JPS595599B2 - プラチナ有機錯体、その製法および該錯体よりなる悪性腫瘍治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプラチナの有機錯体、その製造方法および該錯
体よりなる抗腫瘍剤に関するものである。

プラチナ含有錯体、特に次式：で表わされるシスージク
ロロジアミン プラチナ（）（ＰＤＤと略称されている
）による細胞増殖抑制作用および抗腫瘍作用は、約１５
年前から知られている。

その後、この種の化合物に関して、（１）最も作用の強
いものを探し、（２）この種の化合物が有する欠点（特
に投与を困難にする溶解性の乏しさ、腎臓および聴覚器
官に対する毒性）を解消し、（３）この種の化合物の作
用機序を解明することを目的として多くの研究がなされ
てきた。

各種研究により分子構造に対する種々の変更が提案され
た。

例えば、ＰＤＤの２個の塩素原子を二座配位子例えばオ
キザラト配位子およびマロナト配位子で置換することは
既に１９７３年に提案された。１９７４年には、ＰＤＤ
中の２個のＮＨ３分子を１・２−ジアミノシクロヘキサ
ン（ＤＡＣ）で置換してシスージクロロ（１・２ジアミ
ノシクロヘキサン）プラチナ（）（ＰＨＤと略称される
）に変えることが提案された。

このようにして得られた錯体は、動物体内でＰＤＤとの
交叉耐性を引き起さないという利点を有する。さらに他
の２種の化合物、すなわち、シスースルフアトモノアコ
（１・２−ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（）（Ｐ
ＨＳと略称される）、およびシスーマロナト（１・２−
ジアミノシクロヘキサン）プラチナ（）（ＰＨＭと略称
される）も既に知られており、本発明の比較試験でも使
用した。しかしながら、これらの化合物の研究は、その
溶解性の低さおよび／または毒性、特に腎臓毒性のため
、あまり進展していない。

したがつて、本発明者等は、錯体の溶解性を高め、毒性
を増大することなく薬理活性を向上せしめうる第３のカ
ルボキシル基を有する配位子について研究した。

このような配位子としては、クエン酸ナトリウムおよび
トランスアコニツト酸ナトリウム由来のものがある。先
ず、シスージアミノプラチナ（）およびシス一１・２−
ジアミノシクロヘキサンプラチナ（）部分を有するプラ
チナ錯体、すなわち、シスーシトラトジアミノプラチナ
（）（ＰＡＣと略す）、シスーシトラト（１・２−ジア
ミノシクロヘキサン）プラチナ（）（ＰＨＣと略す）お
よびシス一（ｔ−アコニタト）（１・２−ジアミノシク
ロヘキサン）プラチナ（）（ＰＨＴＡと略す）を合成し
た。このシトラト錯体はＰＤＤよりも大きな溶解性を示
すことが認められた。しかしながら、これらの錯体の毒
性および抗腫瘍性は、次に示す本発明の錯体（ＰＨＩＣ
）と比較すれば良好でなかつた。次に、イソクエン酸ナ
トリウム配位子を有する同様の錯体、すなわち、シスー
イソシトラトジアミノプラチナ（）（ＰＡＩＣと略す）
、およびシスイソシトラト（１・２−ジアミノシクロヘ
キサン）プラチナ（）（ＰＨＩＣと略す）も製造した。
本発明はこのイソクエン酸ナトリウムとシス一１・２−
ジアミノシクロヘキサンプラチナ（）部分とから得られ
るプラチナ錯体（ＰＨＩＣ）の予期し得ぬ効果および性
質に関する。

この新規錯体（以下ＰＨＩＣとよぶ）は毒性が低く、良
好な抗腫瘍作用を有する。ＰＨＩＣはプラチナ原子が既
に１・２−ジアミノシクロヘキサン（トランスｄ１トラ
ンス−１１トランス−ｄｌ異性体）と部分的にキレート
化されている次式１：で表わされる基を、次式； で表わされる。

本発明の錯体化合物ＰＨＩＣは具体的には、次式：★で
表わされるレイビル（不安定）配位子として作用するイ
ソクエン酸三ナトリウム（Ｄ，．ｌ，．ｄｌ異性体）と
反応させ、次いで、得られたプラチナ錯体を反応混合物
中から回収することによつて製造することができる。

分子（１）と分子（）との間に一座配位子結合が形成さ
れるが、この結合は分子（）の４の位置の０Ｎａの酸素
原子とシス一１・２−ジアミノシクロヘキサンプラチナ
のプラチナ原子上の二つの未結合手の一方との間にＯ形
成される：すなわち一方のＰｔ結合はＰｔ−カルボキシ
ラト結合をなし、他方のＰｔ結合はＰｔ一０Ｈ結合をな
す。従つて本発明のプラチナ有機錯体（ＰＨＩＣ）は一
般式ｖ：５＊で表わされるＰＨＤとイソクエン酸三ナト
リウムを反応させて製造できる。

ＰＨＩＣを固体状で単離するには、合成の方法を次のよ
うに若干変更しうる。

この場合ＰＨＩＣは３水化物として得られる。 第１段
階で下記式の反応にしたがつて二水化物誘導体（ジアコ
誘導体）を製造する：第２段階でイソクエン酸陰イオン
と下記式の反応にしたがつて錯体化する：次に実際の合
成例を示す。

二水化物誘導体の合成（第１段階） ２回蒸留水２５０ｆｎ１中にシス Ｐｔ（ＤＡＣ）Ｃｌ２５ｆおよび固体硝酸銀４．３ｔを
懸濁させた。

反応溶媒を光から遮断し、５０〜５５℃で４時間反応を
行なつた。塩化銀の白色沈殿が生じた。次いで反応溶媒
を何時間かＯ〜４℃とし、次いでワツトマン〔Ｗｈａｔ
ｍａｎ：米国ニューシャーシ、ワツトマン社の登録商標
）沢紙で▲過した。沈殿を水５０〜７５ｍ１で洗浄し、
得られた無色の沢液３００〜３５０ｍ１を０．４５ミク
ロンのミリボア〔ＭｉｌｌｉｐＯｒｅ：米国マサチユセ
ツツ、ミリボア社の登録商標〕フイルタ一で沢過した。
ＰＨＩＣの合成（第２段階）上記で得た沢液にイソクエ
ン酸三ナトリウム・２水塩３．８５７を加え、混合物を
２０時間６０〜６５℃に加温し、この間光から遮断した
。

得られた黄色溶液（必要によりワツトマン沢紙で沢過し
てよい）を回転蒸発装置（浴温５０℃）で２５〜３０ｍ
１に濃縮した。得られた錯体を０．４５ミクロンのミリ
ボアフイルタ一でｆ過し、ピペツトを用いて１：１冷エ
タノール／アセトン混合物１０００ｍ１を連続的に撹拌
しながら加えた。

溶媒を４℃で２時間放置し、焼結ガラスで沢過し、アセ
トン１００ｍ１１次いでエーテル１００ｍ１で洗浄した
。得られた灰白色の錯体を減圧乾燥し秤量した。

こうしてシス一Ｐｔ（ＤＡＣ）Ｃｌ２５ＶからＰＨＩＣ
約６．５ｆ１を回収した。この収率は８５％に相当する
。こうして得られた灰白色微粉末のＰＨＩＣは、２４５
℃に加熱すると黒色化し、次いで２５４℃で完全に分解
した。

このＰＨＩＣを元素分析して下記の分析値を得た（Ｐｔ
は原子吸光分光分析により求めた）。この分析値もまた
、Ｐｔ（ＤＡＣ）部分がイソクエン酸イオンと２個の結
合を有さず、１つのカルボキシラトイオン、最も高い可
能性としてＣ１と結合し、他の結合はＰｔ−０Ｈ結合で
あるＰＨＩＣ・２Ｈ２０の構造式に一致する。

この化合物は非常に溶解性が高い。

水に対しては殆んど無制限に溶解する（１５００ｍ１／
ｍｌ以上）９％塩化ナトリウム中には約７００η／ｍｌ
溶解するが、２４時間で錯体は黄色の塩素化誘導体に変
化して沈殿する。ＰＨＩＣは、クロマトグラムおよびス
ペクトル分析（Ｕ．Ｖ．、１．Ｒ．および１３Ｃ）によ
り同定できる：それについて図面で説明する。第１図は
ＰＨＩＣの高速液体クロマトグラムである。このクロマ
トグラムは次表の条件で得られた。第２図はＰＨＩＣ３
〜を水１００ｍ１に溶解し、ヤリ一（ＣＡＲＹ）１４ス
ペクトロフオトメー一で測定したＵ．Ｖ．スペクトルで
ある。

ＰＨＩＣ｝分子吸光係数（４）は９４００１ｍ０１−１
・儂−１で》つた。第３図はパーキン・エルマ一（ＰＥ
ＲＫＩＮＬＭＥＲ）５７７スペクトロフオトメータ一で
ｌ定したＰＨＩＣｆ）１．Ｒ．スペクトルである。

固：ＰＨＩＣを臭化カリウムで１％に希釈してペレトに
圧縮した。２つの標準ピークは、ν１＝８５０．７儂−
１およびν２＝９０６．７〔−１にｌ当する。

第４図は下記の試験条件で得られたＰＨＩＣの３Ｃ核磁
気共鳴スペクトルである：プロトンデカツプルに関する
１３Ｃ核磁気共鳴スこクトルは、２２．６２Ｍｈｚで作
動する、パルス・フオーリア・トランスフオーム装置、
ブリユーカ一ＷＨ９Ｏ（ＰｕｌｓｅｄＦＯｕｒｒｉｅｒ
ｒａｎｓｆＯｒｍａｐｐｒａｔｕｓ，．ＢＲＵＫＥＲＷ
ＨＯ）を用いて得られた。

ＰＨＩＣに対する走査（は１７．０００、掃引範囲は６
ｋＨｚおよび８Ｋモリで行なつた。全ての場合につき、
繰返し度ｓで、１２μｓの９０のパルスを用いた。化学
シフト（δＣｉ）はＴＭＳと比較してＰｍで表わした。

ＰＨＩＣはＤ２Ｏに１．１′／Ｍ２の濃度で溶解した。
この溶液はスペクトル：測定する前に、０．４５ミクロ
ンのミリボアフイ・タ一でｆ過した。外部標準物質とし
てＣ６Ｄ６を化学シフトの値を次表に示す。？ 本発明化合物ＰＨＩＣの薬理学的および毒性学的性質を
、本発明の過程で新たに合成されたプラチナ化合物およ
び公知のプラチナ化合物と比較した。

その結果ＰＨＩＣは次のような予期し得ぬ利点を有する
ことが判明した：（１）他の類似のプラチナ錯体に比し
て少なくとも数百倍高い、殆んど無制限の溶解性、（２
）マウスおよびサルに対する極めて低い毒性、（３）
Ｌｌ２ｌＯリユーケミア（白血病）およびザルコーマ１
８０に対する顕著な抗腫瘍作用。

次に比較試験に基づいて、これらの利点の存在を証明し
、あわせて本発明化合物の治療への有用性を証明する。
薬理試験 マウスの実験的腫瘍２種（リユーケミア Ｌｌ２ｌＯおよびザルコーマＳｌ８Ｏ）による一般的実
験方法により、ＰＨＩＣの抗腫瘍作用の比較試験を行な
つた。

その実験条件および結果を次に示す：１．リユーケミア
Ｌｌ２ｌＯ：腹水腫瘍および充実性腫瘍ＤＡＢ／２マウ
ス雌（ＣＮＲＳ、オーリーンズ）の２０ないし２２７の
ものを使用、１用量当り１０匹使用。

（ａ）腹腔内腫瘍移殖一腹腔内薬剤投与 腫瘍細胞１０５個を第０日目（ＤＯ）に腹腔内移殖し、
２４時間後（Ｄ１ ：第１日目）に１回で薬剤を投与し
て治療を施した。

（ｂ）腹腔内移殖一静脈内投与 腫瘍細胞１０５個をＤ。

に腹腔内移殖し、２４時間後（Ｄ１ ）に尾静脈に薬剤
を１回で投与して治療を施した。

（ｃ）皮下移殖一腹腔内投与 腫瘍細胞１０６個をＤ。

に頭部皮下に移殖し、Ｄ１またはＤ４に薬剤を１回で投
与して治療を施こした。

．ザルコーマ１８０：腹水腫瘍 スイス（Ｓｗｉｓｓ）雌ウマス〔エビツクーセバ（Ｅｖ
ｉｃ−Ｃｅｂａ）、ボルト一〕の２０ないし２２７のも
のを使用、１用量当り１０匹使用、 ＤＯに１０６個の腫瘍細胞を腹腔内移殖、２４時間後（
Ｄ１ ）に薬剤を１回で投与して治療。

・被検化合物すなわち、
ＰＤＤ，．ＰＡＣｌＰＡＩＣ，．ＰＨＣおよびＰＨＴＡ
ならびに本発明の化合物ＰＨＩＣは９％塩化ナトリウム
溶液に溶解して使用した。

ＰＨＤおよびＰＨＭは４％クル−セル液（ヒドロキシプ
ロピルセルロース液）に懸濁して使用した〔クルーセル
（Ｋｌｕｃｅｌ）は米国、デラウエアのハーキユリース
（Ｈｅｒｅｕｌｅｓ）社の登録商標である。〕ＰＨＳは
水に溶解して用いたが、その理由は、９％塩化ナトリウ
ム水溶液に溶解すると、殆んど瞬間的に黄色の不溶性塩
素化化合物、多くは一塩素化ＰＨＤ、次いで二塩素化Ｐ
ＨＤに変化してしまうためである。

これらの化合物の溶液は用時調製した。延命率（ＩＬＳ
（％））を、次式により対照と比較して算出した：Ｌｌ
２ｌＯ腫瘍については３０日目まで、Ｓｌ８Ｏ腫瘍につ
いては６０日目まで生死を記録した。

ＩＬＳの算出に用いた生存率は、動物の寿命をＬｌ２ｌ
Ｏの実験では３０眠Ｓｌ８Ｏの実験では６０日と仮定し
て求めた。新規化合物ＰＡＣ．ＰＡＩＣおよびＰＨＴＡ
は、リユーケミアＬｌ２ｌＯ（ＤＯに１０５個の腫瘍細
胞を移殖し、Ｄ１に１回で注射して治療した場合）に対
して、１７％（１００ｍｇ／Ｉ＜９）、７４％（７５７
！１ｆ／Ｋｇ）および１３％（５００７Ｖ／Ｋｇ）の
二延命率を与えた。

しかしながら、ＰＨＩＣに比べるとこれらＰＡＣおよび
ＰＨＴＡはリユーケミアＬｌ２ｌＯに効果がなく、ＰＡ
ＩＣは効果が小さいため、これらの化合物についてはそ
れ以上詳細な検討は行なわなかつた。薬理試験に関して
は次の点が強調される：（ａ） リユーケミアＬｌ２ｌ
ＯおよびザルコーマＳｌ８Ｏにおいて、腹腔内移殖およ
び腹腔内治療したとき、ＰＨＩＣは被検化合物中最も高
い抗腫瘍作用を示し（表１および表２）、（ｂ） ＰＨ
ＩＣはリユーケミアＬｌ２ｌＯに対して、移殖を腹腔内
に行ない、治療を経静脈内に行なつたとき有効であり（
表３）、（ｃ） ＰＨＩＣの治療指数（Ｔ．Ｉ．−ＬＤ
５Ｏ／ＭＥＤ、但し、ＭＥＤは最小有効用量すなわち、
両腫瘍に対して２５％のＩＬＳに相当する用量を意味す
る。

）は、ＰＤＤに比べてリユーケミアＬｌ２ｌＯの場合に
は５．５倍高く、ザルコーマＳｌ８Ｏの場合には４．０
倍高い。表 ３ リユーケミアＬｌ２ｌＯに対 するＰＨＩＣの抗腫瘍作用； 皮下（Ｓ．ｃｔ．）移殖−１．ｐ． 治療 ＩＹ移殖一経静脈（１．Ｖ．） 毒性試験 本発明化合物ＰＨＩＣのインビトロおよびインビボの毒
性を調べるため、比較試験を行なつた。

結果を次に示す。Ａ培養中のＬｌ２ｌＯ細胞 培養中のＬｌ２ｌＯ細胞を使用し、被検化合物と長時間
（通常２４ないし４８時間）接触させたとき細胞の増殖
率が５０％減少する阻止量＊（ＩＤ，Ｏ）を本発明のプ
ラチナ化合物につき求めた。

ＩＤ，Ｏにおいてはトリパンブルーの取込みにより調べ
ると細胞は全て活性を有していた。この試験の実験技術
は最近論文として発表された〔Ｐ．ルクウエント（ＬＥ
ＣＯＩＮＴＥ）、Ｊ．Ｐ．マケ（ＭＡＱＵＥＴ）および
Ｊ．Ｌ．ビュトウル（ＢＵＴＯＵＲ）；バイオケミカル
・アンド・バイオフイジカル・リサーチ・コミユニケー
シヨンズ（ＢｉＯｃｈｅｍ．ＢｉＯｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
ＣＯｍｍｕｎ．）、第９０巻、第２０９〜２１３頁（１
９７９年）〕ｏ結果を表４に示す。表 ４ 培養中のＬｌ２ｌＯ細胞に対 する種々の化合物の細胞毒性 Ｂマウスおよびラツトに対する毒性 （１） Ｉ．ｐ．、Ｉ．ｖ．およびＰ．Ｏ．（経口投与
）での毒性２１ないし２３７のスイス雌マウス（エビツ
クーセバ、ボルト一）およびスプラグード一り一（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系のラツトを使用し、化合
物を１回注射することにより、急性毒性を調べた。

種々の化合物の毒性を表５に示す。腹腔投与（１．ｐ．
）、静注投与（ト）．Ｖ．）および経口投与（Ｐ．Ｏ．
）によるＰＨＩＣの毒性を表６に示す。

Ｉ．ｐ．投与した動物の４日目の体重減少量は、ＬＤｌ
Ｏ用量のとき３．５７、ＬＤ５Ｏ用量のとき４，３７で
あつた。（２）腎臓および肝臓に対する毒性ＰＤＤの腎
臓毒性は良く知られている。

したがつて、本発明の新規化合物の腎臓および肝臓、す
なわち、プラチナの大部分が集積される器官に対する影
響を、前記の公知化合物と比較することは重要である。

２０ないし２２７のスイス雌マウスに対してＤ。

に化合物を腹腔内投与し、Ｄ１、Ｄ４およびＤｌＯに殺
した。化合物当り９匹のマウスを使用し、化合物投与量
は表７に示す量を用いた。これらの用量は、特に健常マ
ウスでの非毒性用量上限（？ＬＤＯ）に相当する量を用
いた。

この腎臓および肝臓を、デユボスクーブラジル（Ｄｕｂ
Ｏｓｃｑ−Ｂｒａｓｉｌ）混合物で固定し、パラフイン
包埋して、実質組織を観察した。このために、厚さ５ミ
クロンのスライスをヘマラムエオシン染色した。この試
験において組織変化が認められる場合は、殆んど皮質な
らびに近位および遠位細尿管に認められた。すなわち：
（ａ）核の変化 顕著な核不同（ＡｎｉｓＯｃａｒｙＯｓｉｓ）−過染色
体症および／または核濃縮を伴なう消失または塊状の染
色体変化 −核膜が不規則で、場合により深裂を有する （ｂ）細胞質の変化 一近位細尿管の刷子縁の変化および細胞質内の好エオシ
ン封入体を伴なう不同細胞 症 が認められた。

部分的に組織の分散が認められ、これは近位および遠位
細尿管の各所で別々に細胞壊死が生じたことを示唆して
いる。

１例においてはＰＨＭで処理した後１０日目に膿瘍が認
められた。

全般的に、ネフロン中に硝子様円柱を伴なう尿管拡張が
、時に偽小胞状所見とともに認められた。これらの組織
変化は、４日目に最高に達し、１０日目に正常化した。
同一条件での所見に変動が認められたが、これは感受性
の相違によると考えられる。上に述べた著しい組織変化
は、 （ａ） ＰＤＤ（８ＴＩ１９／Ｉ＜ｇ）、ＰＡＣ（１０
０Ｔｆ９／Ｋｇ）およびＰＨＭ（５０Ｔｎ９／Ｋｇ）で
認められ、（ｂ） ＰＨＤ（４Ｗ９／Ｋｇ）では、硝子
様円柱を伴なわない血管変化、（ｃ） ＰＨＳ（５η／
Ｋｇ）では、血管拡張および近位細尿管の歪み、等が認
められた。

ＰＨＣ（１２０ｍク／Ｋ９）およびＰＨＩＣ（１５０η
／Ｉ＜９）の場合はこの標本観察で有意な変化を認めな
かつた。

ある場合に、牌臓および副腎も調べたが、これらの実質
組織にも異常は認められなかつた。上記の試験結果から
、本発明の新規化合物ＰＨＩＣはＰＤＤの２０倍の用量
でさえも腎臓に対する病変を全く生じないと結論される
。

本発明の化合物ＰＨＩＣおよび化合物ＰＤＤの比較試験
は、マウスのインビボでの細胞内透過性についても行な
つた。その結果は次のとおりである。ＤＯｌｆＣ．Ｌｌ
２ｌＯ細胞１０６個を移殖したＤＢＡ／２マウスを３日
後（Ｄ３）に健常マウスに対するＬＤＯに当る量のプラ
チナ化合物で処理した。

Ｄ３での処理の２時間後に動物を殺した。腹膜から約２
０Ｘ１０６の細胞を取り出し、数回洗浄して細胞外プラ
チナならびに細胞内器官と共役結合で結合していない細
胞内ブラチナを除去した。細胞自体のプラチナおよびフ
エノール抽出法で細胞から抽出精製したＤＮＡ中のプラ
チナを原子吸光分光分析で測定した。ＰＤＤ（９η／Ｋ
ｇ）の場合には、動物に注射したプラチナのわずか０．
４％しか細胞内に取り込まれなかつた。これはリユーケ
ミア細胞当り１８０Ｘ１０−１６ｔのプラチナ量に相当
する。この条件でヌクレオチド３００００当り固定され
たプラチナ原子１個が見出された：すなわち、細胞内に
取り込まれたプラチナの合計１％がＤＮＡと複合体を形
成していた。ＰＨＩＣｌ５Ｏ〜／Ｋｇで処理した動物の
場合、その０．１５％が細胞内へ取り込まれ、これは細
胞当り７００×１０−１６ｔのプラチナに相当する。

この本発明化合物の場合、ヌクレオチド３５００当り１
個のプラチナ原子が結合した。ＰＤＤの場合と同様に、
細胞内に入つたＰＨＩＣの１％がＤＮＡと複合体を形成
した。この結果を表８に示す。Ｃサルに対する毒性 最後に、毒性学的性質をさらに充分に調べるため、サル
を用いて、下記の点に関しＰＨＩＣの予備的毒性試験を
行なつた：（ａ）腎臓毒性 （ｂ）血球毒性 （ｃ）胃腸毒性 （ｄ）肝臓毒性 （ｅ）聴覚器官に対する毒性 ならびに非毒性用量上限。

最大許容用量を見出すために、黒１および黒２の番号を
付した２匹のサルに、夫々１００Ｗ９／Ｋｇおよび１５
０η／ＫｇのＰＨＩＣを予め水化せずに投与した。

ｆ）．３の番号を付したサルには水化したＰＨＩＣを２
００η／Ｋｇ投与した。ＰＨＩＣは９％塩化ナトリウム
溶液中に１００ｍ９／ｍｌの濃度で溶解し、次いで０．
２２ミクロンのミリボアフイルタ一で沢過した。

この化合物溶液を大腿静脈から５ないし１０分間で静注
投与した。サル黒３（２００η／Ｋｇ）は生理血清溶液
７００ｍ１を静注した。最初に出現するのは胃腸毒性で
、化合物注射後１ないし２時間後に出現した。

全例において弱い嘔吐が４ないし５時間継続した。定期
的に血液サンプルを採血して検査した。結果を表９、１
０および１１に示す。ＤＯは処理開始日に相当し、・こ
の血液サンプルは化合物投与前に採血した。したがつて
、ＤＯの検査結果は対照値である。

Ｄ１は処理後１日目Ｄ２は処理後２日目である。

サルｆ）．２（ＰＨＩＣｌ５ＯＷｌｆ７／Ｋｇで処理し
たもの）はＤｌ。

は死亡したが、その理由はクレアチニンレベルが１５５
２と高かつたことから見て、ＰＨＩＣによる腎臓毒性の
ためと考えられる。このサルは１１日間餌および水を摂
取しなかつた。この腎臓毒性は、水化されていないプラ
チナ化合物について既に報告されている結果に一致する
。

これらの実験条件において、１００η／Ｋｇの用量では
腎臓毒性は検出されなかつた。

水化を行なつた場合の２００７ｒ９／Ｉ＜９の用量にお
いては、腎臓毒性は認められたが、クレアチニンレベル
は１８日目に正常値にもどつた。サノレ黒３（２００η
／Ｋ９）について、３１日目に聴覚器官に対する毒性試
験を次のようにして行なつた：（ａ）耳に９０、８０、
７０、６０、５０、４０、３０、２０および１０デシベ
ルの刺激を ５１５００回与えた時の聴覚能力を記
録する。

結果は耳から脳への伝達の潜伏期を与える。（ｂ）エコ
ココレオグラフイ一（ＥｃｈＯｃＯｃｈｌｅＯｇｒａｐ
ｈｙ）で同様の試験を行なう。

この結果はコルチ器官（鍋牛管）のみで １Ｃ行なうの
てＫａ）の試験よりはるかに正確である。９０１７０１
５０１３０１２０および１０デシベルで８０００１４０
００１２０００および１０００ヘルツの周波数を用いた
。

測定はラシア・メデレク・エムプルド（ＲａｃｉａＭｅ
ｄｅｌｅｃＥｍｐｌｅｄ）ＭＫ４ｌＯ２６を使用して行
なつた。この試験において、ＰＨＩＣ２ＯＯワ／Ｋｇの
用量で全く毒性が認められなかつた。

以上の各試験におけるＰＨ［ＣとＰＤＤの化学的、薬理
学的および毒性学的性質を次表に要約する。

本発明の化合物はＰＤＤに比べ、溶解性、毒性および抗
腫瘍性の点で優れている。

ＰＨＩＣはまた抗微生物作用も有し、消毒剤としても使
用できる。

抗腫瘍剤化合物として、本発明の錯体は経口、筋注また
は静注で使用できる。

本発明の化合物はカプセル剤、粉剤、ペレツト剤または
注射可能な液剤として、薬理学上許容しうる希釈剤また
は賦形剤を添加して投与することもできる。

悪性腫瘍治療のためには、ＰＨ［Ｃの１日用量は、患者
の体重Ｋｇ当り、一般に１ないし４００Ｔｆ１９である
。

【図面の簡単な説明】 第１図はＰＨＩＣの高速液体クロマトグラム、君２図は
ＰＨＩＣｆ）Ｕ．Ｖ．スペクトル、第３図は曜１Ｈ［Ｃ
ｆ）［．Ｒ」スペクトル、第４図はＰＨｌＣＯ核磁気共
鳴スペクトルである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で表わされる
   プラチナ有機錯体。 ２ シス−ジクロロ（１・２−ジアミノシクロヘキサン
   ）プラチナ（II）をイソクエン酸三ナトリウムと反応さ
   せることを特徴とする、一般式Ｖ：▲数式、化学式、表
   等があります▼（Ｖ）で表わされるプラチナ有機錯体の
   製造方法。 ３ シス−ジクロロ（１・２−ジアミノシクロヘキサン
   ）プラチナ（II）を最初に硝酸銀と反応させて、相当す
   るジニトラトプラチナ化合物に変え、次に生成物をイソ
   クエン酸三ナトリウムと反応させることを特徴、一般式
   Ｖ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で表わさ
   れるプラチナ有機錯体の製造方法。 ４ 一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で表わされる
   プラチナ有機錯体および薬理学的に許容しうる希釈剤ま
   たは賦形剤よりなる抗腫瘍剤。 ５ 経口、筋注または静注投与に適する剤形を有する特
   許請求の範囲第４項記載の抗腫瘍剤。