HU183014B

HU183014B - Process for preparing anticanceric pharmaceutical compositions containing platinum-diamine complexes as active substances as well as the platinum-diamine complexes

Info

Publication number: HU183014B
Application number: HU79NE613A
Authority: HU
Inventors: Jan Berg; Eric J Bulten; Francois Verbeek
Original assignee: Tno
Priority date: 1978-07-06
Filing date: 1979-07-04
Publication date: 1984-04-28
Also published as: YU41652B; FR2511685A1; CS235301B2; ZA793394B; IL57717A0; JPS648636B2; NO792240L; FR2430406B1; SE7905927L; SG91685G; GR69248B; MY8600400A; HK9986A; AU4867979A; US4410544A; DE2927056A1; CH641758A5; IT1122011B; LU81470A1; AR226709A1

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új platina-diamin-kotnplexek - a képletben R, és R₂ jelentése külön-külön 14 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—4 szénátomos)alkil-csoport, vagy Rj és R₂, valamint a szénatom, amelyhez kapcsolódnak együtt 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent,

X jelentése halogénatom vagy halogén-(l—4 szénatomos) alkil-karbonil-oxl-csoport, vagy a két X együtt szulfát- vagy adott esetben 3—8 szénatomos spiro cikloalkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy Na-O-csoporttal helyettesített 2—4 szénatomos dikarboxiláto-alkiléncsoport, vagy karboxílcsoporttal helyettesített ftaloil-oxi-csoport — valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó rákellenes - elsősorban limfotikus leukémia, limfoid leukémia, ependimoblasztóma és melanokarcinóma ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására.

Az irodalomból ismeretes cisz-platina-diamin-diklondkomplexek alkalmazása rákos megbetegedések kezelésére [Zipp, A.P., Zipp, S.G.: J. Chem. Ed., 54, (12), 739 (1977)]. Eszerint a platinavegyületek széles spektrumú daganatellenes szerek, melyeknek azonban jelentős hátrányai is vannak, elsősorban az, hogy mérgezők a vesére. A vesekárosodás megelőzésére a cisz-platina-diamin-diklorid vegyület más anyagokkal való együttes alkalmazását, vagy a kezelés ideje alatt nagy mennyiségű folyadék adását, vagy más olyan módszereket javasolnak, amelyek biztosítják a vese megfelelő átmosását. Felsorolnak jónéhány egyéb platina-amin komplexeket, közöttük az (V) képletű vegyületet is.

A Wadíey Medical Bulletin-ben (7. kötet, 1. szám, 114-134) számos, a rákos megbetegedések kezelésére alkalmas platina-diamin komplexet említenek, melyek között szerepel a cisz-platina<liklór-diamin is. A vegyületek alkalmazásának legnagyobb hátrányaként itt is a vesére kifejtett mérgező hatásukat említik.

A cisz-platina-diamin-dikloridot és rák kezelésére való felhasználását a Chem. and Eng. News 1977. június 6-i száma (29—30. oldal) is említi. Eszerint a forrás szerint is a vegyületek fő hátránya az, hogy károsítják a vesét.

A cisz-diklór-diamin-platina(ll)vegyületeknek ezt a hatását a Cancer Chemotherapy Reports-ban is leírják 2 [1. rész 59. kötet, No. 3. 629-641, (1975)]. Mivel ez a vegyület a vesére mérgező és terápiás indexe is alacsony, más platina komplexeket próbáltak keresni, melyek alkalmasak a rák gyógyítására.

Megvizsgálták a cisz-diklór-diámin-platina (II) komplexek más kemoterapeutikumokkal alkotott keverékeit, és új platina komplexeket is kipróbáltak, de túl mérgezőnek találták őket. A cisz-diklór-bisz(ciklopentil)-aminplatina (11) vegyület például kevéssé volt mérgező a vesére, de erősen károsította a lépet. Ezenkívül még az úgynevezett „platinakéket”, mely öt vagy még több egymástól el nem választható vegyületet tartalmaz különböző mennyiségben, említik mint rák gyógyítására alkalmazható anyagot.

A 73/04880, 73/04881,73/04882 és 77/03752 számú holland szabadalmi leírásokból számos platina-diaminkomplex ismeretes, közöttük az (V) képletű vegyület is. Mindegyik aromás maggal rendelkező vegyület esetében a nitrogénatomok közvetlenül a maghoz kapcsolódnak. A felsorolt szabadalmi leírások közül az első háromban ismertetett vegyületeket összehasonlítják a cisz-platinadiamin-dikloriddal és megállapítják, hogy jobb hatásúak. Egyik leírásban sem tesznek említést a vesére kifejtett mérgező hatásról.

Sikerült előállítanunk olyan új platina-diamin-komplexeket, melyek alkalmasak a rák kezelésére és a vesére igen kis mértékben vagy egyáltalán nem toxikusak.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen hatékonyak azok az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése a megadott.

Igen hatékonyak az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (III) általános képletű cisz-Idikloro- {l,l-cikloalkil-di(metil-aniin)} -platina (II)] vegyületek, melyek képletében n jelentése 2-7, előnyösen 3-5. A találmány szerinti vegyületek közül az egyik leghatékonyabb az előbbi csoportba tartozó (IV) képletű cisz-[ dikloro- {1 ,l-ciklohexil-di(metil-amin)} -platinául)] vegyület.

Kiemelkedőén hatásos ezen kívül a (XIX) képletű malonát-származék, valamint a (XI) képletű cisz- [ { 1,1ciklohexil-di(metil-amin)} -platina (II)]-szulfát.

Az (I) és (II) általános képletekben az X anionos csoport, legelőnyösebben klór-, bróm- vagy jódatom, szulfátgyök, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan

183 014 karboxilgyök. például oxalát, malonát vagy szub. aituáU malonát, ftaiát, acélát vagy izocitrát csoport.

A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (l') vagy (II) általános képletű cisz-izomert - ebben a képletben az L ligandum jelentése egy 2,2szubsztituált-1,3-alkándiamin csoport -- ezüst-nitráttal, majd egy KX általános képletű vegyülettel ebben a « képletben X jelentése egy anionos csoport — reagáltatunk.

A kiindulási anyagként szolgáló (!') általános képletű cisz-izomert például úgy állíthatjuk elő, hogy dikáliumtetrakloro-platinátot kálium-jodiddal és a megfelelő diszubsztituált alkán-diaminnal reagáltatunk. A kapott (í) képletű vegyületet kívánt esetben ezüst-nitráttal, majd kálium-kloriddal reagáltatva állítjuk elő az (I”) általános képletű vegyületeket.

Ez az előállítási eljárás, melynek során a dikáliumtetrakloro-platinátot először egy (1) általános képletű cisz-dijód vegyületté alakítjuk, majd ezt ezüst-nitráttal, ezt követően pedig egy KX általános képletű vegyülettel kezelve nyerjük a kívánt végterméket, az ismert Dhara módszerrel analóg eljárás [Dhara, S. C.: Indián J. Chem., 8, 193, (1970)]. A Dhara módszer szerint dikálium-tetrakloro-platinátot kálium-jodiddal kezelve dikálium-tetrajodo-platináttá alakítanak, majd ezt a vegyületet ammónium-hidroxiddal reagáltatják. Ezután a kapott cisz-[Pt(NH₃)₂l₂] képletű vegyülethez ezüstnitrátot adnak, a kivált ezüst-jodidot kiszűrik és a * szűrlethez kálium-kloridot adnak. Végtermékként cisz[Pt(NH₃)₂Cl₂-ot kapnak.

Előállíthatjuk ezen kívül a találmány szerinti vegyü, leteket úgy is, hogy dikálium-tetrakloro-platinátot a megfelelő diszubsztituált alkán-diamin dihidroklorid sójával reagáltatjuk nátrium-hidroxid jelenlétében. A reakció a következő egyenlettel írható le:

K₂[PtCl₄] + L· 2HC1 + 2NaOH - cisz-[PtLCl₂] + + 2KCl + 2NaCl + 2H₂O

A reakcióegyenletben L a diszubsztituált alkán-diamint jelenti. A diszubsztituált alkán-diamin dihidroklorid sóját előállíthatjuk in situ a reakcióelegyben is.

Ez az eljárás az ismert Johnson módszerrel analóg eljárás [Johnson, G.L.: Inorg, Synth. VIII, 242-244]. Eszerint a módszer szerint úgy állítanak elő cisz-diklór(etiléndiamin)-platina(H)-t, hogy dikálium-tetrakloroplatinátot etÜéndiamin-dihidrokloriddal reagáltatnak nátrium-hidroxid hozzáadása mellett, a lúgadagolás során a pH-t 6 körüli értéken tartva, így közvetlenül a kívánt terméket kapják.

A találmány szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületeket rákellenes készítményekké alakíthatjuk úgy, hogy azokat a gyógyszerkészítmények előállításánál általában alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze, és a kapott keveréket gyógyszerkészítménnyé szereljük ki.

Széleskörű kutatások, melyeket a National Cancer Institute (Bethesda, USA), és a European Organization fór Research on the Treatment of Cancer [Brüsszel] • hajtott végre, azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen hatékonyak a rák gyógyítására. Az ismert és eddig a rák gyógyítására használt platina-komplexekkel, például a cisz-platinadiamin-dikloriddal (PDD) szemben a találmány szerinti vegyületek nem vagy csak igen kis mértékben károsítják a vesét.

Mint az az 1. táblázat terápiás index értékeiből látható, a találmány szerinti vegyületek számos daganatos megbetegedés ellen hatékonyak; ezek közé tartozik például a P 388 limfotikus leukémia, az 1. 1210 limfoid leukémia, az ependimoblasztóma és a B 16 inelanokarci nóma. A találmány szerinti vegyületek terápiás indexe magasabbnak bizonyult, mint a gyakorlatban kemoterápeutikumként alkalmazott PDD-é.

Mint már említettük, az eddig ismert és alkalmazott rákellenes platina-komplexek - a PDD-t is beleértve legfőbb hátránya erős mérgező, elsősorban a vesét károsító hatásuk, mely miatt nagy mennyiségben nem adagolhatok.

Bár számos ezzel kapcsolatos kísérletei végeztek, idáig nem sikerült a PDD-hez hasonló rákellenes hatású, de a vesét jelentősen kisebb mértékben károsító rákellenes vegyületet előállítani.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületeknek semmiféle vesét károsító mellékhatásuk nincs. Ezt hisztológiai vizsgálattal állapítottuk meg, melyet patkányokon végeztünk a (IV) és (VII) képletű vegyületek és ilyen típusú hasonló vegyületek toxikus dózisának beadása után; hasonló vizsgálatot végezve PDD-vel súlyos vesekárosodásokat tapasztaltunk.

A találmány szerinti vegyületek a veseműködést sem befolyásolják károsan. Általánosan ismert módszer a vesét károsító hatás mérésére a vér százalékos karbamid-nitrogén szintjének meghatározása (nem-fehéije nitrogén).

Mint a 2. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyületek nem befolyásolják a vér karbamid-nitrogén szintjét. Mind az LD₁₀ dózis, mind pedig az LD₅o dózis adagolása esetén a vér karbamid-nitrogén szintje azonos a kontroliéval. Ezzel szemben PDD LD_]0 dózisának beadása esetén a beadás után 4 nappal a vér karbamidnitrogén szintje négyszeresére emelkedik, míg az LD₅₀dózis beadása utáni 4. napon ez a szint a kontroliénak 11-szerese.

I. táblázat

A találmány szerinti vegyületek rákellenes hatása egerekre

Vegyület Egérfajta¹’	Daganat Beinjektált dózis fajtája^c (mg/kg)	T/C^d (%)
(ÍV)	06	PS	6,25	201
			3,12	181
			1,56	153
(IV)	06	LE	12,5	234
			6,25	180
			3,12	145
(IV)	03	EM	6,00	126
(IV)	02	Bl	3,00	208
			3,00	208
			1,50	190
PDD	02	Bl	2,0	197
(VII)	06	PS	25,0	226
			12,5	177
			6,25	162
(VII)	06	LE	80,0	138
(VII)	03	EM	12,5	163
			6,25	130

-3183 014

Vegyület	Egérfajta^b	Daganat Beinjektált dózis fajtája⁰ (mg/kg)	T/C^d (%)
(VIII)	06	LE	12.5	289
(IX)	06	LE	12.5	323
(XI)	06	LE	12.5	274
(X)	06	LE	12.5	148

Megjegyzések:

a) A vizsgálati módszer leírása és az eredmények értékelése megtalálható: Screening data sunnnary interpretáljon and outltne of current screen. Instruction

14. Drug Evaluation Branch, National Caneer Institute, Bethesda. Maryland, 20014. 1977.

b) A jelölések a következő egérfajtákat jelentik:

O2 = B₆D₂ (BDF). O3 = C57BL/6, O6 = CD₂F, (CD₅F,).

c) A jelölések a következő daganatfajtákat jelentik:

PS = P388 limfotikus leukémia. LE = L 1210 limfoid leukémia. EM = ependimoblasztóma. B₁ = B_]6melanokarcinóma.

d) T/C = a kezelt egerek túlélési ideje (T) a kezeletlen egerekével összehasonlítva (C). A terápiás index akkor mondható megfelelőnek, ha T/C > 125.

2. táblázat

A vér karbamid-nitrogén szintje patkányokban platina-diamin komplexek beadása után

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Napok száma az injekció beadása után	A vér karbamidnitorgén szintje (%)
(IV)	8(LD₁₀)	0	10
		1	10
		4	15
(IV)	15 (LD_S0)	0	10
		2	15
		4	17
Kontroll	—	0	10
		2	9
		4	11
PDD	3(LD₁₀)	0	10
		2	13
		4	52
	7,6(LD_So)	0	10
		2	78
		4	148

Megjegyzés: 30%-nak megfelelő vagy annál nagyobb karbamid-nitrogén szint értéket a vesekárosító hatás bizonyítékának szoktak tekinteni.

A találmány szerinti vegyületek hatását megvizsgáltuk L-1210 leukémia és cisz-PDD-vel szemben rezisztens L-1210 leukémia (L-1210/cisz-PDD) ellen is. Az eredményeket a 3. táblázatban szemléltetjük.

A vizsgálatot úgy hajtottuk végre, hogy BDF₂ egerekbe 10⁶ L-1210 leukémiás hasvízből származó sejtet vittünk be. A gyógyszeres kezelés során 6 egér mindegyikének 1 intraperitoneális injekciót adtunk be. A táblázat a maximális T/C értéket mutatja (csak az

3. táblázat

A vegyület képlete	Dózis/injekció ip. (mg/kg)	L-1210	Maximum T/C (gvógvult/összes) ('',') ί-1210/cisz-PDD
12	15	208
13	50	135
14	50	178
15	40	200
16	6	207
17	12	200
17	6		500 (3/b)
18	64	200(1/6)
18	lb		230
19	36	246
19	24		500 (3/6)
cisz-PDD	8	183
cisz-PDD	4-8		106-121

elpusztult egerekét); gyógyultaknak tekintjük a 45. napon tumormentes egereket. A táblázatból látható. hogy az új vegyületek hatása intraperitoniálisan alkalmazva L-1210 leukémia ellen összehasonlítható vagy jobb. mint a klinikákon és kórházakban használt cisz-platina-diamin-diklorid (cisz-PDD) hatása. Kiválasztott analógokat értékeltünk a cisz-PDD-vel szemben rezisztens leukémia - L-1210/cisz-PDD - elleni hatás szempontjából is. A cisz-PDD nem volt hatásos, míg az új vegyületek, így például a (XVII), (XV1H) vagy (XIX) képletű vegyületek még hatékonyabbnak bizonyultak ez ellen a rezisztens leukémia ellen, mint az alap L-1210 leukémia ellen. Néhány esetben teljes gyógyulást (a 45. napon tumormentes) tapasztaltunk az új komplexek alkalmazása után: ezt a hatást cisz-PDDvel soha nem sikerült elérni.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni anélkül, hogy oltalmi körét a példákra akarnánk korlátozni.

Az NMR spektrum adatokat Varian-T 60 típusú készüléken vettük fel, D₆-dimetil-szulfoxidban, tetrametilszilán vonatkozási anyaggal. A mért értékeket ppm-ben adjuk meg; a 2-10. példákban a spektrumot 6Ó H_z-en vettük fel.

1. példa

Cisz - [dijodo- {1,1 -ciklohexil-di(metil-amin) [-platina (II) J [(VI) képletű vegyület] előállítása g dikálium-tetrakloro-platinát 160 ml vízzel készített oldatához hozzáadjuk 26,4 g kálium jodid 20 ml vízzel készített oldatát, majd az elegyet 5 percig melegítjük vízfürdőn. Ezután hozzáadunk 6,4g l,l-di(aminometil)-ciklohexánt, az elegyet 5 percig keverjük, a csapadékot leszívatjuk és háromszor forró vízzel, kétszer hideg etilalkohollal és kétszer éterrel mossuk, 22.1 g cím szerinti anyagot kapunk.

2. példa

Cisz-[dikloro- ,{/ J-ciklohexil-di(metil-amin) } -platinafii)] [(IV) képletű vegyidet] előállítása

Az 1. példában leírt módon előállított dijód-származék 11,8 g-ját hozzáadjuk 6,6 g eziisl-nitráI 48 ml viz-4183014 ,

zel készített oldatához. Az elegyet 10 percig keverjük 95 100 °C hőmérsékleten, a keletkezett ezüst-jodidot kiszűrjük és vízzel mossuk. A tiszta szűrlethez hozzáadunk 3,28 g kálium-kloridot és az elegyet 12 percig keverjük 95-100 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet 5 lehűtjük, a csapadékot leszivatjuk és vízzel mossuk.

6,0 g cfm szerinti terméket kapunk.

NMR. spektrum: 13 (gyűrű =CH₂, széles szingulett);

2,2 (N-hez kapcsolódó =CH₂, triplett); 4,8, 4,2 és 5,5 (-NRj., három széles csúcs). 10

Eiemanah'zis eredmények a Ci_gH,₈N₂Cl₂Pt összegképlet alapján:

C(súly%) H(súly%) N(súly%) Pt(súly%) ___ , __ ₁₅

Számított: 23,53 4,45 6,87 47,80

Talált: 2332 4,46 6,86 47,63

3. példa

Gsz-U ,1 -cíkbhexán-dikarboxiláto- (1,1-ciklohexil-difmetil-amin) } -ptatina(II) ] VII) képletű vegyület ] előállítása

Az 1. példában leírt módon előállított dijód-szárma- 25 zék 20,65 g-ját hozzáadjuk 11,55 g ezüst-nitrát 85 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet 10 percig keverjük 95-100 ^ÖC hőmérsékleten, az ezüst-jodidot kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrlethez még forrón hozzáadjuk 5,0323 g 1,1-ciklohexán-dikarbonsav 114,34 ml 30 0,51125 N nátrium-hidroxiddal készített oldatát, és az elegyet 12 percig 95-100^eC hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, a csapadékot leszivatjuk és vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk.

A kapott (érméket 4 1 metanollal extraháljuk, a méta- 35 nők» oldatot aktiv szénnel tisztítjuk, szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

A maradékot szuszpendáljuk 500 ml alkoholban, leszívatjuk és metanollal mossuk .4,75 g cím szerinti terméket Apunk. 40

NMR spektrum: 1,3 (gyűrű =CH₂, kiszélesedett szingulett); 2,3 (N-hez kapcsolódó =CH₂, széles csúcs);

53,4,7 ésJ5,9 (-NH₂, három széles csúcs).

Eiemanah'zis eredmények a Ci₆H₂₈O₄N₂Pt összegképlet alapján: 45

C(súly%) H(súly%) N(súly%) Pt(súly%)

Számított: 37,86 5,56 5,52 38,46

Talált: 37,50 5,50 5,60 38,19 50

Az 1. és 2. példában leírttal analóg módon a következő, igen világos sárga kristályos anyagokat állítottuk elő:

4. példa

Gsz- [ dikloro- { (2-metil-2-etil)-l, 3-propán-diamin} pbtina(ll) ] [ ( VIII) képletű vegyület ]

Kitermelés: 5 5 súly % 60

NMR spektrum; 0,8 (-CH₃, szingulett + triplett);

1,2 (etil -CH₂, kvadruplett); 2,1 (N-hez kapcsolódó =CH₂, triplett); 4,9, 5,5 és 4,2 (~NH₂, három csúcs).

Elemanalízis eredmények (a C₆Hi₆N₂Cl₂Pt összegképlet alapján): 65

	C (%)	H (7)	N(Ü]
Számított:	18,86	4,22	7,33
Talált:	18,73	4,14	7,26

PH ) Cl ( I

51.04 18.5,

51,33 18.69 .5. példa

CiszAdikIoro-(2,2-dietU-l,3-propán-diamin)-platina(Il) 1 [(IX) képletű vegyidet ]

Kitermelés: 70 súlyk

NMR spektrum: 0,8 ( CH₃, CH₃, multiplett); 1.8 (etil =CH₂, multiplett); 2,2 (N-hez kapcsolódó = Cil, triplett); 4,9, 5,5 és 4,3 ( NH₂, három csúcs).

Elemanalízis eredmények (a C₇H_t8N₂Cl₂Pt	összeg
képlet alapján):
C(%)	H(%)	N (%)	Pt (%)	Cl (%)
Számított: 21,22	4,58	7,07	49,24	17,89
Talált: 21,04	4,50	7,02	49,43	17,83

6. példa

Cisz- [dikloro- {l,l-ciklopentil-di(metil-amin) ) -platináin)] [(X) képletű vegyület]

Kitermelés: 70 súly%

NMR spektrum: 1,5 (gyűrű =CH₂, multiplett); 2,2 (N-hez kapcsolódó =CH₂, triplett); 4,9, 4,3 és 5,5 (-NH₂, három csúcs).

Elemanalízis eredmények (a C₇H₁₆N₂Cl₂Pt összegképlet alapján):

C(%) H(%)

Számított: 21,33 4,09 Talált: 21,36 4,10

N (%) Pt (%) Cl (%) 7,11 49,49 17,98

7,14 49,27 17,91

7.példa

Císz-l {1 ,l-ciklohexil-di(metil-amin)}-platina)II)]szulfát [(XI) képletű vegyület] előállítása g, az 1. példában leírt módon előállított dijód-származékot 150 ml vízben szuszpendálunk, majd 1,0 g ezüst-szulfátot adunk hozzá és 20 óra hosszat keveqük. Ezután az ezüst-jodidot kiszűqük és vízzel mossuk, a tiszta szűrletet bepároljuk.

Kitermelés: 1,1 g, ami közelítőleg 80 súly%.

NMR spektrum: (gyűrű =CH₂, széles szingulett);

2,2 (N-hez kapcsolódó =CH₂, széles csúcs); 4,5-63 (-NH₂, széles jel).

Elemanalízis eredmények (a C_gHi_gO₄N₂SPt összegképlet alapján):

C(%)	H(%)	N(%)
Számított: 22,17	4,19	6,46
Talált: 22,02	4,62	6,31.
A következő példákban	a Johnson	módszer szerint

jártunk el (Johnson, G. L,: Inorg. Synth. VIII, 242-244).

8. példa

Cisz-[dikbro- {1,1-ciklobutil-di(metil-amln) }-platina(II)] [(XII) képletű vegyület] előállítása ml vízben feloldunk 2,8 g l,l-di(amino-metil)ciklobutánt, 2 g sósavat és 6,2 g dikálium-tetukloroplatinátot. Az oldatot 95-100 °C-ra melegítjük és 1,2 g

-53 0] 4 i'ííiiuin hidroxiJ 25 nyl vízzel készített oldatát tatjuk hozzá olyan sebességgel, ho® a pH 6 k uh értéken maradjon. A képzödölt csapadékot le · n juk, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket felv ak 250 300 ml folyékony ammóniában és szűrjük majd az ammóniát lepárotjuk, a terméket 2 n sósavval és vízzel mossuk és szárítjuk.

NMR spektrum: 13 (gyűrű =CH₂, széles szingulett): 2,4 (N-hez kapcsolódó ^sCH_}, triplett); 4,9, 4,3 és 5,5 (--NHr, három csúcs).

Kitermelés: 3,7 g, ami körülbelül 65%.

Elemanalízis eredmények (a €₆Ηΐ4Ν₂Ο₂Ρΐ összegképlet alapján):

NMR spekhum: 1,37 (®flrű =C11₂. szingulett); 2 39 (N-hez kapcsolódó =C11₂, széles szingulett); 5,46 ( NHj. széles szingulett); 5.03 és 5,79 (kísérő csúcsok).

J i9s pi_ t _H ⁼ 68 Hz.

Elemanalízis eredmények a CnH₂₈0₆N₂Pt összeg képlet alapján:

C(%) H(%)

Számított: 18,96 3,71 Talált: 18,95 3,67

N (%) Pt (%) Cl (%) 7,37 51.31 18.65

737 51.02 18,47

	C (súly %)	H (súly %)	N (súly %)
Számított:	36,24	4,29	4,97
Talált:	36,42	4,13	4,77
	72. példa

1(7,7 -cikloHexH-di( metil-amin )) -bisz (klór-acetáto)plűtina(lf)} [(XVI) képletű vegyidet] előállítása

9. példa

Gsz-[dikkHvA2_r2-dibénziM,3-propán-diamin)-platina(II)] [(XIII) képletű vegyület ] előállítása

A 8. példában leírt módon járunk el.

Kitermelés: 45 súly%.

NMR spektrum: 23 (N-hez kapcsolódó =CH₂. széles 25 csúcs); a dimetil-szulfoxid csúcs Matt van a benzil =CH_:csúcsa; 5,1,4,5 és 5,7 (-NHj, három csúcs)

Elemanalizis eredmények (a C₁₇H₂₂N₂Cl₂Pt összegképlet alapján).

	C(%)	H(%)	N(%)
Számított:	3934	4,26	538
Talált:	3931	438	5,73

1,6 g (IV) képletű diklór-származékot, amelyet a 2 példa szedni állítottunk elő, hozzáadunk 1,28 g ezüstnitrát 25 ml vízzel készített oldatához. Az ele®et 1 óra hosszat keverjük 40°C-on, majd az ezüst-kloridot kiszűrjük és vízzél mossuk,

A tiszta szűtlethez hozzáadjuk 0,73 g monoklór-ecetsav és 0,45 g kálium-hidroxid 25 ml vízzel készített oldatát. majd aZ elegyet 2 óra hosszal keverjük szobahőmérsékleten. A kivált csapadékot szűrjük, leszívatjuk és vízzel mossuk. 1,3 g (65%) cím szerinti terméket kapunk, amely 201 °C-on olvad.

NMR spektlum: 1,37 (®űrű -CH₂, szingulett); 2,38 (N-hez kapcsolódó =CH₂, széles multiplett); 5,72 (-NH?, széles szingulett); 5,02 és 6,28 (kísérő csúcsok).

10. példa 35

Cisz-(dikloro- { 2,2-di(i-propfl)-l ,3-propán-diamin } platina (II)] [(XIV)képletű vegyület] előállítása

A 8. példában leírt módon járunk el.

NMR spektrum: 0,9 (-CHa, dublett); 1,8 (N-hez kap- 40 csolódó =CHj, kvadruplett; 4-6 (-NH?, széles jel). Elemanalízis eredmények (a C₉HjjN₂C1₂ Pt):

h«_rt. >h ⁼ Hz.

Elemanalízii a Ci₂H₂₂O4N₂Cl₂Pt összegképlet

alapján:	t (súly %)	H (súly%)	N (súly %)
Számított:	27,49	4,23	5,34
Talált:	27,43	4,21	5,55.

13. példa

C(%)

Számított: 25,48

Talált: 2631

H (%) N(%)

5,23 6,60

5,39 5,90

A 11-22. példákban megadott, korrigálatlan olvadáspont értékeket kapillárisban határoztuk meg.

77. példa [4-Karboxi-ftaláto- {1,1 -ciklohexil-dif metil-amin) ) platina(II)] [(XV) képletű vegyület] előállítása

1,2 g, a 2. példában leírt módon előállított (IV) képletű diklór-származékot hozzáadunk 1 g ezüst-nitrát 25 ml vízzel készített oldatához- Az ele®et 1 óra hosszat keverjük 40 °C-on és az ezüst-kloridot kiszűrjük, majd vízzel mossuk.

A tiszta szűrlethez 0,63 g 1,2,4-trikarboxi-benzolt adunk, és 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A csapadékot leszívatjuk és vizzel mossuk. 0,8 g (45 súly%) cím szerinti terméket kapunk, amely 216 °Con elszíntelenedik, 311 °C-on bomlik.

[(2,2-Dietitl,3-propán-diamin)-platlnafI/)]-szu^át ⁴⁵ [(Xhl) képletű vegyület] előállítása g diklóf-származékot, amelyet az 5. példa szerint állítottunk elő, szuszpendálunk 150 ml vízben. Az elegyet 1,5 g ezüst-szulfát jelenlétében fénytől védve 50 keverjük 20 dra hosszat, majd az ezüst-kloridot kiszűrjük és vízzel thossuk. A tiszta szűrletet bepároljuk; 1,9 g (90%) terméket kapunk, amely hevítve 230°C-on elszíntelenedik.

NMR-spektrum: 0,73 (az etilcsoport -CH₃ része, 55 triplett, torzított); 1,22 (az ettlcsoport —CH_a-része, kvadruplett, torzított); 2,23 (N-hez kapcsolódó =CH_a, széles szingulett); 5,26 (-NH_a, széles szingulett); 4,73 és 5,77 (kísérő csúcsok), θΟ ^Jt95pt ,_H = 62 Hz.

Elemanalizis a C₇HieC>4N_JSPt összegképlet alapján:

C (súly %) H (súly %) N (súly %)

Számított: 19,95 4,27 6,65

Talált: 20,06 4,46 6,68.

-6183 014

14. példa ({1,1 -cikhdiexil-di(metil-amin)} -malonáro-platinafll)] [(XVIII) képlett! vegyidet] előállítása

1,6 g (IV) képletű diklór-származckot, amelyet a 2. példa szerint állítottunk elő, hozzáadunk 1,28 g ezüstnitrát 25 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet I óra hosszat keverjük 40 C hőmérsékleten, majd az ezüstkloridot kiszűrjük és vízzel mossuk. A tiszta szűrlethez hozzáadjuk 0,4 g malonsav és 0,455 g kálium-hidroxid 10 10 mi vízzel készített oldatát. Az elegyet 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 1,0 g (59%) terméket kapunk, amely hevítve 215 °C-on elszíntelcnedik.

NMR spektrum: 1,33 (gyűrű =CH₂, szingulett); 2,13 15 (N-hez kapcsolódó =CH₂, széles szingulett); 4,0 4,2 (a malonsav =CH₂-je, dublett); 5,20 (NH₂, széles szingulett); 4,60 és 5,70 (kísérő csúcsok).

J|95p,.lq ⁼ ^^z·

Elemanalízis a Cn H₎₉O₄N₂Pt összegképlet alapján:

térfogatának felére bcsűríljilk, a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 1,4 g (64%) termeket kapunk, amely 2(iO°C-on elszíntelcnedik.

NMR spektrum: 0,72 (az etilcsoport Cllj-részc, triplett. torzított); 1,17 (az clilesoport Cl 1₂ része, kvadruplett, torzított); 0.85 (a malonsav etilcsoportjának CH, része, triplett, torzított); 1.76 (a malonsav etilcsoportjártak Cll₂-része, kvadruplett, torzított); 2,10 (N-hcz kapcsolódó Cll₂-, szeles szingulett); 3,43 (hidrogén, triplett); 5,23 ( NH₂, széles szingulett); 4.58 és 5,88 (kísérő csúcsok).

Jwspj. ip, ⁼ 78 Hz.

Elemanalízis a C₁₂H₂₄O₄N₂Pt X2 H₂O összegképlet alapján:

	C (%)	H(%)	N (%)
Számított:	29,33	5,74	5,70
Talált:	29,23	5,61	5,71.

17. példa

C (%)

Számított: 30,07 Talált: 29,98

H(%) N (%) Pt (%) O(%)

4.59 6,38 44,40 14,57

4,54 6,32 44,32 14,57. 26

75. példa [ {1,1 -ciklohexil-di(nictil-aniin)} -24tidroxi-malonátoplatina(II)] [(XIX) képlett! vegyület] előállítása g diklór-származékot, amelyet a 2. példa szerint állítottunk elő, hozzáadunk 1,6 g ezüst-nitrát 25 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet 1 órát keverjük 40 °C hőmérsékleten, fénytől védve, majd az ezüst-kloridot kiszűrjük és vízzel mossuk. A tiszta szűrlethez hozzá- 36 adjuk 0,564 g hidroxi-malonsav és 0,55 g káliumhidroxid 10 ml vízzel készíteti oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, majd a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 1,7 g (77%) terméket kapunk, amely 245 °C-on elszíntelcnedik és 247 °C-on 40 bomlik,

NMR spektrum: 1.30 (gyűrű =CH₂, szingulett); 2,15 (N-hez kapcsolódó =CH₂, széles szingulett); 4,78 (hidrogén, dublett); 4,05 (hidroxil, dublett); 5,35 (-NH₂, széles szingulett): 4.83 és 5,97 (kísérő csúcsok). 46>

[(2,2-Dietl!-] ,3-prt>páit-diaittin-2-hidroxi-inahitátopiatina(IÍ)] }(XXI) képlett! vegyület] előállítása g diklót-származékot, amelyet az 5. példa szerint állítottunk elő, hozzáadunk 1,66 g ezüst-nitrát 25 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet 40 °C-on keverjük egy óra hosszat, fénytől védve, majd az ezüst-kloridot kiszűrjük és vízzel mossuk. A tiszta szűrlethez hozzáadjuk 0,58 g 2-hidroxi-malonsav és 0,54 g káliumhidroxid 10 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, majd a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 1,9 g (87%) terméket kapunk, amfcly 255 °C-on elszíntelenedik és 257 C-on bomlik.

NMR spektrum: 0,72 (az etilcsoport -CII₃-része, triplett, torzított); 1,17 (az etilcsoport -CH₂-része, kvadruplett, torzított); 2,08 )N-hez kapcsolódó =CH₂csoport, széles szingulett); 4,03 (hidroxil, dublett); 4,87 (hidrogén, dublett); 5,30 (-NH₂, szingulett); 4,71 és 5,95 (kísérő csúcsok).

Jl95pt_ lq “ 74 Hz.

Elemanafízis a CioH₁₆O_sN₂PtX 1/2 H₂0 összegképlet alapján:

I|9S p|. Iq ⁼ 68 Hz.

Elemanalízis a CnH2o0₅N₂Pt összegképlet alapján:

C (%)

Számított: 29,01

Talált: 28,77

H (%) N (%) 4,43 6,15

4,38 6,18

76. példa

Pt (%) 0 (%) 50

42,84 17,58

42,96 17,54.

	C(%)	Il(%)	N (%)
Számított:	26,55	4,68	6,19
Talált:	26,67	4,56	6,23.

18. példa [ {7,l-ciklohexil-di(metil-amin)}-2-etil-malonátoplatina(tí)] [(XXII) képletű vegyület] előállítása [(2,2-Dietil-l,3-propán-diamin)-2-etil-malonátoplatina(II)] [(XX) képletű vegyület] előállítása g diklór-származékot, amelyet az 5. példa szerint állítottunk elő, hozzáadunk 1,66 g ezüst-nitrát 25 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat 60 keverjük 40 °C hőmérsékleten, fénytől védve, az ezüstkloridot kiszűrjük és vízzel mossuk. A tiszta szűrlethez hozzáadjuk 0,64 g 2-etil-malonsav és 0,544 g káliumhidroxid 10 ml vízzel készített oldatát. A kapott elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd eredeti 65 g diklór-származékot, amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő, hozzáadunk 1,6 g ezüst-nitrát 25 ml vízjel készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 40 °C hőmérsékleten és fény kizárásával, majd ae ezüst-kloridot kiszűrjük és vízzel mossuk. A tiszta szűrlethez hozzáadjuk 0,62 g etil-malonsav és 0,55 g káliüm-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 2 órán it keverjük, majd a csapadékot szűrjük, leszivatjuk és szárítjuk. 1,4 g (64%) terméket kapunk, amely 237 °C-on bomlik.

NMR-spektrum: 0,87 (az etilcsoport -CII₃ része,

-71830J4 triplett); 1,73 (az ctilcsoport CH₂-része, kvadruple.tt);

1,27 (gyűrű =CH₂, széles szingulett); 2,07 (N-hez kapcsolódó =C1I₂, széles szingulett); 3,38 (hidrogén, triplett); 5,20 ( NH₂, széles szingulett); 4,53 és 5,77 (kísérő csúcsok).

^J'⁹⁵Pt- *H ⁼ HzEleinanalízis a C,₃H24O₄N2PtX 1,5 H₂O összegképlet alapján:

C(%) H (%) N (%) O(%) Pt(%)

Számított: 31,57 5,50 5,67 17,79 39,43

Talált. 3136 5,47 5,69 18,02 39,58.

19. példa t (2,2-Dietil-l ,3-propán-diamin )-2-hidroxi-malonáto-platina (II) ] -nátnumsó t (XXIII) képletű vegyület ] előállítása

0,5 g hidroxi-malonát-származékot, amelyet a 17. példa szerint állítottunk elő, szuszpendálunk 25 ml vízben. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,105 ml 0,1 n nátriumhidroxidot és az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A tiszta oldatot bepároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot szárítjuk. 0,4 g (72%) terméket kapunk, amely 215 v-οπ elszíntelenedik és 235 °C-on bomlik.

NMR spektrum (D₂ O-ban, trimetil-szilil-propán-szulfonsav-nátriumsó belső standard-del): 0,8 (az etilcsoport -CH₃ része, triplett, torzított); 1,27 (az etilcsoport -CH₂-része, kvadruplett, torzított); 1,8-3,0 (N-hez kapcsolódó =CH₂, multiplett); 4,33 (hidrogén, szingulett).

Elemanalízis a C|oHi90₅N₂NaPtX2 H₂O összeg-

képlet alapján:
C (%)	H (%)	N (%)
Számított: 23,91	4,61	5,58
Talált: 23,75	4,44	5,52.

20. példa [ {l,l-ciklohexil-di( metil-amin)} -1,1-ciklobutándikarboxiláto-platina(II)] [(XXIV) képletű vegyület] előállítása g diklór-származékot, amelyet a 2. példa szerint állítottunk elő, hozzáadunk 1,6 g ezüst-nitrát 25 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 40°C hőmérsékleten, majd az ezüst-kloridot kiszűrjük és vízzel mossuk. A tiszta szűrlethez hozzáadjuk 0,677 g 1,1-ciklobután-dikarbonsav és 0,547 g kálium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten és 1 óra hosszat 0 °C-on tartjuk, majd a fehér csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 1,4 g (62%) terméket kapunk, amely 243 °C-on elszíntelenedik és 249 °C-on bomlik.

NMR spektrum; 1,33 (-CH₂ a hattagú gyűrűben, széles szingulett); 1,5-2,3 (=CH₂ a négytagú gyűrűben, széles multiplett); 2,72 (N-hez kapcsolódó =CH₂, triplett, torzított); 5,22 (-NH₂, széles szingulett); 4,57 és 5,80 (kísérő csúcsok).

J*⁹⁵pt- Ή ^{= 74} ^ZElemanalízis a C,₄H₂4O₄N₂Pt X 1 H₂0 összegképlet alapján:

C (%) H (%) N (%)

Számított: 33,80 5,27 5.63

Talált: 33,98 5,02 5,77.

21. példa [(2,2-Dietif-1,3-propán-diamin)-1,1-ciklobutánaikarboxiláb)-platina(II)} [(XXV) képletű vegyület] ' előállítása g, az 5. példa szerint előállított diklór-származékot hozzáadunk I ,66 g ezüst-nitrát 25 mi vízzel készített oldatához. A#, elegyet 1 óra hosszat keverjük 40 °C-on, fénytől védve, majd az ezüst-kloridot kiszűrjük és vízzel mossuk. A tiszté szűrlethez hozzáadjuk 0,699 g 1,1-ciklobután-dikarbonáav és 0,544 g kálium-hidroxid 10 ml vízzel készített Oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszai keverjük és a kapott elegyet eredeti térfogatának körülbelül felére sűrítjük. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. 1,5 g (64%) terméket kapunk, amely 260 °C-on elszíntelenedik.

NMR spektfum: 0,71 (az etilcsoport -CH₃ része, triplett, torzított); 1,17 (az etilcsoport -CH₂-része, kvadruplett, torzított); 1,55-2,27 (gyűrű =CH₂, multiplett); 2,70 (N-hez kapcsolódó =CH₂, triplett); 5,13 ( NH₂, széles Szingulett); 4,50 és 5,78 (kísérő csúcsok).

Ji95_P(. i_H ~ 77 Hz.

Elemanalí/is a C|₃H24O4N₂PtX2,5 H₂O összegkép-

let alapján:	C(%)	H(%)	N (%)	Pt (%)
Számított:	30,46	5,70	5,47	38,07
Talált:	30,40	5,44	5,37	38,16.

22. példa [{7,l-ciklohéjtil-di(metil-amin)}- {2-(but-l,4-disav-2-il)2-hidroxi-ácetáto(2-)-O,O'} -platina(II)]-dinátriumsó [(XXVI) képletű vegyület] előállítása g (IV) képletű diklór-származékot, amelyet a 2. példa szerint állítottunk elő, hozzáadunk 3,2 g ezüst-nitrát 30 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat keveHük 40 °C hőmérsékleten, majd az ezüstkloridot kiszűrjük és vízzel mossuk. A tiszta szűrlethez hozzáadjuk J,85 g DL-izocitromsav-dinátriumsójának 15 ml vízzel készített oldatát és az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A csapadékot szűrjük, leszívatjuk és vízzel mossuk: 3,5 g (68%) anyagot kapunk, amely %44 °C-on bomlik.

NMR spektrum (D₂ O-ban, trimetil-szilil-propán-szulfonsav-nátriuptsó belső standarddal): 1,43 (gyűrű =(¾, szingulett); 2₍3O-2,62 (N-hez kapcsolódó =CH₂, multiplett).

Elemanalí/.is a Ci₄H₂₂O₇N₂Na₂Pt összegképlet alap-

ján):
C(%)	H(%)	N (%)
Számított: 31,88	4,59	5,31
Talált: 30,8	4,9	5,0 .
szabadalmi	IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű platina-diamin-

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű platina-diaminkomplexek - a képletben

Rt és R₂ jeleptése külön-külön 1-4 szénatomos alkilcsopor|, vagy fenil-(l -4 szénatomosj-alkilcsoport,

-8183014 vagy R, és R₂, valamint a szénatom, amelyhez kapcsolódnak együtt 3 8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent,

X jelentése halogénatom vagy halogén/1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-oxi-csoport, vagy a két 5 X együtt szulfát- vagy adott esetben 3-8 szénatomos spiro cikloalkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy Na Ó-csoporttal helyettesített 2—4 szénatomos dikarboxiláto-alkilén-csoport, vagy karboxilcso- 10 porttal helyettesített ftaloil-oxi-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy aj az (A) képletű dikálium-tetrakloro-platinátot káliumjodiddal, majd egy (B) általános képletű diszubsztituált alkán-diaminnal - a képletben 15 Rí és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, majd a kapott (í) általános képletű cisz-izomert a képletben L jelentése R| és R₂ csoporttal 2,2-diszubsztituált- 1,3-propándiamin ligandum, ahol R, és R₂ jelentése a 20 tárgyi körben megadott - kívánt esetben ezüstnitráttal, majd egy KX' általános képletű vegyülettel - a képletben X’ jelentése jódatomtól eltérő', egyébként a tárgyi körben X jelentésére megadott csoport, azzal a megkötéssel, hogy 25 ha X' kétértékű csoportot jelent, akkor a vegyület általános képlete K₂X' - reagáltatunk, majd egy kapott, X helyén klóratomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben ezüst-nitráttal, majd egy KX általános képletű 3C vegyülettel - a képletben X jelentése klóratomtól eltérő, egyébként a tárgyi körben X jelentésére megadott csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X kétértékű csoportot jelent, akkor a vegyület általános képlete K₂X - 3E reagáltatunk, vagy a₂) ^eSY (0 általános képletű cisz-izomert - a képletben L ligandum jelentése az aj szerinti ezüst-nitráttal, majd egy KX' általános képletű vegyülettel - a képletben X’ jelentése az a,) 40 szerinti - reagáltatunk, vagy a₃) egy (I) általános képletű cisz-izomert — a képletben L ligandum jelentése az a,) szerinti ezüst-nitráttal, majd egy KX általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése az aj szerinti - reagáltatunk, vagy

b) az (A) általános képletű vegyületet egy (D) általános képletű diszubsztituált alkán-diamin-sóval — a képletben R, és R₂ jelentése tárgyi körben megadott - reagáltatjuk lúg jelenlétében.

2. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (III) általános képletű cisz-[dikloro-{l ,1-cikloalkil-di(metil-amin)}-platina(ll)] komplexek - a képletben n értéke 2—7 - előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (f) általános képletű cisz-izomert alkalmazunk, amelynek képletében L jelentése 2,2-(2-7 szénatomos)alkilén-1,3-propán-diamin ligandum.

3. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) képletű cisz-[dikloro-{l,l-ciklohexil-di(metil-amin)}-platina(II)] komplex előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (Γ) általános képletű cisz-izomert alkalmazunk, amelynek képletében L jelentése 2,2-pentilén-l,3-propán-diamin ligandum.

4. Az 1. igénypont szerinti a₃) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XIX) képletű [{l,l-ciklohexil-di(metil-amin)}2-hidroxi-malonáto-platina(II)j komplex és nátriumsója előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (í ) általános képletű cisz-izomert alkalmazunk, amelynek képletében L jelentése 2,2-pentilén-l,3-propán-diamin ligandum.

5. Eljárás rákellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti aj, a₂), a₃) vagy b) eljárások bármelyikével előállított (1) általános képletű hatóanyagot - a képletben R_b R₂és X jelentése az I. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- ésjvagy segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként [1,1-ciklohexildi(metil-amin)-2-hidroxi-malonáto-platina(H)] komplexet vagy annak nátriumsóját használjuk.