DE2927056A1 - Platin-diaminkomplexe, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben zur herstellung von arzneimitteln zur krebsbehandlung - Google Patents

Platin-diaminkomplexe, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben zur herstellung von arzneimitteln zur krebsbehandlung

Info

Publication number
DE2927056A1
DE2927056A1 DE19792927056 DE2927056A DE2927056A1 DE 2927056 A1 DE2927056 A1 DE 2927056A1 DE 19792927056 DE19792927056 DE 19792927056 DE 2927056 A DE2927056 A DE 2927056A DE 2927056 A1 DE2927056 A1 DE 2927056A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
platinum
formula
complexes
cancer
diamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19792927056
Other languages
English (en)
Other versions
DE2927056C2 (de
Inventor
Jan Berg
Eric Jan Bulten
Francois Verbeek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nederlandse Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO
Original Assignee
Nederlandse Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nederlandse Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO filed Critical Nederlandse Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO
Publication of DE2927056A1 publication Critical patent/DE2927056A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2927056C2 publication Critical patent/DE2927056C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen naher qe -kennzeichneten Gegenstand.
Platin-diamin-komplexe sind bekannt, z. B. aus der von A. P. Zipp und S. G. Zipp in J. Chem. Ed., 54 (12) (1977), Seite 739, beschriebenen Veröffentlichung, wo die Anwendung von cis-Platin-diamindichlorid zur Behandlung von Krebs beschrieben wird. Es wird betont, daß Platinverbindungen ein breites Spektrum von Antitumormitteln bilden, daß sie jedoch schwerwiegende Nachteile haben, insbesondere insofern,als sie toxisch sind für die Nieren. Um dieser Nierentoxizität entgegen zu wirken,wurde bereits die Verwendung einer Kombination aus cis-Platin-diamiddichlorid mit einer anderen Substanz oder unter Verwendung großer Mengen von Flüssigkeit sowie andere Techniken vorgeschlagen, um einen angemessenen Durchfluß der Nieren zu bewirken. Es wurde auch eine große Zahl anderer PIatin-aminkomplexe erwähnt, darunter auch die in der beigefügten Zeichnung mit Formel 5 bezeichnete Verbindung.
In Wadley Medical Bulletin, Band 7, Nr. 1, Seiten 114 bis 134, wird eine große Anzahl von Platin-diaminkomplexen, darunter auch cis-Platin-dichlorodiamin, zur Behandlung von Krebs beschrieben. Auch hier wird die Nierentoxizität als wichtigster Nachteil dieser Verbindungen erwähnt.
Aus Chem. and Eng. News, 6th June 1977, Seiten 29 bis 30, ist cis-Platin-diamindicnlorid und dessen Verwendung zur Behandlung von Krebs bekannt. Auch hier wird auf die Nierentoxizität als · wichtigster Nachteil hingewiesen.
Aus Cancer Chemotherapy Reports Teil 1, Band 59, Nr. 3, Mai/Juni 1975, Seiten 629 bis 641, ergibt sich ebenfalls die Nierentoxizität von cis-Dichloro-diamin-platin(II).
Wegen dieser Nierentoxizität und des niedrigen therapeutischen In dex wurde nach anderen Platinkomplexen für die Krebsbehandlung ge sucht. Zu diesem Zwecke wurden Kombinationen aus cis-Dichloro-
909884/0742
ORIGINAL INSPECTED
diaminplatin(II) mit anderen Chemotherapeutika getestet; auch
neue Platinkomplexe wurden untersucht, wobei sich jedoch herausstellte, daß sie zu toxisch waren. So zeigte sich z. B.,
daß cis-Dichloro-biscyclopentylaminplatinill) nur wenig schädlich für die Nieren, jedoch toxisch für die Milz ist. Es wurde auch über sog. "Platinum blues", ein Gemisch aus unterschiedlichen Mengen von 5 oder mehr voneinander nicht trennbaren Komponenten, berichtet und deren Einsatz zur Krebsbehandlung erwähnt .
Aus den NL-OS 73 04 880, 73 04 881, 73 04 882. und 77 03 752 ist eine große Anzahl von Platin-diairtinkomplexen bekannt, darunter auch die in der beigefügten Zeichnung mit Formel 5 bezeichnete Verbindung. In allen Verbindungen mit einem Kern sind die Stickstoffatome direkt an den Kern gebunden; die aus den zuerst genannten drei Anmeldungen bekannten Verbindungen werden mit cis-Platin-diamin-dichlorid verglichen und es wird gefunden, daß sie besser wirksam sind. In keiner dieser Anmeldungen wird irgendetwas über die Nierentoxizität ausgesagt.
Die neuen erfindungsgemäßen Platin-diaminkomplexe sind zur Krebsbehandlung besonders geeignet , da sie nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentos±zität aufweisen.
Von den erfindungsgeniä3en Platin-diaminkomplexen der angegebenen Formel (1) sind die Verbindungen der angegebenen Formel (2) bevorzugt. Besonders bevorzugt ist cis-Dichloro-1,1-di(aminomethyl) cycloalkyl-platin(II) der angegebenen Formel (3) mit η = 2 bis 7,vorzugsweise 3 bis 5, und am meisten bevorzugt ist cis-Dichloro-1,1-di (aminomethyl) cyclo-'hexyl-platin(II) der angegebenen Formel (4). In den Formeln (1) und (2) bedeutet die anionische Gruppe X vorzugsweise ein Clor-, Brom- oder Jodatom, einen Sulfatrest
oder einen gegebenenfalls substituierten Carboxylatrest, z.B. eineOxalat-, Malonat- oder substituierte Malonatgruppe.
909884/0742
ORIGINAL INSPECTED
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Herstellung von Arzneimitteln, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktive Komponente, gegebenenfalls zusammen mit anderen aktiven Substanzen enthalten, erfolgt in der Weise, daß die erfindungsgemäßen Platin-diaminkomplexe in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden.
Intensive Untersuchungen, die vom National Cancer Institute, Bethesda, USA, und der European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brüssel, Belgien, durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegen Krebs entfalten. Zum Unterschied von den bisher bekannten Platinkomplexen, die zur Bekämpfung von Krebs in der Praxis verwendet wurden, z. B. cis-Platindiamindichlorid (PDD), wurde ferner gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität aufweisen.
Wie sich aus den in der unten angegebenen Tabelle A aufgeführten Werten für die therapeutische Aktivität ergibt, entfalten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wertvolle Antitumoraktivität gegen eine große Zahl unterschiedlicher Typen von Tumoren, z. B. P 388 lymphocytische Leukämie, L 1210 lymphoide Leukämie, Ependymoblastom und B 16 Melanocarcinom. Die thereapeutische Aktivität der neuen Verbind-ongen ist höher als diejenige des bekannten cis-Platin-diamindichlorids (PDD), das als experimentelles klinisches Chemotherapeutikum Verwendung findet.
Ein sehr ernsthafter Nachteil des praktisch verwendeten PDD sowie aller anderen bisher bekannten Antikrebs-Platinkomplexe ist, wie bereits erwähnt, deren hohe Toxizität, wovon die Nierentoxizität die gefährlichste ist, was die in der Praxis anwendbare Dosierung stark beschränkt.
Trotz der beträchtlichen Forschungsarbeit auf diesem Spezialgebiet war es bisher nicht gelungen, Verbindungen mit einer Anti-
909884/0742
ORIGINAL INSPECTED
krebs-Aktivität, die derjenigen von PDD vergleichbar ist, anzugeben, die jedoch eine wesentlich geringere Toxizität (insbesondere Nierentoxizität) aufweisen. Es ist daher überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keinerlei schädliche Nebenwirkungen auf die Nieren entfalten. Dieser Befund ergab sich aufgrund der unten angegebenen histologischen Untersuchung von Ratten nach deren Behandlung mit toxischen Dosen von Verbindungen der Formel (4) und (7) sowie verwandter Verbindungen dieses Typs, wobei bei einer ähnlichen Untersuchung mit PDD ernsthafte Nierenschädigungen auftraten. Die erfindungsgemäßen Platin-diaminkomplexe haben auch keinen schädlichen Einfluß auf die Wirkung der Nieren. Eine allgemein anerkannte aussagekräftige Methode zur Bestimmung der Nierentoxizität besteht in der Bestimmung des Prozentgehalts an Harnstoff-Stickstoff im Blut (Blutharnstoff-Stickstoff BUN), der auch als Nichtprotein-Stickstoff NPN bezeichnet wird.
Wie sich aus der unten angegebenen Tabelle B ergibt, entfalten die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Wirkung auf den Harn-=· stoff-Stickstoff-Gehalt im Blut. Sowohl bei Dosierungen, die dem LD10~Wert als auch bei solchen, die dem LD^Q-Wert entspre-*- chen, sind die Harnstoff-Stickstoff-Gehalte im Blut identisch mit denjenigen der Vergleichswerte. Di^ Verbindung PDD hingegen führt bereits in einer LD1»-Dosierung nach den in der Tabelle angegebenen Zeiten zu einem vierfachen Anstieg des Harnstoff-Stickstoff-Gehalts und dieser ist sogar um nicht weniger als den Faktor 11 erhöht bei einer LD,_0-Dosis.
In der folgenden Tabelle A bedeuten die Fußnoten:
a: detaillierte Angaben über die Durchführung des Tests und dessen Interpretation finden sich in Instruction 14, Screening data summary, interpretation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, 20014, 1977;
909884/0742
g 292705B
b: 02 = Mauscode BCD„ (BDF); 03 = Mauscode C 57 BL/6; 06 = Mauscode CD2F. (CDF..);
c: PS = P 388 lymphocytische Leukämie; LE = L 1210 lymphoide Leukämie; EM = Ependymoblastom; B1 = B.., Melanocarcinom;
d: ÜberlebensZeitraum der behandelten Mäuse (T) im Verhältnis zur denjenigen der unbehandelten Mäuse (C); die therapeutische Aktivität ist beträchtlich bei T/C > 125.
909884/0742
- sr -
TABELLE A
Antikrebs-Aktivität in Mäusena
Verbindung Τχρ der
Mäuse		 Tumor c Dosis/
Injektion
(mg/kg)		 T/Cd
(°/o)
der
Formel 4		 06 PS 6.25 ■ 201
3.12- 181
. 1.56 153
idem 06 LE 12.5 234
6.25 180
3.12 145
idem 03 EM 6.00 126
idem 02 B1 6.00 208
3.00 208
1.50 .190
PDD 02 B1 2.0 197
der
Formel --. 7		 06 PS 25.Ο 226
12.5 177
6.25 162
idem 06 LE 80.0 138
idem 03 EM 12.5 163
6.25 130
der
Formel 8		 06 LE 12.5 289
der
Formel 9 :'		 06 LE 12.5 323
der
Formel 11.		 . 06 LE 12.5 274
der -
Formel 10		 06 LE 12.5 148
909884/0742
ORIGINAL INSPECTED
Atr
TABELLE B
Prozentgehalt an Harnstoff-Stickstoff im Blut nach Verabreichung der Platinkomplexe (in der Ratte)
Verbindung Dosis
(mg/kg)		 Zahl der
Tage, nach
der Injektion		 -
Prozentgehalt an
Harnstoff-Stickstoff
im Blut
' der'
Formel 4		 8(LD1 ) 0 10
2 10 ■
4 15
idem 15(liD,_n) 0 10
2 15
4 17
Vergleich ■_ 0 10
2 9 I
4 11
PDD 0 10 ■ ■ !
2 13
4 52
7.6(LD50) 0 10
2 78
4 148
909884/0742
ORIGINAL INSPECTED
Die Herstellung der angegebenen Verbindungen (vgl. die Tabellen A und B) wird in den folgenden Beispielen erläutert. Die Verbindungen wurden nach der von S.C. Dhara in Indian J. Cheirt. 8_, 193 (1970),beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 1
cis-Dijodo-1,1-di(aminomethyl)cyclohexan-platin(II) der Formel (6) der beigefügten Zeichnung:Zu einer Lösung von 16g K2PtCl. in 160 ml Wasser wurde eine Lösung von 26,4 g KJ in 20 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde 5 min lang auf einem Wasserbad erhitzt.
Hierauf wurden 6,4 g 1,1-Di(aminomethyl)cyclohexan zugegeben und nach 5 min langem Rühren des Gemisches wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und dreimal mit heißem Wasser, zweimal mit kaltem Äthylalkohol und zweimal mit Äther gewaschen. Ausbeute 22,1 g.
Beispiel 2
cis-Dichloro-1,1-di(aminomethyl)cyclohexan-platin(II) der Formel (4) der beigefügter! Zeichnung: 11,8 g des nach Beispiel I hergestellten Dijododerivats wurden zu einer Lösung von 6,6 g AgNO3 in 48 ml Wasser zugegeben. Nachdem das Gemisch 10 min lang bei 95 bis 100 0C gerührt worden war, wurde das gebildete AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zu dem klaren Filtrat wurden 3,28 g KCl hinzugegeben und das Gemisch wurde 12 min lang bei 95 bis 100 0C gerührt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 6,0 g. ...
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C: 23,53; H: 4,45; N: 6,87; Pt: 47,80; gef.: 23,32; 4,46; 6,86; 47,63.
909884/0742
Beispiel 3
cis-Cyclopentamenthylen-malonato-i,1-di(äminomethyl)cyclohexanplatin(II) der Formel (7) der beigefügten Zeichnung: 20,65 g des nach Beispiel 1 hergestellten Dijodderivats wurden zu einer Lösung von 11,55 g AgNO-, in 85 ml Wasser zugegeben. Nachdem die Lösung 10 min lang bei 95 bis 100 0C gerührt worden war, wurde das gebildete AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zu dem noch heißen Filtrat wurde eine Lösung von 5,0323 g Cyclopentamethylen-malonsäure in 114,34 ml 0,51125 N-NaOH zugesetzt und das Gemisch wurde 12 min lang auf 95 bis 100 fc erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Produkt mit 4 1 Methanol extrahiert, die Methanollösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert, bis sie klar war, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene gedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in 500 ml Alkohol suspendiert, abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 4,75 g.
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C: 37,86; H: gef.: 37,50;
In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, bei denen es sich um blaßgelbe, kristalline Substanzen handelt.
Beispiel 4
cis-Dichloro- (2-methyl-2-äthyl) -1, 3-propan-diamin-platin'(II) der Formel (8) der beigefügten Zeichnung: Ausbeute 55 Gew.-%
5 ,56; N: 5 ,52; Pt: 38 ,46;
5 ,50; 5 ,60; 38 ,19.
909884/0742 ORIGINAL INSPECTED
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C: 18,86; H: 4,22; N; 7,33; Pt: 51,04; Cl: 18,55; gef.: 18,73; 4,14; 7,26; ' 51,33; 18,69.
Beispiel 5
cis-Dichloro-2-2-diäthyl-1,3-propan-diamin-platin(II) der Formel (9) der beigefügten Zeichnung: Ausbeute 70 Gew.-%
Anlayse (Gewichtsprozent):
ber.: C: 21,22; H: 4,58; N: 7.07; Pt: 49,24; Cl: 17,89; gef.: 21,04; 4,50; 7.02; 49,43 17,83.
Beispiel 6
cis-Dichloro-1,1-di (aiainomethyl) cyclopentan-platin(II) der Formel (10) der beigefügten Zeichnung: Ausbeute 70 Gew.-%
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.; C: 21,33; H: \,09; N: 7,11; Pt: 49,49; Cl: 17,98; gef.: 21,36; 4,10; 7,14; 49,27; 17,91.
Beispiel 7
cis-1,1-Di(aminomethyl)cyclohexan-platin(II)-sulfat der Formel (11) der beigefügten Zeichnung: 2 g des wie in Beispiel 1 hergestellten Dijododerivats wurden in 150 ml Wasser suspendiert. Nach 20 h langem Rühren mit 1,0 g Ag3SO4 wurde das gebildete AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das klare Filtrat wurde eingedampft. Ausbeute 1,1 g ν 80 Gew.-%
909884/0742
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C: 22,17; H: 4,19; H: 6,46; gef.: 22.02; 4,62; 6,31.
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem von G.L. Johnson in Inorg. Synth. VIII, Seiten 242 bis 244, beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 8
cis-Dichloro-1,1-di(aminomethyl)cyclobutan-platinfll) der Formel (12) der beigefügten Zeichnung: 2,8 g 1,1-Di(aminomethyl)-cyclobutan, 2 g HCl und 6,2 g K3PtCl4 wurden in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung wurde auf 95 bis 100 0C erhitzt und mit 1,2 g NaOH in 25 ml Wasser tropfenweise so rasch versetzt, daß der pH-Wert bei etwa 6 gehalten wurde.
Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde in 250 bis 300 ml flüssigem NH_ aufgenommen und filtriert. Nach dem Verdampfen des NH3 wurde das Produkt mit 2 N-HCl und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,7 g <-o 65 Gew.-%
Analyse (Gewichtsprozent)
ber.: C: 18,96; H: 3,71; N: 7,37; Pt: 51,31; Cl: 18,65; gef.: 18,95; 3,67; 7,37; 51,02; 18,47.
Beispiel 9
cis-Dichloro-2,2-dibenzyl-1,3-propan-diamin-platin(II) der Formel (13) der beigefügten Zeichnung:
Ausbeute 45 Gew.-%
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C: 39,24; H: 4,26; N: 5,38; gef.: 39,81; 4,39; 5,73.
909884/0742
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 10
cis-Dichloro-2,2-diisopropyl-1,3-propan-diamin-platin(II) der Formel (14) der beigefügten Zeichnung: Verfahensdurchfuhrung wie in Beispiel 9.
Analyse (Gewichtsprozent):
ber.: C: 25,48; H: 5,23; N: 6,60; gef.: 26,31; 5,39; 6,90.
309884/0742
Leerseite

Claims (6)

  1. MÜLLER-BORE
    SCHÖN:· HERTEL
    DR. WOUFGANG MÜUUER-BORE (PATENTANWALTVON 1927-1975) DR. PAUU DEUFEU. DIPU.-CHEM. DR. AUFRED SCHÖN. DIPU.-CHEM. WERNER HERTEU, DIPU.-PHYS.
    ν 1339 'h, Juli 1979
    NEDERLANDSE CENTRALE ORANGISATIE VOOR .
    TOEGEPAST-NATUURWETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK
    Den Haag, Niederlande
    Platin-diaminkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung
    und Verwendung derselben zur Herstellung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung
    Patentansprüche
    1J Platin-diaminkomplexe der Formel (1)
    NH2 X
    (D
    909884/07U
    worin bedeuten
    R1 und R2 für sich allein Wasserstoffatome oder ggf. substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ggf. substituierten Cycloalkylrest,
    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder ggf. substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste und
    X eine anionische Gruppe.
  2. 2. Platin-diaminkomplexe nach Anspruch 1 der Formel (2)
    (2)
    worin R3, R4 und X die angegebene Bedeutung haben
  3. 3. cis-Dichloro-1,1-di(aminomethyl)cycloalkyl-platin(II) der Formel (3)
    C! /
    (3)
    XCH9-Ife \l.
    worin η 2 bis 7 ist.
  4. 4. cis-Dichloro-1,1-di(aminomethyl)cyclohexyl-platin(II) der Formel (4)
    CH2-NH2 Cl Pt
    CH2-NH2 Xl 909884/0742
    (4)
    ORIGINAL INSPECTED
  5. 5) Verfahren zur Herstellung von Platin-diaminkomplexen nach ' Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Platin (II)-komplexe von 2,2-substituierten 1,3-Alkandiaminen, welche den Formeln (1), (2), (3) und (4) entsprechen, in analoger Weise wie bekannte vergleichbare Verbindungen herstellt.
  6. 6) Verwendung der Platin-diaminkomplexe nach Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung, indem Platin(II)komplexe von 2,2-substituierten 1,3-Alkandiaminen, welche den Formeln (1), (2), (3) und (4) entsprechen, als aktive Komponente in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden.
    909884/0742
DE19792927056 1978-07-06 1979-07-04 Platin-diaminkomplexe, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben zur herstellung von arzneimitteln zur krebsbehandlung Granted DE2927056A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7807334A NL7807334A (nl) 1978-07-06 1978-07-06 Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2927056A1 true DE2927056A1 (de) 1980-01-24
DE2927056C2 DE2927056C2 (de) 1990-08-30

Family

ID=19831207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792927056 Granted DE2927056A1 (de) 1978-07-06 1979-07-04 Platin-diaminkomplexe, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben zur herstellung von arzneimitteln zur krebsbehandlung

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4410544A (de)
JP (1) JPS5513280A (de)
AR (1) AR226709A1 (de)
AT (1) AT377251B (de)
AU (1) AU533539B2 (de)
BE (1) BE877527A (de)
CA (1) CA1152088A (de)
CH (2) CH641758A5 (de)
CS (1) CS235301B2 (de)
CY (1) CY1320A (de)
DD (1) DD144780A5 (de)
DE (1) DE2927056A1 (de)
DK (1) DK153540C (de)
ES (3) ES482240A1 (de)
FI (1) FI76350C (de)
FR (2) FR2430406A1 (de)
GB (1) GB2024823B (de)
GR (1) GR69248B (de)
HK (1) HK9986A (de)
HU (1) HU183014B (de)
IE (1) IE48519B1 (de)
IL (1) IL57717A (de)
IT (1) IT1122011B (de)
KE (1) KE3590A (de)
LU (1) LU81470A1 (de)
MY (1) MY8600400A (de)
NL (1) NL7807334A (de)
NO (1) NO163898C (de)
NZ (1) NZ190923A (de)
PH (1) PH21386A (de)
PT (1) PT69877A (de)
SE (1) SE7905927L (de)
SG (1) SG91685G (de)
SU (2) SU1160937A3 (de)
YU (1) YU41652B (de)
ZA (1) ZA793394B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3337333A1 (de) * 1982-10-21 1984-04-26 Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast- Natuurwetenshappelijk Onderzoek, Den Haag Neue platinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, welche diese verbindungen enthalten
DE3305248A1 (de) * 1983-02-16 1984-08-16 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von reinem cis-platin-(ii)-diammin-dichlorid
EP0174542A2 (de) * 1984-09-03 1986-03-19 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Cis-Platin-Komplexe mit einem Pentaerythritderivat als Liganden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel
US4598091A (en) * 1983-02-18 1986-07-01 Degussa Aktiengesellschaft (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds
EP0232784A2 (de) * 1986-01-31 1987-08-19 American Cyanamid Company (Gem-heterocyclodimethanamin-N,N')platin Komplexe

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56154493A (en) * 1980-04-30 1981-11-30 Shionogi & Co Ltd Novel platinum complex
AU538863B2 (en) * 1980-05-27 1984-08-30 Bristol-Myers Company Platinum complex salts have anti-tumor property
JPS5716895A (en) * 1980-07-05 1982-01-28 Otsuka Chem Co Ltd Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle
NL8101026A (nl) * 1981-03-03 1982-10-01 Tno Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
JPS57156416A (en) * 1981-03-24 1982-09-27 Otsuka Chem Co Ltd Platinum (2) complex and antitumor agent comprising it as active ingredient
US4786725A (en) * 1982-06-28 1988-11-22 Engelhard Corporation Solubilized platinum (II) complexes
US4720504A (en) * 1983-05-10 1988-01-19 Andrulis Research Corporation Use of bis-platinum complexes as antitumor agents
JPS60501260A (ja) * 1983-05-10 1985-08-08 アンドルリス、リサ−チ、コ−ポレイション 抗腫瘍剤としてのビス−白金錯塩
US4565884A (en) * 1983-05-10 1986-01-21 Andrulis Research Corporation Bis-platinum complexes as antitumor agents
US4661516A (en) * 1983-06-20 1987-04-28 Research Corporation Diaminocyclohexane platinum complexes
US4758588A (en) * 1983-06-20 1988-07-19 Research Corporation Technologies Diaminocyclohexane platinum complexes
US4562275A (en) * 1984-03-23 1985-12-31 Bristol-Myers Co. Antitumor platinum complexes
EP0169645A1 (de) * 1984-06-27 1986-01-29 Johnson Matthey Public Limited Company Platin-Koordinationsverbindungen
US4952676A (en) * 1984-06-27 1990-08-28 Johnson Matthey Plc Monoclonal antibody-platinum co-ordination compound complex
HU193809B (en) * 1984-09-12 1987-12-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing new platinum complexes
US4665210A (en) * 1984-12-17 1987-05-12 American Cyanamid Company Platinum complexes of aliphatic tricarboxylic acids
US4739087A (en) * 1985-01-10 1988-04-19 Bristol-Myers Company Antineoplastic platinum complexes
US4567285A (en) * 1985-07-10 1986-01-28 Yoshinori Kidani Complex compounds of platinum
JPS6345290A (ja) * 1985-08-27 1988-02-26 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
US4737589A (en) * 1985-08-27 1988-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum Complexes
US5116831A (en) * 1985-12-24 1992-05-26 Warner-Lambert Company Aminoalkyl-substituted cycloalkylamine platinum (II) complexes
US4970324A (en) * 1985-12-24 1990-11-13 Hoeschele James D Aminoalkyl-substituted azetidine platinum(II) complexes
US4760157A (en) * 1986-01-31 1988-07-26 American Cyanamid Company (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes
US4716157A (en) * 1986-03-20 1987-12-29 American Cyanamid Company Heterocyclic-1,2-diamine platinum complexes
JPH05345792A (ja) * 1986-07-01 1993-12-27 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
DE3630497A1 (de) * 1986-09-08 1988-03-10 Behringwerke Ag Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
JPS63203692A (ja) * 1987-02-19 1988-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規白金錯体
US4870070A (en) * 1987-08-10 1989-09-26 American Cyanamid Company Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives
AT390065B (de) * 1987-10-08 1990-03-12 Behringwerke Ag Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
EP0324154B1 (de) * 1988-01-09 1993-03-17 ASTA Medica Aktiengesellschaft 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-Platin-Komplexe
NL8802149A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
NL8802150A (nl) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking.
US4895960A (en) * 1989-01-23 1990-01-23 University Of Cincinnati Cyclo substituted propyleneamine oxime and its use as a brain imaging agent
JPH0776230B2 (ja) * 1992-01-13 1995-08-16 田中貴金属工業株式会社 白金化合物の製造方法
DE4415263C1 (de) * 1994-04-15 1995-11-30 Asta Medica Ag Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1432563A (en) * 1972-04-10 1976-04-22 Rustenburg Platinum Mines Ltd Platinum- co-ordination compounds
GB1432562A (en) * 1972-04-10 1976-04-22 Rustenburg Platinum Mines Ltd Platinum co-ordination compounds
CH605550A5 (de) * 1972-06-08 1978-09-29 Research Corp
JPS5829957B2 (ja) * 1977-09-12 1983-06-25 喜徳 喜谷 新規な白金錯体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3337333A1 (de) * 1982-10-21 1984-04-26 Nederlandse Centrale Organisatie Voor Toegepast- Natuurwetenshappelijk Onderzoek, Den Haag Neue platinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, welche diese verbindungen enthalten
AT390610B (de) * 1982-10-21 1990-06-11 Tno Verfahren zur herstellung von neuen platin-(ii) -diaminkomplexen
DE3305248A1 (de) * 1983-02-16 1984-08-16 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von reinem cis-platin-(ii)-diammin-dichlorid
US4598091A (en) * 1983-02-18 1986-07-01 Degussa Aktiengesellschaft (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds
EP0174542A2 (de) * 1984-09-03 1986-03-19 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Cis-Platin-Komplexe mit einem Pentaerythritderivat als Liganden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel
EP0174542A3 (en) * 1984-09-03 1987-05-06 Behringwerke Aktiengesellschaft Cis-platinum-complexes having a pentaerythritol derivative as ligand, process for their preparation and pharmaceutical agent containing these compounds
EP0232784A2 (de) * 1986-01-31 1987-08-19 American Cyanamid Company (Gem-heterocyclodimethanamin-N,N')platin Komplexe
EP0232784A3 (en) * 1986-01-31 1989-05-31 American Cyanamid Company (gem-heterocyclodimethanamine-n,n')platinum complexes
US4880790A (en) * 1986-01-31 1989-11-14 American Cyanamid Company (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes

Also Published As

Publication number Publication date
MY8600400A (en) 1986-12-31
ES8101080A1 (es) 1980-12-01
PT69877A (en) 1979-08-01
AR226709A1 (es) 1982-08-13
DD144780A5 (de) 1980-11-05
SG91685G (en) 1986-07-25
IT1122011B (it) 1986-04-23
IT7924099A0 (it) 1979-07-04
IL57717A (en) 1983-09-30
AU4867979A (en) 1980-02-07
DK153540C (da) 1988-12-05
FR2430406A1 (fr) 1980-02-01
ATA469079A (de) 1984-07-15
LU81470A1 (fr) 1980-02-14
NO163898B (no) 1990-04-30
DE2927056C2 (de) 1990-08-30
NL7807334A (nl) 1980-01-08
ZA793394B (en) 1980-06-25
HK9986A (en) 1986-02-14
DK153540B (da) 1988-07-25
FI76350C (fi) 1988-10-10
HU183014B (en) 1984-04-28
GB2024823A (en) 1980-01-16
IL57717A0 (en) 1979-11-30
FI792127A (fi) 1980-01-07
YU166279A (en) 1983-01-21
CH649525A5 (de) 1985-05-31
KE3590A (en) 1986-02-07
JPS648636B2 (de) 1989-02-14
SE7905927L (sv) 1980-01-07
ES8101079A1 (es) 1980-12-01
BE877527A (nl) 1980-01-07
CY1320A (en) 1986-06-27
ES490629A0 (es) 1980-12-01
FR2430406B1 (de) 1983-12-30
ES490630A0 (es) 1980-12-01
NO792240L (no) 1980-01-08
AU533539B2 (en) 1983-12-01
GB2024823B (en) 1982-12-08
SU1160937A3 (ru) 1985-06-07
NO163898C (no) 1990-08-22
ES482240A1 (es) 1980-10-01
CS235301B2 (en) 1985-05-15
IE791271L (en) 1980-01-06
NZ190923A (en) 1981-01-23
AT377251B (de) 1985-02-25
SU1414850A1 (ru) 1988-08-07
FI76350B (fi) 1988-06-30
YU41652B (en) 1987-12-31
US4410544A (en) 1983-10-18
FR2511685A1 (fr) 1983-02-25
IE48519B1 (en) 1985-02-20
DK284979A (da) 1980-01-07
PH21386A (en) 1987-10-15
CH641758A5 (de) 1984-03-15
FR2511685B1 (fr) 1985-10-18
JPS5513280A (en) 1980-01-30
CA1152088A (en) 1983-08-16
GR69248B (de) 1982-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2927056A1 (de) Platin-diaminkomplexe, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben zur herstellung von arzneimitteln zur krebsbehandlung
DE2329485C3 (de) Platinkoordinationsverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes Antitumormittel
DE3586759T2 (de) Antitumor-platin-komplexe.
DD156909A5 (de) Verfahren zur herstellung von platin(iv)-diaminkomplexen
DE69901177T2 (de) Platinkomplex, dessen herstellung und dessen therapeutische verwendung
DE3031732C2 (de)
DE3152175C2 (de)
DE3207472A1 (de) Platin-diamin-komplexe, ein verfahren zu ihrer herstellung, ein verfahren zur herstellung eines arzneimittels unter einsatz eines derartigen platin-diamin-komplexes fuer die behandlung von krebs sowie das dabei erhaltene arzneimittel
DE69613254T2 (de) Platinkomplexe
DE2845371A1 (de) Platinkomplexverbindung, pharmazeutische stoffzusammensetzung mit einer solchen verbindung und deren anwendung
DE2916145A1 (de) Stoffzusammensetzung mit platin
AT390610B (de) Verfahren zur herstellung von neuen platin-(ii) -diaminkomplexen
DE2707934C2 (de)
DD158777A5 (de) Verfahren zur herstellung einer organischen komplexverbindung des platins
DE3008662C2 (de)
DE1213665B (de) Selektive Herbicide
DE1670442A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Laktaten von Benzimidazolderivaten
DE2837237A1 (de) Die verbindung 4-carboxyphthalato (1,2-diaminocyclohexan) platin(ii) und alkalimetallsalze derselben sowie deren verwendung zur behandlung von maeuseleukaemie
DE2604481C2 (de)
DE69627641T2 (de) Platin(iv)-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende carcinostatische mittel
DE69905714T2 (de) Platinkomplex, dessen herstellung und dessen therapeutische anwendung
DE2830007A1 (de) Neue inosadiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel
DE3008661A1 (de) Cis-diamminplatin(ii)organophosphat- komplexe und sie enthaltende arzneimittel zum behandeln von boesartigen tumoren bei saeugetieren
DE2243777C3 (de) Verwendung von Bis-(2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinol-6-yl)-methan bei der strahlensensibilisierenden Tumorhemmung
DE2134085C3 (de) Spiramycin-hydrazone

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8125 Change of the main classification

Ipc: C07C 87/00

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee