DE3337333A1

DE3337333A1 - Neue platinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, welche diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE3337333A1
Application number: DE19833337333
Authority: DE
Inventors: Jan 3431 Nieuwegein Berg; Eric Jan 1261 Blaricum Bulten; Francois 3481 Harmelen Verbeek
Original assignee: Nederlandse Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO
Current assignee: Nederlandse Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO
Priority date: 1982-10-21
Filing date: 1983-10-13
Publication date: 1984-04-26
Also published as: DD217522A5; DK483083A; IE56124B1; GB8328084D0; NO171276C; KR840006492A; JPS5993091A; YU210783A; DK75592A; IT8323359A0; GB2128615B; JPH0244479B2; FR2534907A1; CS242888B2; AT390610B; BE898058A; DK483083D0; ATA373083A; ES526670A0; FR2534907B1

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Platindiamin-Komplexe und ein pharmazeutisches Mittel, indem ein derartiger Platindiamin-Komplex eingesetzt wird, zur Behandlung von Krebs, beispielsweise bösartigen Schwellungen und bösartigen Tumoren, sowie eine geformte Zubereitung, die unter Einsatz dieses Verfahrens erhalten wird.

Derartige Platindiamin-Komplexe sind aus einer Arbeit von A.P. Zipp und S. G. Zipp, "J.Chem.Ed. , 54 (12), (1977), Seite 739 bekannt. Dort wird die Anwendung von Cis-platindiamindichlorid (PDD) zur Behandlung von Krebs beschrieben. Es wird angegeben, daß die Platinverbindungen ein breites Aktivitätspektrum als Antitumormittel besitzen, daß sie jedoch auch ernsthafte Nachteile aufweisen, insbesondere insofern, als sie gegenüber den Nieren toxisch sind. Um der Nierentoxizität entgegen zu wirken, wird ein Cisplatindiamindichlorid oft in Kombination mit einer anderen Substanz verwendet oder mit großen Mengen einer Flüssigkeit verabreicht, wobei man auch noch andere Methoden anwenden kann, um ein ausreichendes Durchströmen der Nieren zu bewirken. Eine Anzahl anderer Platinamin-Komplexe ist bekannt, einschließlich Verbindungen der folgenden Formel (2).

2.

NH₂ CL

In Wadley Medical Bulletin, Band 7, Nr. 1 wird auf den Seiten 114 bis 134 eine große Anzahl von Platindiamin-Komplexen einschließlich Cisplatindiamiddichlorid , zur Behandlung von Krebs beschrieben. Auch in diesem Falle wird die Nierentoxizität als größter Nachteil dieser Verbindungen erwähnt.

In "Chem. and Eng. News", 6. Juni 1977, wird auf den Seiten 29 bis 30 ebenfalls Cis-platindiaminchlorid und sein Einsatz zur Behandlung von Krebs beschrieben. Die Nierentoxizität wird ebenfalls als größter Nachteil dieser Verbindung erwähnt.

In einem Artikel in "Cancer Chemotherapy Reports", Teil 1, Band 59, Nr. 3, Mai/Juni 19 75 wird auf den Seiten 629 bis 641 die Nierentoxizität von Cis-platin-II-diamindichlorid ebenfalls erwähnt. Infolge der Toxizität von PDD gegenüber den Nieren und seines geringen therapeutischen Index wurde nach anderen Platinkomplexen zur Behandlung von Krebs gesucht. Zu diesem Zweck wurden Kombinationen aus Cis-platindiamin-II-dichlorid mit anderen chemotherapeutischen Mitteln getestet. Es wurden auch neue Platinkomplexe untersucht, sie stellten sich jedoch als toxisch heraus. Es wurde beispielsweise gefunden, daß, obwohl Cis-dichlorbiscyclophenylaminplatin—(II) nur leicht gegenüber Nieren toxisch ist, die Substanz gegenüber der Milz eine toxische Wirkung zeigt. Sogenannte "Platin Blues", eine Mischung aus verschiedenen Mengen aus fünf oder mehr untrennbaren Verbindungen, wurden ebenfalls zur Behandlung von Krebs beschrieben.

In den NL-OS 73,04880; 73,04881; 73,04882 und

77,03752 wird eine große Anzahl von Platindiamin-Komplexen einschließlich der Verbindung der folgenden Formel (2)

2.

OCV

beschrieben. In allen diesen Verbindungen mit einem Kern sind die Stickstoffatome direkt mit dem Kern verknüpft. Die Verbindungen der zuerst genannten 3 NL-OS wurden mit Cis-Platindiamindichlorid verglichen, wobei man feststellte, daß sie bessere Wirkungen zeigten. In keiner dieser NL-OS wird etwas über die Nierentoxizität ausgesagt.

In der NL-OS 79,04740 werden Platindiamin-Komplexe beschrieben, die der Formel (1)

R₁ C NHo

C ^H /Pt

R₂ C NH₂ X

R₃

entsprechen, wobei R und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nicht—substituierte Alkyl·, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, wobei R₁ und R„ zusammen eine substituierte oder nicht-substituierte Cycloalkylgruppe darstellen können, und R^ und R. un-

abhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nicht—substituierte Alkyl-, Aryl- oder Äralkylgruppe darstellen, und X eine anionische Gruppe ist.

Es wurden nunmehr neue Platindiamin-Komplexe geschaffen, die sich durch die folgende Formel (1)

«4

/_z C NH₂ X

auszeichnen, worin β« ;

R₁ und R„ jeweils eine Äthylgruppe sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine Cyclohexylgruppe bilden,

R_ und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen

X eine Malonatgruppe, eine Äthylmalonatgruppe, eine Hydroxymalonatgruppe, eine Carboxyphthalatgruppe, eine Bis-chloracetatgruppe, eine Cyclobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein Natriumsalz einer dieser Gruppen versinnbildlicht.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen in an sich bekannter Weise, ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung, in denen diese Verbindungen als Wirkstoffe eingesetzt werden, sowie die auf diese Weise erhaltene geformte medizinische Mittel.

Umfangreiche Untersuchungen durch das National Cancer

Institute, Bethesda, USA und durch die European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brüssel, Belgien, haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegenüber Krebs im Vergleich zu den bisher bekannten Platin-Komplexen, die in der Praxis zur Bekämpfung von Krebs eingesetzt worden sind, wie Cis-platindiamindichlorid (PDD), besitzen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität ausüben.

Wie aus den therapeutischen Aktivitätswerten, die in der Tabelle A zusammengefaßt sind, hervorgeht, zeigen die neuen Verbindungen eine signifikante Antxtumoraktxvität gegenüber einer großen Anzahl verschiedener Tumortypen, wie lymphozytischer P388—Leukämie (PS), Lymphoida-L-121O-Leukämie (LE), Ependymoblastom und B16-Melanocarcinom (B1). Die therapeutische Aktivität der relativ neuen Verbindung ist höher als diejenige des Cis-platindiamindichlorids (PDD), welches als experimentelles klinisches Chemotherapeutikum verwendet wird.

Ein sehr schwerwiegender Nachteil des in der Praxis verwendeten PDD sowie von allen anderen Platin-II-Komplexen mit Antikrebsaktivitat, die bisher bekannt waren (mit Ausnahme der Verbindungen, die in der NL-OS 79,0^740 beschrieben werden) liegt, wie bereits erwähnt, in der hohen Toxizität dieser Verbindungen, wobei die Nierentoxizität am gefährlichsten ist und die Dosis einschränkt, die in der Praxis verwendet werden kann.

r\ s\ ^ <-r <r\

j A .< / ,1

In überraschender Weise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine nachteiligen Nebenwirkungen auf die Nieren. Dies geht aus histol,ogisehen Untersuchungen von Ratten nach einer Behandlung mit toxischen Dosen der nachfolgend beschriebenen Verbindungen hervor, während bei ähnlichen Untersuchungen mit PDD ernsthafte Nierenschädigungen festgestellt wurden.

Die neuen Komplexe üben auch keinen nachteiligen Einfluß auf die Aktivität der Nieren aus. Eine allgemein anerkannte signifikante Methode zur Bestimmung der Nierentoxizität betrifft die Untersuchung des Prozentsatzes an Harnstoff-Stickstoff im Blut (Blutharnstoff-Stickstoff BUN), der auch als Nichtproteinstickstoff (NPN) bezeichnet wird.

Ferner gibt es Anzeichen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen Einfluß auf den Harnstoff-Stickstoff gehalt im Blut ausüben. Dosen, die sowohl der LD₁₀~Menge als auch der LD^-Menge der Harnstoff-Stickstoff gehalte im Blut entsprechen, sind mit den Kontrollwerten identisch. Demgegenüber zeigt die Verbindung PDD bei einer LD₁ -Dosis nach den angegebenen Zeitspannen bereits eine vierfache Zunahme der Harnstoff-Stickstoffgehalte, wobei dieser Wert bei einer LD_5Q-Dosis um einen Faktor von nicht weniger als 11 erhöht ist.

Tabelle a

a Anticancerogene in-Mausen

Verbindung Mäusebe- ^
zeichnung

Tumor

Dosis/Injektion T/C

mg/kg (%)

Formel 4	06	LE	36,	00	246	(3/6)
		LE/cis-PDD	24,	00	>500
Formel 5	BDF₁	LE	40,	00	200
Formel 6		LE	6,	00	207	(1/6)
Formel 7	BDF₁	LE	128		229
		LE/cis-PDD	64		144
Formel 8	BDF₁	LE	24		214
		LE-cis-PDD	18		144	(4/6)
Formel 9	BDF₁	LE	128		>643
		LE/cis-PDD	96		150	(3/6)
Formel 10	BDF₁	LE	128		>643
		LE/cis-PDD	96		188
Formel H	BDF₁	LE	8		229
Formel 12	BDF₁	LE	80		283
		LE/cis-PDD	80		231
Formel 13	BDF₁	LE	30		217
		LE/cis-PDD	15		188
Formel I^		LE	6		200
		LE/cis-PDD	6		163
Formel 15	BDF₁	LE/cis-PDD	16		230

a: Mehr Information bezüglich der Testmethode und der Interpretation finden sich in Instruction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Maryland, 20014, 1977.

b: 02 = Mäusebezeichnung B,D~F., (BDFj;

6 2 1 1

03 = Mäusebezeichnung C 57 EL/6j 06 = Mäusebezeichnung CD₉F₁ (CDF₁).

c: PS = Lymphozytische P 388-Leukämie; LE = Lymphoide L 1210-Leukämie; EM = Ependyraoblastom;

B. = B„,-Melanocarcinom. 116 /

d: Die Überlebenszeitspanne ist das Verhältnis der Überlebenszeiten der behandelten Mäuse (T) gegenüber nicht-behandelten Mäusen (C); die therapeutische Aktivität ist bei T/C^125 signifikant.

LE/cis-PDD bedeutet resistent gegenüber cis-PDD.

Die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen wird in den folgenden Beispielen gezeigt.

Die Verbindungen werden nach der Methode von S.C. Dhara "Indian J. Chera 8., 193 (1970) hergestellt.

Bei_sp_iel _J

Cis-dichlor-1,1-di(aminomethyl)cyclohexanplatin—(II) der Formel (3)

3.

CH₉—NHo CL

Zu einer Lösung von "16 g K₉PtCl. in 160 ml Wasser wird eine Lösung von 2 6,4 g K J in 20 ml Wasser zugesetzt und die Mischung 5 min in einem Wasserbad

erhitzt.

Anschließend werden 6,4 g 1 ,1-di (aitiinomethyl) cyclohexan zugesetzt. Nachdem die Mischung 5 min gerührt worden ist, wird der Niederschlag abgesaugt und dreimal mit heißem Wasser,zweimal mit kaltem Äthylalkohol und zweimalmit Äther gewaschen.

11,8 g des auf diese Weise gebildeten Dijodderivats werden zu einer Lösung von 6,6 g AgNO- in 48 ml Wasser zugegeben.

Nachdem die Mischung 10 min bei 95 bis 100 ⁰C gerührt worden ist, wird das AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zu dem klaren FiItrat werden 3,28 g KcI zugesetzt und die Mischung 12 min lang bei 95 bis 100 ⁰C gerührt. Nachdem die Mischung gekühlt worden ist, wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 6,0 g

Analyse (Gew.-%)

Berechnet: C: 23,53; H: 4,45; N: 6,87; Ft: 47,80 Gefunden: 23,32; 4,46; 6,86; 47,63

Beispiel 2

Herstellung von Cis-1,1-di(aminomethyl)-cyclohexanhydroxymalonatplatin-*(II) der Formel (4)

1,6 g des Dichlorderivats, hergestellt gemäß Beispiel 1 der folgenden Formel (3)

3.

CH₂ NH₂ T

werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNO-. in 25 ml Wasser gegeben.

Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 ⁰C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,456 g Hydroxymalonsäure und 0,455 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt.

Nach einem Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet.

Ausbeute 77 Gew.-%

Analyse: (Gew.-%)

Berechnet: C: 29_f01; H: 4,43; N: 6,15; Pt: 42,84;

0: 17,58

Gefunden: 28,77; 4,38; 6,18; 42,96;

17,54.

Schmelzpunkt = 248 ⁰C (Zersetzung).

Beispiel 3

Cis-4-carboxyphthalat -1,1-di(aminomethyl)-cyclohexanplatin~(II) der Formel 5

CH₂

CH₂ NH₂ O- C

1,2 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Dichlorderivats der Formel 3

CH₂ — NH₂ CL

Pt CH₂ NH₂ Cl

werden zu einer Lösung von 1 g AgNO., in 25 ml Wasser gegeben.

Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 ⁰C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen,

Dem klaren Filtrat werden 0,63 g 1,2,4-Tricarboxybenzol zugesetzt und die Mischung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,8 g (45 Gew.-%) Anlayse (Gew.-%):

Berechnet: C: 36,24; H: 4,29; N: 4,97; Gefunden: 36,42; 4,13; 4,77

Beispiel _4

Cis-1,1-di(aminomethyl)cyclohexan-bis(chloracetat) platin-(II) der Formel 6

C CH₂CL

1_r6 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNO., in 25 ml Wasser gegeben.

Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,73 g Monochloressigsäure und 0,45 g KOH in 25 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 1,3 g (65 Gew.-%)

Analyse (Gew.-%):

Berechnet: C: 27,49 ; H: 4,23; H: 5,34

Gefunden: 27,43 ; 4,21; 5,55

Beispiel 5

Cis-1,1-di(aminomethyl)-cyclohexanmalonatplatin^II)

der Formel 15

A ο

Il

CH₂ HH₂ /0 C_x ^H

CH₂ NH₂ ^O (

Diese Verbindung wird bereits in der NL-OS 79,04740 erwähnt, seine Herstellung ist jedoch für die folgenden Beispiele wichtig.

1,6 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNO., in 25 ml Wasser gegeben.

Zu dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,4 g Malonsäure und 0,455 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt.

Ausbeute: 1,0 g (59 Gew.-%)

Analyse (Gew.-%):

Berechnet: C: 30,07; H: 4,59; H: 6_}38; Pt: 44,40;

O: 14,57

Gefunden: 29,98 4_?54; 6_S32; 44,32

14,57

Beispiel 6

Cis-2,2-diethyl-1,3-diamonopropan-2-ethylmalonatplatin—(II) der folgenden Formel 7

-L ο

C₂H₅ CH₂ -NH₂ O -(T ^XH

- :28 t

wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt,

Ausbeute: 65 Gew.-% Analyse (Gew.-%)

Berechnet + 2 H₂O: C: 29,33; H: 5,74; N: 5,70

Gefunden:

29^23; 5,64;

5,71

Beispiel 7

Cis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-2-hydroxy malonatplatin-(II) der Formel 8

8.

C₂H₅

wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt.

Ausbeute: 87 Gew.-% Analyse (Gew.-%)

Berechnet + 1/2 H₃O : C: 26,55; H: 4,68; N: 6,19;

Gefunden:

26,67; 4,56;

6,23

Das Natriumsalz dieser Verbindung der Formel 13

ONa

wird nach Beispiel 9 hergestellt.

Beispiel 8

Cis-1,1-di(aminomethyl)cyclohexan-2-äthylmalonatplatin-(II) der Formel 10

wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt.

Ausbeute: 64 Gew.-%

Analyse (Gew.-%)

Berechnet +1,5 H₃O : C: 31,57; H: 5,50; N: 5,67;

O: 17,79; Pt:39,43;

Gefunden: 31,36; 5,47; 5,69;

18_;02; 39,58

Beispiel 9

Cis-2,2-diethyl-1, S-diaminopropan^-hydroxymalonatplatin~(II)-natriumsalz der Formel 13.

0,5 gydes Hydroxymalonatderivats, das gemäß Beispiel 7 (Formel 8) hergestellt worden ist, werden in 25 ml Wasser suspendiert.

1_f105 ml 0_t1 N NaOH werden zugesetzt und die Mischung wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.

Die klare Lösung wird zum Trocknen eingedampft und der zurückbleibende Feststoff getrocknet.

Ausbeutet 0,4 g (72 Gew.-%)

Analyse (Gew.-%)

Berechnet + 2 H₃O: C: 23,91; H: 4,61; N: 5_f58;

Gefunden: 23,75; 4,44; 5,52

Beispiel 10

Cis-1,1-di(aminomethyl)cyclohexan-1,1-cyclobutandicarboxylatplatin-(II) der Formel 12

JL

CH₂ NH₂

CH₂ -^NM2 j)

2 g der gemäß Beispiel 1 (Formel 3) hergestellten Dichlorverbindung werden zu einer Lösung von 1,6 g AgNO₃ in 25 ml Wasser zugesetzt.

Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 4 0 ⁰C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Dem klaren FiItrat wird eine Lösung von 0,6 77 g 1,1-Cyclobutandicarbonsäure und 0,547 g KOH in 10 ml

Wasser zugesetzt.

Nach 2 Stunden bei Zimmertempertur und 1 Stunde bei 0 ⁰C wird der weiße Niederschlag abfiltriert und

getrocknet.

Ausbeute: 1,4 g (62 Gew.-%)

Anlayse (Gew.-%):

Berechnet + HO : C: 33,80; H: 5,27; N: 5,63

Gefunden: 33,98; 5,02 5,77

Beispiel 11

Cis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-1,1-cyclobutandicarboxylatplatin—(II) der Formel 9

wird nach der Methode des Beispiels 10 hergestellt.

Ausbeute: 64 Gew.-%

Analyse (Gew.-%):

Berechnet +2,5 H₃O C: 30,46; H: 5,70; N: 5_%47;

Pt: 38,07;

Gefunden: 30,40; 5,44; 5,37;

38,16

Beispiel 12:

Cis-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) nitrat der Formel 11

11.

4 g Cis-dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) (0,0097 Mol) werden in 30 ml destilliertem Wasser suspendiert.

Dazu werden 3,1 g AgNO., (0,0182 Mol ) zugesetzt und anschließend wird die Mischung während 1 Stunde auf 40 ⁰C erhitzt, wobei Licht ferngehalten wird.

Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (10 ml) gewaschen.

Das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.

Gewicht der festen Substanz: 4,17 g (93,5 Gew.-%) Schmelzpunkt: explodiert bei ungefähr 240 ⁰C,

zersetzt sich langsam bei Temperaturen

unterhalb 240 ⁰C

Analyse (Gew.-%) :

Berechnet: C: 20,83; H:3,93; N: 12,14

Gefunden: 20,9 4,1: 11,9

H-NMR-Spektrum in DMSO-d (Varian T6 0) bezüglich TMS:

CH₂ (Ring)
CH₂ (NH₂)

Sa te Hi ten

¹⁹⁵Pt-¹H

] , 37 ppm 2,30 ppm 5,67 ppm 5,20 ppm 6,18 pp m 58 HZ

Beispiel 13:

Cis-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin~(II)-oxalat der Formel 14

4_f1 g Cis-dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin— (II) (0,01 Mol ) werden in 30 ml destilliertem Wasser suspendiert.

Dazu werden 3,2 g AgNO-, (0,019 Mol) gegeben und anschließend wird die Mischung während 1 Stunde auf 40 ⁰C erhitzt, wobei Licht ferngehalten wird.

Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (50 ml) gewaschen. Dem Filtrat werden 2,02 g Kaliumoxalat (0_f01 Mol.) zugesetzt, worauf die Mischung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt wird.

Anschließend wird der geformte Feststoff abgesaugt, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet.

Gewicht, trocken: 3,7 g (87 Gew.-%) Analyse (Gew.-%):

Berechnet + 1,5 H₃O : C: 26,55; H: 4,68; N: 6,19; Pt: 43,13;

O: 19,45;

Gefunden: 26,6 ; 4,6; 6,2; 43,4;

19,2

H-NMR-Spektrum in DMSO-d, (Varian T60) bezüglich TMS:

CH₂ (Ring)	Satelliten	1,	32	ppm
CH₂ (NH₂)		■ 2,	17^r	ppm
NH₂	'¹⁹⁵Pt-¹H	5,	45	ppm
«ι	83	ppm
6,	08	ΡρΉ
76	Hz

1. 2.

C-

R₃

«η« /χ

;pt

NH₂ X

NH₂ ^NCL

CH₂ NH₂ Cl

CH

NH₉

NH₂ O C

COOH

C₂H₅

CH-

C₂H₅ CH₅

NH. 0 Il ,0 c.

:Pt

iz ο-

C₂H₅

-3t .

C₂H₅

C₂H₅ CH₂-

9.

NH,

CH

CH₂

CH,

CH₂ NH

:pt

C₂H₅ CH₂ JNH₂ ^O C

CH₂ NH₂

.0 C

CH₂ NH₂

CHq NH'

CH₂ NH₂

15.

Claims

« α 4 "

European Patent Attorneys Dr. W. Müller-Bote f

Dr. Paul Deufel

DipL-Chem., Dipl.-Wirtsch.-Ing.

Dr. Alfred Sdiön

DipL-Chem.

Iiertel

Dr. Müller-Bora und Partner · POB 26 0247 · D-8000 Mündien 2β

Dipl.-Phys.

Dietridi Lewald

Dipl.-Ing.

Dr.-Ing. Dieter Otto

Dipl.-Ing.

N 1551 S/Op

Nederlandse Centrale Organisatie

Voor Toegepast- Natuurwetenschappelijk

Onderzoek;

Juliana van Stolberglaan 148, 2595 CL The Hague, Niederlande

Neue Platinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten

Patentansprüche
/ Platin-(II)-diamin-Komplexe der Formel

R₁ C NH₂ JC

R₂ C NH₂ X

R₃

Β-8«ωα Mündien 2 POB 26 02 47 Kabel: Telefon Telecopier Infotec 6400 B Telex

Isartorplatz 6 D-8000 München 26 Muebopat 089/2214 83-7 GII + ΙΠ (089)22 96 43 5-24

worin

R₁ und R» jeweils für Äthyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, eine Cyclohexylgruppe bilden,

R-. und R. jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten

und

eine Malonatgruppe, eine Äthylmalonatgruppe, eine Hydroxymalonatgruppe, eine Carboxyphthalatgruppe, eine Bischloracetatgruppe, eine Cyclobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein Natriumsalz dieser Gruppen bedeutet.

2. Platindiamin-Komplex gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel 4

4. ο

CH₂

entspricht.

3. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel 5

CHr

CH«

NH₂

NH

COOH

entspricht.

4. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel 6

VA

CH,

CH

NH₂

NHr

C CH₂Cl

ft /* μ pi

Il

entspricht.

5. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

zeichnet, daß er der Formel

JL

C₂H₅

CH,

CH

NH-

Il C

Il

C₂H₅

entspricht.

6. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel 8

entspricht,

7. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel 9

C₂H₅ /CH₂-

C₉H

2 "5

CH₂-

9.

NH

entspricht.

8. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekenn

zeichnet, daß er der Formel

CH₂-

10

•NU/

:pt

CH₂ NH₂

Il ο

10

entspricht.

9. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel ^

CH,

CH₂ NH₂

entspricht.

1O. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel

12.

CH₂ NH₂

CH₂ NH₂

:pt

Il -c

-c

Il ο

entspricht.

11. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel

entspricht.

12. Platindiamin-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er der Formel

,CH,

-NH₂

NH,

entspricht.

13. Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung zur Behandlung von Krebs unter Einsatz eines Platin-(II)-diamin-Komplexes, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 1

1.

R₂ C NH₂ ^NX

R₃

verwendet wird, worin R₁, R„, R , R. und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 4

verwendet wird.

15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 5

CH,

CH<

NH

NH₂

COOH

verwendet wird.

„ Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 6

6.

CH₂ NH₂

CH₀ NHr

C CH₂CL

C ^CH₇CL

verwendet wird.

17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 7

^C2^H5

CH,

CH,

NH,

-NH,

.0-

C₂H₅

· I Wi'Hilf I Wild.

18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 8

C₂H₅

C₂H₅

CH,

CH.

NH₂ .0-

^: pt

-NH₂ 0·

Il C

-C Il ο

OH

verwendet wird.

19. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 9

C₂H₅

verwendet wird.

20. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel

verwendet wird.

21. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel

CH₂

CH,

NH.

11

W.

verwendet wird.

22. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 12

CH₂-

12.

-NH₂

•NH»

:pt

Il ■c

•c Il 0

verwendet wird.

23. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel 13

ONo

24. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Platin-(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel T 4

14.

CH,

CH₂-

-NH₂

NH₂

verwendet wird.

25. Verfahren zur Herstellung von Platin-(II)-diamin-Komplexen, die zur Durchführung des Verfahrens gemäß den Ansprüchen 14 bis 24 eingesetzt werden, dadurch gekennzeichnet, daß ein Platin-(II)-diamin-

Komplex der Formel 1

»4 C-

1.

NH

NHc

worin R₁, R„, R^., R. und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise hergestellt wird.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,

daß eine Verbindung der Formel 4

CH₂-

hergestellt wird.

C OH

Il

Λ. XY-

27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 5

JL

Il
^H2 NJH^ ^O C\ ^ ^COOH

J^Pt

NH,

hergestellt wird.

28„ Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 6

6.

CH,

CH

NH₂

Pt

C CH₂CL

CH₂CL

hergestellt wird.

ο Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 7

₂H₅

CH<

C₂H₅

-NH₂

Il •c

•c Il

C₂H₅

hergestellt wird.

30. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 8

β.

C₂H₅

C₂H₅

CH,

CH/

NH

0-

-NH₂

Ii

C -C

Il

OH

hergestellt wird.

31. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 9

C₂H₅

C₉H

2ⁿ5

CU,

CH,

NH₂

Il -C

Il ο

hergestellt wird.

32. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 10

CH₂-

HHr

:pt

CH₂ NH₂

Il ο

hergestellt wird.

33» Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

11.

CH₂

:pt-

hergestellt wird.

34. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

12.

CH₂ -NH₂

CH₂ -NH₂

:pt

-C

hergestellt wird.

35. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

15.

ONa

hergestellt wird.

36. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 14

14.

CH CH

-0-

:pt

■\

hergestellt wird.