CH641758A5 - Platin-diaminkomplexe und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln zur krebsbehandlung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Platin-Diaminkomplexe gemäss Patentanspruch 1 und deren Verwendung zur Herstellung 25 von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung gemäss Patentanspruch 5.
Bevorzugte Platin-Diaminkomplexe sind in den Patentansprüchen 2 bis 4 und besondere Formen der Verwendung in den Patentansprüchen 6 bis 9 umschrieben. 30 Platin-Diaminkomplexe sind bekannt, z. B. aus der Publikation von A.P. Zipp und G.S. Zipp in J. Chem. Ed. 54 (12) (1977), Seite 739. In dieser Publikation wird die Anwendung von cis-Platin-diamindichlorid zur Behandlung von Krebs beschrieben. Es wird betont, dass Platinverbindungen 35 ein breites Spektrum von Antitumormitteln bilden, dass sie jedoch schwerwiegende Nachteile haben, insbesondere insofern, als sie für die Nieren toxisch sind. Um dieser Nieren-toxizität entgegenzuwirken, wurden bereits die Verwendung einer Kombination aus cis-Platin-diamindichlorid mit einer 40 anderen Substanz, die Verabreichung unter Verwendung grosser Mengen von Flüssigkeiten sowie die Anwendung anderer Techniken vorgeschlagen, um eine angemessene Durchspülung der Nieren zu bewirken. Es wurde auch eine grosse Zahl anderer Platin-Aminkomplexe erwähnt, darun-45 ter auch die in der beigefügten Zeichnung mit Formel 5 bezeichnete Verbindung.
In Wadley Medicai Bulletin, Band 7, Nr. 1, Seiten 114 bis 134, wird eine grosse Anzahl von Platin-Diaminkomplexen, darunter auch cis-PIatin-dichlorodiamin, zur Behandlung so von Krebs beschrieben. Auch hier wird die Nierentoxizität als wichtigster Nachteil dieser Verbindungen erwähnt.
Aus Chem. and Eng. News, 6th June 1977, Seiten 29 bis 30, ist cis-Platin-diamindichlorid und dessen Verwendung zur Behandlung von Krebs bekannt. Auch hier wird auf die 55 Nierentoxizität als wichtigster Nachteil hingewiesen.
Aus Cancer Chemotherapy Reports Teil 1, Band 59, Nr. 3, Mai/Juni 1975, Seiten 629 bis 641, ergibt sich ebenfalls die Nierentoxizität von cis-Dichloro-diamin-pIatin(II).
Wegen dieser Nierentoxizität und des niedrigen thera-60 peutischen Index wurde nach anderen Platinkomplexen für die Krebsbehandlung gesucht. Zu diesem Zweck wurden Kombinationen auscis-Dichloro-diamin-pIatin(II) mit anderen Chemotherapeutika getestet; auch neue Platinkomplexe wurden untersucht, wobei sich jedoch herausstellte, 65 dass sie zu toxisch waren. So zeigte sich z. B., dass cis-Di-chloro-biscyclopentylaminplatin(ll) nur wenig schädlich für die Nieren, jedoch toxisch für die Milz ist. Es wurde auch über sog. «Platinum blues», ein Gemisch aus unterschiedli-
3
641 758
chen Mengen von 5 oder mehr voneinander nicht trennbaren Komponenten, berichtet und deren Einsatz zur Krebsbehandlung erwähnt.
Aus den NL-OS 7 304 880, 7 304 881, 7 304 882 und 7 703 752 ist eine grosse Anzahl von Platin-Diaminkomplexen bekannt, darunter auch die in der beigefügten Zeichnung mit Formel 5 bezeichnete Verbindung. In allen Verbindungen mit einem Kern sind die Stickstoffatome direkt an den Kern gebunden; die aus den zuerst genannten drei Anmeldungen bekannten Verbindungen werden mit cis-Platin-diamin-dichlorid verglichen, und es wird gefunden, dass sie besser wirksam sind. In keiner dieser Anmeldungen wird irgend etwas über die Nierentoxizität ausgesagt.
Die neuen erfindungsgemässen Platin-Diaminkomplexe sind zur Krebsbehandlung besonders geeignet, da sie nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität aufweisen.
Von den erfindungsgemässen Platin-Diaminkomplexen der angegebenen Formel (1) sind die Verbindungen der angegebenen Formel (2) bevorzugt. Besonders bevorzugt ist cis-Dichloro-1,1 -di(aminomethyl)cycloalkyl-platin(II) der angegebenen Formel (3) mit n = 2 bis 7, vorzugsweise 3 bis 5, und am meisten bevorzugt ist cis-Dichloro-1,1-di(amino-methyl)cyclohexyl-platin(II) der angegebenen Formel (4). In den Formeln (1) und (2) bedeutet die anionische Gruppe X vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Sulfatrest oder einen gegebenenfalls substituierten Carboxylatrest, z.B. eine Oxalat-, Malonat- oder substituierte Malonatgrup-pe.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Herstellung von Arzneimitteln, welche die erfindungsgemässen Verbindungen als aktive Komponente, gegebenenfalls zusammen mit anderen aktiven Substanzen enthalten, erfolgt in der Weise, dass die erfindungsgemässen Platin-Diaminkomplexe in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden.
Intensive Untersuchungen, die vom National Cancer Institute, Bethesda, USA, und der European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brüssel, Belgien, durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegen Krebs entfalten. Zum Unterschied von den bisher bekannten Platinkomplexen, die zur Bekämpfung von Krebs in der Praxis verwendet wurden, z.B. cis-Platin-diamindichlorid (PDD), wurde ferner gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität aufweisen.
Wie sich aus den in der unten angegebenen Tabelle A aufgeführten Werten für die therapeutische Aktivität ergibt, entfalten die erfindungsgemässen Verbindungen eine wertvolle Antitumoraktivität gegen eine grosse Zahl unterschiedlicher Typen von Tumoren, z.B. P 388 Iymphocytische Leukämie, L 12101ymphoide Leukämie, Ependymoblastom und B 16 Melanocarcinom. Die therapeutische Aktivität der neuen Verbindungen ist höher als diejenige des bekannten cis-Platin-diamindichlorids (PDD), das als experimentelles klinisches Chemotherapeutikum Verwendung findet.
Ein sehr ernsthafter Nachteil des praktisch verwendeten PDD sowie aller bisher bekannten Antikrebs-Platinkom-5 plexe ist, wie bereits erwähnt, deren hohe Toxizität, wovon die Nierentoxizität die gefährlichste ist, was die in der Praxis anwendbare Dosierung stark beschränkt.
Trotz der beträchtlichen Forschungsarbeit auf diesem Spezialgebiet war es bisher nicht gelungen, Verbindungen 10 mit einer Antikrebs-Aktivität, die derjenigen von PDD vergleichbar ist, anzugeben, die jedoch eine wesentlich geringere Toxizität (insbesondere Nierentoxizität) aufweisen. Es ist daher überraschend, dass die erfindungsgemässen Verbindungen keinerlei schädliche Nebenwirkungen auf die Nieren 15 entfalten. Dieser Befund ergab sich aufgrund der unten angegebenen histologischen Untersuchung von Ratten nach deren Behandlung mit toxischen Dosen von Verbindungen der Formel (4) und (7) sowie verwandter Verbindungen dieses Typs, wobei bei einer ähnlichen Untersuchung mit PDD 20 ernsthafte Nierenschädigungen auftraten. Die erfindungsgemässen Platin-Diaminkomplexe haben auch keinen schädlichen Einfluss auf die Wirkung der Nieren. Eine allgemein anerkannte aussagekräftige Methode zur Bestimmung der Nierentoxizität besteht in der Bestimmung des Prozentge-25 halts an Harnstoff-Stickstoff im Blut (Blutharnstoff-Stickstoff BUN), der auch als Nichtprotein-Stickstoff NPN bezeichnet wird.
Wie sich aus der unten angegebenen Tabelle B ergibt, 30 entfalten die erfindungsgemässen Verbindungen keine Wirkung auf den Harnstoff-Stickstoff-Gehalt im Blut. Sowohl bei Dosierungen, die dem LD10-Wert als auch bei solchen, die dem LD50-Wert entsprechen, sind die Harnstoff-Stick-stoff-Gehalte im Blut identisch mit denjenigen der Ver-35 gleichswerte. Die Verbindung PDD hingegen führt bereits in einer LD10-Dosierung nach den in der Tabelle angegebenen Zeiten zu einem vierfachen Anstieg des Harnstoff-Stickstoff-Gehalts, und dieser ist sogar um nicht weniger als den Faktor 11 erhöht bei einer LD50-Dosis.
40 In der folgenden Tabelle A bedeuten die Fussnoten: a detaillierte Angaben über die Durchführung des Tests und dessen Interpretation finden sich in Instruction 14, Screening data summary, interprétation and outline of cur-rent screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer In-45 stitute, Bethesda, Maryland, 20014, 1977;
b 02 = Mauscode B6D2 (BDF); 03 = Mauscode C 57 BL/6;
06 = Mauscode CDjFj (CDFj);
c PS = P 388 Iymphocytische Leukämie; LE = L 1210 so lymphoide Leukämie; EM = Ependymoblastom; Bj = B16 Melanocarcinom;
d Überlebenszeitraum der behandelten Mäuse (T) im Verhältnis zu denjenigen der unbehandelten Mäuse (C); die therapeutische Aktivität ist beträchtlich bei T/C 2: 125.
Tabelle A Antikrebs-Aktivität in Mäusen3
Verbindung Typ der Mäuse Tumor0 Dosis/Injektion T/Cd
(mg/kg) (%)
der Formel 4 06 PS 6.25 201
3.12 181
1.56 153
idem 06 LE 12.5 234
6.25 180
3.12 145
idem 03 EM 6.00 126
641 758 4
Tabelle A (Fortsetzung) Antikrebs-Aktivitiit in Mäusen"
Verbindung Typ der Mäuse Tumor" Dosis/'Injektion T;C(,
(mg/kg) (%)
idem 02
PDD 02
der Formel 7 06
idem 06
idem 03
der Formel 8 06
der Formel 9 06
der Formel 11 06
der Formel 10 06
Tabelle B
Prozentgehaltan Harnstoff-Stickstoff im Blut nach Verabreichung der Platinkomplexe (in der Ratte)
Verbindung Dosis Zahl der Tage Prozentgehalt
(mg/kg) nach der an Harnstoff-
Injektion Stickstoff im
Blut
0 10
2 10
4 15
0 10
2 15
4 17
0 10
2 9
4 11
0 10
2 13
4 52
0 10
2 78
4 148
Die Herstellung der angegebenen Verbindungen (vgl. die Tabellen A und B) wird in den folgenden Beispielen erläutert. Die Verbindungen wurden nach der von S.C. Dhara in Indian i. Chem. 8, 193 (1970), beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 1
cis-Dijodo-1,1 -di(aminomethyl)cyclohexan-platin(II) der Formel (6) der beigefügten Zeichnung: Zu einer Lösung von 16 g K2PtCl4 in 160 ml Wasser wurde eine Lösung von 26,4 g KJ in 20 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde 5 min lang auf einem Wasserbad erhitzt.
Hierauf wurden 6,4 g l,l-Di(aminomethyl)cyclohexan zugegeben, und nach 5 min langem Rühren des Gemisches wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und dreimal mit heissem Wasser, zweimal mit kaltem Äthylenalkohol und zweimal mit Äther gewaschen. Ausbeute 22,1 g.
Beispiel 2
cis-Dichloro-l,l-di(aminomethyl)cyclohexan-platin(II) der Formel (4) der beigefügten Zeichnung: 11,8 g des nach Beispiel 1 hergestellten Dijododerivats wurden zu einer Lö
B-l
6.00
208
3.00
208
1.50
190
B1
2.0
197
PS
25.0
226
12.5
177
6.25
162
LE
80.0
138
EM
12.5
163
6.25
130
LE
12.5
289
LE
12.5
323
LE
12.5
274
LE
12.5
148
sung von 6,6 g AgN03 in 48 ml Wasser zugegeben. Nachdem das Gemisch 10 min lang bei 95 bis 100 °C gerührt worden war, wurde das gebildete AgJ abfiltriert und mit Wasser 25 gewaschen. Zu dem klaren Filtrat wurden 3,28 g KCl hinzugegeben, und das Gemisch wurde 12 min lang bei 95 bis 100 °C gerührt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 6,0 g.
30 Analyse (Gewichtsprozent):
ber; C 23,53 H 4,45 N 6,87 Pt 47,80 gef: C 23,32 H 4,46 N 6,86 Pt 47,63
Beispiel 3
35 cis-Cyclopentamethylen-malonato-1,1 -di(ami no-methyl)cyclohexanplatin(II) der Formel (7) der beigefügten Zeichnung: 20,65 g des nach Beispiel 1 hergestellten Dijod-derivats wurden zu einer Lösung von 11,55 g AgN03 in 85 ml Wasser zugegeben. Nachdem die Lösung 10 min lang 40 bei 95 bis 100 °C gerührt worden war, wurde das gebildete AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zu dem noch heissen Filtrat wurde eine Lösung von 5,0323 g Cyclopenta-methylen-malonsäure in 114,34 ml 0,51125 N-NaOH zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 min lang auf 95 bis 100 °C 45 erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Produkt mit 41 Methanol extrahiert, die Methanollösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert, 50 bis sie klar war, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene gedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in 500 ml Alkohol suspendiert, abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 4,75 g.
Analyse (Gewichtsprozent):
55 ber.. C 37,86 H 5,56 N 5,52 Pt 38,46 gef.: C 37,50 H 5,50 N 5,60 Pt 38,19
In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, bei denen es sich um blassgelbe, kristalline Substanzen handelt.
60
Beispiel 4
cis-Dichloro-(2-methyl-2-äthyl)-l,3-propan-diamin-plati-n(II) der Formel (8) der beigefügten Zeichnung: Ausbeute 55 65 Gew.-%.
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C 18,86 H 4,22 N 7,33 Pt 51,04 Cl 18,55 gef.: C 18,73 H 4,14 N 7,26 Pt 51,33 Cl 18,69
der Formel 4 8 (LD10) idem 15(LDS0)
Vergleich -PDD 3 (LD10)
7.6 (LDS0)
5
641 758
Beispiel 5
cis-Dichloro-2,2diäthyl-l ,3-propan-diamin-platin(II) der
Formel (9) der beigefügten Zeichnung. Ausbeute 70 Gew.-%.
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C 21,22 H 4,58 N 7,07 Pt 49,24 Cl 17,89 gef.: C 21,04 H 4,50 N 7,02 Pt 49,43 Cl 17,83
Beispiel 6
cis-Dichloro-1,1 -di(aminomethyl)cyclopentan-platin(II) der Formel (10) der beigefügten Zeichnung: Ausbeute 70 Gew.-%.
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C 21,33 H 4,09 N 7,11 Pt 49,49 Cl 17,98 gef.: C 21,36 H 4,10 N 7,14 Pt 49,27 Cl 17,91
Beispiel 7
eis-1,1 -Di(aminomethyl)cyclohexan-platin(II)-sulfat der Formel (11) der beigefügten Zeichnung: 2 g des wie in Beispiel 1 hergestellten Dijododerivats wurden in 150 ml Wasser suspendiert. Nach 20 h langem Rühren mit 1,0 g Ag2S04 wurde das gebildete AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das klare Filtrat wurde eingedampft. Ausbeute 1,1g ~ 80 Gew.-%.
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C 22,17 H 4,19 H 6,46 gef.: C 22,02 H 4,62 H 6,31
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem von G. L. Johnson in Inorg. Synth. VIII, Seiten 242 bis 244, beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 8
cis-Dichloro-1,1 -di(amino methyl)cyclobutan-platin(II) der Formel (12) der beigefügten Zeichnung: 2,8 g 1,1-Di(aminomethyl)cyclobutan, 2 g HCl und 6,2 g K2PtCl4 5 wurden in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung wurde auf 95 bis 100 °C erhitzt und mit 1,2 g NaOH in 25 ml Wasser tropfenweise so rasch versetzt, dass der pH-Wert bei etwa 6 gehalten wurde.
Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser io gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde in 250 bis 300 ml flüssigem NH3 aufgenommen und filtriert. Nach dem Verdampfen des NH3 wurde das Produkt mit 2 N-HC1 und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,7 g ~ 65 Gew.-%.
i5 Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C 18,96 H 3,71 _N 7,37 Pt 51,31 Cl 18,65 gef.: C 18,95 H 3,67 N 7,37 Pt 51,02 Cl 18,47
Beispiel 9
20 cis-Dichloro-2,2-dibenzyl-1,3-propan-diamin-platin(II) der Formel (13) der beigefügten Zeichnung: Ausbeute 45 Gew.-%.
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C 39,24 H 4,26 N 5,38 25 gef.: C 39,81 H 4,39 N 5,73
Beispiel 10
cis-Dichloro-2,2-diisopropyl-1,3-propan-diamin-pla-tin(II) der Formel (14) der beigefügten Zeichnung: Verfah-30 rensdurchführung wie in Beispiel 9.
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C 25,48 H 5,23 N 6,60 gef.: C 26,31 H 5,39 N 6,90.
s
1 Blatt Zeichnungen
Claims (10)
- 6417582PATENTANSPRÜCHE 1. Platin-Diaminkomplexe der Formel 1R1 Pc-RH•nh2 X'\ ■nh2 x(1),R-worinRj und R2 jedes für sich ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder beide zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe;R3 und R4 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe; undX eine anionische Gruppe bedeuten.
- 2. Platin-Diaminkomplexe der Formel 2o<:■nh2 vptNH-, X(2)C-l
- R*.als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
- 3. cis-Dichloro-l,l-di(aminomethyl)cycIoalkyl-platin(II) der Formel 3(ÇH2)n(3),worin n eine Zahl von 2 bis 7 bedeutet, als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 4. cis-Dichloro-1,1 -di(aminomethyl)cyclohexyl-platin(II) der Formel 4(4)als Verbindung gemäss Anspruch 1.
- 5. Verwendung der Platin-Diaminkomplexe gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung, welche einen Platin-Diaminkomplex der Formel 1 als aktive Komponente enthalten.
- 6. Verwendung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Platin-Diaminkomplex gemäss Anspruch 2 als aktive Komponente verwendet.
- 7. Verwendung gemäss Anspruch 5, dadurch gekenn-5 zeichnet, dass man ein cis-Dichloro-1,1 -di(aminomethyl)cycloalkylplatin(II) gemäss Anspruch 3 als aktive Komponente verwendet.
- 8. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man cis-Dichloro-1,1-di(aminomethyl)cyclohexyl-lo platin(II) gemäss Anspruch 4 als aktive Komponente verwendet.
- 9. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die aktive Komponente zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Trägerstoff15 in eine zur Verabreichung geeignete Form bringt.
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