CS235301B2 - Method of complex 2,2-disubstituted 1,3-platinous alkanediamine production - Google Patents

Method of complex 2,2-disubstituted 1,3-platinous alkanediamine production Download PDF

Info

Publication number
CS235301B2
CS235301B2 CS794751A CS475179A CS235301B2 CS 235301 B2 CS235301 B2 CS 235301B2 CS 794751 A CS794751 A CS 794751A CS 475179 A CS475179 A CS 475179A CS 235301 B2 CS235301 B2 CS 235301B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
water
compounds
Prior art date
Application number
CS794751A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Berg
Eric J Bulten
Francois Verbeek
Original Assignee
Tno
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tno filed Critical Tno
Priority to CS831230A priority Critical patent/CS235311B2/cs
Priority to CS831229A priority patent/CS235310B2/cs
Publication of CS235301B2 publication Critical patent/CS235301B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynniez se týká způsobu výroby nových pletino-disminových komplexů, které jsou vhodné pro léčení rakoviny, e jako zhoubných otoků a zhoubných nádorů.
Plitino-diominové kommlexy jsou známé z článku, který nappsli A. P. Zipp a S. G. Zipp v J. Chem. Ed., 54/12/(1977), str. 739, a kde pop^^í použití CLS-dChh0rrOidiaiiou platnetého k léčení rakoviny. V článku se uvádí, ie sloučeniny platiny maíí Široké spektrum jako prostředky proti zhoubným nádorům, ale jejich závažná nevýhoda spočívá v tom, ie jsou toxické pro ledviny. Jako metoda, kterou se zabraňuje toxickému účinku na ledviny, byle navržena komtbnace cis-dCchOrro-diaminu platnatého s jinou látkou .nebo pobití velkého množství tekutin nebo jiné postupy, které způsobují příslušný průtok ledvinami. Kromě toho se v publikaci uvádí řada jiných aminoop-etnatých kom^^exů, mimo jiné sloučenina obecného vzorce V
Cl (V)
Cl
Wadley Meit^c^a. Bulletin, sv. 7, č. I, str. 114 ai 134 uvádí velký počet diαiinopletnα· tých komplexů a mezi nimi cis-dichUoro-diaiio platnatý komplex pro léčení rakoviny. Také zde se uvádí jako největší nevýhoda těchto látek jejich toxicita pro ledviny.
V Chem. and Eng. News z 6. června 1977 je na. stránce 29 a 30 také popsán cis-H-chlorodiamin pLatnatý a jeho loujití pro léčení rakoviny. Jako jeho největší nevýhoda je uvedena jeho toxicita pro ledviny.
Z článku v Cancer ChemiOheraly Repoors, část 1, sv. 59, č. 3, str. 629 ai 641, z května a červne 1975 vyplývá, ie pro ledviny je toxický také cis-lichUoro-diamin placatý. Protože tato sloučenina je toxické pro ledviny a má nízký terapeutický index, hledají se delší planetě konmpexy, které jsou vhodné pro léčení rakoviny. K tomuto účelu se testovaly komH-nace cis-dihh°rrOidiθiiou platantého a jiných che[no°erθpeujik a ullulně se zkoušely nové komplexy platiny, ale bylo zjištěno, ie jsou příliš toxické. Nappíklad bylo nalezeno, ie cis-dihhUoro-bSccykUlpeotyαaiio platnatý je málo toxický pro ledviny, ale vykazuje toxicitu pro slezinu. Kromě toho je zmíněno, ie se tak zvaná platinová modř, směs různých ííooísví 5 nebo více neodiiěiteloých sloučenin, může používat k ošetřování rakoviny. ,
Z nizozemských publikovaných patentových přihlášek č. 73 04880, 73 04881, 73 04882 a 77 03752 je znám velký počet diαiinooplαtnαtých kommpexů, mezi nimi sloučenina shora uvedeného vzorce V. Ve všech sloučeninách obsahnuících jádro jsou dusíkové atomy přímo vázány k tomut° jádru. Sloučeniny z prvních tří zmíněných přihlášek se porovnávaly s cisiichlorOideim0nei plsnnaýým a bylo objeveno, ie mej lepší účinky. V iádné z těchto přihlášek se neuvádí nic o toxicitě pro ledviny.'
Nyní byly objeveny nové dLαiinoplθtoαté kommpexy, které jsou zvláště vhodné pro ošetřování rakoviny a mmaí mlou nebo vůbec iádnou toxicitu pro ledviny.
Diαtiinoulatneté komplexy· podle vynálezu íííí obeoný vzorec I
C
(I)
ve kterém
R1 a Rg ' značí nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu, arylovou nebo araUiyLloíou skupinu s až 20 atomy uhlíku v alkyrlovém zbytku, nebo R^ee Rg tvoří dohromady cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu,
Rj a R^ značí nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou nebo aralkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku v alkyrlovém zbytku a
X znamená ^iontovou skupinu vybranou ze skupiny zatamující chlorid, bromid, jodLd, sirén, dusičnan, ftalát, ecetót, oxelét, popřípadě substituovaný malonát, popřípadě substituovaný kerbooxlát e lsocitrát.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II
(II)
Rj, R. a X maj shora uvedený význam.
Účelně se používá iis-dLihlolOo|,1-di(amiuomettyl)cyklollkau pLatnetý obecného vzorce III
Cl (III)
Cl kde n znamená 2 ež 7 a s výhodou 3 až 5.
Zvláětě účelně se používá iis-diihloro-1,1-dllamiuometlhFl)cyklohexeu plstnatý vzorce IV
CHg
NH~ Cl
NHg^Cl (IV)
V obecných vzorcích I a II má a]ULlutová skupina X má shora uvedený význam a s . výhodou znamená chlorid, bromid nebo jodLd, sulfátový zbytek nebo popřípadě substituovaný karboxylátový ztytek, jeko oxelátovou nebo malonátovou skupinu, která je popřípadě substituovaná.
Předmětem vynálezu je způsob výroby shora uvedených sloučenin, který se provádí o sobě známým postupem.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je založen na tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X' .
35301 (X')
v němž
R p Rg, Rj e R4 nej shore uvedené významy, s dusičnanem střbbniým nebo sdTrenem stříbrným ve vodném prostředí, vzniklý jodid stříbrný se odstraní e zbylý' roztok se necbé reagovat s vodným roztokem sloučenlny obecného vzorce MeX, v němž X mé shora uvedený význam e He znamená etom sodíku nebo draslíku.
Rozsáhlý výzkum prováděný Národním institueem pro rekovlnu (National Cancer Institute), Betheede (USA) e Evropskou organlzecí pro výzkum e ošetřování rekoviny, Brusel (Blgle), ukázal, že sloučeniny podle vynálezu mají vysoký terapeutický účinek proti rakovině. V protikladu k plamným komplexům, která jsou doposud známé e používané pro boj proti rakovině, jako cis-dichloro-diaminu plstnatému (PUD) bylo také nelezeno, že sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu maj maaý toxický účinek ne ledviny nebo dokonce ne ledviny vůbec nepůsobí.
Jek je ukázáno ne hodnotách terapeutického účinku uvedených v tabulce A dále, nové sloučeniny maj zajímavý účinek proti velkému počtu rozdílných typů zhoubných nádorů, jeko je P 388 lymfocytická leukemie, L 1 210 lymfoidní leukemie, npnndymoЪlnstom e B 16 melenokarcinom. Terapeutický účinek nových sloučenin je vyšší, než jaký má cis-dlehlorodiamin platnatý, (POD), který se používá jako exparimentáání klinické chemmterapeutikum.
Velmi vážnou nevýhodou pro praktické používání PDD, stejné jako všech jiných plstnatých komplexů s účinkem proti rakovině, které byly doposud známé je, jek již tylo uvedeno svrchu, vysoká toxicita těchto sloučenin. Nejnebezpečnnjěí je toxicitě pro ledviny, která vlastně ommeuje dá vity, které se mohou epl^kov^lb v praxi.
Vzdor značnému výzkumu v této se nepoiaMlo dosud vyvinout sloučeniny, které by byly z hlediska účinku proti rakovině srovnatelné s POD, ale které by měly významně nižší toxicitu pro ledviny. \
S překvapením tylo zjištěno, že sloučeniny ^ЬШЫ způsobem podle. vynálezu nemma! žádné veddejší účinky ne ledviny. To lze stanoodt pbooí ^etologického vyšetření krys, které obdržely toxické dávky sloučenin svrchu uvedeného vzorce VI
O (VI) a příbuzných sloučenin tohoto typu, zatímco při podobných zkouškách β POD se zjistilo vážné poškození ledviny.
Ani jeden z nových komplexů nemá škoddivý účinek na činnost ledvin. Jak je obecně uznáváno, významná metoda pro stanovení toxicity pro ledviny spočívá ve stanovení procentuálního obsahu dusíku v krvi (BUN = blood urea nitro gen), tedy určení neproteinového dusíku (NPN.
Jak je zřejmé z tabulky B, sloučeniny podle vynálezu nemají. Žádný účinek na obsah močovínového dusíku v krvi. Jak při dávce odpovídající množství LD^, tak dávce odpovídající množství LD^0 je obsah močovlnového dusíku v krvi Identický s kontrolní hodnotou. Sloučenina FDD naopak při dávce LD^ po uvedeném čase způsobuje vzestup obsahu močovlnového dusíku na čtyřnásobek, přlČamŽ toto zvýšení není menší než faktor 11 při dávce LD^q.
Tabulka A
a) Protirakovlnový účinek na myši
Sloučenina Typ myči b) Zhoubný nádor Dávka na Injekci (mg/kg) T/C c) d) (»)
vzorce IV 06 PS 6,25 201
3,12 181
1,56 153
LE 12,5 234
6,25 180
3,12 145
if 03 EM 6,00 126
ff 02 B1 6,00 208
3,00 208
1 ,50 190
PDD 02 B1 2,0 197
vzorce VII 06 PS 25,0 226
12,5 177
6,25 162
ff 06 LE 80,0 138
u 03 ЗД 12,5 163
6,25 130
vzorce VIII 06 LE 12,5 289
vzorce IX ' 06 LE 12,5 323
β ) vzorce XI 06 LE 12,5 274
vzorce X e) 06 LE 12,5 148
a) podrobnější údaje týkající se zkušební metody a jejího výkladu jsou uvedeny v Instrukci 14, Screening data summary interpretatlon and outline of current screen”, Drug Evaluation Branch, Nationel Cencer Institute, Bethesda, Maryland, 20014 USA, 1977.
b) 02 = označení myši B6 D£ (BDF), = označení myši C 57 BL/6, = označení myši CD^F^ (CDFj).
c) PS - P 388 lymfocytlcká leukemle,
LE = L 1 210 lymfoldní leukemle,
EM = ependymobiastom,
Bj 3 melenokarclnom.
235 301 б
d) Doba přežití ošetřené myši (T) ve vztahu 1c neošetřené myši (C). Terapeutický účinek je významný, pokud poměr T/C je větší nebo rovný 125.
e) Vzorce sloučenin jsou uvedeny v příkladové části.
Tabulka B
Procentuální obtah močovinového dusíku v krvi po ošetření platrými komplexy (u kryt).
Sloučenina Dávka (mg/kg) Počet dní po injekci Procentuální obsah mooovinového dusíku v krvi
vzorce IV 8 (DD,0) 0 10
2 10
4 15
//’ 15 (ID50) 0 10
2 15
4 17
kon^olní - 0 10
pokus 2 9
4 11
PDD 3 (П>ю) 0 10
2 13
4 52
7,6 (ID50) 0 10
2 78
4 148
Příprava sloučenin uvedených svrchu, tedy sloučenin z tabulky A a B je objasněna v následnících příkladech.
Sloučeniny se vyráběěí metodou, kterou popsal S. C. Dhara v Indián J. Chem. 8, 193 (1970).
cls-djjodo-1,1-dl(eiinomethtfl)cyklohexan plstnatý vzorce VC
Pt
(VI)
K roztoku 16 g chllrlplltietliu draselného ^PtCl^ ve 160 ml vody se přidá roztok 26,4 g jodidu draselného KC ve 20 ml vody a směs se zahřívá 5 minut na vodné lázni.
Potom se přidá 6,4 g 1,1-di(aminomethyl)-cyklohexenu β po pětiminutovém míchání se sraženino odsaje a třikrát promyje horkou vodou, dvakrát chladným ethylalkoholem a dvakrát etherem. Výtěžek je 22,1 g.
Příklad 2 cis-dichloro-1,1-di(aminomethyl)cyklohexan plstnatý komplex vzorce IV uvedeného svrchu
11,8 g dijodového derivátu vzorce VI vyrobeného podle příkladu 1 se přidá к roztoku
6,6 g dusičnanu stříbrného AgNO^ ve 43 ml vody.
Směs se potom míchá 10 minut při teplotě 95 až 100 °C, jodid stříbrný Agl se odfiltruje a promyje vodou. К čirému filtrátu se přidá 3,28 g chloridu draselného KC1 a směs se míchá 12 minut při teplotě 95 až 100 °C. Potom se směs ochladí, sraženina odsaje a promyje vodou. Výtěžek je 6,0 g.
Analýza (v hmotnostních):
Vypočteno: C: 23,53, H: 4,45, N: 6,86, Pt: 47,80, Nalezeno: C: 23,32, H: 4,46, N: 6,86, Pt: 47,63.
Příklad 3 cis-cyklopentemethylenmalonáto-1,1-dl(amlnomethyl)cyklohexan plstnatý vzorce VII uvedeného svrchu
20,69 g dijodového derivátu vzorce VI vyrobeného v příkladu 1 se přidá к roztoku 11,55 g dusičnanu stříbrného AgNO^ v 85 ml vody.
Roztok se potom míchá 10 minut při teplotě 95 až 100 °C, jodid stříbrný Agl se odfiltruje a promyje vodou. К jeětě horkému filtrátu se přidá roztok 5,0323 g kyseliny cyklopentamethylenmalonové ve 114,34 ml 0,51125 N roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá 12 minut na teplotu 95 až 100 °C. Směs se potom ochladí, sraženina odsaje a promyje vodou. Získaný produkt se po vysušení za sníženého tlaku extrahuje 4 litry methanolu. Methanolový roztok se zpracuje s aktivním uhlím a filtruje, dokud není čirý. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha a odparek suspenduje v 500 ml alkoholu, odsaje a promyje methanolem. Výtěžek je 4,75 g.
Analýza (v % hmotnostních):
Vypočteno: C: 37,86, H: 5,56, N: 5,52, Pt: 38,46, Nalezeno: C: 37,50, H: 5,50, N: 5,60, Pt: 38,19.
Obdobně jako v příkladech 1 a 2 se vyrobí déle uvedené sloučeniny, které tvoří velmi světle žluté krystalické látky.
Příklad 4 cis-dichloro-(2-methyl-2-ethyl)-1,3-propandiamin platnatý vzorce VIII
(VIII)
Výtěžek: 55 %
Analýze (v % tanotnoetních):
Vypočteno: C: 18,86, H: 4,22, N: 7,33, Pt: 51,04, Cl: 18,55, Nalezeno: C: 18,73, H: 4,14, N: 7,26, Pt: 51,33, Cl: 18,69.
Příklad 5 cis-dichloro-2,2-diethhl-1,3-propendiemin plstnatý vzorce IX
CH — CH. CH. --NH. Cl 3 \ \ / e pt / \ / \
CH3 — CHg CH2 — NH2 Cl
Výtěžek: 70 %
Analýza (v % hnotnootních)
Vypočteno: C: 21,22, H: 4,58, N: 7,07, Pt: 49,24, Cl: 17,89, Nelezeno: C: 21,04, H: 4,50, N: 7,02, Pt: 49,43, Cl: 17,83.
Příklad 6
ds-dichLoro-1,b-dia^ol^o^om^t^lh^l.)cikl^c^peot^en plstnatý vzorce NH. Cl
V / \
NH2 c1
Výtěžek: 70 %
Analýza (v % ^^Μ^ηΧοΗ):
Vypočteno: C: 21,33, H: 4,09, N: 7,11, Pt: 49,49, Cl: 17,98,
Nalezeno: C: 21,36, H: 4,10, N: 7,14, Pt: 49,27, Cl: 17,91.
(IX) (X)
Příklad 7 cis-1,1-di(aoiotmoethУ)cyklthexθnoulfét plstnatý vzorce XI
ch2
(XI) g dljodového derivátu vzorce VI jako v příkladu 1, se Po dvacetihodnnovám míchání s 1,0 g síranu stříbrného Ag2SO4 Agl a promyje vodou. Čirý filtrát se odpaaí.
Výtěžek je 1,1 g, tedy zhruba 80 * teorie.
Analýza (v % hnotnottnOch):
Vypočteno: C: 22,17, H: 4,19, N: 6,46, Nalezeno: C: 22,02, H: 4,62, N: 6,31.
suspenduje ve 150 ml vody, se odfiltruje jodid stříbrný
Nááseddjící sloučeniny se vyrobí analogicky.
Příklad 8 cls-dichloro-1,1-di(ani nooetth/Dcyklo butan plstnatý vzorce XI
NH Cl
X P x
Pt ^Cl
Analýze (v % tanoonootních):
Vypočteno: C: 18,96, H: 3,71, N: 7,37, Pt: 51,31, CL: 18,65, Nalezeno: C: 18,95, H: 3,67, N: 7,37, Pt: 51,02, CL: 18,47.
Příklad 9 clt-dlchloro-2,2-dlbanoyl-l ,3-propendiaoln plstnatý vzorce ИП
CL
Pt ' \
CL (XD (XII)
Výtěžek: 45 %
Analýza (v % ^οοΙιοβ^Οο!)):
Vypočteno: C: 39,24, H: 4,26, N: 5,38, Nalezeno: C: 39,81, H: 4,38, N: 5,73.
Příklad 10 cit-dlchloro-2,2-dLlsopropyl-1,3-propandiaoin plstnatý vzorce XIV
NHO Cl 2\ z
Pt
Z \
NH2 x Cl (XIV)
Analýze (v % ^ποΙποβ^ιΟο!)):
Vypočteno: C: 25,48, H: 5,23, N: 6,60,
Nalezeno: C: 26,31, H: 5,39, N: 6,90.
Vzorce sloučenin z dále uvedených příkladů jsou vesměs uvedeny ne konci příkladově částt.
Příklad II cl8-4-kerboxyltaláto-1,1-diaiolnoootlha)ciklohexan plstnatý vzorce XV
1,2 g dichlorderivátu vzorce IV připlaveného podle příkladu 2 se přldá k roztoku g AgNO^ ve 25 ml vody.
Směs se oícM po dota 1 hodiny při 40 'ο^ načež se ottilteuje chlorid stříbraý, který se promyje vodou.
К 618tému filtrátu se přidá 0,63 g 1,2,4-trikerboxybenzenu e směs ae míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje a promyje vodou·
Výtěžek: 0,8 g (45
Analýza (v % hmotnostních):
Vypočteno: C: 36,24, H: 4,29, N: 4,97, Nelezeno: C: 36,42, H: 4,13, N: 4,77.
Příkled 12 cis-1,1-di(aminomethyl)eyklohexan-bis-ehloraeetét plstnatý vzorce XVI
1,6 g dlehlorderlvátu vzorce IV přlpreveného podle příkledu 2 ae přidá к roztoku
1,28 g AgNO^ ve 29 ml vody.
Směs se míchá po dobu 1 hodiny při 40 °C, načež ae odfiltruje chlorid stříbrný, který se promyje vodou.
К čistému filtrátu ae přidá roztok 0,73 g monochloroctové kyseliny e 0,45 g KOH ve 25 ml vody e směs ae míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Sraženino ae odaeje a promyje vodou.
Výtěžek: 1,3 g (65 *)
Analýza (v % hmotnostních):
Vypočteno: C: 27,49, H: 4,23, N: 5,34, Nalezeno: C: 27,43, H: 4,21, N: 5,55.
Následující sloučeniny ae připraví postupem podle příkladu 7.
Příklad 13 cls-2,2-dlethyl-1,3-propendlaminsulfát platnatý vzorce XVII
Výtěžek: 90 %
Analýza (v % hmotnostních):
Vypočteno: C: 19,95, H: 4,27, N: 6,65, Nalezeno: C: 20,06, H: 4,46, N: 6,68.
Příklad 14 cls-1,1-di(aminomethyl)cyklohexenmelonét plstnatý vzorce XVIII
1,6 g dichlorderivátu vzorce IV připraveného postupem podle příkledu 2 se přidá к roztoku 1,28 g AgNO^ ve 25 ml vody.
Směs se míchá po dobu 1 hodiny při 40 °C, načež ae odfiltruje chlorid stříbrný, který se promyje vodou.
К čistému filtrátu se přidá roztok 0,4 g malonové kyseliny e 0,455 g hydroxidu draselného v 10 ml vody.
Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se sraženina odfiltruje a vysuší.
Výtěžek: 1,0 g (59 %)
Analýze (v % hmotnostních):
Vypočteno: C: 30,07, H: 4,59, H: 6,38, Pt: 44,40, O: 14,57, Nalezeno: C: 29,98, H: 4,54, H: 6,32, Pt: 44,32, O: 14,57.
Příklad 15 cl8-1,1-dl (amlnoaethyl)cyklohexenhydroxyualonát platnatý
Vzorce XIX se připraví postupem podle příkladu 14
Výtěžek: 77 %
Analýza (v % hmotnostních):
Vypočteno: C: 29,01, H: 4,43, N: 6,15, Pt: 42,84, 0: 17,58,
Nelezeno: C: 28,77, H: 4,38, N: 6,18, Pt: 42,96, 0: 17,54.
Sloučeniny následujících vzorců se připraví postupem podle příkladu 14:
O
(XX)
(XXI)
(XXII) (XXIII) (XXIV) o
235 301
Příkl · d 16 eÍ8-2,2-diettol-h3-diemlnopO^n-2-ethplnelonét plstnatý vzorce XX
Výtěžek: 65 %
Armlýza (v * taoOnnotníeh):
Vypočteno + 2 HjO: C: 29,33, H: 5,74, Ks 5,70,
Nalezeno 4- 2 HjO: C: 29,23, H: 5,64, Ní 5,71.
Příklad 17 ci8-2,2-diethl-1,3-dínílnopи^opnn-2-kydroxyoalondt plstnatý vzorce XXt
Výtěžek: 87 %
Analýze - (v % hιoodnídtních):
Vypočteno + 1/2 HgO: C: 26,55, H: 4,68, N: 6,19,
Nalezeno + 1/2 H20: C: 26,67, H: 4,56, N: 6,23.
P říkl ed 18 cit-1,1-Ul(8oindnonhyУlcykldhexxtu2-et1УLualdluát pletnatý vzorce ΣΠΙ
Výtěžek: 64 %
Analýza (v % taaotnosaních):
Vypočteno + 1,5 HgO: C: 31,57, H: 5,50, N: 5,67, O: 17,79, Pt; 39,43,
Nelezeno + 1,5 HgO: C: 31,36, H: 5,47, N: 5,69, O: 18,02, Pt: 39,58.
Příklad 19
Sodné sdl clB-2,2-diethl-1>3-dlealnopropen-2-hydroxya81onátu plstnatého vzorce XXII
0,5 g derivátu hyfcroxyoolonátu vzorce XXI připraveného podle příkladu 17 ee suspenduje v 25 ni vody.
Přldé se 1,105 nl 0,1 N hycdroxldu sodného a sněs ee míchá po dobu 30 nlnut pH teplotě místnosti.
Čistý roztok se odjpM a zbylá tuhé látka ee vysufcí.
Výtěžek: 0,4 g (72 ») *
Analýza (v % ^80^1^0(1):
Vypočteno + 2 HgO: C: 23,91, H: 4,61, N: 5,58,
Nalezeno + 2 ^O: C: 23,75, H: 4,44, N: 5,52.
Příklad 20 clt-1,1*-Ul(aulIdoet(φl)cykldhnxa1U-1,1-cykldbutauk1U'Ыsχlét pletnatý vzorce XXIV g dlchlorovená sloučeniny vzorce IV připravené podle příkladu 2 se přidá k roztoku
1,6 g -ив^тшии -stříbrného - 22 ví vody.
Svéa se nlehá po dobu 1 hodin. při 40 °C, načež se ottlltraje chlorů ttříbríý, který se promyje vodou.
235 301
K čistému fiirrátu se přidá roztok 0,677 g 1,1-cyklobutandikarboxylové kyseliny a 0,547 g hydroxidu draselného v 10 ml vody.
Po dvou hodlnéch míchání při tepLo-tě místnosti β jeťtné hodině přl 0 °C se bílá sraženina odiltruje a vysuSí. .
Výtěžek: 1,4 g (62 »)
Analýza (v % hnmonOsSních):
Vypočteno + H20: C: 33,80, H: 5,27, N: 5,63, Nalezeno + HgO: C: 33,98, H: 5,02, N: 5,77.
Sloučeniny následujících vzorců se připraví postupem podle příkladu 20:
CH7-CHO CHO---NH„ 0C > pt X> (xxv)
X X/ X X
CH3-CH2 CH2 — NH2o — c o
HC-OH
COOH Příklad 21 .
(XXVI) cis-2,2-diethyl-1,3-dlamiaoppopβna1,1-cyklobutankarboxylát plstnatý vzorce XXV
VVtěžek: 64 %
Analýza (v % ^m^nas^ch):
Vypočteno + 2,5 H20: C: 30,46, H: 5,70, N: 5,47, Pt: 33,07,
Nelezeno + 2,5 j C: 30,40, H: - 5,44, N: 5,37, Pt: 33,16.
Příklad 22 cis-1,1-dl(emlaometnhllcyklohexanOsoci trtt plstnatý vzorce XXVI g dichlorované . sloučeniny bzorce IV připravené podle příkladu 2, se přidá k roztoku
3,2 g dusičnanu stříbrného v 30 ml vody.
Smě8 se míchá po dobu 1 při tepLotě 40 °C, načež se odHAiuje chlorid stříbraý, který se promyje vodou.
K čiséému filtrátu se přidá roztok 2,85 g DLlsocitrónové kyseliny v podobě její dvojsodné soli v 15 ml vody a směs se míchá 2 hodiny při teplotě mííltnstt. Sraženina se odsaje a prom^;je vodou.
Výtěžek: 3,5 g (68 %)
Analýza (v % .hmoOnaaSních):
Vypooteno: C: 31,88, H: 4,59, N: 5,31, Nalezeno : C: 30,8, H: 4,9, N: 5,0.
α (XV) (XVI)
CH.---NH cx
CH.--- NH
C-CH.C1 (XVII) (XVIII) (XIX) (XX) (XXI) (XXII) (XXIII)
CH2--- NH
CH.---NH.
CH.-CH
CHyCH
CH.-CH
C-CH2C1
O
О
(XXIV)
(XXV)
СН.---NH. О
СХ ' сн2 — 4
---с — сн2
---с — сн
О нс-он соон (XXO.)

Claims (1)

  1. Zpdsob výroby komppexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alksndiaminu plstnatého obecného vzorce I (I) ve kterém .
    R, a Rg značí nezávisle na sobé atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloelkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu, erylovou nebo arelkylovou skupinu 8 až 20 atomy uhlíku v alkyoovém zbytku, nebo R, a R2 tvoří dohromady cykloalkylovou sapinu se 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu,
    R3 a R^ značí nezártsle na sobé atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, erylovou nebo arelkylovou skupinu s až 20 atomy uhlíku v v alkyoovém zbytku a
    X znamená eniontovou stopinu vybranou ze skupiny zatonuící chlorid, bromid, jodLd, síran, dusičnan, ftalát, acetát, oxalát, maaonát, substituovaný malonát, karto jynát, substituovaný kartoxylát a isodtrát, vyznačující se tm, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X* (X*) v němž
    R, Rg, Rj a R4 významy uvedené shora, β (tasičnanen nebo síranem střítným ve vodném prostředí, vzniklý jodid stříbrný se odstraní a zíylý roztok se nnché reagovat β vodným rozookee slouCeniny obecného vzorce líeX, v nimž X mé shora uvedený význam a Mn znamená atom sodíku neío draslíku.
CS794751A 1978-07-06 1979-07-05 Method of complex 2,2-disubstituted 1,3-platinous alkanediamine production CS235301B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS831230A CS235311B2 (cs) 1978-07-06 1983-02-23 Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu platnatého
CS831229A CS235310B2 (cs) 1978-07-06 1983-02-23 Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu plstnatého

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7807334A NL7807334A (nl) 1978-07-06 1978-07-06 Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235301B2 true CS235301B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=19831207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794751A CS235301B2 (en) 1978-07-06 1979-07-05 Method of complex 2,2-disubstituted 1,3-platinous alkanediamine production

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4410544A (cs)
JP (1) JPS5513280A (cs)
AR (1) AR226709A1 (cs)
AT (1) AT377251B (cs)
AU (1) AU533539B2 (cs)
BE (1) BE877527A (cs)
CA (1) CA1152088A (cs)
CH (2) CH649525A5 (cs)
CS (1) CS235301B2 (cs)
CY (1) CY1320A (cs)
DD (1) DD144780A5 (cs)
DE (1) DE2927056A1 (cs)
DK (1) DK153540C (cs)
ES (3) ES482240A1 (cs)
FI (1) FI76350C (cs)
FR (2) FR2430406A1 (cs)
GB (1) GB2024823B (cs)
GR (1) GR69248B (cs)
HK (1) HK9986A (cs)
HU (1) HU183014B (cs)
IE (1) IE48519B1 (cs)
IL (1) IL57717A (cs)
IT (1) IT1122011B (cs)
KE (1) KE3590A (cs)
LU (1) LU81470A1 (cs)
MY (1) MY8600400A (cs)
NL (1) NL7807334A (cs)
NO (1) NO163898C (cs)
NZ (1) NZ190923A (cs)
PH (1) PH21386A (cs)
PT (1) PT69877A (cs)
SE (1) SE7905927L (cs)
SG (1) SG91685G (cs)
SU (2) SU1160937A3 (cs)
YU (1) YU41652B (cs)
ZA (1) ZA793394B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8204067A (nl) * 1982-10-21 1984-05-16 Tno Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
JPS56154493A (en) * 1980-04-30 1981-11-30 Shionogi & Co Ltd Novel platinum complex
AU538863B2 (en) * 1980-05-27 1984-08-30 Bristol-Myers Company Platinum complex salts have anti-tumor property
JPS5716895A (en) * 1980-07-05 1982-01-28 Otsuka Chem Co Ltd Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle
NL8101026A (nl) * 1981-03-03 1982-10-01 Tno Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
JPS57156416A (en) * 1981-03-24 1982-09-27 Otsuka Chem Co Ltd Platinum (2) complex and antitumor agent comprising it as active ingredient
US4786725A (en) * 1982-06-28 1988-11-22 Engelhard Corporation Solubilized platinum (II) complexes
DE3305248C2 (de) * 1983-02-16 1987-04-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Reinigung von cis-Platin-(II)-diammin-dichlorid
US4598091A (en) * 1983-02-18 1986-07-01 Degussa Aktiengesellschaft (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds
ZA843515B (en) * 1983-05-10 1985-01-30 Andrulis Res Corp Bis-platinum complexes as antitumor agents
US4565884A (en) * 1983-05-10 1986-01-21 Andrulis Research Corporation Bis-platinum complexes as antitumor agents
US4720504A (en) * 1983-05-10 1988-01-19 Andrulis Research Corporation Use of bis-platinum complexes as antitumor agents
US4661516A (en) * 1983-06-20 1987-04-28 Research Corporation Diaminocyclohexane platinum complexes
US4758588A (en) * 1983-06-20 1988-07-19 Research Corporation Technologies Diaminocyclohexane platinum complexes
US4562275A (en) * 1984-03-23 1985-12-31 Bristol-Myers Co. Antitumor platinum complexes
US4952676A (en) * 1984-06-27 1990-08-28 Johnson Matthey Plc Monoclonal antibody-platinum co-ordination compound complex
EP0169645A1 (en) * 1984-06-27 1986-01-29 Johnson Matthey Public Limited Company Platinum co-ordination compounds
DE3432320A1 (de) * 1984-09-03 1986-03-13 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel
HU193809B (en) * 1984-09-12 1987-12-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing new platinum complexes
US4665210A (en) * 1984-12-17 1987-05-12 American Cyanamid Company Platinum complexes of aliphatic tricarboxylic acids
US4739087A (en) * 1985-01-10 1988-04-19 Bristol-Myers Company Antineoplastic platinum complexes
US4567285A (en) * 1985-07-10 1986-01-28 Yoshinori Kidani Complex compounds of platinum
US4737589A (en) * 1985-08-27 1988-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum Complexes
JPS6345290A (ja) * 1985-08-27 1988-02-26 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
US5116831A (en) * 1985-12-24 1992-05-26 Warner-Lambert Company Aminoalkyl-substituted cycloalkylamine platinum (II) complexes
US4970324A (en) * 1985-12-24 1990-11-13 Hoeschele James D Aminoalkyl-substituted azetidine platinum(II) complexes
US4760157A (en) * 1986-01-31 1988-07-26 American Cyanamid Company (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes
US4880790A (en) * 1986-01-31 1989-11-14 American Cyanamid Company (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes
US4716157A (en) * 1986-03-20 1987-12-29 American Cyanamid Company Heterocyclic-1,2-diamine platinum complexes
JPH05345792A (ja) * 1986-07-01 1993-12-27 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
DE3630497A1 (de) * 1986-09-08 1988-03-10 Behringwerke Ag Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
JPS63203692A (ja) * 1987-02-19 1988-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
US4870070A (en) * 1987-08-10 1989-09-26 American Cyanamid Company Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives
AT390065B (de) * 1987-10-08 1990-03-12 Behringwerke Ag Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
DE3879453D1 (en) * 1988-01-09 1993-04-22 Asta Medica Ag 1,2-bis(aminomethyl)cyclobutan-platin-komplexe.
NL8802150A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
NL8802149A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
US4895960A (en) * 1989-01-23 1990-01-23 University Of Cincinnati Cyclo substituted propyleneamine oxime and its use as a brain imaging agent
JPH0776230B2 (ja) * 1992-01-13 1995-08-16 田中貴金属工業株式会社 白金化合物の製造方法
DE4415263C1 (de) * 1994-04-15 1995-11-30 Asta Medica Ag Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung
RU2331585C1 (ru) * 2006-11-21 2008-08-20 Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) Способ получения пирофосфатотетрамминдиплатины(ii)
RU2370447C2 (ru) * 2007-10-25 2009-10-20 Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) Способ получения цис-дихлородиметиламинплатины(ii)
RU2360866C1 (ru) * 2007-11-27 2009-07-10 Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) Способ получения цис-дихлородиизопропиламинплатины(ii)
RU2361817C1 (ru) * 2007-11-28 2009-07-20 Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) Способ получения цис-дихлороди(этиламин)платины(ii)
RU2367610C1 (ru) * 2008-02-29 2009-09-20 Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) Способ получения цис-дихлороамминметиламинплатины(ii)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1432562A (en) * 1972-04-10 1976-04-22 Rustenburg Platinum Mines Ltd Platinum co-ordination compounds
GB1432563A (en) * 1972-04-10 1976-04-22 Rustenburg Platinum Mines Ltd Platinum- co-ordination compounds
CH588505A5 (cs) * 1972-06-08 1977-06-15 Research Corp
JPS5829957B2 (ja) * 1977-09-12 1983-06-25 喜徳 喜谷 新規な白金錯体

Also Published As

Publication number Publication date
IE48519B1 (en) 1985-02-20
SU1414850A1 (ru) 1988-08-07
BE877527A (nl) 1980-01-07
DE2927056C2 (cs) 1990-08-30
IL57717A0 (en) 1979-11-30
CY1320A (en) 1986-06-27
NZ190923A (en) 1981-01-23
AU4867979A (en) 1980-02-07
MY8600400A (en) 1986-12-31
NO792240L (no) 1980-01-08
CH641758A5 (de) 1984-03-15
IE791271L (en) 1980-01-06
LU81470A1 (fr) 1980-02-14
HK9986A (en) 1986-02-14
FR2430406B1 (cs) 1983-12-30
JPS648636B2 (cs) 1989-02-14
NO163898C (no) 1990-08-22
DE2927056A1 (de) 1980-01-24
ES482240A1 (es) 1980-10-01
CH649525A5 (de) 1985-05-31
DK153540B (da) 1988-07-25
PH21386A (en) 1987-10-15
US4410544A (en) 1983-10-18
IT1122011B (it) 1986-04-23
FI792127A7 (fi) 1980-01-07
FI76350B (fi) 1988-06-30
DD144780A5 (de) 1980-11-05
DK284979A (da) 1980-01-07
ES490629A0 (es) 1980-12-01
CA1152088A (en) 1983-08-16
JPS5513280A (en) 1980-01-30
FR2511685A1 (fr) 1983-02-25
SE7905927L (sv) 1980-01-07
YU166279A (en) 1983-01-21
IL57717A (en) 1983-09-30
FI76350C (fi) 1988-10-10
SG91685G (en) 1986-07-25
GB2024823B (en) 1982-12-08
KE3590A (en) 1986-02-07
ES490630A0 (es) 1980-12-01
NL7807334A (nl) 1980-01-08
ZA793394B (en) 1980-06-25
AT377251B (de) 1985-02-25
SU1160937A3 (ru) 1985-06-07
NO163898B (no) 1990-04-30
YU41652B (en) 1987-12-31
IT7924099A0 (it) 1979-07-04
ATA469079A (de) 1984-07-15
AR226709A1 (es) 1982-08-13
PT69877A (en) 1979-08-01
ES8101079A1 (es) 1980-12-01
DK153540C (da) 1988-12-05
FR2430406A1 (fr) 1980-02-01
GB2024823A (en) 1980-01-16
AU533539B2 (en) 1983-12-01
GR69248B (cs) 1982-05-11
HU183014B (en) 1984-04-28
FR2511685B1 (fr) 1985-10-18
ES8101080A1 (es) 1980-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS235301B2 (en) Method of complex 2,2-disubstituted 1,3-platinous alkanediamine production
US4200583A (en) New platinum complex
HU184922B (en) Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof
JPH0354117B2 (cs)
CS242888B2 (en) Method of diamminoplatinous complexes production
Emen et al. Synthesis, Characterization and Antimicrobial Activities of Some Metal Complexes with N-(2-Chloro-benzoyl) thiourea Ligands: The Crystal Structure of fac-[CoL~ 3] and cis-[PdL~ 2]
CN112533907B (zh) 具有新型结构的化合物、包含其的络合物、抗癌用药学组合物以及抗癌剂
Bacchi et al. Verstile ligand behaviour of phenyl 2-pyridyl ketone benzoylhydrazone in palladium (II) complexes
Tarafder et al. Coordination chemistry and biological activity of bidentate and quadridentate nitrogen–sulfur donor ligands and their complexes
Rice et al. A structural study of dithizone coordination chemistry
DE3022957A1 (de) Cis-platin(ii)-aminascorbatkomplexe und deren verwendung
JP3015879B1 (ja) 金属錯体、抗菌材、抗菌性物品、及び該物品の製造方法
CS235311B2 (cs) Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu platnatého
JPH0450312B2 (cs)
EP0304566A2 (en) Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives
CN107954937B (zh) Naamine类衍生物及其制备方法和在治疗植物病毒和病菌病中的应用
WO2009150448A1 (en) Improvements in platinum compounds preparation by use of tetrabutylammounium amminetrichloroplatinate as intermediate
CN109485679A (zh) 一种氨基亚胺铱配合物及其制备方法和应用
CA1196004A (en) Platinum-diamine complexes, a method for the preparation thereof, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of cancer as well as a medicine thus formed
US4797485A (en) Platinum-flavin anti-tumor complexes
Asegbeloyin et al. Novel synthesis of metal complexes of palmitoyl thioureas and their antimicrobial activities
CN113307829A (zh) 一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(ii)配合物及其制备方法和应用
Verdicchio Pyrazolone-based metal complexes: synthesis, characterization and theoretical study of Zn (II), Cu (II) and Mo (IV) derivatives
CN114957340A (zh) 一种诱导铁死亡的双核铱配合物的制备方法及其应用
JPH07101970A (ja) 抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体の脂溶性新規白金（ｉｖ）錯体