DE3486237T2 - Herstellung von Diacetoxybenzylidendiacetaten. - Google Patents
Herstellung von Diacetoxybenzylidendiacetaten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4- oder 3,5-Diacetoxybenzylidendiacetat, dargestellt durch die Formel (I) oder (I')
- 3,4-Dihydroxybenzaldehyd hat vor kurzem Aufmerksamkeit als Antitumormittel (JP-A-55-51018/1980) und als entzündungshemmendes Mittel (JP-A-58-83619/1983) auf sich gezogen.
- Obwohl Dihydroxybenzaldehyd eine ausgezeichnete pharmakologische Aktivität bei der Unterdrückung der Blutplättchenaggregation und der Migration von Leukocyten bei einer relativ niedrigen in-vitro-Konzentration zeigt, ist es jedoch aufgrund seines schnellen Metabolismus im lebenden Körper notwendig, eine große Menge davon während eines langen Zeitraums zu verabreichen, um die effektiven Wirkungen einer solchen pharmakologischen Aktivität in vivo zu erzielen, und es bestehen Schwierigkeiten bei seiner Verabreichung aufgrund der Reizwirkung (stimulus action) und der Oxidierbarkeit seiner Aldehydeinheit.
- Als Ergebnis von Untersuchungen der gegenwärtigen Erfinder zur Entwicklung eines Arzneimittels, das eine effektive pharmakologische Wirksamkeit bei der Verabreichung an den lebenden Körper selbst in kleiner Dosis aufweist und dabei kaum Nebenwirkungen zeigt, fanden die gegenwärtigen Erfinder, daß die durch die Formeln (I) und (I') dargestellten Verbindungen durch die Reaktion zwischen einem Dihydroxybenzaldehyd und Essigsäureanhydrid synthetisiert werden können.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3,4- oder 3,5-Diacetoxybenzylidendiacetat zur Verfügung, wobei das Verfahren umfaßt: Umsetzung von 3,4- oder 3,5-Dihydroxybenzaldehyd mit (CH&sub3;CO)&sub2;O in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren oder Schütteln während eines Zeitraums von 1 Minute bis zu 5 Stunden.
- In den beigefügten Zeichnungen ist
- Fig. 1 das Infrarotabsorptionsspektrum der erfindungsgemäßen Substanz Nr. 1; und
- Fig. 2 ist das kernmagnetische Resonanzspektrum der selben Substanz (Nr. 1).
- Das neue Verfahren zur Herstellung von 3,4- oder 3,5-Diacetoxybenzylidendiacetat (im folgenden bezeichnet als die erfindungsgemäße Substanz (present substance)) wird wie folgt erläutert. Die erfindungsgemäße Substanz kann wirtschaftlich in hoher Ausbeute synthetisiert werden, wenn Essigsäureanhydrid mit 3,4- oder 3,5-Dihydroxybenzaldehyd in Gegenwart einer starken Säure, insbesondere konzentrierter Schwefelsäure, umgesetzt wird, wie durch die folgenden Reaktionsformeln gezeigt wird:
- Typischerweise werden zu einem Mol 3,4- oder 3,5-Dihydroxybenzaldehyd mehr als 3 Mol Essigsäureanhydrid zugegeben und nach Schmelzen des Anhydrids bei einer Temperatur von mehr als dem Schmelzpunkt des Anhydrids und im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100ºC, wird eine katalytische Menge konzentrierte Schwefelsäure schnell zur Mischung unter Rühren oder Schütteln der Mischung zugegeben. Dann läuft die Reaktion exotherm ab, wodurch eine homogene Reaktionsmischung als Lösung erhalten wird. Die Reaktion wird innerhalb eines Zeitraums von 1 Minute bis 5 Stunden vervollständigt, vorzugsweise 2 Minuten bis 1 Stunde.
- Von der so erhaltenen Reaktionsmischung kann die erfindungsgemäße Substanz, dargestellt durch die Formel (I) oder (I'), nach einem bekannten Verfahren, wie Umkristallisation, Extraktion und Entfernung des Nebenprodukts Essigsäure durch Extraktion, Verdampfung des unumgesetzten Anhydrids der Essigsäure oder Säulenchromatografie isoliert werden.
- Jede der erfindungsgemäßen Substanzen zeigte eine Wirksamkeit zur Unterdrückung der Leukocytenmigration und eine Wirksamkeit zur Inhibierung der Granulomwucherung als Ergebnis von in-vivo-Tests. Darüber hinaus ist jede der erfindungsgemäßen Substanzen weniger toxisch als die bekannten Substanzen, wie 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, und ist in einer kleineren Dosierung wirksam als die bekannten Substanzen, wie Dihydroxybenzaldehyd. Entsprechend hat jede erfindungsgemäße Substanz eine pharmakologische Wirksamkeit als Anti-Entzündungsmittel.
- Die Toxizität bei Säugetieren und die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanzen werden wie folgt durch die repräsentative Verbindung 3,4-Diacetoxybenzylidendiacetat erläutert.
- 3,4-Diacetoxybenzylidendiacetat wird im folgenden als erfindungsgemäße Substanz Nr. 1 bezeichnet.
- Nach Dispergieren der erfindungsgemäßen Substanz Nr. 1 in einer 0,2%-igen wäßrigen Lösung von Carboxymethylcellulose wurde die wäßrige Dispersion an jede männliche Jcl-ICR-Maus oral verabreicht. Als Ergebnis war die LD&sub5;&sub0; (akut, oral) der Testsubstanz größer als 4000 mg/kg.
- Andererseits betrug die LD&sub5;&sub0; (akut, oral) von 3,4-Dihydroxybenzaldehyd bei männlichen Jcl-ICR-Mäusen 1503 mg/kg und demgemäß fand man, daß 3,4-Diacetoxybenzylidendiacetat äußerst niedrig in der akuten Säugertoxizität ist.
- Unter Verwendung von Gruppen von männlichen Donryu-Ratten (6 Ratten pro Gruppe) und unter Befolgung der Carboxymethylcellulose-Tasche-Methode [siehe Ishikawa et al, Yakugaku Zasshi (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan), 88, 1472, 1968], wurde das Ausmaß der Inhibierung der Migration von polymorphonuclearen Leukocyten zur Entzündungsstelle durch die erfindungsgemäße Substanz Nr. 1 untersucht. Die Probe (erfindungsgemäße Substanz Nr. 1) wurde in einer wäßrigen 0,2%-igen Carboxymethylcellulose-Lösung dispergiert und die Dispersion an jede Ratte in einer bestimmten Dosierung verabreicht und nur die wäßrige 0,2%-iges Carboxymethylcellulose-Lösung wurde an jede Ratte der Kontrollgruppe verabreicht. Der Test wurde ausgeführt, indem die 0,2%-ige Carboxymethylcellulose- Lösung in der Tasche, die im Körper der Ratte gebildet wurde, injiziert wurde, und 6 Stunden nach der Injektion wurde die Anzahl an polymorphkernigen Leukocyten im Exsudat in die Tasche gezählt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt, und wie aus Tabelle 1 ersehen werden kann, wurde bestätigt, daß die erfindungsgemäße Substanz Nr. 1 die Migration von polymorphkernigen Leukocyten (PMN) zur Entzündungsstelle signifikant unterdrückte. TABELLE 1 Verabreichte Verbindung Dosierung Unterdrückung der Migration von PMN erfindungsgemäße Substanz Nr. 1 Prednisolon Indomethacin 3,4-Dihydroxybenzaldehyd
- Unter Verwendung von Gruppen von männlichen Donryu-Ratten in der 5. Woche nach Geburt (5 Ratten pro Gruppe) wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanz zur Unterdrückung der Wucherung von Granulomen nach dem Verfahren von Fujimura getestet [siehe Oyoyakuri (Pharmacometrics), 19 (3), 329, 1980].
- Nach Eintauchen von Filterpapierblättern mit 13 mm Durchmesser und 28 mg Gewicht in eine 2%-ige wäßrige Lösung von Carboxymethylcellulose, die sowohl Dihydroxystreptomycin wie Penicillin enthielt, jeweils mit 10&sup6; Einheiten bei der jeweiligen Konzentration von 0,1 mg/ml, wurde jedes der so behandelten Blätter subkutan in den Rücken jeder Ratte unter Etheranästhesie eingepflanzt. Die erfindungsgemäße Substanz wurde in einer wäßrigen 0,3%-igen Carboxymethylcellulose-Lösung dispergiert und die Dispersion oral an die so behandelte Ratte verabreicht, nachdem die Ratte aus der Anästhesie erwacht war, und zwar einmal täglich während 10 Tagen. Nach 11 Tagen Behandlung wurde das in der Ratte gebildete Granulom entfernt, 24 Stunden bei 70ºC getrocknet und gewogen. Den Ratten der Kontrollgruppe wurde nur die wäßrige 0,3%-ige Carboxymethylcellulose-Lösung oral einmal täglich 10 Tage lang verabreicht, und beide Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
- Wie aus Tabelle 2 ersehen werden kann, unterdrückte 3,4-Diacetoxybenzylidendiacetat die Wucherung von gebildetem Granulationsgewebe signifikant. TABELLE 2 Verabreichte Verbindung Dosierung Granulom Unterdrückungsrate erfindungsgemäße Substanz Nr. 1 Indomethacin Prednisolon 3,4-Dihydroxybenzaldehyd
- Wie aus den oben erwähnten Testergebnissen gesehen wird, kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäße Substanz eine ausgezeichnete Aktivität zur Unterdrückung der Wucherung von Granulomen und zur Unterdrückung der Leukocytenmigration hat und extrem niedrig in der akuten Säugertoxizität ist.
- Die vorliegende Erfindung kann oral, intraintestinal oder in Form einer Injektion in einer der verschiedenen pharmazeutischen Formulierungsformen verabreicht werden (sogenannte pharmazeutische Zusammensetzung), nachdem sie mit pharmazeutisch annehmbaren Träger(n) und/oder Hilfsstoff(en) kombiniert wurde. Die erfindungsgemäßen Substanzen können in Kombination oder nach Zusammenmischen verwendet werden und die erfindungsgemäße Substanz kann verwendet werden, nachdem sie mit einem beliebigen anderen aktiven Bestandteil zur pharmazeutischen Verwendung kombiniert wurde.
- Da die erfindungsgemäße Substanz oral und parenteral verabreicht werden kann, kann sie eine beliebige Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für den Verabreichungsweg geeignet sind, annehmen. Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße Substanz in Dosierungseinheitenform angeboten werden, und insoweit die pharmazeutische Zusammensetzung eine wirksame Menge der vorliegenden Substanz enthält, kann die Zusammensetzung die verschiedenen Formen annehmen, wie ein Pulver, Granulat, eine Tablette, eine zuckerüberzogene Tablette, eine Kapsel, ein Zäpfchen, eine Suspension, eine Lösung, eine Emulsion, eine Ampulle und Injektion.
- Entsprechend soll festgestellt werden, daß die pharmazeutische Zusammensetzung, die die erfindungsgemäße Substanz enthält, durch Anwendung eines beliebigen bekannten Mittels zur Formulierung eines pharmakologisch aktiven Mittels formuliert werden kann.
- Außerdem kann der Gehalt der erfindungsgemäßen Substanz als aktiver Bestandteil in der oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzung in einem breiten Bereich von 0,01 bis 100 Gew.% eingestellt werden, vorzugsweise in einem Bereich von 0,1 bis 70 Gew.%.
- Wie festgestellt wurde, ist, obwohl die pharmazeutische Zusammensetzung mit der erfindungsgemäß Substanz oral oder parenteral an Menschen oder Tiere verabreicht wird, die orale Verabreichung, einschließlich der sublingualen Verabreichung, besonders bevorzugt.
- Die parenterale Verabreichung schließt subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion und Instillation ein.
- Da die Dosierung der vorliegenden Substanz von der Art, dem Geschlecht, dem Alter, dem individuellen Unterschied und dem Zustand der Krankheit des Patienten, dem sie verabreicht werden soll, abhängt, kann es Fälle geben, wo eine Menge außerhalb des folgenden Bereiches verabreicht wird, jedoch in den Fällen, wo ein Mensch das Ziel der Verabreichung ist, liegt die orale Tagesdosis einer der erfindungsgemäßen Substanzen in einem Bereich von 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 200 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt im Bereich von 3 bis 100 mg/kg Körpergewicht, und die parenterale Tagesdosis liegt in einem Bereich von 0,01 bis 200 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise in einem Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt im Bereich von 1,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Die oben erwähnte tägliche Menge wird gleichmäßig in 1 bis 4 Teile geteilt und die so eingeteilte Portion wird auf einmal verabreicht (1 bis 4 mal täglich).
- Die vorliegende Erfindung wird im Detail unter Bezug auf die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele erläutert.
- Nach Zugabe von 30 g Protocatechualdehyd (3,4-Dihydroxybenzaldehyd) und 92,4 g Essigsäureanhydrid in einen 200 ml-Kolben und nach Zugabe eines Tropfens konzentrierter Schwefelsäure zum Inhalt des Kolbens wurde der Kolben geschüttelt, um den Beginn einer exothermen Reaktion schnell zu induzieren, wodurch eine einheitliche flüssige Reaktionsmischung von roter Farbe erzielt wurde. Nach 3-minütigem Schütteln des Kolbens wurde die flüssige Reaktionsmischung in 500 ml Wasser eingegossen, wodurch ein farbloses pulveriges Rohprodukt als Niederschlag gebildet wurde. Die Rohproduktmenge nach Sammeln des Niederschlags durch Filtration und Trocknung betrug 68,0 g (Ausbeute 96,6%). Nach Umkristallisation des getrockneten Rohprodukts aus einem Lösungsmittelgemisch von 2 : 1 Ethanol und Ethylacetat wurden 59,9 g farblose Prismen (Ausbeute 85,0%) als Produkt des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten, und seine physikalischen Eigenschaften werden im folgenden gezeigt:
- (1) Schmelzpunkt 126,0 bis 127,0ºC (Kapillarmethode)
- 2) Elementaranalysedaten:
- Gefunden (%): C 55,70 H 4,90
- Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;O&sub8; (%): 55,56 4,97
- (3) Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Pressling) Das Spektrum wird in Fig. 1 gezeigt
- (4) Kernmagnetisches Resonanzspektrum von ¹H: Das Spektrum wird in Fig. 2 mit den folgenden Peaks gezeigt:
- δ (DMSO-d&sub6;) ppm
- 10 Gew.-Teile 3,4-Diacetoxybenzylidendiacetat (erfindungsgemäße Substanz Nr. 1), 3 Gew.-Teile Benzylalkohol und 87 Gew.-Teile einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung wurden unter Erwärmen gemischt und die so erwärmte einheitliche Mischung wurde sterilisiert, um eine Injektion herzustellen.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 3,4- oder
3,5-Diacetoxybenzylidendiacetat, umfassend die
Umsetzung von 3,4- oder 3,5-Dihydroxybenzaldehyd mit
(CH&sub3;CO)&sub2;O in Gegenwart von konzentrierter
Schwefelsäure unter Rühren oder Schütteln während
eines Zeitraums von 1 Minute bis 5 Stunden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Verfahren
während eines Zeitraums von 2 Minuten bis zu 1 Stunde
ausgeführt wird.
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