DK166273B

DK166273B - Dialkanoyloxybenzyliden-dialkanoat, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dette

Info

Publication number: DK166273B
Application number: DK624484A
Authority: DK
Inventors: Hitoshi Takita; Fumihiko Kimura; Sakuo Noda; Yutaka Mukaida; Toyohiko Nitta; Hidetoshi Kobayashi
Original assignee: Kureha Chemical Ind Co Ltd
Priority date: 1983-12-26
Filing date: 1984-12-21
Publication date: 1993-03-29
Also published as: NO162816B; US4841097A; DK624484D0; DK624484A; NO845134L; NO162816C; CA1246605A; KR860001862B1; AU3706884A; US4758591A; DE3486237D1; DE3486237T2; AU548555B2; EP0147174A3; KR850004572A; DK166273C; DE3482585D1; EP0147174A2; EP0147174B1

Description

DK 166273 B

Denne foreliggende opfindelse angår et dea1kanoyloxybenzy1 i-den-dialkanoat repræsenteret ved formlen I

CH(X2,2 (I) hvor X1 betegner en gruppe -0-C0-CmH2m+i, og X2 betegner en 10 gruppe -0-C0-CnH2n+l» en fremgangsmåde til fremstilling af dette samt et farmaceutisk middel i enhedsdosisform, som omfatter en effektiv dosis til behandling af inflammatorisk sygdom af en forbindelse med formlen I samt en farmaceutisk acceptabel bærer.

15

Dihydroxybenzaldehyd har i den seneste tid tiltrukket sig opmærksomhed som et antitumormiddel (jf. fremlagt japansk patentansøgning nr. 55-51018 (1980)) og som et antiinflammatorisk middel (jf. fremlagt japansk patentansøgning nr. 58-83619 20 (1983)). Dihydroxybenzaldehyd udviser en fortrinlig farmakolo gisk virkning til at undertrykke blodpladeaggregation og vandring af 1eukocyter i en forholdsvis lav koncentration in vitro. På grund af dets hurtige metabolisme i det levende legeme er det imidlertid nødvendigt at administrere en stor mængde af 25 det i lang tid for at opnå effektiv farmakologisk virkning in vivo, og der er vanskeligheder ved administration af dihydro-xybenza1dehydet på grund af stimulusvirkningen og oxiderbarhe-den af dets aldehyddel.

30 Chem. Ber. 110, 3664 - 3671, 1977, omhandler syntese af trans-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-2-methoxymethyl-l,4-benzp-dioxin-6-carboxylsyre. 3,4-diacetoxybenzy1 i den-di acetat er omtalt som et mellemprodukt, men ingen farmaceutisk virkning er blevet omtalt for denne forbindelse. Drug. Metab. Dispos.

35 7(3), 155 - 161, 1979, omhandler på tilsvarende vis 3,5-dia- cetoxybenzy1 iden-di acetat uden at tilskrive denne forbindelse nogen farmaceutisk virkning. Forbindelsen beskrives som væren- DK 166273 B > 2 de et mellemprodukt til fremstilling af visse tetrahydrocannabinol (THC)-forbindelser.

Som et resultat af de foreliggende opfinderes undersøgelser 5 til udvikling af et farmaceutisk middel, der udviser en effektiv farmakologisk virkning, når det administreres til et levende legeme, selv i en lille dosis, og som næsten ikke udviser bivirkninger, har de foreliggende opfindere fundet frem til forbindelsen, der syntetiseres ved omsætning mellem f.eks.

10 et dihydroxybenzaldehyd og et alkansyreanhydrid, som repræsenteres ved formlen I

O—CH(X2)2

(D

hvor χΐ og χ2 hver især er en alkanoyloxygruppe som ovenfor vist, og som udviser en effektiv farmakologisk virkning og 2o næsten ikke nogen bivirkninger.

I forbindelsen med formlen I kan de to X^er indtage enhver af følgende stillinger i benzenringen: 25 (2,3), (2,4), (2,5), (2,6),.(3,4) og (3,5), men ikke stillin gerne (3,4) og (3,5), når X^ og X^ er acetoxygrupper.

1 2

Alkylgruppen i alkanoyloxygruppen repræsenteret ved X og X

er en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-18 carbon-1 2 30 atomer, og X og X repræsenteres uafhængigt af hinanden ved formlerne -O-C-C H, , og -O-C-CH,,.

π in 2m+l π n 2n"f-l

O O

35 I en første udførelsesform ifølge opfindelsen angives et di-alkanoyloxybenzyliden-dialkanoat med formlen I

3

DK 166273 B

CH(X2)2 (I) 5 hvor X* og X2 er ens eller forskellige alkanoyloxygrupper, forudsat at dialkanoaterne ikke indbefatter 3,4- og 3,5-dia-cetoxybenzyliden-diacetater.

10 I en anden udførelsesform ifølge opfindelsen angives en fremgangsmåde til fremstilling af et dialkanoyloxybenzyliden-dial-kanoat med formlen I

15 / \—CH(X% (Xi ϊΛ-' m hvor χΐ og X2 begge betegner alkanoyloxygruppen, hvilken 20 fremgangsmåde består i omsætning af et dihydroxybenzaldehyd med et alkansyreanhydrid.

I en tredie udførelsesform ifølge opfindelsen angives et farmaceutisk middel i enhedsdosisform, som omfatter en dosis, der 25 er effektiv til behandling af inflammatorisk sygdom, af et dialkanoyloxybenzyliden-dialkanoat med formlen I

O—CH(X2)2 (I) hvor X1 og X2 er ens eller forskellige alkanoyloxygrupper, og en farmaceutisk acceptabel bærer.

35 på tegningen viser fig. 1, 3, 5 og 7 - 19 de infrarøde absorptionsspektre af de foreliggende stoffer nr. 1, 2, 3 og 4 - 16 ifølge opfindelsen, og fig. 2, 4 og 6 viser de kernemagnetiske resonansspektre af de foreliggende stoffer nr. 1, 2 og 3.

4

DK 166273B

Dialkanoyloxybenzyliden-dialkanoatet repræsenteret ved formlen I ifølge opfindelsen (i det følgende omtalt som det foreliggende stof), fremgangsmåden til dets fremstilling og det farmakologiske middel med ant i i nf 1 animator isk virkning omfattende 5 det foreliggende stof eller indeholdende det foreliggende stof som den aktive bestanddel deraf forklares som følger:

Selv om det foreliggende stof kan syntetiseres ved reaktion af et alkansyreanhydrid med et dihydroxybenzaldehyd ved opvarming 10 af en blanding af de to reaktionsdeltagere i nærværelse af et stærkt alkali såsom kaliumhydroxid, natriumhydroxid og natriumacetat, kan det foreliggende stof med fordel syntetiseres i højt udbytte, når alkansyreanhydridet (III) bringes til at reagere med et dihydroxybenzaldehyd (II) i nærværelse af en stærk 15 syre såsom svovlsyre, saltsyre og salpetersyre, som vist ved følgende reaktionsskema: 1 2 (1) I det tilfælde, hvor X og X er det samme: /®"CH0 + <=m^+iC0)20_f2f^Æ>CH(0-C-CmH2m+1)2 (°H) 2 0 iCmH2m+l"(i"0) 2 (I») (II) (III) 0 25 hvor formlen 1' repræsenterer det foreliggende stof, hvori X^ 2 og X er det samme og repræsenteret ved cmH2m+l-C-0~' ^vor m er et tal fra 1 til 18. 0 3Q Til et mol 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-dihydroxy- benzaldehyd repræsenteret ved formlen II sættes mere end 3 mol af alkansyreanhydridet repræsenteret ved formlen III, hvori m er et tal fra 1 til 18, og efter smeltning af anhydridet ved en temperatur højere end smeltepunktet af anhydridet og i 35 intervallet fra stuetemperatur til 100°C sættes en katalytisk mængde af en stærk syre såsom koncentreret svovlsyre, saltsyre eller salpetersyre hurtigt til blandingen, medens denne 5

DK 166273B

omrøres. Derefter forløber reaktionen eksotermt, således at der fås en homogen reaktionsblanding som en opløsning. Reaktionen fuldendes inden for en tid fra 1 minut til 5 timer, fortrinsvis fra 2 minutter til 1 time.

S

(2) I det tilfalde, hvor χΐ og X2 er forskellige, f.eks. χΐ repræsenterer CnH2n+l~C-0-, hvor n er et helt tal fra 1 til 18,

II

0 X2 repræsenterer CmH2m+i“C-0-, hvor m er et helt tal fra 1 til

II

0 18, og m er forskellig fra n, bringes et derivat repræsenteret ved formlen 15 o Coycm ^nH2n+l-C*’0^ 2 20 til at reagere med et alkansyreanhydrid repræsenteret ved form- lan <VW»>20· 25 ΓΛ H,SO. ^ i2>CH0 + ,CAa*lC0>2° —j£>-CHIO-C-CmH2mtl)2 icA«.ir'2 , / O *CnH2n+l”?“0*2 (I)

O

30

Af den således fremkomne reaktionsblanding kan det foreliggende stof repræsenteret ved formlen (I) eller (I') isoleres på en af de kendte måder, f.eks. omkrystallisation, ekstraktion og fjernelse af biproduktet alkansyre ved ekstraktion, afdampning af uomsat alkansyreanhydrid eller søjlekromatografi.

3 5

DK 166273 B

6

Ovennævnte syntetiske fremgangsmåde viser kun én udførelsesform til fremstilling af det foreliggende stof, og fremgangsmåden til fremstilling af det foreliggende stof er derfor ikke begrænset til ovennævnte fremgangsmåde.

5

Hvertaf de foreliggende stoffer udviste en aktivitet til undertrykkelse af vandring af leukocyter, en aktivitet til hæmning af formeringen af granuloma og en aktivitet til undertrykkelse af adjuvant arthritis som følge af prøver in vivo. Desuden er 20 hvert af de foreliggende stoffer mindre giftige end de kendte stoffer såsom dihydroxybenzaldehyd og er effektivt i mindre dosis end de kendte stoffer såsom dihydroxybenzaldehyd. Hvert af de foreliggende stoffer har følgelig en farmakologisk virkning som antiinflammatorisk middel.

15

Det er således et sædvanligt antiinflammatorisk middel,et anti-rheumatisk middel mod kronisk arthritisk rheumatisme og et middel til behandling af autoimmune sygdomme såsom glomerular nephritis og systemisk erythematodes.

20

Giftigheden over for pattedyr og de farmakologiske egenskaber af de foreliggende stoffer forklares som følger ved følgende repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen. De andre forbindelser er også nyttige som antiinflammatorisk middel, omend 25 der kan ses nogen forskel mellem aktiviteterne.

3.4- diacetoxybenzyliden-diacetat (i det følgende omtalt som det foreliggende stof nr. 1) , 30 2,3-diacetoxybenzyliden-diacetat (i det følgende omtalt som det foreliggende stof nr. 2), 2.5- diacetoxybenzyliden-diacetat (i det følgende omtalt som det foreliggende stof nr. 3), 3,4-dipropionyloxybenzyliden-dipropionat (i det følgende omtalt som det foreliggende stof nr. 4), 35 7

DK 166273B

3.4- di-n-dodecanoyloxybenzyliden-di-n-dodecanoat (i det følgende omtalt som det foreliggende stof nr. 5), 3/4-di-n-octadecanoyloxybenzyliden-di-n-octadecanoat (i det 5 følgende omtalt som det foreliggende stof nr. 8) , og 2.5- di-n-octadecanoyloxybenzyliden-di-n-octadecanoat (i det følgende omtalt som det foreliggende stof nr. 10) .

10 (1) Akut toksicitet for pattedyr.

Efter dispergering af hvert af de foreliggende stoffer nr. 1, 4, 5, 8 og 10 i en vandig 0,2% opløsning af carboxymethylcellulose, blev den vandige dispersion administreret oralt 15 til hver af nogle Jcl-ICR hanmus. LD^q (akut, oral) af hvert af de afprøvede stoffer var større end 4.000 mg/kg. LD5q (akut, oral) af de foreliggende stoffer nr. 2 og 3 for Jcl-ICR hanmus var større end 2.000 mg/kg.

20 På den anden side var LD^q (akut, oral) af 3,4-dihydroxybenz-aldehyd for Jcl-ICR hanmus 1503 mg/kg, og de ovennævnte foreliggende stoffer fandtes således at være af yderst lav akut toksicitet for pattedyr.

25 (2) Aktivitet til undertrykkelse af vandringen af leukocyter.

Under anvendelse af grupper af Donryu hanrotter (6 rotter pr. gruppe) og følge carboxymethylcellulose-metoden (jfr. Ishikawa m.f., YAKUGAKU ZASSHI, Journal of Pharmaceutical Society of 30 Japan), 88, 1472, 1968) blev undersøgt omfanget af hæmningen af vandringen af polymorfonukleare leukocyter til inflammationsstedet med det foreliggende stof. Prøven (det foreliggende stof) blev dispergeret i en vandig 0,2% opløsning af carboxymethylcellulose, og dispersionen blev administreret til 35 hver rotte i en forudbestemt dosis, og kun den vandige 0,2% opløsning af carboxymethylcellulose blev administreret til hver rotte i en kontrolgruppe. Forsøget blev udført ved at 8

DK 166273B

injicere den vandige 0,2% opløsning af carboxymethylcellulose i pungen dannet i rottens legeme, og 6 timer efter injektionen blev antallet af polymorfonukleare leukocyter i ekssudatet i pungen talt. Resultaterne er vist i tabel I, og, som dét vil 5 ses af denne tabel, blev det bekræftet, at det foreliggende stof i betydelig grad undertrykker vandringen af polymorfo-nukleare leukocyter (PMN) til inflammationsstedet.

10 15 20 25 30 35 9

DK 166273 B

TABEL I.

5

Grad af ,, undertrykkelse

Gruppe Dosis Antal PMN i ekssudar af vandring forsøgsdyr (mg/kg) (middel - SE) af EMN (%) 10 +

Kontrol “ 10,2 - 0,64

Gruppe administreret 5 6,0 1,00 xx) 41,2 med det foreliggende 10 5,3 : 0,47 xxx) 48,0 stof nr. 1 50 4,9 - 0,48 xxx) 51,9

Kontrol - 10,92+ 0,81 15 Boreliggende stof nr. 4 50 5,08- 0,28 xxx) 53,5

Foreliggende stof nr. 5 50 4,85- 0,43 xxx) 55,6

Foreliggende stof , nr. 8 50 4,76- 0,54 xxx) 56,4 20 Foreliggende stof nr. 10 50 6,23^ 0,15 xxx) 42,9

Administreret med

Prednisolon 5 6,83- 0,27 xxx) 37,5

Administreret med ,

Indomethacin 5 7,02- 0,64 xx) 35,7 2 5 Administreret med 3,4-dihydroxy- , benzaldéhyd 50 7,92- 0,36 x) 27,5

Noter: 1) (antal PM/rrrrf5 af ekssudatet) x 10.

30 x) P< 0,05.

xx) P<0,01. xxx) P< 0,005.

35

DK 166273B

5 ίο (3) Aktivitet til undertrykkelse af formeringen af granuloma.

Under anvendelse af grupper af Donryu hanrotter i den femte uge efter fødselen (5 rotter pr. gruppe) blev aktiviteten af det foreliggende stof til undertrykkelse af formeringen af granuloma undersøgt ved fremgangsmåden ifølge Fujimura (jfr.

10 OYOYAKURI,Pharmacometrics 19 (3), 329, 1980).

Efter vædning af ark af filtrerpapir, 13 mm i diameter og med en vægt på 28 mg, i en vandig 2% opløsning af carboxymethyl- cellulose indeholdende både dihydroxystreptomycin og penicil-15 6 lin, hver med 10 enheder ved den respektive koncentration på 0,1 mg/kg, blev hvert af de således behandlede ark begravet subkutant i ryggen af hver rotte under anæstesi med ether, j Hver prøve (det foreliggende stof), der skulle afprøves, blev dispergeret i en vandig 0,3% opløsning af carboxymethylcellu- .

20 lose, og dispersionen blev administreret oralt til den således behandlede rotte, efter at rotten var blevet vækket af anæstesien, én gang om dagen i 10 dage. Efter 11 dages behandling blev granuloma dannet i rotten fjernet, tørret i 24 timer ved 70°C og vejet. Til rotterne i kontrolgruppen blev 25 kun oralt administreret den vandige 0,3% opløsning af carboxy-methylcellulose én gang om dagen i 10 dage. Begge resultater er vist i tabel II.

Som det vil ses af tabel II, under tryk te hvert af de afprøvede ; 30 foreliggende stoffer betydeligt formeringen af det dannede granulerende væv.

35 TABEL II.

DK 166273B

5

Granuloma

Gruppe Dosis ------ττ— -------- forsøgsdyr (mg/kg/dag) Tørret vægt ung'" Undertrykkelse (%) 10

Kontrol - 88,1 - 5,0

Foreliggende stof 5 50,4 | 8,4 xx) 42,8 nr. 1 10 39,4 J 3,0 xxx) 55,3 50 34,0 - 4,2 xxx) 61,4 15 Kontrol - 109,4 -7,5

Foreliggende stof , nr. 4 50 42,4 - 5,7 xxx) 61,2

Foreliggende stof , nr. 5 50 39,1 - 3,4 xxx) 64,7

Foreliggende stof , 20 nr. 8 50 36,2 - 2,6 xxx) 66,9

Foreliggende stof , nr. 10 50 57,0 - 6,7 xxx) 47,9

Administreret med ,

Indomethacin 3 66,3 - 8,4 xx) 39,4

Aininistreret med , 25 Prednisolon 3 63,2 - 8,6 xx) 42,2

Administreret ired 3,4-dihydroxy- , benzaldehyd 50 70,5 - 9,7 x) 35,6 + 30 Noter: 1) middelværdi - standardfejl.

x) P < 0,05. xx) P <0,01. xxx) P <0,005.

35 5 12

DK 166273B

(4) Aktivitet til undertrykkelse af adjuvant arthritis.

Under anvendelse af grupper af Jcl-SD hunrotter i den ottende uge efter fødselen (6 rotter pr. gruppe) blev undersøgt aktiviteten af det foreliggende stof til undertrykkelse af adjuvant arthritis ved fremgangsmåden ifølge Fujihira m.fl. (jfr. OYOYAKURI, Pharmacometrics, 5 (2), 169, 1971).

Freund's fuldstændige adjuvant blev implanteret på halen af hver rotte under anæstesi med ether i en mængde på 0,6 mg opløst i 0,1 ml mineralolie, og efter 2 ugers implantation X 5 blev hver prøve (det foreliggende stof), der skulle undersøges, administreret oralt én gang om dagen i 20 dage, og rottens tilstand blev iagttaget.

2Q Ved ovennævnte prøve udviste hvert af de foreliggende stoffer, nemlig nr. 1, 2, 3, 4, 5, 8 og 10, en udmærket behand lingsvirkning på adjuvant arthritis forårsaget af den implante rede Freund's fuldstændige adjuvant. I rotter administreret med prednisolon blev stigningen i legemsvægten derimod be- tydeligt undertrykt, og ved obduktion blev iagttaget en bety- 2 5 delig atrofi af thymus. I rotter administreret med hvert af de foreliggende stoffer blev der iagttaget undertrykkelse af stigningen i legemsvægt· og atrofi af thymus. Resultaterne bekræfter, at de foreliggende stoffer næppe har nogen 3 0 bivirkninger.

Det foreliggende stof er derfor effektivt som et middel til behandling af kroniske inflammatoriske sygdomme såsom rheu-matisme etc.

35

Som det vil ses af ovennævnte forsøgsresultater, kan det erkendes, at det foreliggende stof har udmærkede virkninger til undertrykkelse af formeringen af granuloma, til undertrykkelse af adjuvant arthritis og til undertrykkelse af vandringen af leukocyter, og at det har en yderst lav toksi- 13

DK 166273 B

citet for pattedyr.

Det foreliggende stof kan derfor anvendes til de meget vigtige formål som antiinflammatorisk middel,antikronisk arthritisk rheumatisme og middel til behandling af autoimmune sygdomme ^ såsom systemisk erythematodes og glomerular nephritis, og det er desuden effektivt til behandling af cancere, der ledsager cellulær formering.

Det foreliggende stof administreres eventuelt oralt, intra- intestinalt eller i form af injektion i en af de forskellige 15 former for farmaceutiske præparater (såkaldte farmaceutiske midler) efter at være kombineret med farmaceutisk acceptable bærere og/eller tilsætninger. Mere end to af de foreliggende stoffer kan anvendes i kombination eller efter at være sammen-blandet, og det foreliggende stof kan anvendes efter at være kombineret med enhver anden aktiv bestanddel til farmaceutisk anvendelse.

Da det foreliggende stof kan administreres oralt og parente- ralt, kan det have enhver form for farmaceutisk middel, der 2 5 er egnet til administrationsvejen. Desuden kan det foreliggende stof gives i enhedsdosisform og, forsåvidt det farmaceutiske middel indeholder en effektiv mængde af det foreliggende stof, kan midlet have forskellige former såsom pul-3JJ -ver, korn, tablet, sukkerbelagt tablet, kapsel, suppositorium, suspension, opløsning, emulsion, ampul og injektionsvæske.

Det vil således ses, at det farmaceutiske middel omfattende det foreliggende stof kan sammensættes ved anvendelse af en-__ hver kendt teknik til sammensætning af farmakologisk aktive midler.

Desuden kan indholdet af det foreliggende stof som aktiv bestanddel i det ovennævnte farmaceutiske middel indstilles i 14

DK 166273B

et bredt interval fra 0,01 til 100% efter vægt, fortrinsvis i intervallet fra 0,1 til 70 vægt%.

Selv om det farmaceutiske middel omfattende det foreliggende stof som nævnt kan administreres oralt eller parenteralt til dyr eller mennesker, foretrækkes især den orale administra-10 * tion, herunder sublingual administration.

Den parenterale administration indbefatter subkutan, intra-muskulær og intravenøs injektion og inddrypning.

15

Da dosen af det foreliggende stof afhænger af arten, alderen, de individuelle forskelle og sygdomstilstanden hos patienten, kan der være tilfælde, hvor der administreres en mængde uden for det følgende interval, men i tilfælde, hvor et menneske er genstand for administrationen, er den orale daglige dosis af et af de foreliggende stoffer i et interval fra 0,1 til' 500 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis i intervallet fra 0,5 til 200 mg/kg legemsvægt og især i intervallet fra 3 til 100 mg/kg legemsvægt, og den parenterale daglige dosis er i intervallet fra 0,01 til 200 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis i intervallet 2 5 fra 0,1 til 100 mg/kg legemsvægt og især i intervallet fra 1,5 til 50 mg/kg legemsvægt. Den ovennævnte daglige mængde opdeles ligeligt i 1 - 4 portioner, og den således opdelte portion administreres på én gang (1-4 gange om dagen).

30

Opfindelsen forklares nærmere under henvisning til følgende ikke-begrænsende eksempler.

EKSEMPEL 1.

Syntese af 3,4-diacetoxybenzyliden-diacetat (det foreliggende stof nr. 1).

35 15

DK 166273 B

Efter indføring af 30 g protocatechualdehyd (3,4 - dihydroxy-5 benzaldehyd) og 92,4 g eddikesyreanhydrid i en 200 ml kolbe og tilsætning af én dråbe koncentreret svovlsyre til kolbens indhold blev kolben rystet for hurtigt at fremkalde begyndende eksoterm reaktion og derved få en ensartet flydende reaktionsblanding af en rød farve. Efter rystning af kolben i 3 mi-*** nutter blev den flydende reaktionsblanding hældt i 500 ml vand til dannelse af et farveløst, pulverformet råt produkt som et bundfald. Efter opsamling af bundfaldet ved filtrering og tørring var mængden af det rå produkt 68,0 g (udbytte 96,6%). Ved at underkaste det tørrede rå produkt omkrystal-15 lisation af en 2:1 blanding af ethanol og ethvlacetat fremkom 59,9 g farveløse prismer (udbytte 85,0%) som produkt ifølge opfindelsen, hvis fysiske egenskaber var følgende: (1) Smeltepunkt 126,0 - 127,0°C (ved kapillarmetoden).

20 (2) Elementær analyse:

Fundet: C 55,70%, H 4,90%.

Beregnet for ci5Hig°3: C 55,56%, H 4,97%.

(3) Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden):

Spektret er vist på fig. 1.

25 1 (4) Kernemagnetisk resonansspektrum af H:

Spektret er vist på fig. 2 med følgende toppe:

δ (DMSO-dg) ppm I

30 2.12 (s) : [Ar-C(OCOCHg) 2, (6H)], 2.28 (s) : [Ar-OCOCH3, (6H) ], 7.37 - 7.42 (m) : [Ar-H, (3H)], 7.55 (s) : [Ar-CH<£~ , (IH)] 35 5 16 EKSEMPEL 2.

DK 166273B

Syntese af 2,3-diacetoxybenzyliden-diacetat (det foreliggende stof nr. 2).

10

Ved samme fremgangsmåde som i eksempel 1 med undtagelse af, at der anvendtes 2,3-dihydroxybenzaldehyd i stedet for protocate- chualdehyd, fremkom det rå produkt af det foreliggende stof, og ved omkrystallisation deraf af ethylacetat fremkom et farveløst, pulverformet stof som det foreliggende stof nr. 2 15 i et udbytte på 78,7%. De fysiske egenskaber af produktet er vist som følger: (1) Smeltepunkt 108,0 - 109,0°C (ved kapillarmetoden).

20 (2) Elementær analyse:

Fundet! C 55,70%, H 4.,80%.

Beregnet for C]_5H]_g°s: c 55,56%, H 4,97%.

(3) Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden)i Spektret er vist på fig. 3.

25 (4) Kernemagnetisk resonansspektrum af ^H:

Spektret'er vist'på fig. 4 med følgende toppe: δ (DMSO-dg) ppm 2.09 (s): [Ar-C(OCOCH3)2, (6H) ], 30 2.27 {s)j 2.30 (sV1 tAr-OCOCH3, (6H)], 7.37 - 7.59 (m) : [Ar-H, (3H) ], 7.70 (s) : [Ar-CH^0_ , (IH)] 35 °“ 17

DK 166273B

EKSEMPEL 3.

5

Syntese af 2,5-diacetoxybenzyliden-diacetat (det foreliggende stof nr. 3).

10

Ved samme fremgangsmåde som i eksempel 1 med undtagelse af, at der anvendtes 2,5-dihydroxybenzaldehyd i stedet for protocatechu- aldehyd fremkom det rå produkt af det foreliggende stof, og ved omkrystallisation af det rå produkt af ethylacetat fremkom farveløse prismer som produktet ifølge opfindelsen i et udbytte 15 på 81,3%. De fysiske egenskaber af det omkrystalliserede produkt er vist i det følgende: (1) Smeltepunkt 125,5 - 126,5°C (ved kapillarmetoden).

(2) Elementær analyse: 20

Fundet: C 55,70%, H 4,90%.

Beregnet for C 55,56%, H 4,97%.

(3) Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden): Spektret er vist på fig. 5.

(4) Kernemagnetisk resonans spektrum af "*"H: 25

Spektret er vist på fig. 6 med følgende toppe: 6 (i. DMSO-dg) ppm 2.10 (s) : [Ar-C(0C0CH_)_, (6H)], 30 61 2.26 (s)Λ 2.28(s)) : ^-°C0CH3, (6H)], 7.27 - 7.38 (m) : [Ar-H, (3H) ] , 7.70 (s) : [Ar-CH<°~ , (IH)].

35 °" 5 EKSEMPEL 4.

DK 166273B

18

Syntese af 3,4-dipropionyloxybenzyl±den-dipropionat (det foreliggende stof nr. 4).

10

Efter indføring af 20,0 g protocatechualdehyd (3,4-dihydroxy-benzaldehyd) og 76,3 g propionsyreanhydrid i en 200 ml kolbe og tilsætning af én dråbe koncentreret svovlsyre til blandingen i kolben blev kolben rystet for at fremkalde hurtig begyn-delse af en eksoterm reaktion, hvorved fremkom en næsten ensartet flydende reaktionsblanding af en rød farve. Efter rystning af flasken i 5 minutter blev den flydende reaktionsblanding hældt i 300 g vand til dannelse af et råt, pulverformet produkt af en hvidliggul farve. Ved omkrystallisation 2Q af det således opnåede rå produkt af en blanding af methanol · og vand fremkom 45,9 g farveløse prismer i et udbytte på 83,2%, hvis fysiske egenskaber var som følger: (1) Smeltepunkt 64,0 - 65,0°C (ved kapillarmetoden).

0_ (2) Elementær analyse: 2 5

Fundet: C 60,00%, H 6,30%.

Beregnet for ci9H24°8: C 59H 6,36%.

(3) Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden) : Spektret er vist på fig. 7.

3Q (4) Kernemagnetisk resonansspektrum af S (i DMS0-dfi) ppm

D O

0.97“ 1.20(m) : [0-C-C-CH3, (12H)], 35 2.32 - 2.71 (m) : [-OCOCH2-, (8H)], 7.29 - 7.50 (m) : [Ar-H, (3H) ] , 7.59 (s) : [Ar-CH==doI , (IH)].

EKSEMPEL 5.

DK 166273 B

19 5

Syntese af 3,4-didodecanoyloxybenzyliden-didodecanoat (det foreliggende stof nr. 5).

10

Efter indføring af 11,4 g protocatechualdehyd og 127,8 g dodecansyreanhydrid i en 500 ml kolbe blev blandingen opvarmet til 80 - 85°C til dannelse af en heterogen opløsning bestående af fast protocatechualdehyd og flydende dodecansyre-anhydrid. Efter tilsætning af én dråbe koncentreret svovlsyre til blandingen blev blandingen rystet for hurtigt at fremkalde en eksoterm reaktion og derved få en næsten homogen reaktionsblanding af en rødligbrun farve. Efter opvarmning af den flydende reaktionsblanding i 40 minutter ved 80 - 85°C blev der tilsat et blandet opløsningsmiddel af 500 ml ethanol og 50 ml ethylacetat til reaktionsblandingen, og den dannede blanding blev afkølet til stuetemperatur og efterladt en tid til dannelse af skælagtige krystaller af en hvid farve som bundfald. Efter opsamling af krystallerne ved filtrering blev krystallerne tørret til 56,0 g af et hvidt, skælagtigt 25 produkt i et udbytte på 76,7%, hvis fysiske egenskaber er vist i det følgende: (1) Smeltepunkt 52,0 - 53,0°C (ved kapillarmetoden).

(2) Elementær analyse:

Fundet: C 74,80%, H 11,20%.

Beregnet for C55Hgg0g: c 74,61%, H 10,93%.

(3) Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden): Spektret er vist på fig. 8.

35 (4) Kernemagnetisk resonansspektrum af H: 5 δ (i DMSO-d.6) ppm.

DK 166273B

20 0.79 - 0.98 (m) : [-C-CH3, (12H) ] , 1.17 - 1.54 (m) : [-6-CH9-C-, (72H) ],

I m I

2.1 -2.26 (m) : [Ar- C (OCOCH^R) n, (4H) 1 , 10 2 2 2.46 — - 2.66 (m) : [Ar-OCOCH2R, (4H)] , 7.47 - 7.94 (m) : [Ar-H and Ar-CH<^°~ / (4H) ] 15 EKSEMPEL 6.

Syntese af 3,4-di-n-tetradecanoyloxybenzyliden-di-n-tetra-decanoat 20 (det foreliggende stof nr. 6).

Ved samme fremgangsmåde som i eksempel 5 med undtagelse af, at der anvendtes n-tetradecansyreanhydrid i stedet for dodecansyre-anhydrid., fremkom krystaller, og krystallerne blev omkrystal-25 liseret af et blandet opløsningsmiddel (5:1) af ethanol og ethylacetat til dannelse af et pulveragtigt hvidt produkt i et udbytte på 69,7%. De fysiske egenskaber af det fremkomne produkt var følgende: 30 (1) Smeltepunkt 60,0 - 61,0°C (ved kapillarmetoden).

(2) Elementær analyse:

Fundet: C 76,00%, H 11,60%.

Beregnet for C63Hxi2°8: C 75/88%/ H 11,32%.

(3) Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden): 35 Spektret er vist på fig. 9.

(4) Kernemagnetisk resonansspektrum af 1H:

DK 166273B

21 5 δ (i CDC13) ppm 0.87 - 0.93 (m) : [-C-CH3, (12H)], 1.25 - 1.61(m) : [ -C-CH--C- , (88H)],

t Μ I

10 2.29 - 2.59 (m) : [ -O-C-CH^, (8H) ] ,

O

7.14 - 7.42(m) [ Ar-H, (3H) ] , 7.67 (s) : [ Ar-CH<°~ , (IH) ].

15 EKSEMPEL 7.

Syntese af 3,4-di-n-hexadecanoyloxybenzyliden-di-n-hexadecanoat 20 (det foreliggende stof nr. 7).

Ved samme fremgangsmåde som i eksempel 5 med undtagelse af, at der anvendtes n-hexadecansyreanhydrid i stedet for dodecan-syreanhydrid fremkom krystaller, og ved omkrystallisation deraf 25 af et blandet opløsningsmiddel (2:1) af ethanol og ethylacetat fremkom et piilveragtigt hvidt produkt i et udbytte på 72,9%.

De fysiske egenskaber af det fremkomne produkt var følgende: 1 2 3

Smeltepunkt 70,0 - 71,0°C (ved kapillarmetoden).

30 (2) Elementær analyse:

Fundet: C 76,90%, H .11,70%.

2

Beregnet for C71H12808: C 76,84%, H 11,63%.

3

Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden): Spektret er vist på fig. 10.

35 (4) Kernemagnetisk resonansspektrum af ^H: 5 6 (i CDC13) ppm

DK 166273B

22 0.81- 0.94(m) : [-C-CH, (12H)], i 1.25 - Γ. 62 (m) : [- C - CH2 - C - , (104H) ] , 2.28- 2.60(m) : [-0 — C — CH_-, (8H)], 10 δ 2 7.13 - 7.43(m) : [Ar-H, (3H) ] , 7.67 (s) [At-CHC^qI / (IH)] 15 EKSEMPEL 8.

Syntese af 3,4-di-n-octadecanoyloxybenzyliden-di-n-octadecanoat (det foreliggende stof nr. 8).

Ved samme fremgangsmåde som i eksempel 5 med undtagelse af, at der anvendtes n-octadecansyreanhydrid i stedet for dodecansyre-anhydrid fremkom krystaller, og ved omkrystallisation af kry-stallerne af et blandet opløsningsmiddel (2:1) af ethanol og ethylacetat fremkom et hvidt, pulveragtigt produkt i et udbytte på 73,4%. De fysiske egenskaber af det fremkomne produkt var følgende: 3Q (1) Smeltepunkt 77,0 - 78,0°C (ved kapillarmetoden).

(2) Elementær analyse:

Fundet: C 77,40%, H 12,10%.

Beregnet for C7gHi4408: c 77,65%, H 11,89¾.

(3) Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden): 35 Spektret er vist på fig. 11.

(4) Kernemagnetisk resonansspektrum af ^H:

DK 166273 B

23

δ (i CDC1-.) ppm 5 J

0.82 - 0.88 (m) : [-C-CH3, (12H)], 1.25 - 1.61(m): [-C-CH,-C- , (120H)], 2.28 - 2.60 (m): [-0-C-CH,-, (8H)], 10 ° 7.15 - 7.44(m): [Ar-H, (3H)], 7.67 (s) : [Ar-CH<^°“ , (IH)] .

EKSEMPEL 9.

15

Syntese af 2,5-di-n-dodecanoyloxybenzyliden-di-n-dodecanoat (det foreliggende stof nr. 9).

20

Ved samme fremgangsmåde som i eksempel 5 med undtagelse af, at der anvendtes 2,5-dihydroxybenzaldehyd i stedet for protocate-chualdehyd fremkom krystaller, og ved omkrystallisation af krystallerne af et blandet opløsningsmiddel (2:1) af ethanol 25 og ethylacetat fremkom et hvidt, p.ulveragtigt produkt i et udbytte på 76,9%. De fysiske egenskaber af det fremkomne produkt var følgende: (1) Smeltepunkt 62,0 - 63,0°C (ved kapillarmetoden).

3Q (2) Elementær analyse:

Fundet: C 74,50%, H 11,00%.

Beregnet for C55H9g°g: C 74,61%, H 10,93%.

(3) Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden): Spektret er vist på fig. 12.

35 (4) Kernemagnetisk resonansspektrum af ^H:

DK 166273 B

24 5 δ (i. CDC13) ppm 0.82 - 0.87 (m) : [-C~CH3 ' ' 1.25 - 1.56(m) : [-C-CE^-C-, (72H) 3 # 2.25 —· 2.67 (m) : [-°“9"CH2_/ i8H^ ' 10 ° 7.11 - 7.33 (m) : [Ar-H, (3H) ] , 7.B5(s> : , (IH) 1 EKSEMPEL 10.

15

Syntese af 2,5-di-n~octadecanoyloxybenzyliden-di-n-octadecanoat (det foreliggende stof nr. 10).

20

Ved samme fremgangsmåde som i eksempel 5 med undtagelse af, at der anvendtes 2,5-dihydroxybenzaldehyd i stedet for protocate-chualdehyd og ved at anvende n-octadecansyreanhydrid i stedet for dodecansyreanhydrid fremkom krystaller, og ved oirikrystalli-sation af krystallerne af et blandet opløsningsmiddel (2:1) af ethanol og ethylacetat fremkom et hvidt, pulverformet produkt i et udbytte på 82,8%. De fysiske egenskaber af produktet var følgende: (1) Smeltepunkt 84,0 - 85,0°C (ved kapillarmetoden).

(2) Elementær analyse:

Fundet: C 77,40%, H 12,00%.

Beregnet for C79Hi44°8: c H 11,89%.

(3) Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden): 3 5

Spektret er vist på fig. 13.

(4) Kernemagnetisk resonansspektrum af ^H: 5 6(i CDCl^) ppm

DK 166273 B

25 0.81- 0.92(m) : [-C-CH3, (12H)]f 1.25 - 1.66(m) : [-C-CH--C- , (120H)], I ^ ί 10 2.24 - 2.59(m) : [-O-C-CEL·-, (8H)],

O

7.11 - 7.33 (m) : [Ar-H, (3H) J , 7.85 (s) : [Ar-CHCCoI ' {1E) 1 * 15 EKSEMPEL 11.

Syntese af 2,3-di-n-octadecanoyloxybenzyliden-di-n-octadecanoat 20 (det foreliggende stof nr. 11).

Ved samme fremgangsmåde som i eksempel 5 med undtagelse aff at der anvendtes 2,3-dihydroxybenzaldehyd i stedet for protocate-chualdehyd, og anvende n-octadecansyreanhydrid i stedet for 25 dodecansyreanhydrid fremkom krystaller, og ved omkrystallisa tion af de rå krystaller af et blandet opløsningsmiddel (5:1) af ethanol og ethylacetat fremkom et hvidt, pulverformet produkt i et udbytte på 90,0%. De fysiske egenskaber af det fremkomne produkt, det foreliggende stof nr. 11, var følgende: 30 (1) Smeltepunkt 64,0 - 65,0°C (ved kapillarmetoden).

(2) Elementær analyse:

Fundet: C 77,80%, H 12,10%.

Beregnet for C79Hi44^g: C 77,65%, H 11,89%.

35 (3) Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden):

Spektret er vist på fig. 14.

(4) Kernemagnetisk resonansspektrum afJ^H:

DK 166273B

26 δ (i CDC10) ppm 5 3 0.82 - 0.93(m) : [-i-CH3, (12H)], 1.26 - 1.62(m) : [-C-CH,-C-, (120H)], 1^1 2.24 - 2.67 (m) : [-O-C-CH,-, (8H) ] ,

O

10 7.24 - 7.53 (m) : [Ar-H, (3H) ] , 7.86 (s) : [Ar-CH/ (IH) 3.

EKSEMPEL 12.

15

Syntese af 3,4-di-n-butyryloxybenzyliden-di-n-butyrat (det foreliggende stof nr. 12).

20 I en 300 ml kolbe blev indført 10 g protocatechualdehyd og 46,3 g smørsyreanhydrid, og efter tilsætning af én dråbe koncentreret svovlsyre til blandingen blev kolben rystet, i 10 minutter ved stuetemperatur,for at få en flydende reaktions-25 blanding af en rødbrun farve. Efter tilsætning af 200 ml ethylacetat til den flydende reaktionsblanding blev systemet ekstraheret fem gange med hver 80 ml af en vandig IN opløsning af natriumbicarbonat til fjernelse af smørsyre indeholdt i den flydende reaktionsblanding. Efter vask af det organiske lag 3Q med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid blev det va skede organiske lag tørret på vandfri natriumsulfat og affarvet ved behandling med aktive kul og underkastet inddampning under et reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen blev underkastet yderligere destillation under reduceret tryk ved opvarmning til fjernelse af stadig tilbageværende 3 5 smørsyreanhydrid, hvorved der fremkom et bleggult olieagtigt produkt i et udbytte på 97,4%. De fysiske egenskaber af det fremkomne olieagtige produkt var følgende:

DK 166273B

27 (1) Elementær analyse:

Fundet: C 63,10%, H 7,40%.

Beregnet for C23H32°8: C 63'29%' H 7,39%.

(2) Infrarødt absorptionsspektrum (ved NaCl-pladernetoden): Spektret er vist på fig. 15.

^ (3) Kernemagnetisk resonansspektrum af 1 2H: δ(i CDC13) ppm 0.87 - 1.11(m) : [-C-CH3, (12H)], 15 1.48 - 1.96(m) : [-C-CH2-C-, (8H)], 2.27 - 2.60(m) : [-0-C-CH2-, (8H)], 7.15 - 7.46(m) : [Ar-H, (3H)J, 7.69 (s) : [Ar-CH«<5~ , (IH) ] .

20 °~ EKSEMPEL 13.

25

Syntese af 2,5-di-n-butyryloxybenzyliden-di-n-butyrat (det foreliggende stof nr. 13).

Ved samme fremgangsmåde som i eksempel 12 med undtagelse af, at der anvendtes 2,5-dihydroxybenzaldehyd i stedet for proto-30 catechualdehyd fremkom et bleggult, olieagtigt produkt, det foreliggende stof nr. 13, i et udbytte på 97,5%. De fysiske egenskaber af produktet var følgende:

Elementær analyse: 35

Fundet: C 63,50%, H 7,10%.

Beregnet for C23^32^8: ^ ^3,29%, H 7,39.

2

Infrarødt absorptionsspektrum (ved NaCl-plademetoden): Spektret er vist på fig. 16.

28

DK 166273B

(3) Kernemagnetisk resonansspektrum af δ (i CDC13) ppm.

5 0.86 - 1.11(m) : [-C-CH3, (12H) ] , 1.47 - 1.97(m) : [-C-CH -C- , (8H)],

I ^ I

2.25 - 2.67(m) : [-0-C-CH -, (8H)],

O

% 10 7.12 - 7.37 (m) : [Ar-H, (3H)], 7.87 (s) : [Ar-CHd°“ / (IH) ] .

15 EKSEMPEL 14.

Syntese af 2,3-di-n-butyryloxybenzyliden-di-n-butyrat (det foreliggende stof nr. 14).

20

Ved samme fremgangsmåde som i eksempel 12 med undtagelse af, at der anvendtes 2,3-dihydroxybenzaldehyd i stedet for proto-catechualdehyd fremkom et bleggult, olieagtigt produkt, det foreliggende stof nr. 14,. i et udbytte på 98,4%. De fysiske 25 egenskaber af det fremkomne olieagtige produkt var følgende; 1 2 3

Elementær analyse;

Fundet; C 63,50%,. H 7,20%.

Beregnet for C23H32°8: C 63,29%, H 7,39%.

30 (2) Infrarødt absorptionsspektrum (ved NaCl-plademetoden): 2

Spektret er vist på fig. 17.

3

Kernemagnetisk resonansspektrum af ^H: δ (i i CDClg) ppm 35 °*85 - 1.12(m) : I-C-CH3, (12H)], 1.46 - 1.96 (m) : [-C-CH--C-, (8H) ],

I ^ I

2.23 - 2.67 (m) : [-0-C-CH--, (8H)], O z 7.12 - 7.54 (m) ; [Ar-H, (3H)] , 7-87 (s) : [Ar-CHC^°“ , (IH) ] .

DK 166273 B

29 5 EKSEMPEL 15.

Syntese af 3,4-diacetoxybenzyliden-dioctadecanoat (det foreliggende stof nr. 15).

10 I en 100 ml kolbe blev indført 11,11 g 3,4-diacetoxybenzalde-hyd og 27,55 g stearinsyreanhydrid, og efter opvarmning af blandingen til 80 - 85°C for at få en homogen opløsning blev der sat én dråbe koncentreret svovlsyre til opløsningen, og 15 blandingen fik lov at reagere ved 80 - 85°C i 20 minutter un der omrøring. Efter endt reaktion blev reaktionsblandingen opløst i 150 ml ethylacetat under opvarmning af reaktionsblandingen. De hvide, pulveragtige krystaller blev skilt fra reaktionsblandingen, efter at denne havde fået lov at afkøle, 20 og blev opsamlet ved filtrering og tørret til dannelse af 27,64 g af et produkt i et udbytte på 71,50%.

Det fremkomne produkt viste følgende egenskaber: 25 (1) Smeltepunkt 75,0 - 76,0°C (ved kapi Harme toden).

(2) Elementær analyse:

Fundet: C 73,30%, H 10,70%.

Beregnet for C^Hg^Og: C 73,01%, H 10,43%.

(3) Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden): 30 Spektret er vist på fig. 18.

(4) Kernemagnetisk resonansspektrum af ^H: 6(i CDClg) ppm 0.81 - 0.93(m) : [-C-CH3, (6H)], 35 i i 1.25 - 1.64 (m) : [-C-CH^- , (60H) ] , 2.29 - 2.43(m) : [-0C-CH--, and Ar-OC-CH,,' (10H)],

il II J

O O

7.16 - 7.44(m) : [Ar-H, (3H)], 7.67 (s) : [Ar-CC^oI ' (IH)].

H

DK 166273 B

30 EKSEMPEL 16.

5

Syntese af 3,4-dioctadecanoyloxybenzyliden-diacetat (det foreliggende stof nr. 16).

10 I en 50 ml kolbe blev indført 10,2 g 3,4-dioctadecanoylbenz-aldehyd og 15,5 g eddikesyreanhydrid, og efter opløsning af 3,4-dioctadecanoylbenzaldehydet i eddikesyreanhydrid ved opvarmning af blandingen til 60 - 70°C blev der sat én dråbe koncentreret svovlsyre til den fremkomne opløsning, og kolben 15 blev rystet for at igangsætte reaktionen. Der skete en ek-soterm reaktion til dannelse af en ensartet reaktionsblanding af en blegbrun farve. Efter rystning af reaktionsblandingen i 2 minutter blev reaktionsblandingen afkølet til stuetempera-20 tur, og 100 ml renset vand blev sat til reaktionsblandingen.

De derved udskilte hvide, pulveragtige krystaller blev opsamlet ved filtrering og tørret til dannelse af 11,73 g af et hvidt, pulverformet produkt i et udbytte på 99,8%. Produktet viste følgende egenskaber: __ (1) Smeltepunkt: 81,0 - 82,0°C (ved kapillarmetoden).

c. 9 (2) Elementær analyse:

Fundet: C 73,00%, H 10,60%.

Beregnet for C^HggOg: C 73,01%, H 10,43%.

(3) Infrarødt absorptionsspektrum (ved KBr-tabletmetoden): Spektret er vist på fig. 19.

(4) Kernemagnetisk resonansspektrum af H: δ (i' CDClg) ppm 0.82 - 0.94 (m) : [-C-CHg, (6H) ], 35 1.26 - 1.93(m) : [-C-CH2-C-, (60H)], 2.12 (s) : [ jgj-C-O-C-CHg, (6H) ] , 2.46 to 2.60 (m) : [ |gj-0-C-CH2-, (4H) ], 5

DK 166273 B

31 7.16 - 7.46 (m) : [ <g>-H; (3H) ] ,

H

7'65(s) ·· i , uh)].

10 PRÆPARAT-EKSEMPEL 1.

Fremstilling af pulverpræparat og kapselpræparat.

15 10 vægtdele 3,4-dipropionyloxybenzyliden-dipropionat (det foreliggende stof nr. 4), 15 vægtdele tung magniumoxid og 75 vægtdele lactose blev blandet ensartet, og blandingen blev pulveriseret til dannelse af et pulverformet middel, og ved ind- 20 kapsling af det pulverformede middel i kapsler fremkom et kapselpræparat.

PRÆPARAT-EKSEMPEL 2.

25

Fremstilling af et kornet middel.

45 vægtdele 3,4-didodecanoyloxybenzyliden-didodecanoat (det foreliggende stof nr. 5), 15 vægtdele stivelse, 16 vægtdele 30 lactose, 21 vægtdele krystallinsk cellulose, 3 vægtdele poly-vinylalkohol og 30 vægtdele vand blev blandet ensartet, og blandingen blev æltet godt.

Derefter blev den æltede blanding pulveriseret, formet til korn-35 form og tørret. Det således tørrede materiale blev sigtet for at få et kornet præparat.

Claims

1. Dialkanoyloxybenzyliden-dialkanoat med formlen (I): D—CH(X% ro kendetegnet ved, at X* betegner en gruppe 25 -0-c~cmH2m+l II 0 og χ2 betegner en gruppe 30 "°*c_cnH2n+l II 0 hvori m og n uafhængigt af hinanden betegner et helt tal fra 1 til 18, med det forbehold, at de to χΐ-grupper hverken er pla- · 35 ceret i benzenringens 3- og 5-stillinger eller 3- og 4-stil-linger, når m og n er 1. DK 166273 B

2. Dialkanoyloxybenzyliden-dialkanoat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at m og n er 1, med det forbehold, at 3,5- og 3,4-diacetoxybenzy1 iden-di acetater ikke er medtaget.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af et dialkanoyloxybenzyli- den-dialkanoat med formlen {I *)s \y)-CH(0-C-CmH2m+l)2 » s XJ (Γ) (CmH2m+i-C-0)2 WJ hvori m er et helt tal fra 1 til 18, kendetegnet ved, at et dihydroxybenzaldehyd omsættes med et alkansyreanhy-15 dr id med formlen (CmH2m+l“C0)20, hvori m er et helt tal fra 1 til 18, under sådanne betingelser, at der opnås en forbindelse med formlen (11).

4. Fremgangsmåde til fremstilling af et dialkanoyloxybenzyli -20 den-dialkanoat med formlen (I) ifølge krav 1, hvori m og n er forskellige, kendetegnet ved, at et dihydroxyben-zaldehyd omsættes med et alkansyreanhydrid med formlen (cnH2n+l"c°)2°» hvori n er et helt tal fra 1 til 18, under sådanne betingelser, at der opnås et derivat med formlen (IV): 25 J !!_ !S f? x_y~c*° (CnH^+i-C-Ofc — (IV) 30 og at derivatet med formlen (IV) omsættes med et alkansyrean-hydrid med formlen (CmH2m + l“C0)2°» hvori m er et helt tal fra 1 til 18, og m er forskellig fra n.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at reaktionen udføres med opvarmning og i nærværelse af kaliumhydroxid, natriumhydroxid eller natriumacetat. DK 166273B

6. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i nærværelse af svovlsyre, saltsyre eller salpetersyre.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4 , kendetegnet ved, at reaktionen udføres under omrøring eller rystning.

8. Farmaceutisk middel i enhedsdosisform, kendetegnet ved, at det omfatter en dosis, der er effektiv til be- 10 handling af inflammatorisk sygdom, af et dialkanoyloxybenzyli -din-dialkanoat med formlen: /“\ 9

0 V, j-CH(0-C-CnH2n+l)2 (CnJEføm+l“C “O-) 2 hvori m og n uafhængigt af hinanden betegner et helt tal fra 1 til 18, og en farmaceutisk acceptabel bærer. 20

9. Farmaceutisk middel ifølge krav 8, kendetegnet ved, at m og n er 1.

10. Oialkanoyloxybenzyliden-dialkanoat med formlen: 25 i , }-CH(0-C-CnH2n+l)2 i? %J (CmH2m+ l'C-O-) 2 30 hvori m og n uafhængigt af hinanden betegner et helt tal fra 1 til 18, til anvendelse som et antiinflammatorisk middel. 35