DD144780A5 - Verfahren zur herstellung von platin-diaminkomplexen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Platin-diaminkomplexen für die Behandlung von Krebserkrankungen. 5iel der Erfindung ist die Herstellung von
Description
Verfahren zur Herstellung: von Platin-diaminkomplexen Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Platin-diaminkcmplexen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Platin-diamin-komplexe sind bekannt, z. B. aus der von A· P. Zipp und S. G. Zipp in J. Chem. Ed., 54 (12) (1977), Seite 739, beschriebenen Veröffentlichung, wo die Anwendung von cis-Platin-diamindichlorid zur Behandlung von Krebs beschrieben wird. Es wird betont, daß Platinverbindungen ein breites Spektrum von Antitumormitteln bilden, daß sie Jedoch schwerwiegende Nachteile haben, insbesondere insofern, als sie toxisch sind für die Nieren. Um dieser Nierentoxizität entgegenzuwirken, wurde bereits die Verwendung einer Kombination aus cis-Platin-diamiddichlorid mit einer anderen Substanz oder unter Verwendung großer Mengen von Flüssigkeit sowie andere Techniken vorgeschlagen, um einen angemessenen Durchfluß der Hieren zu bewirken. Es wurde auch eine große Zahl anderer Platin-aminkomplexe erwähnt, darunter auch die in der beigefügten Zeichnung mit Formel 5 bezeichnete Verbindung,
In Wadley Medical Bulletin, Band 7, ITr, 1, Seiten 114 bis 134, wird eine große Anzahl von Platin-diaminkomplexen, darunter auch cis-Platin-dichlorodiamin, zur Behandlung von Krebs beschrieben. Auch hier wird die IJierentoxizität als
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wichtigster Nachteil dieser Verbindungen erwähnt·
Aus Cham, and Eng«, News, 6th June 1977, Seiten 29 bis 30, ist cis-Platin-diamindichlorid und dessen Verwendung zur Behandlung von Krebs bekannt. Auch hier wird auf die Nierentoxizität als wichtigster Nachteil hingewiesen.
Aus Cancer Chemotherapy Reports Teil 1, Band 59» Nr. 3, Mai/ Juni 1975, Seiten 629 bis 641, ergibt sich ebenfalls die Nierentoxizität von cis-Dichloro-diamin-platinClI).
Wegen dieser Nierentoxizität und des niedrigen therapeutischen Index wurde nach anderen Platinkomplexen für die Krebsbehandlung gesucht. Zu diesem Zwecke wurden Kombinationen aus cis-Dichloro-diaminplatindl) mit anderen Chemotherapeutika getestet; auch neue Platinkomplexe wurden untersucht, wobei sich jedoch herausstellte, daß sie zu toxisch waren. So zeigte sich z. B., daß cis-Dichloro-biscyclopentylaminplatin(lI) nur wenig schäd3.ich für die Nieren, jedoch toxisch für die Milz ist. Es wurde auch über sog. "Platinum blues", ein Gemisch aus unterschiedlichen Mengen von 5 oder mehr voneinander nicht trennbaren Komponenten, berichtet und deren Einsatz zur Krebsbehandlung erwähnt.
Aus den NL-OS 73 04 880, 73 04 881, 73 04 882 und 77 03 752 ist eine große Anzahl von Platin-aiaminkomplexen bekannt, darunter auch die in der beigefügten Zeichnung mit Formel 5 bezeichnete Verbindung. In allen Verbindungen mit einem Kern sind die Stickstoffatome direkt an den Kern gebunden? die aus den zuerst genannten drei Anmeldungen bekannten Verbindungen werden mit cis-Platin-diamin-dichlorid verglichen und es wird
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gefunden, daß sie besser wirksam sind. In keiner dieser Anmeldungen wird irgendetwas über die Uierentoxizität ausgesagt.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Platin-diaminkomplexen, die zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet sind und nur eine geringe oder keine Nierentoxizität aufweisen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete neue Verbindungen aufzufinden, welche die gewünschten Eigenschaften besitzen sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen ausfindig zu machen.
Erfindungsgemäß werden Platin-diaminkomplexe der Formel (1)
?4
(D
R3
worin bedeuten
R- und R2 für sich allein Wasserstoffatome oder ggf. substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-
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reste, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ggf. substituierten
Cycloalkylrest, Ro und R^ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder ggf«
substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste und X eine anionische Gruppe oder
der Formel (2)
worin R~, R. und X die angegebene Bedeutung haben,
cis-Dichloro-1,1 -diCaminomethylJcycloalkyl-platinClI) der Formel (3)
(3)
worin η 2 bis 7 ist, oder
cis~Dichioro-1,1 «di(aminomethyl)cyclohexyl~platin(II) der
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214 180 "5"
Formel (4)
CH2 - EH,
(4)
- KH2 Cl
hergestellt.
Die neuen erfindungsgemäßen Platin-diaminkomplexe sind zur Krebsbehandlung besonders geeignet, da sie nur eine geringe oder überhaupt keine Merentoxizität aufweisen.
Von den erfindimgsgemäßen Platin-diaminkomplexen der angegebenen Formel (1) sind die Verbindungen der angegebenen Formel (2) bevorzugt. Besonders bevorzugt ist cis-Dichloro-1,1-di(aminomethyl)-cycloalkyl-platin(II) der angegebenen Formel (3) mit η'= 2 bis 7, vorzugsweise 3 bis 5» und am meisten bevorzugt ist cis-I£chloro-1,1-di(aminomethyl)cyclohexyl-· platin(II) der angegebenen Formel (4). In den Formeln (1) und (2) bedeutet die anionische Gruppe X vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Sulfatrest oder einen gegebenenfalls substituierten Carboxylatrest, z. B. eine Oxalat-, Malonat- oder substituierte Malonatgruppe.
Die Herstellung der erfinäungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Herstellung von Arzneimitteln, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktive Komponente, gegebenenfalls zusammen mit anderen aktiven Substanzen enthalten, erfolgt in der Weise, daß die erfindungsgemäßen Platin-diaminkomplexe in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden.
Intensive Untersuchungen, die vom National Cancer Institute, Bethesda, USA, und der European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brüssel, Belgien, durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegen Krebs entfalten. Zum Unterschied von den bisher bekannten Platinkomplexen, die zur Bekämpfung von Krebs in der Praxis verwendet wurden, z. B. cis-Platindiamindichlorid (PDD), wurde ferner gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität aufweisen. .
Wie sich aus den in der unten angegebenen Tabelle A aufgeführten Werten für die therapeutische Aktivität ergibt, entfalten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wertvolle Antitumoraktivität gegen eine große Zahl unterschiedlicher Typen von Tumoren, z. B. P 388 lymphocytische Leukämie, L 1210 lymphoide Leukämie, Spendymoblastom und B 16 Melanocarcinom. Die thereapeutische Aktivität der neuen Verbindungen ist höher als diejenige des bekannten cis-Platin-diamindichlorids (PDD), das als experimentelles klinisches Chemotherapeutikum Verwendung findet.
Ein sehr ernsthafter Nachteil des ρχ-aktisch verwendeten PDD sowie aller anderen bisher bekannten Antikrebs-Platinkomplexe ist, wie bereits erwähnt, deren hohe Toxizität, wovon die Nierentoxizität die gefährlichste ist, was die in der Praxis anwendbare Dosierung stark beschränkt.
Trotz der beträchtlichen Forschungsarbeit auf diesem Spezialgebiet war es bisher nicht gelungen, Verbindungen mit einer Anti-
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krebs-Aktivität, die derjenigen von PDD vergleichbar ist, anzugeben, die jedoch eine wesentlich geringere Toxizität (insbesondere Merentoxizität) aufweisen. Es ist daher überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keinerlei schädliche Nebenwirkungen auf die Nieren entfalten. Dieser Befund ergab sich aufgrund der unten angegebenen histologischen Untersuchung von Ratten nach deren Behandlung mit toxischen Dosen von Verbindungen der Formel (4) und (7) sowie verwandter Verbindungen dieses Typs, wobei bei einer ähnlichen Untersuchung mit PDD ernsthafte Nierenschädigungen auftraten. Die erfindungsgemäßen Platin-diaminkomplexe haben auch keinen schädlichen Einfluß auf die Wirkung der Nieren. Eine allgemein anerkannte aussagekräftige Methode zur Bestimmung der Nierentoxizität besteht in der Bestimmung des Prozentgehalts an Harnstoff-Stickstoff im Blut (Blutharnstoff-Stickstoff BUN), der auch als Nichtprotein-Stickstoff NPN bezeichnet wird.
Wie sich aus der unten angegebenen Tabelle B ergibt, entfalten die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Wirkung auf den Harnstoff-Stickstoff-Gehalt im Blut. Sowohl bei Dosierungen, die dem LD .-Wert als auch bei solchen, die dem LD5Q-Wert entsprechen, sind die Harnstoff-Stickstoff-Gehalte im Blut identisch mit denjenigen der Vergleichsweise. Die Verbindung PDD hingegen führt bereits in einer LD1„-Dosierung nach den in der Tabelle angegebenen Zeiten zu einem vierfachen Anstieg des Harnstoff-Stickstoff-Gehalts und dieser ist sogar um nicht weniger als den Faktor 11 erhöht bei einer LDj-Q
In der folgenden Tabelle A bedeuten die Fußnoten:
a: detaillierte Angaben über die Durchführung des Tests und dessen Interpretation finden sich in Instruction 14, Screening data summary, interpretation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, 20014, 1977;
b: 02 = Mauscode B^Dn (BDF); 03 = Mauscode C 57 BL/6; 06 = Mauscode CD3F1 (CDF..);
c: PS = P 388 lymphocytische Leukämie; LE = L 1210 lymphoide Leukämie; EM = Ependymoblastom; B1 - B.., Melanocarcinora;
d: Überlebenszeitraum der behandelten Mäuse (T) im Verhältnis zur denjenigen der unbehandelten Mäuse (C); die therapeutische Aktivität ist beträchtlich bei T/C ^ 125.
214 1
Antikrebs-Aktivität in Mäusena
| Verbindung | Typ der | Tumor ° | Dosis/ | T/Cd | 201 | |
| ,_ .· . b ϊ-lause | Injektion | 181 | ||||
| (mg/kg) | 153 | |||||
| der | 234 | |||||
| Formel 4 | 06 | PS | 6.25 ' | 180 | ||
| 3.12· | 145 | |||||
| . . -1.56 | 126 | |||||
| idem | 06 | LE | 12.5 | 208 | ||
| 6.25 | 208 | |||||
| 3.12 | 190 | |||||
| idem | 03 | EM | 6.00 | 197 | ||
| idem | 02 | B1 | 6.00 | |||
| 3.00 | 226 | |||||
| 1.50 | 177 | |||||
| PDD | 02 | B1 | 2.0 | 162 | ||
| der | 138 | |||||
| Formel -.1 | 06 | PS | 25-0 | 163 | ||
| 12.5 | 130 | |||||
| 6.25 | ||||||
| idem | 06 | LE | 80.0 | 289 | ||
| idem | 03 | EM | 12.5 | |||
| 6.25 | 323 | |||||
| der | ||||||
| Formel 8. | 06 | LE | 12.5 | 274 | ||
| der | ||||||
| Formel 9- | 06 | LE | 12.5 | 148 | ||
| der | ||||||
| Forrsel 11 , | . 06 | LE | 12.5 | |||
| der" ' : | ||||||
| Formel 10 | 06 | LE | 12.5 |
Prozentgehalt an Harnstoff-Stickstoff im Blut nach Verabreichung der Platinkomplexe (in der Ratte)
| Verbindung | Bosis (mg/kg) | Zahl der -' -' Tage, nach der Injektion | Prozentgehalt an Harnstoff-Stickstoff im Blut |
| * dex-" Formel 4- idem | 8(LD10) 15(LD50) | 0 2 4 0 2 4 | 10 10 ' • 15 10 15 17 |
| Vergleich | — | 0 2 4 | 10 9 11 |
| PDD | 3(LD10) 7.6(LD50) | 0 2 4 0 2 4 | 10 13 52 10 78 - 148 |
Berlin, den 12. 11· 1979 AP C 07 P/214 180 GZ 55.839 11
214 ISO - 11 -
Ausführungsbeispiel
Die Herstellung der angegebenen Verbindungen (vgl. die Tabellen A und B) wird in den folgenden Beispielen erläutert« Die Verbindungen wurden nach der von S«,C. Dhara in Indian J. Chem. 8, 193 (1970), beschriebenen Methode hergestellt.
cis-Dijodo-1,1-di(aminomethyl)cyclohexan~platin(II) der Formel (6) der beigefügten Zeichnung: Zu einer Lösung von 16 g KpPtCl. in 160 ml V/asser wurde eine Lösung von 26,4 g KJ in 20 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde 5 niin lang auf einem Wasserbad erhitzt.
Hierauf wurden 6,4 g 1,1-Di(aminoinethyI)cyclohexan zugegeben und nach 5 min langem Rühren des Gemisches wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und dreimal mit heißem Wasser, zweimal mit kaltem Äthylalkohol und zweimal mit Äther gewaschen. Ausbeute 22,1 g.
cis-Dichloro-i,1~di(aminomethyl)cyclohexan-platin(II) der Formel (4) der beigefügten Zeichnung: 11,8 g des nach Beispiel 1 hergestellten Dijododerivats wurden su einer Lösung von 6,6 g AgTTOo in 48 ml V/asser zugegeben. Nachdem das Gemisch 10 min lang bei 95 bis .100 0C gerührt worden war, wurde das gebildete AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zu dem klaren Filtrat wurden 3»28 g KCl hinzugegeben und das Gemisch wurde 12 min lang bei 95 bis 100 0C gerührt, liach
Berlin, den 12, 11, 1979 AP C 07 P/214 GZ 55 839 11
214 180 -** — .
dem Abkühlen des Gemisches wurde der gebildete niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen, Ausbeute 6,0 g«
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C: 23,53; H: 4,45; IT: 6,87; Pt: 47,80; gef.: 23,32; 4,46; 6,86; 47,63.
214 1 SO
cis-Cyclopentamenthylen-malonato-i,1-di(aminomethyl)cyclohexanplatin(II) der Formel (7) der beigefügten Zeichnung: 20,65 g des nach Beispiel 1 hergestellten Dijodderivats wurden zu einer Lösung von 11,55 g AgNO3 in 85 ml Wasser zugegeben. Nachdem die Lösung 10 min lang bei 95 bis 100 0C gerührt worden war, wurde das gebildete AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zu dem noch heißen Filtrat wurde eine Lösung von 5,0323 g Cyclopentamethylen-malonsäure in 114,34 ml 0,51125 N-NaOH zugesetzt und das Gemisch wurde 12 min lang auf 95 bis 100 .0C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Produkt mit 4 1 Methanol extrahiert, die Methanollösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert, bis sie klar war, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene gedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in 500 ml Alkohol suspendiert, abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 4,75 g.
Analyse (Gewichtsprozent): .
her.: C: 37,86; H: gef.: 37,50;
In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, bei denen es sich um blaßgelbe, kristalline Substanzen handelt.
cis-Dichloro-(2-methyl-2-äthyl)-1,3-propan-diamin-platin(II) der Formel (8) der beigefügten Zeichnung: Ausbeute 55 Gew.-%
| 5, | 56; | N: | 5 | /52; | Pt: | 38 | ,46; |
| 5, | 50; | 5 | ,60; | 38 | ,19. |
| 7 | ,33; | Pt: | 51 | ,04; | Cl: | 18 | ,55; |
| 7 | ,26; | 51 | ,33; | 18 | ,69. |
Analyse (Gewichtsprozent)c
. ber.: C: 18,86; H: 4,22; N: gef.: 18,73; 4,14;
cis~pichloro-2-2-diäthyl-1,3-propan-diamin-platin(II) der Formel (9) der beigefügten Zeichnung: Ausbeute 70 Gew.-%
Anlayse (Gewichtsprozent): -
ber.: C: 21,22; H: 4,58; N: 7.07; Pt: 49,24; Cl: 17,89; gef.: 21,04; 4,50; 7.02; 49,43 17,83.
cis-Dichloro-1 ,1-di (arainoxnethyl) cyclopentan-platin (II) der Formel (10) der beigefügten Zeichnung: Ausbeute 70 Gew.-%
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C: 21,33; H: 4,09; N: 7,11; Pt: 49,49; Cl: 17,98; gef.: 21,36; . 4,10; 7,14; 49,27; 17,91.
cis-1,1-Di(arainomethyl)cyclohexan-platin(II)-sulfat der Formel (11) der beigefügten Zeichnung: 2 g des wie in Beispiel 1 hergestellten Dijododerivats wurden in 150 ml Wasser suspendiert. Nach 20 h langem Rühren mit 1,0 g Ag2SO4 wurde das gebildete AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das klare Filtrat wurde eingedampft. Ausbeute 1,1 g ^ 80 Gew.-%
2t 4 180
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C: 22,17; H: 4,19; H: 6,46; gef.: 22.02; 4,62; 6,31.
Die folgenden Verbindungen wurden nach den von G.L. Johnson in Inorg. Synth. VIII, Seiten 242 bis 244, beschriebenen Verfahren hergestellt. .
cis-Dichloro~1,1-di(aminoraethyl)cyclobutan-platin(II) der Formel (12) der beigefügten Zeichnung: 2,8 g 1,1-Di(aminomethyl)-cyclobutan, 2 g HCl und 6,2g K3PtCl4 wurden in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung wurde auf 95 bis 100 0C erhitzt und mit 1,2 g NaOH in 25 ml Wasser tropfenweise so rasch versetzt, daß der pH-Wert bei .etwa 6 gehalten wurde.
Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde in 250 bis 300 ml flüssigem NH3 aufgenommen und filtriert. Nach dem Verdampfen des NH3 wurde das Produkt mit 2 N-HCl und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,7 g ro 65 Gew.-%
Analyse (Gewichtsprozent)
ber.: C: 18,96; H: 3,71; N: 7,37; Pt: 51,31; Cl: 18,65; gef.: 18,95; 3,67; 7,37; 51,02; 18,47.
cis-Dichloro-2,2-dibenzyl-1,3-propan-diamin-platin(II) der Formel (13) der beigefügten Zeichnung: Ausbeute 45 Gew.-%
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C: 39,24; H: 4,26; N: 5,38; gef.: 39,81; 4,39; 5,73.
ί 4 1
cis-Dichloro-2,2-diisopropyl-1,3-propan-diamin-platin(II) der
Formel (14) der beigefügten Zeichnung: Verfahensdurchführung wie in Beispiel 9.
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C: 25,48; H: 5,23; N: 6,60;
gef.: 26,31; 5,39; 6,90.
(CJi
Kto-
"J4
NH9 X
Pt
R9 C NHo X
R3
ff
NH9 X
C-NH9 X I 2
CH9-NH9 Cl J \/
^CH2-NiH2 Xi
CH2-NH2 Gl
CH2-NH9 XCi
NH7 Cl
NH2 H,—NH0 I
pt CHo___NHo j
CH2-NH2 0
/ \ CH9-NH2 0-
CHo CH9-NH9 Cl
\3/ l \2/
C XPt
CH3-CH2 CH2-NH2 Xt CHo-CH9 CH9-NHo Cl
\ / Λ / ^C XPt
CH3-CH2 CH2-NH2 Cl
10
XH9-
NH9 Cl \ /
NH9 NCl
CH9—Ni+
PtSO4
CH2-NH2
12
CH9-NH9 Cl
2\z/
CH2-NH2 Cl 9 CH9-NH9 Ci
\2/ l \2/ X xPt
H "CH2-NH2 Cl
2NH2
CH
:CH CH9-NH0 Cl
3 C Pt
V\ A
XH CH2-NH9 Cl
CH-
Claims (1)
- -47-ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung von Platin-diaminkomplexen und gegebenenfalls deren pharmazeutischen Verabreichungsformen, gekennzeichnet dadurch, daß Platin-diaminkomplexe der Formel 1 R^,C NH,Pt (1)G-R,worin bedeutenR. und Rp für sich allein Wasserstoffatome oder ggf. substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ggf. substituierten Cycloalkylrest,R, und R, unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder ggf. substituierte Alkyl, Aryl- oder Aralkylreste undX eine anionische Gruppe oder der Formel 214 1AP C 07 P/214 180 55-839 11(2)worin PL·, R. und X die angegebene Bedeutung haben,cis-Dichloro-1,1-di(aminomethyl)cycloalkyl~platin(II) der Formel 3ra . -^2(3)Clworin η 2 bis 7 ist,
odercis-Dichloro-1,1-di(arainomethyl)cyclohexyl-platin(II) der Formel 4,Clin der Weise hergestellt werden, daß man Platin(II)-14 180 -'<? - ΑΡ C 07 F/214 18055 839 11komplexe von 2 ,^-substituierten 1,3-Alkandlaminen,welche den Formeln 1, 2, 3 und 4 entsprechen, in analoger V/eise wie bekannte vergleichbare Verbindungen herstellt, und gegebenenfalls diese mit Trägerstoffen vermischt und in eine zur Verabreichung geeignete Form bringt.HierziL JLSeifen Formeln
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