CH649525A5 - Platin-diaminkomplexe und sie enthaltende arzneimittel zur krebsbehandlung. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Platin-Diaminkomplexe gemäss Patentanspruch 1 und Arzneimittel zur Krebsbehandlung gemäss Patentanspruch 4.

Bevorzugte Platin-Diaminkomplexe sind in den Patentansprüchen 2 und 3 und besondere Formen der Arzneimittel in den Patentansprüchen 5 bis 7 umschrieben.

Platin-Diamin-komplexe sind bekannt, z.B. aus der von A.P. Zipp und S.G. Zipp in J. Chem. Ed., 54 (12) (1977), Seite 739, beschriebenen Veröffentlichung, wo die Anwendung von cis-Platin-diamindichlorid zur Behandlung von Krebs beschrieben wird. Es wird betont, dass Platinverbindungen ein breites Spektrum von Antitumormitteln bilden, dass sie jedoch schwerwiegende Nachteile haben, insbesondere insofern, als sie toxisch sind für die Nieren. Um dieser Nierentoxizität entgegen zu wirken, wurde bereits die Verwendung einer Kombination aus cis-Platin-diamiddichlorid mit einer anderen Substanz oder unter Verwendung grosser Mengen von Flüssigkeit sowie andere Techniken vorgeschlagen, um einen angemessenen Durchfluss der Nieren zu bewirken.

In Wadley Medicai Bulletin, Band 7, Nr. 1, Seiten 114 bis 134, wird eine grosse Anzahl von Platin-Diaminkomplexen, darunter auch cis-Platin-dichlorodiamin, zur Behandlung von Krebs beschrieben. Auch hier wird die Nierentoxizität als wichtigster Nachteil dieser Verbindungen erwähnt.

Aus Chem. and Eng. News, 6th June 1977, Seiten 29 bis 30, ist cis-Platin-diamindichlorid und dessen Verwendung zur Behandlung von Krebs bekannt. Auch hier wird auf die Nierentoxizität als wichtigster Nachteil hingewiesen.

Aus Cancer Chemotherapy Reports Teil 1, Band 59, Nr. 3, Mai/Juni 1975, Seiten 629 bis 641, ergibt sich ebenfalls die Nierentoxizität von cis-Dichloro-diamin-platin(II).

Wegen dieser Nierentoxizität und des niedrigen therapeutischen Index wurde nach anderen Platinkomplexen für die Krebsbehandlung gesucht. Zu diesem Zwecke wurden Kombinationen aus cis-Dichloro-diaminplatin(II) mit anderen Chemotherapeutika getestet; auch neue Platinkomplexe wurden untersucht, wobei sich jedoch herausstellte, dass sie zu toxisch waren. So zeigte sich z.B., dass cis-Dichloro-biscyclopentylaminplatin(II) nur wenig schädlich für die Nieren, jedoch toxisch für die Milz ist. Es wurde auch über sog. «Platinum blues», ein Gemisch aus unterschiedlichen Mengen von 5 oder mehr voneinander nicht trennbaren Komponenten, berichtet und deren Einsatz zur Krebsbehandlung erwähnt.

Aus den NL-OS 7 304 880, 7 304 881, 7 304 882 und 7 703 752 ist eine grosse Anzahl von Platin-Diaminkomplexen bekannt. In allen Verbindungen mit einem Kern sind die Stickstoffatome direkt an den Kern gebunden; die aus den zuerst genannten drei Anmeldungen bekannten Verbindungen werden mit cis-Platin-diamin-dichlorid verglichen und es wird gefunden, dass sie besser wirksam sind. In keiner dieser Anmeldungen wird irgendetwas über die Nierentoxizität ausgesagt.

Die neuen erfmdungsgemässen Platin-Diaminkomplexe sind zur Krebsbehandlung besonders geeignet, da sie nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität aufweisen.

3

649 525

Von den erfindungsgemässen Platin-Diaminkomplexen der angegebenen Formel (1) sind die Verbindungen der angegebenen Formel (2) und (3) bevorzugt. In den Formeln (1) und (2) bedeutet die anionische Gruppe X eine gegebenenfalls substituierte Malonatgruppe.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Herstellung von Arzneimitteln, welche die erfindungsgemässen Verbindungen als aktive Komponente, gegebenenfalls zusammen mit anderen aktiven Substanzen enthalten, erfolgt in der Weise, dass die erfindungsgemässen Platin-diaminkomplexe in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden.

Intensive Untersuchungen, die vom National Cancer Institute, Bethesda, USA, und der European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brüssel, Belgien, durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegen Krebs entfalten. Zum Unterschied von den bisher bekannten Platinkomplexen, die zur Bekämpfung von Krebs in der Praxis verwendet wurden, z.B. cis-Platindiamindichlorid (PDD), wurde ferner gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität aufweisen.

Wie sich aus den in der unten angegebenen Tabelle A aufgeführten Werten für die therapeutische Aktivität ergibt, entfalten die erfindungsgemässen Verbindungen eine wertvolle Antitumoraktivität gegen eine grosse Zahl unterschiedlicher Typen von Tumoren, z.B. P 388 lymphocytische Leukämie, L 1210 lymphoide Leukämie, Ependymoblastom und B 16 Melanocarcinom. Die therapeutische Aktivität der neuen Verbindungen ist höher als diejenige des bekannten cis-Platin-diamindichlorids (PDD), das als experimentelles klinisches Chemotherapeutikum Verwendung findet.

Ein sehr ernsthafter Nachteil des praktisch verwendeten PDD sowie aller anderen bisher bekannten Antikrebs-Platinkomplexe ist, wie bereits erwähnt, deren hohe Toxizität, wovon die Nierentoxizität die gefährlichste ist, was die in der Praxis anwendbare Dosierung stark beschränkt.

Trotz der beträchtlichen Forschungsarbeit auf diesem Spezialgebiet war es bisher nicht gelungen, Verbindungen mit einer Antikrebs-Aktivität, die derjenigen von PDD vergleichbar ist, anzugeben, die jedoch eine wesentlich geringere Toxizität (insbesondere Nierentoxizität) aufweisen. Es ist daher überraschend, dass die erfindungsgemässen Verbindungen keinerlei schädliche Nebenwirkungen auf die Nieren entfalten. Dieser Befund ergab sich aufgrund der unten angegebenen histologischen Untersuchung von Ratten nach deren Behandlung mit toxischen Dosen von Verbindungen der Formel (3) sowie verwandter Verbindungen dieses Typs, wobei bei einer ähnlichen Untersuchung mit PDD ernsthafte Nierenschädigungen auftraten. Die erfindungsgemässen Platin-Diaminkomplexe haben auch keinen schädlichen Ein-fluss auf die Wirkung der Nieren. Eine allgemein anerkannte aussagekräftige Methode zur Bestimmung der Nierentoxizität besteht in der Bestimmung des Prozentgehalts an Harnstoff-Stickstoff im Blut (Blutharnstoff-Stickstoff BUN), der auch als Nichtprotein-Stickstoff NPN bezeichnet wird.

Wie sich aus der unten angegebenen Tabelle B ergibt, entfalten die erfindungsgemässen Verbindungen keine Wirkung auf den Harnstoff-Stickstoff-Gehalt im Blut. Sowohl bei Dosierungen, die dem LD10-Wert als auch bei solchen, die dem LDS0-Wert entsprechen, sind die Harnstoff-Stick-stoff-Gehalte im Blut identisch mit denjenigen der Vergleichswerte. Die Verbindung PDD hingegen führt bereits in einer LDj 0-Dosierung nach den in der Tabelle angegebenen Zeiten zu einem vierfachen Anstieg des Harnstoff-Stickstoff-

Gehalts und dieser ist sogar um nicht weniger als den Faktor 11 erhöht bei einer LD50-Dosis.

Tabelle A Antikrebs-Aktivität in Mäusen3

Verbindung

Typ der Mäuseb

Tumor0

Dosis/

Injektion

(mg/kg)

T/Cd (%)

der Formel 2

06

PS

6,25

201

mit R3 = R4 = H

3,12

181

undX = Cl

1,56

153

idem

06

LE

12,5

234

6,25

180

3,12

145

idem

03

EM

6,00

126

idem

02

B1

6,00

208

3,00

208

1,50

190

PDD

02

B1

2,0

197

der Formel 3

06

PS

25,0

226

12,5

177

6,25

162

idem

06

LE

80,0

138

idem

03

EM

12,5

163

6,25

130

a detaillierte Angaben über die Durchführung des Tests und dessen Interpretation finden sich in Instruction 14, Screening data summary, interprétation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, 20014,1977; b 02 = Mauscode B6D2 (BDF); 03 = Mauscode C 57 BL/6; 06 = Mauscode CDjFj (CDFt);

c PS = P 388 lymphocytische Leukämie; LE = L 1210 lymphoide Leukämie; EM = Ependymoblastom; Bj = B16 , Melanocarcinom; d Überlebenszeitraum der behandelten Mäuse (T) im Verhältnis zu denjenigen der unbehandelten Mäuse (C); die therapeutische Aktivität ist beträchtlich bei T/C ;> 125.

Tabelle B

Prozentgehalt an Harnstoff-Stickstoff im Blut nach Verabreichung der Platinkomplexe (in der Ratte)

Verbindung Dosis Zahl der Prozentgehalt an

(mg/kg) Tage nach Harnstoff-Stickstoff der Injektion im Blut der Formel 2

8(LD10)

0

10

mit R3 = R4 = H

2

10

undX=Cl

4

15

idem

15(LDS0)

0

10

2

15

4

17

Vergleich

-

0

10

2

9

4

11

PDD

3(LD10)

0

10

2

13

4

52

7,6(LD50) 0

10

2

78

4

148

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

649 525

Die Herstellung der angegebenen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen erläutert. Die Verbindungen wurden nach der von S.C. Dhara in Indian J. Chem. 8,193 (1970), beschriebenen Methode hergestellt.

Beispiel 1

cis-Dijodo-1, l-di(aminomethyl)cyclohexan-platin(II): Zu einer Lösung von 16 g K2PtCl4 in 160 ml Wasser wurde eine Lösung von 26,4 g KJ in 20 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde 5 min lang auf einem Wasserbad erhitzt.

Hierauf wurden 6,4 g l,l-di(aminomethyl)cyclohexan zugegeben und nach 5 min langem Rühren des Gemisches wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und dreimal mit heissem Wasser, zweimal mit kaltem Äthylalkohol und zweimal mit Äther gewaschen. Ausbeute 22,1 g.

Beispiel 2

cis-Dichloro-1,1 -di(aminomethyl)cyclohexan-platin(II) der Formel (2) mit R3 = R4 = H und X = Cl: 11,8 g des nach Beispiel 1 hergestellten Dijododerivats wurden zu einer Lösung von 6,6 g AgN03 in 48 ml Wasser zugegeben. Nachdem das Gemisch 10 min lang bei 95 bis 100 °C gerührt worden war, wurde das gebildete AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zu dem klaren Filtrat wurden 3,28 g KCl hinzugegeben und das Gemisch wurde 12 min lang bei 95 bis 100 °C gerührt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 6,0 g.

Analyse (Gewichtsprozent):

ber.:

C: 23,53; H: 4,45; N: 6,87; Pt: 47,80;

gef.:

s C: 23,32; H: 4,46; N: 6,85; Pt: 47,63.

Beispiel 3

cis-Cyclopentamenthylen-malonato-l,l-di(aminome-thyl)cyclohexanplatin(II) der Formel (3) der beigefügten io Zeichnung: 20,65 g des nach Beispiel 1 hergestellten Dijod-derivats wurden zu einer Lösung von 11,55 g AgN03 in 85 ml Wasser zugegeben. Nachdem die Lösung 10 min lang bei 95 bis 100 °C gerührt worden war, wurde das gebildete AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zu dem noch 15 heissen Filtrat wurde eine Lösung von 5,0323 g Cyclopenta-methylen-malonsäure in 114,34 ml 0,51125 N-NaOH zugesetzt und das Gemisch wurde 12 min lang auf 95 bis 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. 2o Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Produkt mit 41 Methanol extrahiert, die Methanollösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert, bis sie klar war, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene gedampft wurde. Der erhaltene Rückstand 25 wurde in 500 ml Alkohol suspendiert, abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 4,75 g.

Analyse (Gewichtsprozent):

ber.:

C: 37,86; H: 5,56; N: 5,52; Pt: 38,46;

so gef.:

C: 37,50; H: 5,50; N: 5,60; Pt: 38,19.

40

45

50

55

60

S

1 Blatt Zeichnungen

Claims (6)

649 525
1. (1),

   •nh2 x r-

   worin

   Rt und R2 beide zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe;

   R3 und R4 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe; und beide X zusammen eine gegebenenfalls substituierte Ma-lonatgruppe bedeuten.
2. (2) 35

   Rr als Verbindungen gemäss Anspruch 1.

   2. Platin-Diaminkomplexe der Formel 2

   T4

   o<;~

   -NH-

   Pt

   NH-> X.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Platin-Diaminkomplexe der Formel 1

   R4

   .c-

   k

   R

   H

   •NH9 X \/

   Pt tin(II) gemäss Anspruch 3 als aktive Komponente enthaltend.

   7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 4 bis 6, die aktive Komponente zusammen mit einem physiologisch an-5 nehmbaren Trägerstoff in einer zur Verabreichung geeigneten Form enthaltend.
3. (3)

   55

   60

   als Verbindung gemäss Anspruch 1.

   3. cis-Cyclopentamethylenmalonato-1,1 -di(aminome-thyl)-cyclohexylplatin(II) der Formel 3

   CHT—NHo 0-

   a x ch2—nh2 o-

   0 II

   -c

   -c

   II 0

   10

   15

   20

   25

   30

   40

   45

   50
4. 4. Arzneimittel zur Krebsbehandlung, einen Platin-Diaminkomplex der Formel 1 als akitve Komponente enthaltend.
5. 5. Arzneimittel gemäss Anspruch 4, einen Platin-Diamin-komplex gemäss Anspruch 2 als aktive Komponente enthal- 65 tend.
6. 6. Arzneimittel gemäss Anspruch 4, ein cis-Cyclopenta-methylenmalonato-1,1 -di(amino-methyl)cyclohexanpla-