzerrt) CH2(Et): 1,17 (q) (verzerrt) CH2 (Ring): 1,55-2,27 (m) CH2(NH2): 2,70 (t) NH2: 5,13 (s) (breit)
Satelliten: 4,50 5,78 J,qr , : 77'Hz Beispiel 10
Cis-l,l-bis(aminomethyl)cyclohexanpIatin-(II)-nitrat der Formel
,(H) 4 g Cis-dichlor-l,l-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) (0,0097 Mol) werden in 30 ml destilliertem Wasser suspendiert.
Dazu werden 3,1 g AgNOj (0,0182 Mol) zugesetzt und anschließend wird die Mischung während 1 Stunde auf 40 °C erhitzt, wobei Licht femgehalten wird.
Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (10 ml) gewaschen.
Das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. -12-
Nr. 390 610
Gewicht der festen Substanz: 4,17 g (93,5 Gew.-%)
Schmelzpunkt: explodiert bei ungefähr 240 °C, zersetzt sich langsam bei Temperaturen unterhalb 240 °C Analyse (Gew.-%):
Berechnet: C: 20,83; H: 3,93; N: 12,14 Gefunden: 20,9 4,1 11,9 ^H-NMR-Spektrum in DMSO-dg (Varian T60) bezüglich TMS:
CH2 (Ring) 1,37 ppm CH2(NH2) 2,30 ppm nh2 5,67 ppm Satelliten 5,20 ppm 6,18 ppm Jiqe i : 58 Hz 195Pt-1H
Beispiel 11
Cis-l,l-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II)-oxalat der Formel
,(14) 4,1 g Cis-dichlor-l,l-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) (0,01 Mol) werden in 30 ml destilliertem Wasser suspendiert.
Dazu werden 3,2 g AgNO^ (0,019 Mol) gegeben und anschließend wird die Mischung während 1 Stunde auf 40 °C erhitzt, wobei Licht femgehalten wird.
Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (50 ml) gewaschen. Dem Filtrat werden 2,02 g Kaliumoxalat (0,01 Mol) zugesetzt, worauf die Mischung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt wird.
Anschließend wird der geformte Feststoff abgesaugt, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Gewicht, trocken: 3,7 g (87 Gew.-%)
Analyse (Gew.-%):
Berechnet + 1,5 H20: C: 26,55; H: 4,68; N: 6,19; Pt: 43,13; O: 19,45;
Gefunden: 26,6; 4,6; 6,2; 43,4; 19,2 ^-NMR-Spektrum in DMSO-d6 (Varian T60) bezüglich TMS: CH2 (Ring) : 1,32 ppm CH2(NH2) :2,17 ppm NH2 :5,45 ppm Satelliten : 4,83 ppm : 6,08 ppm
J-iqc i : 76 Hz ^Pt^H -13-
Claims (14)
- Nr. 390 610 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Platin-(II)-diaminkomplexen der allgemeinen Formel Hworin R j und R2 jeweils für Äthyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, eine Cyclohexylidengruppe bilden, und X ein Anionäquivalent, ausgewählt aus Äthylmalonat/2, Hydroxymalonat/2, Carboxyphthalat/2, Chloracetat, Cyclobutan-l,l-dicarboxylat/2, Nitrat oder Oxalat/2 darstellt, wobei das H-Atom in einer in dieser Gruppe vorkommenden freien OH- oder COOH-Gruppe durch Na ersetzt sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dichlorplatin-(II)-diaminkompIexverbindung der allgemeinen Formel,(16) worin Rj undR2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Silbemitrat umsetzt, erforderlichenfalls das erhaltene Produkt durch zwei andere Anionäquivalente X substituiert, und gewünschtenfalls, sofern eine so erhaltene Verbindung noch freie OH- oder COOH-Gruppen aufweist, den H dieser Gruppen durch Natrium ersetzt -14- Nr. 390 610
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen Cis-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanhydroxymalonatplatin-(ll) der Formel20 dadurch gekennzeichnet, daß man Cis-dichlor-l,l-di(aminomelhyl)-cyclohexanplatin-(II) der Formel25 30 35 mit Silbernitrat umsetzt und im Reaktionsprodukt die Nitratgruppen durch das Hydroxymalonsäureanion substituiert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen Cis-4-carboxyphthalat-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanplatin-(II) der Formeldadurch gekennzeichnet, daß man Cis-dichlor-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanplatin-(II) (Formel 3) mit 60 Silbemitrat umsetzt und im Reaktionsprodukt die Nitratgruppen durch das 1,2,4-Tricarboxybenzolanion substituiert. -15- Nr. 390 610
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen Cis-l,l-di(aminomethyl)cyclohexan-bis(chloracetat)platin-(II) der Formeldadurch gekennzeichnet, daß man Cis-dichlor-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanplatin-(II) (Formel 3) mit 20 Silbernitrat umsetzt und im Reaktionsprodukt die Nitratgruppen durch das Monochloressigsäureanion substituiert.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen Cis-2,2-diäthyl-l,3-diaminopropan-2-äthylmalonatplatin-(II) der Formel 25dadurch gekennzeichnet, daß man Cis-dichlor-l,l-diäthyl-l,3-propandiaminplatin-(II) der Formel 45 50 NH, .CI 55 ,X C2% /Pt\CH^ - NH^ CI (17) mit Silbemitrat umsetzt und im Reaktionsprodukt die Nitratgruppen durch das Äthylmalonsäureanion substituiert. -16- 60 5 Nr. 390 610
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen Cis-2,2-diäthyl-l,3-diaminopropan-2-hydroxymalonatplatin-(II) der Formel10 15 dadurch gekennzeichnet, daß man Cis-dichIor-2,2-diäthyl-l,3-propandiaminplatin-(II) (Formel 17) mit 20 Silbemitrat umsetzt und im Reaktionsprodukt die Nitratgruppen durch das Hydroxymalonsäureanion substituiert
- 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen Cis-2,2-diäthyl-l,3-diaminopropan-l,l-cyclobutandicarboxylatplatin-(II) der Formel 2540 dadurch gekennzeichnet, daß man Cis-dichlor-2,2-diäthyl-l,3-propandiaminplatin-(II) (Formel 17) mit Silbemitrat umsetzt und im Reaktionsprodukt die Nitratgruppen durch das Cyclobutan-1,1-dicarbonsäureanion substituiert.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen Cis-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexan-2- äthylmalonatplatin-(II) der Formel-17- Nr. 390 610 dadurch gekennzeichnet, daß man Cis-dichIor-l,l-di(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) (Formel 3) mit Silbemitrat umsetzt und im Reaktionsprodukt die Nitratgruppen durch das Äthylmalonsäureanion substituiert
- 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen Cis-l,l-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II)-nitrates 5 der Formel 10 15,(11) 20 dadurch gekennzeichnet, daß man Cis-dichlor-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanplatin-(II) (Formel 3) mit Silbemitrat umsetzt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen Cis-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexan-l,l-25 cyclobutandicarboxylatplatin-(II) der Formeldadurch gekennzeichnet, daß man Cis-dichlor-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanplatin-(II) (Formel 3) mit Silbemitrat umsetzt und im Reaktionsprodukt die Nitratgruppen durch das Cyclobutan-l,l-dicarbonsäureanion 45 substituiert.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1 und 6 zur Herstellung des neuen Cis-2,2-diäthyl-l,3-diaminopropan-2-hydroxymalonatplatin-(n)-natriumsalzes der Formel 50V/“ z' ^ONa -18- ,(13) 0 Nr. 390 610 dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß Anspruch 6 erhaltenes Cis-2,2-diäthyl-l,3-diaminopropan-2-hydroxymalonatplatin-(II) (Formel 8) in sein Natriumsalz überführt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen Cis-l,l-bis(aminomethyl)-cyclohexanplatin-(II)· oxalates der Formeldadurch gekennzeichnet, daß man Cis-dichlor-l,l-di(aminomethyl)-cyclohexanplatin-(II) (Formel 3) mit Silbemitrat umsetzt und im Reaktionsprodukt die Nitratgruppen durch das Oxalsäureanion substituiert.
- 13. Verwendung einer Verbindung der Formeln 1,4 bis 8,10 bis 14 oder 17 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krebs, beispielsweise bösartigen Schwellungen oder bösartigen Tumoren.
- 14. Verfahren zur Behandlung von Krebs, beispielsweise bösartigen Schwellungen oder bösartigen Tumoren, durch Applikation einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln 1,4 bis 8,10 bis 14 oder 17, wobei die Applikation an Menschen ausgeschlossen ist. Hiezu 3 Blatt Zeichnungen -19-
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