DD158777A5

DD158777A5 - Verfahren zur herstellung einer organischen komplexverbindung des platins

Info

Publication number: DD158777A5
Application number: DD81229603A
Authority: DD
Inventors: Jean P Macquet
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1980-04-29
Filing date: 1981-04-29
Publication date: 1983-02-02
Also published as: GB2077720B; BE888367A; US4452812A; OA06797A; CA1171425A; IL62615A0; ES8203324A1; NZ196803A; IE51197B1; YU102581A; MA19131A1; JO1176B1; PL230896A1; FR2481289B1; MC1391A1; EP0039272B1; PT72941B; IT1146749B; ZW8681A1; EP0039272A2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer organischen Komplexverbindung des Platins, insbesondere von cis-Isocitrat-(1,2-diamino-cyclohexan)-platin(II) mit tumorhemmender Wirkung. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Komplexverbindungen des Platins mit verbesserter tumorhemmdender Wirkung, bei gleichzeitig geringer Toxizitaet und verbesserter Wasserloeslichkeit. Erfindungsgemaess wird eine mit 1,2-Diamino-cyclohexan partiell chelierte Platinverbindung, die der allgemeinen Formel I entspricht, mit Trinatriumisocitrat zur Reaktion gebracht.

Description

2 L У Ö U ό I Berlin, den 3. 9. 81

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Verfahren zur Herstellung einer organischen Komplexverbindunq des Platins

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer organischen Komplexverbindung des Platins, insbesondere einer Isocitrat-Komplexverbindung des Platins,

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt für die Behandlung von bösartigen Tumoren,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Hemmung der Zellteilung und die tumorhemmende Wirkung der Koordinationskoraplexverbindung des Platins, insbesondere des cis-Dichlordiaminplatins (II) oder PDD mit der Formel

(III)

wurde vor etwa fünfzehn Oahren entdeckt. Seither galten zahlreiche Forschungen dieser neuen Klasse von Verbindungen, wobei man hoffte,

1 - die aktivsten unter ihnen herauszufinden,

2 - die Nachteile zu vermindern, die sich bald herausgestellt hatten (vor allem ihre geringe Wasserlöslichkeit, die die Verabreichung erschwert, die Nephrotoxizität und die Grotoxizität) und

3 - ihren Wirkungsmechanismus aufzuklären.

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Neuere Untersuchungen schlugen verschiedene Änderungen im Molekül vor. So zum Beispiel wurde der Austausch der beiden Chloratome des PDD durch zweizählige Liganden wie die Oxalat- und 1-Malonat-Gruppen im Dahre 1973 vorgeschlagen. 1974 wurde vorgeschlagen, die beiden ΝΗ,-Moleküle des PDD durch 1,2-Diarainocyclohexan(DAC), zum Beispiel im cis-Dichlor-(1,2-diaminocyclohexan)-platin (II), das nachstehend mit der Abkürzung PHD bezeichnet wird, zu ersetzen. Die gewonnene Komplexverbindung besaß den Vorteil, keine Kreuzresistenz mit dem PDD beim Tier zu bieten. Zwei andere Platinkomplexverbindungen, und zwar das cis-Sulfato-monoaquo-(1,2-diaminocyclohexan)-platin (II), das nachstehend PHS genannt wird, und das cis-Malonato-(l,2-diaminocyclohexan)-platin (II), das nachstehend mit der Abkürzung PHM bezeichnet wird, sind ebenfalls bereits bekannt.

Dedoch wurden diese Forschungen auf Grund der geringen Wasserlöslichkeit dieser Verbindungen und/oder ihrer Toxizität, insbesondere ihrer Nierentoxizität, nicht weitergeführt.

Untersuchungen des Verfassers der vorliegenden Erfindung richteten sich auf die Bindungen, die eine dritte Carboxylat-Gruppe besitzen, um die Wasserlöslichkeit der Komplexverbindung zu verbessern. Diese Liganden sind das Natriumcitrat und das Natrium-trans-aconitat. Der Verfasser der vorliegenden Anmeldung hat auch die verschiedenen Komplexverbindungen synthetisiert, die zugleich dem cis-Diaminoplatin (II) und dem cis-(l,2-DiaminocycIohexan)-platin (II) entsprechen, insbesondere das cis-Citratodiamin-platin (II) , das nachstehend РАС genannt wird, das cis-Citrato-(1,2-diaminocyclo-hexan)-

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platin (II), im folgenden PHC genannt, und das eis-(t-Aconitato)-(l_f2-dxaminocyclohexan)-platin (II), nachstehend PHTA genannt. Er konnte vor allem beobachten, daß der Citrat-Komplex eine höhere Wasserlöslichkeit als PDD besaß, doch daß diese Verbindungen hinsichtlich ihrer Toxizität und ihrer therapeutischen Eigenschaften nicht befriedigend sind, wie das nachstehend im Vergleich zur vorliegenden Erfindung aufgezeigt wird.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Platin-Komplexverbindungen mit verbesserten therapeutischen Eigenschaften, die insbesondere für die Behandlung von bösartigen Tumoren geeignet sind, mit geringer Toxizität und guter Wasserlöslichкext.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Oer Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neuartige Platinverbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Komplexverbindungen hergestellt, die mit Hilfe des Isocitrat-Liganden gewonnen werden, d. h» das cis-Isocitratodiamino-platin (II) , das nachstehend PAIC genannt wird, und das cis-Isocitrato-(1,2-diamino-cyclohexan)-platin (II) , das im folgenden PHIC genannt wird.

Der Verfasser der Erfindung hat überraschend festgestellt,

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daß die Komplexverbindung, die ausgehend vom Natrium-isocitrat-Liganden bei dem Ganzen cis-(1,2-Diaminocyclo-hexan)-platin (II) gewonnen wurde, gleichzeitig eine verminderte Toxizität und verbesserte tumorheramende Eigenschaften aufweist·

Die vorliegende Verbindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung eines organischen Komplexes des Platins, der das cis-Isocitrato-(l,2-diaminocyclohexan)-platin (II) ist, gekennzeichnet dadurch, daß es darin besteht, ein molekulares Ganzes, in dem das Platinatom schon teilweise mit dem 1,2-Diaminocyclohexan (Isomer trans-d, trans-1 und trans-dl) cheliert ist, nachstehend dargestellt

(D.

mit dem Trinatriumisocitrat (Isomere d; 1; dl) zur Reaktion gebracht wird, um die gewünschte Komplexverbindung zu bilden.

Das Trinatriumisocitrat entspricht der folgenden Formel:

OH _n 2

NaO — 'C=S=-. 0

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und wirkt als labiler Ligand. Zwei Bindungen können zwischen dem molekularen Ganzen (I) und jeder der reagierenden Stellungen 1, 2, 3 und 4 des Liganden (II) entstehen. Die Chelation findet sicher zwischen den Stellungen 1 und 2 und den Stellungen 1 und 3 statt. Eine Wechselwirkung zwischen den Stellungen 1-4, 3-4, 2-3 und 2-4 ist auch möglich. Eine einzählige Bindung zwischen (I) und (II) ist sehr wahrscheinlich, wobei die erste Bindung eine Pt-carboxylat-Bindung und die zweite eine Pt-OH-Bindung ist. Somit bezieht sich die Erfindung auf jede mögliche Komplexverbindung sowie auf die Mischung dieser Komplexverbindungen in beliebigen Verhältnissen.

Das PHIC kann in wäßriger Lösung, ausgehend von PHD der folgenden Formel (IV)

(IV),

durch Reaktion mit Trinatriumisocitrat hergestellt werden.

Gemäß einer vorherigen Variante des Verfahrens verfährt man, um das PHIC aus dem Reaktionsmedium in fester Form zu isolieren, nach folgendem Reaktionsschema:

In einer ersten Etappe wird das Diaquo-Derivat nach der Reaktion:

cis-Pt (DAC) Cl₂ + 2 AgNO₃ eis £~Pt (DAC) (H₂O)

(NO₃)₂ + 2 Ag Cl

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hergestellt.

In einer zweiten Etappe wird das Isocitrat-Ion nach der Reaktion:

eis- /~Pt (DAC) (H₂O) ₂_7 (NO,) - + Trinatrium- >

isocitrat

2 H₂O

PHIC.3 H₂O + NaNO₃ + HNO₃

komplexiert.

Ausführunqsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Herstellung des Diaquo-Derivats

5 g cis-Pt (DAC) Cl₂ werden in 250 ml bidestilliertem H₂O suspendiert, und es werden 4,3 g festes AgNO₃ zugesetzt. Die Reaktion erfolgt lichtgeschützt 4 Stunden lang bei 50 bis 55 ⁰C. Es bildet sich ein weißer AgCl-Niederschlag. Das Ganze wird einige Stunden bei 0 - 4 ⁰C belassen. Der Niederschlag wird mit Wasser (50 - 75 ml) gewaschen, und das farblose Filtrat (300 - 350 ml) wird über Filter (0,45 Mikron) geleitet.

Herstellung des PHIC

Es werden 3,85 g T_rinatriumisocitrat 2 H₂O zugesetzt, und das Gemisch wird 20 Stunden lang lichtgeschützt bei 60 -

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65 ⁰C erhitzt. Die gelbgefärbte Lösung (die erforderlichenfalls gefiltert wird) wird nun im Rotavapor (Temperatur des Bades = 50 ⁰C) bis zu 25 - 30 ml konzentriert«

Die Komplexverbindung wird über Filter (0,45 Mikron) gefiltert und mit Hilfe einer Pipette (unter ständigem Rühren) einem kalten Ethanol/Aceton-Gemisch 1/1, 1000 ml zugesetzt. Das Ganze wird 2 Stunden bei 4 C belassen, dann über Sintermaterial gefiltert, mit Aceton (100 ml) gewaschen, dann mit Ether (100 ml)·

Die Komplexverbindung von gebrochener weißer Farbe wird unter Vakuum getrocknet, dann gewogen. Es werden ungefähr 6,5 g PHIC, ausgehend von 5 g cis-Pt (DAC) С1„, gesammelt, was einer Ausbeute von 85 % entspricht.

Das so in Form eines gebrochenen weißen Pulvers gewonnene PHIC beginnt schwarz zu werden, wenn es auf 245 °C erhitzt wird, und es zerfällt vollkommen bei 254 ⁰C. Die elementaren Analysen des PHIC sind nachstehend angeführt (das Platin wurde durch Kernabsorptions-Spektrometrie gewonnen).

CHN Pt Cl Na

PHIC. 3 H₂O erre-chnet 24,26 4,10 4,72 32,84 - 7,16

Molekular- gefunden 24,10 3,96 4,76 32,10 - 6,99 gewicht = 594,10

Diese analytischen Ergebnisse befinden sich auch in Übereinstimmung mit der Formel PHIC. 2 H₃O, in der das Ganze Pt(DAC) keine Bindung mit dem Isocitrat-Ion eingeht, sondern an eine Carboxylat-Gruppe, sicher an die in 1-Stellung,

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gebunden wäre, wobei die andere Bindung eine Pt-OH-Bindung

ware·

Diese Verbindung besitzt eine nahezu unendliche Wasserlöslichkeit (über 1500 mg/ml)» In einer Natriumchloridlösung 9 %o beträgt diese Löslichkeit ungefähr 700 mg/ml; in diesem Medium entwickelt sich die Komplexverbindung in 24 Stunden, um einen gelben Niederschlag zu ergeben, der dem chlorierten Derivat entspricht. Man kann das PHIC mit Hilfe seiner Chromatogramme und durch Analyse der UV-, IR- und

C-Spektren identifizieren, die auf den Figuren im Anhang

dargestellt sind.

Fig. 1 veranschaulicht die flüssigen Hochdruck-Chromatogramme des PHIC, die unter folgenden Bedingungen gewonnen wurden :

Refe	Konzentration	einge	Empfind	Elutionsmittel	Druck
renzen		spritztes	lichkeit	Durchsatz	(MPa)
				(ml/min)

0,5	mg/ml	mg/ml
H₂O		Essig-
0,5	mg/ml	re
C₂H	₅oh/h₂o	mg/ml
(4/6)
0,5
1 %
SäU
0,5

0,02

1,5

10,5

0,04 _ C₂H₅0H/H₂0(4/6)

2 2,1

0,01 1 % Essigsäure

4 2,1

0,01 1 % Essigsäure

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— g —

1 % Essig- 2 2,1

säure

Säule C₁₈ radiales Zurückgießen (?)

Fig. 2 stellt das UV-Spektrum des PHIC dar, das auf einem Spektralfotometer CARY 14 bei einer Konzentration von 3 mg für 100 ml Wasser aufgezeichnet wurde. Der Molekularabsorp-

-1 —1 tionskoeffizient beträgt 9400 l.Mol .cm .

Fig. 3 stellt das IR-Spektrura des PHIC dar, das auf einem Spektralfotometer PERKIN ELMER 577 aufgezeichnet wurde. Die feste Verbindung wurde auf 1 % in Kaliumbromid verdünnt und dann in Pastillenform gepreßt. Die beiden Standard-Peaks

— 1 — 1

entsprechen = 2350,7 cm und ~ = 906,7 cm .

13 Fig» 4 ist ein Spektrum in C von PHIC, das nach folgenden Versuchsbedingungen gewonnen wurde:

Die Resonanzspektren C mit Entkopplung der Protonen wurden mit Hilfe eines Spektrometer BRUKER VVH 90 erzielt, das bei 22,62 MHz im Pulsbetrieb und mit Fourrier-Transformierter arbeiten. Die Anzahl von Signalen freier Präzession, die im Bereich von 6 kHz unter Anwendung von 8 K-Speicherwörtern gesammelt wurden, betrug bei PHIC 17000. Ein Impuls, der 12 /Us bei 90 liegt, wurde mit Wiederholungszeiten von 3 s verwendet.

Die chemischen Verschiebungen c/ci werden in ppm ausgedrückt und werden auf TMS bezogen. Das PHIC wurde in D₂O mit einer Konzentration von 1,1 g/ml aufgelöst. Die Lösung wurde über

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АО - 9-β -

Filter (0,45 Mikron) vor der Aufzeichnung des Spektrums gefiltert. C^Dg wurde als externes Standardpräparat verwendet, Die chemischen Verschiebungen sind in der untenstehenden Tabelle angegeben.

Chemische Verschiebungen cf ¹³C (ppm/TMS) des PHIC

Nr. des . Zuordnung

Peaks Ligand Ci

PHIC

1	184,2
2	183,9
3	183,8
4	182,9
5	182,7
6	182,4
7	182,3
8	182,2
9	182,0
10	181,9
11	75,9
	75,2
12	64,8
	64,0
13	51,1
	50,6
	50,3
	48,9

ISO* C-1,2,3

ISO C-4

DAC^XX C-1,1*

ISO C-5

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ΛΑ

- Sb -

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Chemische Verschiebunqen Ci¹³C (ppm/TMS) des PHIC

	Tableau(Forts.	)	Zuordnung	Ligand	Ci
Nr. des	(f Ci
Peaks
14	39,6	ISO	C-6
	39,1
	38,4
	36,4
15	34,3	DAC	C-2,2¹
	34,1
	33,4	DAC	C-3,3·
	32,8
16	26,3

^x ISO = Isocitrat der Formel

0"Na ⁺ =- 0

- 0"Na⁺

- 0

0"Na ⁺

DAC = 1,2-Diarainocyclohexan der Formel

	и	U " С
но-		\? I
н —	>

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229603 ι .«.

- intraperitoneale Behandlung 24 Stunden danach (Tag 0 ) in einer einmaligen Injektion.

Die Vergleichsverbindungen PDD, РАС, PAIC, PHC und PHTA sowie die Verbindung der Erfindung, PHIC, wurden in einer NaCl-Lösung 9 %v aufgelöst. PHD und PHM, die auch Vergleichsverbindungen sind, wurden in einer Lösung von Hydroxypropyl-cellulose von 4 %« suspendiert. PHS wurde in Wasser gelöst, denn seine Auflösung in NaCl 4 % zieht die fast augenblickliche Bildung der chlorierten (sehr wahrscheinlich der monochlorierten, dann der dichlorierten PHD) gelben unlöslichen Verbindung nach sich. Die Lösungen dieser Verbindungen wurden sofort angefertigt und verwendet. Die Verlängerungen der Lebenszeit der behandelten Tiere (ILS) wurden, ausgehend von der durchschnittlichen Lebenszeit der Kontrolltiere, unter Anwendung folgender Formel berechnet:

Überleben der behandelten Tiere - Oberleben der Vergleichstiere

ILS = χ 100

Oberleben der Vergleichstiere ILS = Increase Life Span - Verlängerung der Lebensdauer in %,

Die Versuche wurden 30 Tage nach der Oberpflanzung des Tumors im Falle der Leukämie L 1210 und 60 Tage nach der Überpflanzung des Tumors im Falle des Sarkoms ISO gestoppt. Die die oben genannten Termine überlebenden Tiere wurden in die Berechnung der ILS einbezogen.

Die Verbindungen РАС, PAIC und PHTA ergaben 17 % (100 mg/kg), 74 % (75 mg/kg) und 13 % (500 mg/kg) ILS bei der L 1210

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(10 Zellen, intraperitoneale Verpflanzung am Tag ZL., Behandlung in einer einmaligen Injektion am Tag J₁). Auf Grund ihrer Unwirksamkeit (РАС und PHTA) oder ihrer geringeren

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Tabelle V - Akute Toxizität der verschiedenen Verbindungen bei der Maus

Verbindungen PDD РАС PAIC PHD PHC PHIC ΡΗΤΑ DL₀ ⁺ 9 125 75 7 150 135 >

mg/kg (^DL ₁₀)⁺⁺

DL₀ = nicht tödliche Maximaldosis, DL..- = Dosis, die 10 % der Tiere tötet.

⁺ auf oralem Wege

Die intraperitoneale (i. p.)^a, intravenöse (i· v.)^a und orale (v. o.)^a Toxizität des PHIC sind in der Tabelle VI eingetragen. Der Gewichtsverlust am 4. Tag der i. p. mit der Dl-₀ behandelten Tiere beträgt 3,5 g und 4,3 g bei der Dosis DL₅₀.

Tiere pro Dosis

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Tabelle VI - Intraperitoneale (χ. p.), intravenöse (χ. ν.) und orale (ν. ο.) Toxizität des PHIC bei der Maus und der Ratte

Tier	Art der Ver abreichung	P·	DL 10 mg/kg	DL 50 mg/kg	DL 90 mg/kg
	i.	V.	135	236 (220-254)^X	365
Maus	X.	O.	343	421 (411-431)^X	489
	V»	P·	über 1000
	X«	V,	61	143 (134-153)^X	278
Ratte	i.	O.	111	173 ( 156-192)^X	244
	V.	über 1000

^x Vertrauensgrenzen für P = 0,05

DL₁₀ = Dosis, die 10 % der Tiere tötet, ^di-₅q = Dosis, die 50 % der Tiere tötet, DL_go = Dosis, die 90 % der Tiere tötet.

2. Nieren- und Lebertoxizität

Die Nierentoxizität des PDD ist genügend bekannt. Es war interessant, die Wirkungen zu vergleichen, die bei den Mieren und der Leber, die diejenigen Organe sind, in denen sich das Platin ara stärksten sammelt, durch die erfindungs-

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ѣ - a© -

gemäße Verbindung und die bereits bekannten und aufgeführten Verbindungen hervorgerufen wurden.

Es wurden weibliche Mäuse Swiss (Evic-Ceba, Bordeaux) von 20 bis 22 g verwendet. Die Mäuse wurden auf intraperitonealem Weg am Tag 0_Q behandelt, dann an den Tagen CL, CJ. und 3₁₀ getötet. 9 Mäuse wurden je Verbindung verwendet, und die verabreichten Dosen sind in der Tabelle VII eingetragen.

Tabelle VII - Die Dosen, die für die Untersuchung der Mieren- und Lebertoxizität verwendet werden

	PDD РАС	PHD PHM	PHS	PHC	PHIC
Verbindung	3 100	4 50	5	120	• 150
Dosis (mg/kg)	wäßrige Na Cl-Lösung	wäßrige Klucel- Lösung	H₂O	H₂O	wäßrige NaCl- Lösung 9 %o
Lösungsmittel

Es muß erwähnt werden, daß diese Dosen den nicht toxischen Maximaldosen bei der gesunden Maus entsprechen (annähernd oder gleich DL₅₀). Die Kontrolle der Nieren- und Leberparenchyme wurde an mit Duboscy-Brasil fixierten und in Paraffin eingeschlossenen Organen vorgenommen. Die Schnittpräparate von 5 Mikron Dicke wurden mit Hemalun-Eosin (?) gefärbt» Meist sind die Veränderungen im Kortex und in Höhe derproxiraalen und distalen Kanälchen lokalisiert»

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229603 1 .L-

Es handelt sich um:

a) Kernveränderunqen:

- ausgeprägte Anisokariose

- Veränderung des Chromatins, entweder verwaschen oder mit hyperchromatischen Klümpchen und/oder Pyknose

- die Zellmembran ist ungleichmäßig und bisweilen eingeschnitten ;

b) Veränderungen des Zytoplasmas:

- Anisozytoxe mit Veränderung des Bürstenbesatzes der proximalen Kanälchen und eosinophile Intrazytoplasma-Einschlüsse,

3. 9.

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229603 1 -£-

С - Toxizität beim Pavian:

Schließlich wurde eine vorläufige toxikologische Untersuchung mit dem PHIC beim Pavian durchgeführt, um folgende Parameter zu bestimmen:

a) Nephrotoxizität

b) Hämatotoxizität

c) Gastrointestinale Toxizität

d) Hepatotoxizität

e) Ototoxizität

und auch, um die verträgliche (nicht tödliche) Maximaldosis zu bestimmen.

Um diese verträgliche Maximaldosis zu bestimmen, wurden zwei Versuche bei den Pavianen Mr. 1 und 2 jeweils mit Dosen von 100 und 150 mg/kg durchgeführt, wobei die beiden Tiere nicht prähydratisiert worden waren. Um die positive Wirkung der Hydratation zu kontrollieren, wurde dem Pavian Mr. unter Hydratation eine Dosis von 200 mg/kg verabreicht.

Pavian	1	Gewicht	Dosis	Häufigkeit der Behänd-	1	lungen	Tag	³O
Nr.		(M	(mg/kg)		1	am	Tag	O₃₇
	8,4	100	6 /1	j 1	am	Tag	O₅₈
					am	Tag
				ti	am	Tag	°105
				1	am	Tag	D₁₃₅
2				am	Tag	⁰O
3			1	am	Tag	³O
7,3	150	am
7.5	200

Claims

Erfindunqsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer organischen Komplexverbindung des Platins, die cis-Isocitrato-(1,2-diaminocyclohexan)-platin-(II) ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine partiell mit l_t2-Diaminocyclohexan chelierte Platinverbindung, die der folgenden allgemeinen Formel:

(I)

entspricht, mit Trinatriumisocitrat zur Reaktion gebracht wird»

2. Verfahren zur Herstellung der organischen Komplexverbindung des Platins nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß cis-Dichlor-(1,2-diaminocyclohexan) mit dem Trinatriumisocitrat in v/äßriger Lösung zur Reaktion gebracht wi rd ·

3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß cis-Dichlor-(l,2-diaminocyclohexan)-platin(II) zuerst in wäßrigem Medium mit Silbernitrat zur Reaktion gebracht wird, um das Dinitrat der entsprechenden Platinverbindung zu bilden, die dann mit Trinatriumisocitrat zur Reaktion gebracht wird, um die gewünschte Platin-Komplexverbindung zu gewinnen, die dann aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird.