FI76350C - Foerfarande foer framstaellning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplatina(ii)-komplex med tumoerer hindrande aktivitet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplatina(ii)-komplex med tumoerer hindrande aktivitet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76350C FI76350C FI792127A FI792127A FI76350C FI 76350 C FI76350 C FI 76350C FI 792127 A FI792127 A FI 792127A FI 792127 A FI792127 A FI 792127A FI 76350 C FI76350 C FI 76350C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iodine
- platinum
- color
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- -1 amine hydrochloride Chemical class 0.000 claims description 11
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKNZUZCGFROMAZ-UHFFFAOYSA-L [Ag+2].[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Ag+2].[O-]S([O-])(=O)=O JKNZUZCGFROMAZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIESMAIMBNSQQX-UHFFFAOYSA-N cyclohexane platinum Chemical compound [Pt].C1CCCCC1 UIESMAIMBNSQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 231100001095 no nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XZVBUSAPGMMCSW-UHFFFAOYSA-L 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;dichloroplatinum Chemical compound Cl[Pt]Cl.CN1CC(=O)N=C1N.CN1CC(=O)N=C1N XZVBUSAPGMMCSW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 1
- PGLBVUGXSYTNOD-UHFFFAOYSA-N NCC(CN)(CCCC1)C1[Pt+] Chemical compound NCC(CN)(CCCC1)C1[Pt+] PGLBVUGXSYTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- OBEQILXWAPILBH-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)CCC1 OBEQILXWAPILBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZAHJRZBUWYCBM-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)CCCCC1 XZAHJRZBUWYCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IQDPCTBVSOQTNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutane platinum Chemical compound C1CCC1.[Pt] IQDPCTBVSOQTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000007688 immunotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000386 immunotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- PQTLYDQECILMMB-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);sulfate Chemical compound [Pt+2].[O-]S([O-])(=O)=O PQTLYDQECILMMB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
\»α£&Τ»\ rB1 M1 KUULUTUSJULKAISU 7535η
«llfl? [B] (11) UTLAGGNINGSSKRIFT 'OOJU
• C . . l' ‘ ',1-7 (51) KvIkVlnt.CI4 C 07 F 15/00
SUOMI-FINLAND
(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 792127 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 05.07*79
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-G iltighetsdag 05.07.79
Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi -Biivit offentng 07.01.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - og gg 00
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad J
(86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 06.07.78 AIankomaat-Neder1änderna(NL) 780733^ (71) Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek, Juliana van Stolberglaan 1^8, Haag, Alankomaat-Nederländerna(NL) (72) Jan Berg, Nieuwegein, Eric Jan Bulten, Bilthoven,
Francois Verbeek, Harmelen, Alankomaat-Nederländerna(NL) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä 2,2-substituoitujen 1,3_alkaanidiamiiniplatina(I I)-kompleksien valmistamiseksi, joilla on kasvaimia vastustava vaikutus - Förfarande för framstäl1 ning av 2,2-sustituerade 1,3-alkandiaminplatina(I I)-komplex med tumörer hindrande aktivitet
Keksintö koskee menetelmää uusien platinadiamiinikomplek-sien valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia syövän, kuten pahanlaatuisten kasvainten käsittelyyn.
Tällaisia platinadiamiinikomplekseja tunnetaan A.P. Zipp'in ja S.G. Zipp'in artikkelista, J.Chem.Ed. 54 (12) (1977), s. 739, jossa on kuvattu cis-platinadiamiinidikloridin käyttö syövän käsittelyyn. Siinä on esitetty, että platinayhdisteet ovat laajaspektri-siä kasvainten vastaisia aineita, mutta että niillä on myös merkittäviä haittatekijöitä, varsinkin munuaismyrkyllisyys. Vastatoimen- 2 76350
piteenä raunuaismyrkyllisyydelle on ehdotettu cis-platinadiamiini-dikloridin käyttöä toisen aineen kanssa tai suurien nestemäärien kanssa tai muuta menetelmää, jolla aikaansaadaan sopiva munuaisten läpivirtaus. Lisäksi on esitetty useita muita platina-amiinikomplek-seja, joista mainittakoon yhdiste, jolla on kaava V
rV\Va ;pt v
Julkaisussa Wadley Medical Bulletin, voi. 7, n:o 1, s. 114-134 on lueteltu joukko platinadiamiinikomplekseja, joista cis-pla-tinadikloori-diamiinilla ilmoitetaan oleva aktiivisuutta syöpää vastaan. Myös tässä artikkelissa yhdisteiden tärkeimmäksi haittatekijäksi mainitaan munuaismyrkyllisyys.
Julkaisussa Chem. and Eng. News, 1977-06-06, s. 29-30 kuvataan cis-platinadiamiinidikloridiaja sen käyttöä syövän käsittelyyn. Myös tällöin mainitaan tärkeimmiksi haittatekijäksi munuaismyrkyl-lisyys.
Myös artikkelissa julkaisussa Cancer Chemotherapy Reports Part 1, voi. 59, n:o 3, toukokuu/kesäkuu 1975, s. 629-641 ilmoitetaan cis-diklooridiamiiniplatina(II) :n olevan myrkyllinen munuaisten suhteen. Tunnettujen yhdisteiden munuaismyrkyllisyyden ja alhaisen terapeuttisen indeksin vuoksi on etsitty muita platinakomp-lekseja syövän käsittelyyn. Tässä tarkoituksessa kokeiltiin cis-diklooridiamiiniplatina (II) :n ja muiden kemoterapeuttien yhdistelmää; samoin kokeiltiin uusia platinakomplekseja, mutta myös niiden todettiin olevan liian myrkyllisiä. Havaittiin esimerkiksi, että cis-diklooribisyklopentyyliamiiniplatina (II) on vain vähän haitallinen munuaisille, mutta myrkyllinen pernalle. Lisäksi on mainittu ns. "platinasinisen", joka on viiden tai useamman vaikeasti toisistaan erotettavan komponentin seos, käyttö syövän käsittelyyn.
NL-patenttihakemuksista 73 04880, 73 04881, 73 04882 ja 77 03752 tunnetaan suuri joukko platinadiamiinikomplekseja, joista voidaan mainita edellä esitetty kaavan V mukainen yhdiste. Kaikissa yhdisteissä, joissa on ydin, typpiatomit ovat liittyneet suoraan 3 76350 ytimeen. Kolmen ensinmainitun hakemuksen mukaisia yhdisteitä on verrattu cis-platinadiamiinikloridiin ja havaittu teholtaan paremmiksi. Missään näistä hakemuksista ei mainita mitään munuaismyr-kyllisyydestä.
Nyt on keksitty uusia platinadiamiinikomplekseja, jotka sopivat syövän käsittelyyn ja joiden munuaismyrkyllisyys on vähäinen tai puuttuu.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen platinadiamiinikomp-leksien kaava on I
H
i C- NH_
Ru /h
C ^ pt I
C--NH„ I 1
H
jossa R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, tai R^ ja R2 voivat yhdessä muodostaa sykloalkyyliryhmän, joka sisältää 4-6 hiiliatomia, ja X on anioninen ryhmä, joka on kloori, bromi, jodi, sulfaatti, oksalaatti, malonaatti tai substituoitu malonaatti, sillä edellytyksellä, että kun X on kloori, niin R^ ja R2 eivät kumpikaan tarkoita metyyliryhmää.
Edullisia yhdisteitä ovat kaavan II
H
C NH- r-\/« \ /x W\? X x C-NH„ 1 Δ
H
mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee samaa kuin edellä.
Edullisimpia yhdisteitä ovat cis-dikloori-1,1,-di(amino-metyyli)sykloalkyyliplatina(II), jolla on kaava III
f—'''\s ^ CH2~NH5 Cl
(CH0) C*^ ^^Pt^ III
2 n v x n. 1 --- CH2-NH2 jossa n on 3 - 5, ja kaikkein edullisin yhdiste on cis-dikloori- 4 76350
1,l-di(aminometyyli)sykloheksyyliplatina(II), jolla on kaava IV
CH -NH
<X X, ch2-nh2
Keksinnölle on tunnusomaista, että
a) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on jodi, K2PtCl^:n vesiliuokseen lisätään KI:n kyllästettyä vesiliuosta ja sitten amiinia, jonka kaava on II
v/i
,C II
X1!1 c
H
jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on jodi, keitetään vesipitoista liuosta, joka sisältää kaliumtetraklooriplatin(II)aattia ja kaavan II mukaisen amiinin hydrokloridia, liuokseen lisätään natriumhydroksidin vesiliuosta, kunnes pH pysyy arvossa 6, c) ja että kohdan a) tai b) mukaan saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan hopeanitraatin tai hopeasulfaatin kanssa vesipitoisessa väliaineessa, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan yhdisteen KX vesiliuoksen kanssa, jossa yhdisteessä X on haluttu anioni.
Laitoksissa National Cancer Institute, Betsheda, USA ja European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Bryssel, Belgia, suoritetuissa laajoissa tutkimuksissa on osoitettu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vahva terapeuttinen vaikutus syöpää vastaan. Toisin kuin tähän asti tunnetuilla ja syöpää vastaan jo käytetyillä platinakomplekseilla, kuten cis-plati-nadiamiinikloridilla (PDD), havaittiin, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vain vähäistä tai ei lainkaan munuaismyrkyllisyyt-tä.
Kuten taulukossa A esitetyistä aktiviteettiarvoista nähdään, uusilla yhdisteillä on kiinnostusta herättävää kasvannais-tenvastaista aktiviteettia monia eri kasvannaisiajeja vastaan, kuten 5 76350 P 388 lymfosyyttistä leukemiaa, L 1210 lymfoidileukemiaa, ependy-moblastoomaa ja B 16 melanocarcinoomaa vastaan. Näiden uusien yhdisteiden terapeuttinen aktiviteetti on korkeampi kuin cis-nla-tinadiamiinidikloridin (PDD), jota on kokeiltu kliinisenä kemote-rapeuttina.
Käytännössä PDDrllä sekä myös muilla syövänvastaisilla pla-tinakomplekseilla on ollut erittäin vakavana haittana, kuten jo mainittiin, niiden suuri myrkyllisyys, varsinkin vaarallinen mu-nuaismyrkyllisyys, joka tosiasiassa rajoittaa olennaisesti käytettävää annosta.
Alalla suoritetusta huomattavasta tutkimustyöstä huolimatta ei toistaiseksi ole onnistuttu kehittämään PDD:n veroisia syövän-vastaisia yhdisteitä, joiden munuaismyrkyllisyys olisi merkitsevästi parempi.
Yllättäen keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole haitallista sivuvaikutusta munuaisiin. Tämä määritettiin sellaisten rottien histologisella tutkimuksella, joita oli käsitelty cis-dikloori-1,1-di(aminometyyli)sykloheksaaniplatina(II):11a ja cis-syklopen-tametyleenimalonaatti-1,1-di(aminometyyli)sykloheksaaniplatina-(II):11a sekä muilla läheisillä yhdisteillä, kun taas vastaavassa tutkimuksessa PDD:llä voitiin todeta vakavia munuaisvaurioita.
Uusilla komplekseilla ei myöskään ole haitallista vaikutusta munuaisten toimintaan. Yleisesti tunnettu menetelmä, jolla määritetään munuaismyrkyllisyys, koskee urea-typen määritystä verestä (veren ureatyppi, BUN), jota nimitetään myös ei-proteiini-typeksi (NPN).
6 76350
Taulukko A: Syövänvastainen aktiviteetti hiirille^
Yhdiste Hiirityyppi^ Kasvaiii^ Annos/in jektio T/C^ esimer- (mg/kg) (%) kistä 2 06 PS 6,25 201 3.12 181 1,56 153 2 06 LE 12,5 234 6.25 180 3.12 145 2 03 EM 6,00 126 2 02 Bl 6,00 208 3,00 208 1,50 190 PDD 02 Bl 2,0 197 3 06 PS 25,0 226 12,5 177 6.25 162 3 06 LE 80,0 138 3 03 EM 12,5 163 6.25 130 4 06 LE 12,5 323 5 06 LE 12,5 148 6 06 LE 12,5 274 a) yksityiskohtaisempi koemenetelmän selitys ja tulosten tulkinta, ks. Instruction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, 20014, 1977.
b) 02 = hiiri koodi BgD2(BDF); 03 = hiiri koodi C 57 BL/6;06= hiiri koodi (CDF.J) .
c) PS = 388 lymfolyyttinen leukemia; LE = L 1210 lymfoidileukemia; EM = ependymoblastooma; B =B,, melanokarsinooma.
I \O
d) käsiteltyjen hiirien elinaika (T) suhteessa käsittelemättömien hiirien elinaikaan (C); terapeuttinen aktiviteetti T/C on merkitsevä arvolla ^.1 2 5- 76350 7
Taulukko B: Veren urea-typpipitoisuus %:eina Pt-koinpleksin antamisen jälkeen (rotta)
Yhdiste Annos Aikaa kulunut Urea-typpeä veressä, % esimerkistä (mg/kg) injektiosta vrk 2 8(LD1q) 0 10 2 10 4 15 2 15(LD50) 0 10 2 15 4 17
Kontrolli - 0 10 2 9 4 11 PDD 3(LD1Q) 0 10 2 13 4 52 7,6(LD50) 0 10 2 78 4 148
Taulukosta B ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eivät vaikuta veren ureatypen määrään. Sekä LD^q-annoksella että LDj.^-annoksella ureatypen määrä veressä oli sama kuin kontrolliarvo. BUN-arvo = 30 mg % on yleensä indikaatiolääk- keen aiheuttamasta munuaismyrkytyksestä. PDD LD^^-annoksena kohotti 4 vuorokauden kuluttua ruiskeen antamisesta ureatypen pitoisuuden nelinkertaiseksi. Sen jälkeen, kun rottia oli käsitelty keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden toksisilla annoksilla, suoritettiin histologisia kokeita ja ne osoittivat, että nämä uudet yhdisteet ovat vain vähän tai ei ollenkaan munuaismyrk-kyjä.
Veren ureatypen (BUN) pitoisuus hiirillä, joita oli käsitelty keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, joiden kaavat olivat XII - XIV (esimerkeistä 7 - 10), määritettiin 4, 7 ja 11 vuorokauden kuluttua lääkkeen antamisesta. Verrattuna rottiin, joita oli käsitelty cis-PDD:llä, mikään uusista kaavojen XII - XIV mukaisista yhdisteistä ei havaittavasti kohottanut BUN-arvoa.
76350 8
Edellä olevien yhdisteiden (taulukoissa Δ ja B esitettyjen yhdisteiden) valmistusta kuvataan seuraavissa esimerkeissä.
Yhdisteet valmistettiin S. C. Dhara'n, Indian J. Chem. 8, (1970), s. 193, esittämällä menetelmällä.
Esimerkki 1 cis-dijodi-1,1-di(aminometyyli)sykloheksaaniplatina(II) ρ/^Λ2/1 w\ /px ch2—nh2 1
Liuokseen, jossa oli 16 g ^PtCl^iää 160 ml:ssa vettä, lisättiin liuos, jossa oli 26,4 g Kiitä 20 mlissa vettä, ja seosta kuumennettiin vesihauteella 5 minuuttia.
Tämän jälkeen lisättiin 6,4 g 1,1-di(aminometyyli)syklo-heksaania, seosta sekoitettiin 5 minuuttia, sakka imusuodatettiin ja pestiin 3 x kuumalla vedellä, 2 x kylmällä etyylialkoholilla ja 3 x eetterillä. Saanto 22,1 g.
Esimerkki 2 cis-dikloori-1,1-di(aminometyyli)sykloheksaaniplatina(II) CH?-NH? Cl
CX X
ch2—nh2 ci 11,8 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua dijodijohdannaista lisättiin liuokseen, jossa oli 6,6 g AgNO^ia 40 mlissa vettä.
Seosta sekoitettiin 10 minuuttia 95 - 100°C:ssa, AGI suodatettiin ja pestiin vedellä. Kirkkaaseen suodokseen lisättiin 3,28 g KCliää ja seosta sekoitettiin 12 minuuttia 95 - 100°Cissa. Seos jäähdytettiin, sakka imusuodatettiin ja pestiin vedellä.
Saanto 6,0 g.
Analyysi (paino-%:eina)
Laskettu: C 23,53 H 4,45 N 6,87 Pt 47,80
Saatui C 23,32 H 4,46 N 6,86 Pt 47,63 9 76350
Esimerkki 3 cis-syklopentametyleenimalonaatti-1,1-di(aminometyyli)- sykloheksaaniplatina(II) q
II
CH9—NH9 0-C
a x >o ...
ch9—nh9 o—c 2 2 II
o 20,65 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua dijodijohdannaista lisättiin liuokseen, jossa oli 11,55 g AgNO^:a 85 ml:ssa vettä.
Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia 95 - 100°C:ssa, sitten AgI suodatettiin ja pestiin vedellä. Vielä kuumaan suodokseen lisättiin liuos, jossa oli 5,0323 g syklopentametyleenimalonihappoa 114,34 ml:ssa 0,51125-n NaOH-liuosta, ja seosta kuumennettiin 12 minuuttia 95 - 100°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä sakka imusuodatettiin ja pestiin vedellä. Tuote kuivattiin alennetussa paineessa ja uutettiin sitten 4 litralla metanolia, uutetta käsiteltiin aktiivi-hiilellä, jonka jälkeen se suodatettiin ja kirkas suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös suspendoitiin 500 ml:aan etanolia, suspensio imusuodatettiin ja sakka pestiin metanolilla. Saanto 4,75 g.
Analyysi (paino-%:eina):
Laskettu: C 37,86 H 5,56 N 5,52 Pt 38,46
Saatu: C 37,50 H 5,50 N 5,60 Pt 38,19
Analogisesti esimerkkien 1 ja 2 kanssa valmistettiin seu-raavat yhdisteet, jotka olivat vaaleankellertäviä kiteisiä aineita .
Esimerkki 4 cis-dikloori-2,2-dietyyli-l,3-propaanidiamiiniplatina(II) CHo-CH9 ch9—NH? Cl \/ \ /
XC Pt IX
/\ /\ ch3—ch2 ch2-nh2 ci
Saanto 70 %.
Analyysi (paino-%:eina):
Laskettu: C 21,22 H 4,85 N 7,07 Pt 49,24 Cl 17,89
Saatu: C 21,04 H 4,50 N 7,02 Pt 49,43 Cl 17,83 76350 10
Esimerkki 5 cis-dikloori-1,1-di(aminometyyli)syklopentaaniplatina(II) ch2— nh, cl 0( )2< ch2—nh2 xct
Saanto 70 %.
Analyysi (paino-%:eina):
Laskettu: C 21,33 H 4,09 N 7,11 Pt 49,49 Cl 17,98
Saatu: C 21,36 H 4,10 N 7,14 Pt 49,27 Cl 17,91
Esimerkki 6 cis-1,1-di(aminometyyli)sykloheksaaniplatina(II)-sulfaatti CHo—NH2 a > ch2—nh2 2 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua dijodijohdannaista suspendoitiin 150 ml:aan vettä. Suspensioon lisättiin 1,0 g Ag2S0^:ää ja sitä sekoitettiin 20 tuntia, sitten AgI suodatettiin ja pestiin vedellä. Kirkas suodos haihdutettiin. Saanto 1,1 g, /VJ 80 %.
Analyysi (paino-%:eina):
Laskettu: C 22,17 H 4,19 N 6,46
Saatu: C 22,02 H 4,62 N 6,31
Seuraavat yhdisteet valmistettiin G. L. Johnson'in,
Inorg. Synth. VIII, ss. 242 - 244, esittämällä menetelmällä.
Esimerkki 7 cis-dikloori-1,1-di(aminometyyli)syklobutaaniplatina(II) Λ ch9— nh9 Cl
CK X
ch2—nh2 Cl 2,8 g 1,1-di(aminometyyli)syklobutaania, 2 g HCl:ää ja 6,2 g K2PtCl^:ää liuotettiin 50 ml:aan vettä, liuos kuumennettiin 95 - 100°C:seen, ja siihen lisättiin tipoittain 1,2 g NaOH:ta 25 ml:ssa vettä siten, että pH pysyi arvossa noin 6.
11 76350
Muodostunut sakka imusuodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tuote liuotettiin 250 - 300 mlraan nestemäistä NH^:a ja liuos suodatettiin. NH^ haihdutettiin, ja tuote pestiin 2-n HCl:llä ja vedellä ja kuivattiin. Saanto 3,7 g, rv 65 %.
Analyysi (paino-%:eina):
Laskettu: C 18,96 H 3,71 N 7,37 Pt 51,31 Cl 18,65
Saatu: C 18,95 H 3,67 N 7,37 Pt 51,02 Cl 18,47
Esimerkki 8 cis-dikloori-2,2-dibentsyyli-l,3-propaanidiamiini-platina(II) χΟΗ2~~Ψ2 sCi _ A /\
CH2—NH2 CL
Saanto 45 %.
Analyysi (paino-%:eina):
Laskettu: C 39,24 H 4,26 N 5,38
Saatu: C 39,81 H 4,38 N 5,73
Esimerkki 9
cis-dikloori-2,2-di-isopropyyli-l,3-propaanidiamiini-platina(II) ChU
X
XH CH9— NH9 CL
cif3\/ \2/
J c Pt XIV
C^3/\ /\
CH CH9—NH9 CL
/ 2 2 ch3
Valmistettiin samoin kuin esimerkissä 8.
Analyysi (paino-%:eina):
Laskettu: C 25,48 H 5,23 N 6,60 Saatu: C 26,31 H 5,39 N 6,90 12 76350
Esimerkki 10 cis-2,2-dietyyli-1,3-propaanidiamiiniplatina(II)-sulfaatti
Ch3 - CH2 CH2 - NH2 C PtS04 ch3 - ch2 ^ \ ch2 - nh2 ^
Yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 6. Saanto 90 %. Analyysi (paino-%:eina):
Laskettu: C 19,95 H 4,27 N 6,65
Saatu: C 20,06 H 4,46 N 6,68.
Claims (2)
13 7 6350 Patenttivaatimus Menetelmä 2,2-substituoitujen 1,3-alkaanidiamiiniplati-na(II)kompleksien valmistamiseksi, joilla on kasvaimia vastustava aktiviteetti ja joiden kaava on I H R-, C-NH„ „ X V« 1 R-, C--NH„ z I 1 H jossa ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää tai R^ ja R^ voivat yhdessä muodostaa sykloalkyyliryhmän, joka sisältää 4-6 hiiliatomia ja X on anioninen ryhmä, joka on kloori, bromi, jodi, sulfaatti, oksalaatti, malonaatti tai substituoitu malo-naatti sillä edellytyksellä, että kun X on kloori niin R^ ja R2 eivät kumpikaan tarkoita metyyliryhmää, tunnettu siitä, että a) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on jodi, I^PtCl^in vesiliuokseen lisätään KJ:n kyllästettyä vesiliuosta ja sitten amiinia, jonka kaava on il H R, C-NH- SI 2 C „ II R„ C-NH- λ I 1 H jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on jodi, keitetään vesipitoista liuosta, joka sisältää kaliumtetraklooriplatin(II)aattia ja kaavan II mukai- 14 7 6 3 5 0 sen amiinin hydrokloridia, liuokseen lisätään natriumhydroksi-din vesiliuosta kunnes pH pysyy arvossa 6, c) ja että kohdan a) tai b) mukaan saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan hopeanitraatin tai hopeasulfaatin kanssa vesipitoisessa väliaineessa ja että näin saatu yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan yhdisteen KX vesiliuoksen kanssa, jossa yhdisteessä X on haluttu anioni. 15 76350 Förfarande för framställning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplatina(II)komplex, vilka har tumörer hindrande akti-vitet och vilka har formeln H D C-NH- X Rlv /' ^2 / \ X H X. X C / Pt 1 X \7 x^ X C-NH0 X I 2 H väri R^ och R2 betecknar oberoende av varandra en alkylgrupp med 1-3 kolatomer eller en bensylgrupp, eller R^ och R2 kan till-sammans bilda en cykloalkylgrupp med 4-6 kolatomer och X är en anionisk grupp, vilken utgörs av klor, brom, jod, sulfat, oxa-lat, malonat eller substituerat malonat, under förbehäll, att det X är klor, sä betecknar bäda R^ och R2 icke en metylgrupp, kännetecknat därav, att a) för framställning av en förening med formeln I, väri X är jod, sätts tili en lösning av P^PtCl^ i vatten en mättad lösning av KI i vatten och sedan en amin med formeln II H R. /fNH2
1. H C II «X W C-NH0 I 1 H väri R^ och R2 har ovan angiven betydelse, eller b) för framställning av en förening med formeln I, väri X är jod, kokas en vattenhaltig lösning innehällande kaliumtetra-klorplatin(II)at och hydroklorid av en amin med formeln II, tili lösningen sätts en lösning av natriumhydroxid i vatten tills pH-värdet förblir 6, c) och, om Set önskas, en förening erhällen i punkt a) eller b) omsätts med silvernitrat eller silversulfat i ett vatten-haltigt medium och, om sä önskas, den sälunda erhällna föreningen omsätts med en vattenlösning av en förening KX, väri X är den önskade anjonen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7807334A NL7807334A (nl) | 1978-07-06 | 1978-07-06 | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL7807334 | 1978-07-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792127A FI792127A (fi) | 1980-01-07 |
| FI76350B FI76350B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76350C true FI76350C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=19831207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792127A FI76350C (fi) | 1978-07-06 | 1979-07-05 | Foerfarande foer framstaellning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplatina(ii)-komplex med tumoerer hindrande aktivitet. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4410544A (fi) |
| JP (1) | JPS5513280A (fi) |
| AR (1) | AR226709A1 (fi) |
| AT (1) | AT377251B (fi) |
| AU (1) | AU533539B2 (fi) |
| BE (1) | BE877527A (fi) |
| CA (1) | CA1152088A (fi) |
| CH (2) | CH649525A5 (fi) |
| CS (1) | CS235301B2 (fi) |
| CY (1) | CY1320A (fi) |
| DD (1) | DD144780A5 (fi) |
| DE (1) | DE2927056A1 (fi) |
| DK (1) | DK153540C (fi) |
| ES (3) | ES482240A1 (fi) |
| FI (1) | FI76350C (fi) |
| FR (2) | FR2430406A1 (fi) |
| GB (1) | GB2024823B (fi) |
| GR (1) | GR69248B (fi) |
| HK (1) | HK9986A (fi) |
| HU (1) | HU183014B (fi) |
| IE (1) | IE48519B1 (fi) |
| IL (1) | IL57717A (fi) |
| IT (1) | IT1122011B (fi) |
| KE (1) | KE3590A (fi) |
| LU (1) | LU81470A1 (fi) |
| MY (1) | MY8600400A (fi) |
| NL (1) | NL7807334A (fi) |
| NO (1) | NO163898C (fi) |
| NZ (1) | NZ190923A (fi) |
| PH (1) | PH21386A (fi) |
| PT (1) | PT69877A (fi) |
| SE (1) | SE7905927L (fi) |
| SG (1) | SG91685G (fi) |
| SU (2) | SU1160937A3 (fi) |
| YU (1) | YU41652B (fi) |
| ZA (1) | ZA793394B (fi) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| JPS56154493A (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-30 | Shionogi & Co Ltd | Novel platinum complex |
| NZ197104A (en) * | 1980-05-27 | 1984-05-31 | Bristol Myers Co | Soluble ammonium and sodium salts of 2-hydroxymalonato platinum ii derivatives |
| JPS5716895A (en) * | 1980-07-05 | 1982-01-28 | Otsuka Chem Co Ltd | Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle |
| NL8101026A (nl) * | 1981-03-03 | 1982-10-01 | Tno | Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| JPS57156416A (en) * | 1981-03-24 | 1982-09-27 | Otsuka Chem Co Ltd | Platinum (2) complex and antitumor agent comprising it as active ingredient |
| US4786725A (en) * | 1982-06-28 | 1988-11-22 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
| DE3305248A1 (de) * | 1983-02-16 | 1984-08-16 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von reinem cis-platin-(ii)-diammin-dichlorid |
| US4598091A (en) * | 1983-02-18 | 1986-07-01 | Degussa Aktiengesellschaft | (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds |
| US4565884A (en) * | 1983-05-10 | 1986-01-21 | Andrulis Research Corporation | Bis-platinum complexes as antitumor agents |
| US4720504A (en) * | 1983-05-10 | 1988-01-19 | Andrulis Research Corporation | Use of bis-platinum complexes as antitumor agents |
| AU558747B2 (en) * | 1983-05-10 | 1987-02-05 | Andrulis Research Corporation | Bis-platinum complexes as antitumor agents |
| US4661516A (en) * | 1983-06-20 | 1987-04-28 | Research Corporation | Diaminocyclohexane platinum complexes |
| US4758588A (en) * | 1983-06-20 | 1988-07-19 | Research Corporation Technologies | Diaminocyclohexane platinum complexes |
| US4562275A (en) * | 1984-03-23 | 1985-12-31 | Bristol-Myers Co. | Antitumor platinum complexes |
| US4952676A (en) * | 1984-06-27 | 1990-08-28 | Johnson Matthey Plc | Monoclonal antibody-platinum co-ordination compound complex |
| EP0169645A1 (en) * | 1984-06-27 | 1986-01-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Platinum co-ordination compounds |
| DE3432320A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel |
| HU193809B (en) * | 1984-09-12 | 1987-12-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing new platinum complexes |
| US4665210A (en) * | 1984-12-17 | 1987-05-12 | American Cyanamid Company | Platinum complexes of aliphatic tricarboxylic acids |
| US4739087A (en) * | 1985-01-10 | 1988-04-19 | Bristol-Myers Company | Antineoplastic platinum complexes |
| US4567285A (en) * | 1985-07-10 | 1986-01-28 | Yoshinori Kidani | Complex compounds of platinum |
| US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
| JPS6345290A (ja) * | 1985-08-27 | 1988-02-26 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| US5116831A (en) * | 1985-12-24 | 1992-05-26 | Warner-Lambert Company | Aminoalkyl-substituted cycloalkylamine platinum (II) complexes |
| US4970324A (en) * | 1985-12-24 | 1990-11-13 | Hoeschele James D | Aminoalkyl-substituted azetidine platinum(II) complexes |
| US4880790A (en) * | 1986-01-31 | 1989-11-14 | American Cyanamid Company | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes |
| US4760157A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-26 | American Cyanamid Company | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes |
| US4716157A (en) * | 1986-03-20 | 1987-12-29 | American Cyanamid Company | Heterocyclic-1,2-diamine platinum complexes |
| JPH05345792A (ja) * | 1986-07-01 | 1993-12-27 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| DE3630497A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| JPS63203692A (ja) * | 1987-02-19 | 1988-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| US4870070A (en) * | 1987-08-10 | 1989-09-26 | American Cyanamid Company | Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives |
| AT390065B (de) * | 1987-10-08 | 1990-03-12 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| ATE86967T1 (de) * | 1988-01-09 | 1993-04-15 | Asta Medica Ag | 1,2-bis(aminomethyl)cyclobutan-platin-komplexe. |
| NL8802149A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| NL8802150A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| US4895960A (en) * | 1989-01-23 | 1990-01-23 | University Of Cincinnati | Cyclo substituted propyleneamine oxime and its use as a brain imaging agent |
| JPH0776230B2 (ja) * | 1992-01-13 | 1995-08-16 | 田中貴金属工業株式会社 | 白金化合物の製造方法 |
| DE4415263C1 (de) * | 1994-04-15 | 1995-11-30 | Asta Medica Ag | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1432563A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum- co-ordination compounds |
| GB1432562A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
| CH605550A5 (fi) * | 1972-06-08 | 1978-09-29 | Research Corp | |
| JPS5829957B2 (ja) * | 1977-09-12 | 1983-06-25 | 喜徳 喜谷 | 新規な白金錯体 |
-
1978
- 1978-07-06 NL NL7807334A patent/NL7807334A/xx not_active Application Discontinuation
-
1979
- 1979-07-03 CY CY1320A patent/CY1320A/xx unknown
- 1979-07-03 GB GB7923073A patent/GB2024823B/en not_active Expired
- 1979-07-04 IT IT24099/79A patent/IT1122011B/it active
- 1979-07-04 IL IL57717A patent/IL57717A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-04 HU HU79NE613A patent/HU183014B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-07-04 DE DE19792927056 patent/DE2927056A1/de active Granted
- 1979-07-05 LU LU81470A patent/LU81470A1/fr unknown
- 1979-07-05 DK DK284979A patent/DK153540C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 FI FI792127A patent/FI76350C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 AU AU48679/79A patent/AU533539B2/en not_active Ceased
- 1979-07-05 ES ES482240A patent/ES482240A1/es not_active Expired
- 1979-07-05 NO NO792240A patent/NO163898C/no unknown
- 1979-07-05 AT AT0469079A patent/AT377251B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 NZ NZ190923A patent/NZ190923A/xx unknown
- 1979-07-05 FR FR7917524A patent/FR2430406A1/fr active Granted
- 1979-07-05 PT PT69877A patent/PT69877A/pt not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 CS CS794751A patent/CS235301B2/cs unknown
- 1979-07-05 CA CA000331212A patent/CA1152088A/en not_active Expired
- 1979-07-05 GR GR59517A patent/GR69248B/el unknown
- 1979-07-05 JP JP8448979A patent/JPS5513280A/ja active Granted
- 1979-07-06 ZA ZA793394A patent/ZA793394B/xx unknown
- 1979-07-06 CH CH5787/83A patent/CH649525A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 SE SE7905927A patent/SE7905927L/ unknown
- 1979-07-06 CH CH636579A patent/CH641758A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 BE BE0/196165A patent/BE877527A/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 YU YU1662/79A patent/YU41652B/xx unknown
- 1979-07-06 SU SU792788104A patent/SU1160937A3/ru active
- 1979-07-06 DD DD79214180A patent/DD144780A5/de unknown
- 1979-08-08 IE IE1271/79A patent/IE48519B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-16 ES ES490629A patent/ES8101079A1/es not_active Expired
- 1980-04-16 ES ES490630A patent/ES8101080A1/es not_active Expired
- 1980-11-24 AR AR283341A patent/AR226709A1/es active
-
1981
- 1981-07-27 US US06/287,531 patent/US4410544A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-04 PH PH26006A patent/PH21386A/en unknown
-
1982
- 1982-09-14 FR FR8215536A patent/FR2511685B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-05-04 SU SU833585700A patent/SU1414850A1/ru active
-
1985
- 1985-12-02 SG SG916/85A patent/SG91685G/en unknown
- 1985-12-06 KE KE3590A patent/KE3590A/xx unknown
-
1986
- 1986-02-05 HK HK99/86A patent/HK9986A/xx unknown
- 1986-12-30 MY MY400/86A patent/MY8600400A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76350C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplatina(ii)-komplex med tumoerer hindrande aktivitet. | |
| EP0324154B1 (de) | 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-Platin-Komplexe | |
| US4562275A (en) | Antitumor platinum complexes | |
| Vollano et al. | Comparative antitumor studies on platinum (II) and platinum (IV) complexes containing 1, 2-diaminocyclohexane | |
| JP6159818B2 (ja) | 抗腫瘍二価白金錯体並びに錯体および錯体のリガンドの製造方法 | |
| CA1171425A (en) | Organic platinum complexes and uses | |
| Govender et al. | Regulating the anticancer properties of organometallic dendrimers using pyridylferrocene entities: Synthesis, cytotoxicity and DNA binding studies | |
| Driscoll et al. | Potential CNS antitumor agents VI: aziridinylbenzoquinones III | |
| NL8101026A (nl) | Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. | |
| FI76351B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplatina(ii)komplexer med antitumoeraktivitet. | |
| JPS6368546A (ja) | シス−白金錯化合物およびその製法 | |
| CA2022311A1 (en) | Copper radiosensitizers | |
| CN109796503B (zh) | 一种双核茂型钌配合物的制备方法及其在抗肿瘤中的应用 | |
| Schumann et al. | Bis [platinum (II)] and Bis [palladium (II)] Complexes of. alpha.,. omega.-Dicarboxylic Acid Bis (1, 2, 4-triaminobutane-N4) Amides | |
| US20040023942A1 (en) | Novel, water-soluble porphyrin platinum compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases | |
| Eren et al. | In Vitro Cytotoxic Activities of Platinum (II) Complex with 1-Methyl-2-(3'-hydroxypropyl) benzimidazole and 2-(3# 39;-Hydroxypropyl) benzimidazolium Hexa-and Tetrachloroplatinate Salts | |
| EP0409527A2 (en) | Cis-diamineplatinum complexes with methanediphosphonate and substituted methanediphosphonate ligands as antitumor agents | |
| Hall et al. | Unsymmetrical C-substituted ethylenediamine platinum coordination complexes: synthesis and activity against mouse leukemia L1210 | |
| FI76097B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara platina-diaminkomplex. | |
| EP0193055B1 (de) | Tumorhemmende (1,2-Diphenyl-ethylendiamin)-platin(II)-Komplexe | |
| Jasmine | Synthesis, Characterization and Anti-cancer Application of Platinum (Ii) Thiosemicarbazone Complexes | |
| KR840000777B1 (ko) | 백금 디아민 착염의 제조방법 | |
| DE3604866A1 (de) | Tumorhemmende (1,2-diphenyl-ethylendiamin)-platin(ii)-komplexe | |
| Wu | Synthesis and characterization of ruthenium maltolato, sulfoxide, and nitroimidazole complexes as potential anticancer agents | |
| ĎURČOVÁ | Oktaedrické komplexy ruthenia: syntéza a supramolekulární interakce |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NEDERLANDSE CENTRALE ORGANISATIE VOOR |