DD217522A5

DD217522A5 - Verfahren zur herstellung einer medizinischen zubereitung zur behandlung von krebs

Info

Publication number: DD217522A5
Application number: DD83255826A
Authority: DD
Inventors: Francois Verbeek; Jan Berg; Eric J Bulten
Original assignee: Tno
Priority date: 1982-10-21
Filing date: 1983-10-20
Publication date: 1985-01-16
Also published as: KR910002536B1; FR2534907A1; IE832459L; AU562964B2; FR2534907B1; GB8328084D0; FI833842A; CS775283A2; NO833825L; SE8305783D0; DK75592D0; ATA373083A; CH658244A5; ES526670A0; FI833842A0; GR79652B; NL8204067A; JPS5993091A; FI76351B; NZ206018A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung zur Behandlung von Krebs unter Einsatz eines Platin-(II)-diamin-Komplexes zusammen mit einem fuer pharmazeutische Zwecke vertraeglichen Traeger. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Platindiamin-Komplexe, die eine hoehere therapeutische Aktivitaet gegenueber Krebs besitzen und die keinerlei toxische Nebenwirkungen, insbesondere Nierenschaedigungen verursachen. Erfindungsgemaess werden Platin-(II)-diamin-Komplexe der Formel zur Verfuegung gestellt, worin R1 und R2jeweils fuer Aethyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine Cyclohexylgruppe bilden,R3 und R4jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten undXeine Malonatgruppe, eine Aethylmalonatgruppe, eine Hydroxymalonatgruppe, eine Carboxyphthalatgruppe, eine Bischloracetatgruppe, eine Cyclobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein Natriumsalz dieser Gruppen ist.ISSN 0433-6461

Description

21.3.1984

AP C 07 F/255 826/2

63 055/18

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Platindiamin-Komplexe und ein pharmazeutisches Mittel, indem ein derartiger Platindiamin-Komplex eingesetzt wird, zur Behandlung von Krebs, beispielsweise bösartigen Schwellungen und bösartigen Tumoren, sowie eine geformte Zubereitung* die unter Einsatz dieses Verfahrens erhalten wird*

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Derartige Platindiamin—Komplexe sind aus einer Arbeit von A. P, Zip ρ und S„ G. Zipp, "3_# Chem. Ed.,, 54 (12), (1977), Seite 739" bekannt. Dort wird die Anwendung von Cis—platindiamindichlorid (PDD) zur Behandlung von Krebs beschrieben. Es wird angegeben, daß die Platinverbindungen ein breites Aktivitätsspektrum als Antitumormittel besitzen,, daß sie jedoch auch ernsthafte Nachteile aufweisen, insbesondere insofern,, als sie gegenüber den Nieren toxisch sind. Um der Nierentoxizität entgegen zu wirken, wird ein Cis-platindi— amindichlorid oft in Kombination mit einer anderen Substanz verwendet oder mit großen Mengen einer Flüssigkeit verabreicht» wobei man auch noch andere Methoden anwenden kann, um ein ausreichendes Durchströmen der Nieren zu bewirken. Eine Anzahl anderer Platinamin-Komplexe ist bekannt, einschließlich Verbindungen aer folgenden Formel (2).

.2 .

Mn Wadley Medical Bulletin, Band 7, Nr. 1 wird auf den Seiten 114 bis 134 eine große Anzahl von Platindiamin—Komplexen einschließlich Cisplatindiamiddichlorid , zur Behandlung von Krebs beschrieben. Auch in diesem Falle,wird die Nierentoxizität als größter Nachteil· dieser Verbindungen* erwähnt.

In "Cheiru and Eng. News", 6. Juni 1977, wird auf den Seiten 29 bis' 30 ebenfalls Cis-platindiaminchlorid und sein Einsatz zur Behandlung von Krebs beschrieben. Die Nierentoxizität wird ebenfalls als größter ,Nachteil dieser Verbindung erwähnt.

In einem Artikel, in "Cancer Chemotherapy Reports", Teil 1, Band 59, Nr. 3, Mai/Juni 1975 wird auf den Seiten .629' bis 64'1-die Nierentoxizität von Cis-platin-II-diamindichlorid ebenfalls erwähnt. Infolge der Toxizität von PDD gegenüber den Nieren und seines geringen therapeutischen Index wurde nach anderen Platinkomplexen zur Behandlung von Krebs gesucht. Zu diesem Zweck wurden Kombinationen aus Cis-platindiamin-II-dichlorid mit anderen chemotherapeutischen Mitteln getestet. Es wurden auch neue ,Platinkomplexe untersucht, sie stellten sich jedoch als toxisch heraus. Es wurde beispielsweise gefunden, daß, obwohl Cis-dichlorbiscyclophenylaminplatin—(II) nur leicht gegenüber Nieren toxisch ist, die Substanz gegenüber der Milz eine toxische Wirkung zeigt. Sogenannte "Platin Blues",' eine Mischung aus verschiedenen Mengen aus fünf oder mehr untrennbaren Verbindungen, wurden ebenfalls zur Behandlung von Krebs beschrieben.

In den NL-OS 73',04380; 73,.04881; 73,04882 und

77,03752 wird eine große Anzahl von Platindiamin- ' Komplexen einschließlich der Verbindung der folgenden Formel (2)

2. ' I

HH₉ NH₂

beschrieben. In allen diesen Verbindungen mit einem Kern sind die Stickstoffatome direkt mit dem Kern verknüpft. Die Verbindungen der zuerst genannten 3 NL-OS wurden mit Cis-Platindiamindichlorid . verglichen, wobei man feststellte, daß sie bessere Wirkungen zeigten. In keiner dieser NL-OS wird etwas über die Nierentoxizität ausgesagt- .

In der NL-OS 79,04740 werden Platindiamiri-Komplexe beschrieben, die der Formel (1)

-L

R₁ C MH₂ X

c ^H P /M

R₂ C -HH

entsprechen, wobei R und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nicht—substituierte Alkyl··, Cycloalkyl-,Aryl- oder Aralky!gruppe bedeuten, wobei_R₁ und R₉ zusammen eine substituierte oder nicht-substituierte Cycloalky!gruppe darstellen können, und R und R. un-

21,3.1984

AP C 07 F/255 826/2 - ' 63 065/18

abhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substi-' tuierte oder nicht-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen, und X eine anionische Gruppe ist,

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Platindiamin-Komplexe* die eine höhere therapeutische Aktivität gegenüber Krebs besitzen und die" keinerlei toxische Nebenwirkungen,, insbesondere Nierenschädigungen* verursachen* ^:

Darlegung des Wesens der Erfindung . ·

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Platindiamin-Komplexe mit den- gewünschten Eigenschaften aufzufinden.

Es wurden nunmehr neue Platindiamin-Koraplexe geschaffen die sich durch die folgende Formel (1)

	Γ⁴
	r-

	H
R₂r'
	I ^R3



^ C ^

auszeichnen_i worin

21.3.1984

AP C 07 F/255 826/2

53 065/18

R. und R₂ jeweils eine Äthylgruppe sind oder zusammen mit

dem Kohlenstoffatom» mit dem sie verknüpft sind,, eine Cyclo»

hexylgruppe bilden,

R_ und R. jeweils ein Wasserstoffatom darstellen

und

X eine Malonatgruppe, eine Äthylmalonatgruppe, eine Hydroxymalonatgruppe, eine Carboxyphthalatgruppe, eine Bis-chloracetatgruppe, eine Cyclobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein Natriumsalz einer dieser Gruppen versinnbildlicht*

Erfindungsgemäß werden noch zahlreiche weitere Platindiamin-Komplexe zur Verfugung gestellt, die den folgenden Formeln entsprechen:

Formel 4

CH₂

H Pt '

CH₂ NH₂ O

OH

Formel 5

ο<

^CH2

2.1„3.1984

AP C 07 F/255 826/2 63 065/18

CH₀ — NH,

C

COOH

Pt

• C

Ii

Formel δ

<x

0——. C

Formel 7

C₂H

C₂H₅

'2

Pt

NH,

CH₀ NH,

I!

O —ί—- C

CH₂Cl

Pt

CH₀ — NH,

I! ο

C₂H₅

21,3.1984

AP C 07 F/255 826/2

63 065/18

Formel 8

C₂H₅

Formel 9

2 5

CH

NH,

Pt

NH,

9.

NH,

Pt

NH,

OH

Formel 10

Formel 11

CH

10.

NH,

Pt'

NH

11.

Pt

O Il C

it

(NO-)

3'2

21.3.1984

AP C 07 F/255 826/2 63 065/18

Formel 12

CH,

<x

Formel 13

^C2^H5

CH.

CH,

NH,

12,

Pt

13.

Pt

O Ii

Ii

H.

ONa

Formel 14

14.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen in an sich bekannter Weise» ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung, in

21*3.1984

AP C 07 F/255 826/2

53 065/18

denen diese Verbindungen als Wirkstoffe eingesetzt werden, sowie die auf diese Weise erhaltenen geformten medizinischen Mittel*

Umfangreiche Untersuchungen durch das National Cancer

Institute, Bethesda, USA und durch die European . Organization for Research on the Treatment of ^- ^! Cancer, Brüssel, B.elgien, haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegenüber Krebs im . Vergleich zu den bisher'bekannten Platin-Komplexen, die in der Praxis zur Bekämpfung von Krebs eingesetzt worden sind, wie Cis-platindiamindichlorid (PDD), besitzen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine _;geringe oder überhaupt ^!keine Nierentoxizität ausüben.

Wie .aus den therapeutischen Aktivitätswerten, die in der Tabelle A zusammengefaßt sind, hervorgeht, zeigen die neuen Verbindungen:eine -signifikante · : Antitumoraktivität gegenüber einer großen Anzahl verschiedener Tumortypen,'wie lymphozytischer P388-Leukämie (PS) , Lymphoida-L-12 TO-Leukämie (LE), Ependymoblastom und BiS-Melanocarcinom (31). Die therapeutische Aktivität der relativ neuen Verbindung ist höher als diejenige des Cis-platindiamindichlorids (PDD), welches als experimentelles klinisches Chemotherapeutikum verwendet wird. ·

Ein sehr schwerwiegender Nachteil des in der ' Praxis verwendeten PDD sowie von allen anderen 'Platin-IT-Komplexen mit Antikrebsaktivität, die' bisher bekannt waren (mit Ausnahme der Verbindungen, die in der NL-OS 7 9/0 474 0 beschrieben werden) liegt, wie bereits erwähnt, in der hohen Toxizität dieser Verbindungen, wobei die Nierentoxizität am gefährlichsten ist und die Dosis einschränkt, die in der Praxis verwendet werden kann., ' '

In überraschender Weise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine nachteiligen Nebenwirkungen auf die Nieren. Dies geht aus histologischen Untersuchungen von Ratten nach einer Behandlung mit toxischen Dosen der nachfolgend beschriebenen Verbindungen hervor, während bei ähnlichen Untersuchungen mit PDD ernsthafte Nierenschädigungen festgestellt wurden. > ' .

Die neuen Komplexe üben auch keinen nachteiligen Einfluß auf die Aktivität der Nieren aus. Eine allgemein anerkannte signifikante Methode zur Bestimmung der Nierentoxizität betrifft die . Untersuchung des Prozentsatzes an Harnstoff-Stickstoff im Blut · (Blutharnstoff-Stickstoff BUN) , der auch als Nichtproteinstickstoff (NPN) bezeichnet wird. - '

Ferner gibt es Anzeichen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen Einfluß auf den Harnstoff-Stickstoff gehalt im Blut ausüben. Dosen, die sowohl der LD. „-Menge als auch der LD,-_n-Menge der Harnstoff-Stickstoffgehalts im Blut entsprechen, sind mit den .Kontrollwerten identisch. Demgegenüber zeigt die Verbindung PDD bei einer LD. -Dosis nach den angegebenen Zeitspannen bereits eine vierfache Zunahme der Harnstoff-Stickstoffgehalte, .wobei dieser Wert bei einer LD^ -,-Dosis um einen Faktor' von nicht_ weniger als 11 erhöht ist.

--34-

Tabelle A Anticancerogene in Mäusen

Verbindung ,Mäusebe-- j. zeichnung

Tumor Dosis/Injektion T/G mg/kg " (%)

. :Formel· * 5

> Formel- 5

' Formel 6

Formel 7

'·. Formel 3

Formel 9.

Formel. 10

' Formel 11 Formel 12 .

Formel'I^ Formel I^ Formel 1^

06-

BDF₁ BDF₁ BDF₁

BDF₁

BDF_n

BDF, BDF₁

BDF₁

BDF.

BDF

LE	24,	00	246 ·
LE/cis-PDD .	40,	QQ	>500 (3/6)
LE	.⁶'	QO	200
LE	128	OQ	207
le'	'ό4		. 229 (1/6)
LE/cis-PDD .	24		144
LE	.13		214
LE-cis-PDD	128		144 ^;
LE	96		>643 -(4/6)
LE/cis-PDD	128		150 '.·
LE'	.96		>643'(3/6)-
LE/cis-PDD	8		. 188
' LE	80		; . ' 229 -
'LE	80		- . 283'
LE/cis-PDD .	30		231
LE	-. 15		'. 217
LE/cis-PDD	6		188·.'
LE	6		200"
LE/cis-PDD	16		163
LE/cis-PDD		230 ' ·

a: MeHr Information bezüglich der Testmethode und der Interpretation finden sich in Instruction 14, Screening data summary interpretation arid outline of current screen,'Maryland, 20014, 1977.

b: 02 = Mäusebezeichnung B₅D₃F. -.(BDFJ; ' .

03 - Mäusebezeichnurig C 57 BL/6; ' . ·' ' 06 = Mäusebezeichnung CD^F₁ (CDFJ.

21.3,1984

AP C 07 F/255 Θ26/2 --82 ~ 53 065/18

c: PS = Lymphozytische P 388-Leukämie; LE = Lyraphoide L 1210-Leukämie; EM = Ependymoblastom;

B. = B-^-Melanocarcinom; X JLu -

d: Die Oberlebenszeitspanne ist das Verhältnis der Überlebenszeiten der behandelten Mäuse (T) gegenüber nichtbehandelten Mäusen (C); die therapeutische Aktivität ist bei T/C - 125 signifikant.

LE/cis-PDD bedeutet resistent gegenüber cis-PDD. Ausführungsbeispiel

Die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen wird in den folgenden Beispielen gezeigt.

Die Verbindungen werden nach der Methode von S. C. Dhära "Indian D₀ Chem, 8., 193 (1970) hergestellt,

Beispiel 1

Cis-dichlor-l,l-di(aminomethyl)cyciohexanplatin-(II) der Formel (3)

Pt

X₁

Zu einer Lösung von 16 g ^!<;2^Pi:C^4 ^{in i6}° ^m^ Wasser wird eine Lösung von 26#4 g KO in 20 ml Wasser zugesetzt und die Mischung 5 min in einem 'Wasserbad ' . , , -

erhitzt. ·. . ."' .·

.Anschließend werden 6,4 g 1,1-di(aminomethyl)cyclohexan zugesetzt. Nachdem die Mischung 5 min gerührt worden ist, wird der· Niederschlag abgesaugt und dreimal mit heißem Wasser,zweimal mit kaltem Äthylalkohol und ' zweimalmit Äther gewaschen.

11 ,8g des auf diese Weise gebildeten Dijpdderivats werden zu <

zugegeben.

werden zu einer Lösung von 6,6 g AgNO, in 48 ml Wasser

Nachdem die Mischung 10 min bei 95 bis 100 ⁰C gerührt worden ist, wird das AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen.. Zu dem klaren·FiItrat werden 3,28 g KcI zugesetzt und die Mischung 12 min lang bei 95 bis 100 ⁰C gerührt. Nachdem die Mischung gekühlt worden ist, wird der Niederschlag abgesaugt -und.mit Wasser gewaschen.

Ausbeute: 6,0g

Analyse (Gew.-%)

Berechnet: C: 23,53; H: 4,4.5,-'N: <5,87; F.t: 47,80 Gefunden: 23,32; 4,46; 6,86; 47,63

Beispiel 2 . .

Herstellung von Cis-1 ,1 -di (aminomethyl) -cyclohexan hydroxymalonatplatin-MlI) der Formel (4)

	<+.	0 —	0 Η	' H
CH₂ ;	-MH₂	\ .0 —	Il — C	OH
CH₂-	-NH₂		-—C Ij
' >		Il 0 .

1,6 g des Dichlorderivats, hergestellt gemäß Beispiel 1 der folgenden Formel (3) ·

CH₂-NH₂ Ct

Pt

CH₂

werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNO-. in 25 ml Wasser gegeben. .

Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 ⁰C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,456 g Hydroxymalonsäure und 0,4 55 g KOH in iO ml Wasser zugesetzt.

Nach einem Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und. getrocknet..

Ausbeute 7 7 Gew.-% -

Analyse: (Gew.-%)

Berechnet: C: 2 9,01; H: 4,43; N: 6,15; Pt: 4 2,84;

O: 1 7,5 8

Gefunden: 28,77; 4,38; 6,18; . .42,96';

17,54. ·

Schmelzpunkt = 24 8 ⁰C (Zersetzung) . - ^;

Beispiel 3 . ·

Cis-4-carboxyphthalat -1,1-di(aminomethyl)-cyclohexanplatin-(II) der Formel 5" .

^XCH₂—-NH₂.

1,2 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Dichlor derivats der Formel 3

CH₂-NH₂ Ci

r ; . · CH₂-NH₂ Ci ..' .

werden zu einer Lösung von 1g AgNO, in 25 ml Wasser gegeben. ' .' .

Sach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei ,40 ⁰C wird-das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen

Dem klaren Filtrat werden 0,63 g 1,2,4-Tricarboxybenzol zugesetzt und die Mischung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt· De,r Niederschlag'wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen

Ausbeute: 0,8"g (45 Gew.-%) Anlayse (Gew.-%)'-: ·

Berechnet- C : 36 , 24 ;' H: 4,29;,N: 4,97; Gefunden: '.· 3 6,42; 4,13; 4,77'

Beispiel 4

Cis-1 , 1-di (aminomethyl)cyclohexan-bis(chloracetat)

platin-(II) der Formel 6

CH₂

NH,

•NHr

Pt

6. — 0

V- H

1,6 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNO-. in 25 ml Wasser gegeben.

Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde, bei 40 ⁰C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser, gewaschen. ·· . .

Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,73 g Mohochloressigsäure und 0,45 g KOH in 25 ml Wasser zugesetzt und.die Mischung wird . 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. .

Ausbeute: 1,3 g (65 Gew.-%)

Analyse (Gew.-%): .

Berechnet: C: 27,49 ; H: 4,23; H: 5,34. Gefunden: .. 27,43; 4,21; . 5,55

Beispiel 5 . · '

Cis-1 ,1 -di (aminomethyl) -cyclohexanmaionatplatin·^ II'

der Formel

Diese Verbindung wird bereits in der NL-OS 79,04740 erwähnt, seine Herstellung ist jedoch für die folgenden Beispiele wichtig.

1,6 g des gemäß Beispiel T hergestellten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNO, in 25 ml Wasser gegeben.

Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 ⁰C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser , gewaschen. .'

Zu dem klaren Filtrat. wird eine Lösung von 0,4 g Malonsäure und 0,455 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt/, . · ; ' -. ' '

Nach.einem Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und/ getrocknet. ^ ' ;.

Ausbeute: 1,0 g (59 Gew.-%)

Analyse (Gew.-%):

Berechnet: C: 30,07; H: 4,59; H: 6,38; Pt: 44,40; • 0: 14,57

Gefunden: . ' 29,98 4,54; 6,32; .' 44,32 - . '14,57- , .

Beispiel 6 . '

Cis-2,2-diethyl-1/3-diamonopropan-2-ethyImalonatpiatin —(II)- der folgenden Formel 7

C₂H₅

wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt

Ausbeute: 6 5 Gew.-% Analyse (Gew.-%) Berechnet + 2 H_0: Gefunden:

: 29,33; H: 5,74; N: 5,70 j 23; 5,64; .5,71

Beispiel 7

Cis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-2-hydroxymalonatplatin-^:(II) der Formel 8

C^H₅ .

CH₂

NH₂

• c Il

wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt.

Ausbeute: 87 Gew.-%

Analyse (Gew.-%) .

Berechnet + 1/2 H₂O .: C: 26,55; H: 4,68; N: 6,19;

Gefunden: '.26,67; ' 4^56; 6,23

Das Natriumsalz dieser Verbindung der Formel 13

C₂H₅

ONa

wird nach Beispiel 9 hergestellt.

Beispiel 8 · '

Cis-1,1-di(aminomethyl)cyclohexan-2-äthylmalonatplatin-(II) der Formel 10

ά 1

.C₂H₅

CH₂- ^NH2

wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt.

Ausbeute: 6 4 Gew.-% ^;

Analyse (Gew.-%)

Berechnet+ 1,5 H^O : .C: 31,57; H: 5,50; N: 5,67;

'· ; ' 0: 17,79; Pt: 39,43;

Gefunden: 31,36; . ^N 5 ,.47; . 5,69;

'. . 18,02; 39,58

Beispiel 9. . · ' ^; Cis-2 ) 2-diethyl-1 , S-diaminopropan-^-hydroxyinalonatplatin-(II)-natriumsalz der Formel 13.

0,5 g des Hydroxymalonatderivats, das gemäß- Bei-- , spiel 7 (Formel 8) hergestellt worden ist, werden' in 25 ml Wasser suspendiert.

1,105 ml 0^,1 N NaOH werden zugesetzt .und die Mischung wird während 3 0 Minuten bei Zimmertemperatur. g~e- . rührt. ·, -

Die klare Lösung wird zum .Trocknen eingedampft und der zurückbleibende. Feststoff getrocknet.

Ausbeute: 0,4 g (72 Gew.-%)

Analyse (Gew.-%)

Berechnet + 2 H₃O: C: 23,91; H: 4,61; N: 5,58;

Gefunden: 23_f75; 4,44; 5,52

Beispiel 10

Cis-1 , 1-di (arninomethyl) eyelohexan-1 ,1-cyclobutandi carboxylatplatin-(ΊΙ) der Formel 12

J2, ' 0

Pt .

CH₂ -^NH2 υ

2 g der gemäß Beispiel 1 (Formel 3) hergestellten Dichlorverbindung werden zu einer Lösung von 1,6 g AgNO₃ in 25 ml Wasser zugesetzt.

Nach einem Rühren der Mischung während . 1 Stunde', bei 40 ⁰C wird das -AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,677 g 1 , 1-Cvclobutandicarbonsäure und 0,547 g KOK in 10 ml Wasser zugesetzt.

Nach 2 Stunden bei -Zimmertempertur.und 1 Stunde bei 0 ⁰C wird der weiße Niederschlag abfiltriert und

getrocknet. .'

Ausbeute: 1,4 g (62 Gew.-%')'

Anlayse. (Gew.-%):

Berechnet + H₂O : C: 33,80; H: 5,27;' N: 5,63

Gefunden: ' 3 3,98; 5,0 2 5,77

Beispiel 11 .

Gis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-T,1-cyclobutandicarboxylatplatin-(II)' der Formel- 9

wird nach der Methode des Beispiels. 10 hergestellt. ' .

Ausbeute: 64 Gew.-%· ^J

Analyse (Gew.-%):

Berechnet + 2,5 H₃O C: 30,46; H: 5,70; N: 5,47;

- . Pt:- 3 8 ,07; Gefunden: ' 3 0,40; 5,44; 5,37;

.·' ' . ' -38,16

- Beispiel 12:

Cis-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II] nitrat der Formel 11

IL

CH₂ NH2

J^Pt-CH₂-

4 g Cis-dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexänplätin-(II) (0,0097 Mol) werden in 30 ml destilliertem· Wasser suspendiert. ₍ '

Dazu werden 3,1 g AgNO₃ (0,018-2 Mol ) zugesetzt und anschließend wird die Mischung während 1. Stunde, auf 40 ⁰C erhitzt, wobei Licht ferngehalten wird. ' " . / ' ' ·.'

Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (10 ml) gewaschen.

Das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. . '

Gewicht der festen Substanz: .4,17 g (93., 5 Gew.-%) Schmelzpunkt: explodiert bei ungefähr 240 ⁰C, '

•zersetzt sich langsam bei Temperaturen . unterhalb 24 0 ⁰C '

Analyse (Gew.-%) : Berechnet: C: 20,83; H:3,93,v N: 12,14 Gefunden: 20,9 4,1: 11,9

H-NMR-Spektrum in DMSO-d (Varian T60)' bezüglich

TMS: . . '

CH_? (Ring)

(.NH₂)

Satelliten

¹⁹⁵Pt-¹H

] , 37 ppm 2,30 .ppm 5,67 ppm 5,20 ppm .6,18 ppm 5a HZ

Beispiel 13 ;..· _: ' '

Cis-1 ,1 -bis (aminomethyl) cyclohexanplatin~(II). -oxalat der Formel. 14.

-NH₂

'CHr

NH

4_;1 g Cis-dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) (0,01 Mol ) werden in 3 0 ml destilliertem Wasser suspendiert. ' ,

Dazu werden 3,2 g AgNO-, (0,019 .Mol) gegeben- und anschließend wird die Mischung während 1 Stunde auf 4 0 ⁰C erhitzt, wobei Licht .ferngehalten wird.

Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (50 ml) gewaschen. Dem Filtrat werden 2,02 g Kaliumoxalat (0_;01 Mol.) zugesetzt, worauf die Mischung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt wird.

Anschließend wird der geformte Feststoff abgesaugt, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet.

Gewicht, trocken: 3,7 g (87 Gew.-%) Analyse (Gew.-%):

Berechnet + 1,5 H₃O : C: 26,55; H: 4_f68; N: 6,19; P^: 43,13;

O: 19,45;

Gefunden: 26,6 ; 4,6; ' 6,2; "43,4;

19,2

H-NMR-Spektrum in DMSO~d, (Varian T6O)' bezüglich TMS:

(Ring)

CH, NH

2

Satelliten

¹⁹³Pt-¹H

1,32 ppm ·;. 2,17^: ppm

5,4 5 ppm i 4,83 ppm ; 6,08 76 Hz

. 0

hergestellt wird.

ONa

1.

ί jiv] Lu *0*jxzh

ft

1.2.

\ A A

NH

2

R₂ C

;Pt

NH₂ X ax

NH₂ ^XCL

R₃

CH,

Ci

Pt

CHo NH₀ CL

CH,

S.

NH,

NH₂ . 0-XT"

CH,

NH

•Ν Η,

C CH₂Cl

•0 C- CHr₁CL

C₂H₅

2 H₅.

LU.-11933*123759

C₂H₅

C₂H₅, CH₂-NH₅

-2^H5

O.

Γ

NH

ΙΟ

CH₂ NH

CH₂-—NH₂

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CHr

CHo MH,

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Il ο

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-C

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C₂H₅

NH;

CH₇- NH.

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,0- C

2O.QKI1933*l;i3759

CH'

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CHr

14.

CH₂ NH₂

:pt

NH.

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CH,

CH

NH'

2 0. OKT. 19-3 3 * 1 -^k2 3 7 5 9

Claims

- 2fr- 63 065 13 rf indüng; sans -pruc'h

1. Verfahren· zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung '( zur Behandlung von Krebs unter Einsatz eines Platin(ll)— Ό!aminkomplexes, gekennzeichnet .dadurch, daß man den Komplex der-allgemeinen Formel I ' . .

^il1

^E2

/k

Ό —KH,

worin H. und S₂ jeweils-für Äthyl stehen oder zusammen

mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sie. verknüpft sind, eine Cyclohexylgruppe .bilden,·

Ε. und,Ev jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und

J. eine Malonatgruppe, eine Athylmalonatgruppe, eine, Hydroxy-rmalonatgruppe, eine Carboxyphthalat-· gruppe, eine Bis—chlor'acetatgruppe, eine Cyclo— butan—1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein ITatriumsalz die- ser''Gruppen bedeutet,

mit einem- Träger mischt, der für die orale oder intravenöse Verabreichung geeignet ist.

η er-' « ", r

21.3.1984

AP C 07 F/255 826/2

63 065/18

'2" 5

CH,

hergestellt wird,

24. Verfahren nach Punkt 13» gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 14

2+ Verfahren nach Punkt l_t gekennzeichnet dadurch, daß als Platin-(II)-diamin-i<omplex eine Verbindung der Formel 4

3. Verfahren .zur Herstellung eines Platin-(Ii)-diamin-Komple:cesuder allgemeinen formel ..

'ΈΕ,

.Ca ο ;.

ο ' ; . !" a "·

63 065 18

worin E^ und Ep jeweils für Äthyl stehen oder zusammen, mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, eine. Cyclohexylgruppe bilden._f

L und. H^ jeweils ein Wasser st off atom bedeuten und Σ eine Malonatgruppe, eine iithylmalonatgruppe, eine Kydroxymaionatgruppe, eine Carboxyphthalatgruppe, eine 'Bis-chioracetatgruppe, eine Gy.clobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein liatriumsalz dieser Gruppen bedeutet.

63 065 18

gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

r>

Cl

T)J.-

JT υ

. IVjTT *^ · Π1

worin S. bis R^, die obige Bedeutung haben mit einer 'AgSTO.,-Lösung aur Reaktion bringt, danach das erhaltene-Produkt mit einer Tsrbindung der allgemeinen formel XH¹ worin X die obige Bedeutung hat, . . versetzt, ' . '

und ein mögliches saures Wasserätoffatom, falls ge^vünscht, auf eine an sich bekannte Weise, in ein ilatriumsalz umwandelt. . '

14. Verfahren nach Punkt'13, gekennzeichnet dadurch, dai3 eine Verbindung der Formel 4

3'2

verwendet wird.

3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch-, daß als . Platin-(II)-diamin-Koniplex eine Verbindung der Formel 5

Pt
ChWNH; ^O

verwendet wird.

21,3»1984

AP C 07 F/255 826/2

63 065/18

4. ' '

< . 0

J H -

TJtJ ₀_ Q

ΛΤ.Τ

15. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 5

63 065 13

hergestellt wird.

21*3.1984

AP C 07 F/255 825/2

63 065/18

16» Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch,,daß eine Verbindung der Formel 6

NH

Pt

NH

CH Cl

- hergestellt wird.

17, Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel-7

Ii

hergestellt wird.

21*3,1984

' AP C 07 F/255 826/2

- » .- 63 065/18

.18· Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, da£ eine Verbindung der Formel 8

CH

^C2^H5

hergestellt wird. '

19, Verfahren nach Punkt 13 ₃ gekennzeichnet dadurch, d_aß eine Verbindung der Formel 9

4» Verfahren nach Punkt l_f, gekennzeichnet dadurch, daß als Platin-(II)-diamin—Komplex eine Verbindung der Formel 6

CH₂-NH O- C CH₂Cl

Ii

0 C

verwendet wird

4.

NH₂ O

Pt

OH

verwendet wird*.

5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch» daß als Platin«-(II)-diamin*-i<omplex eine Verbindung der Formel, 7.

^C2^H5

verwendet wird,

6* Verfahren nach Punkt 1,. gekennzeichnet dadurch, daß als Platin«-( II)>-diamin»«Komplex eine Verbindung dar Formel 8

21*3,1984 -

AP C 07 F/255 826/2 --S- - 63 055/18

verwendet wird*

7* Verfahren nach Punkt 1» gekennzeichnet dadurch, daß als Platin-(IIJtdiamin-Komplex eine Verbindung der Formel 9

..- . H- .- ' · . ' ' ; ' " : ' '=

C_OH„ CH₀-NH₀ O-—C

Pt
V C

verwendet wird*

8, Verfahren nach Punkt I₁ gekennzeichnet dadurch, daiB> als Platin—(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel

CH,

verwendet wird*

ίο.

Pt

ο ·«

9.

CH,

NH,

^C2^H5

Pt

CH₂ .— NH₂

hergestellt ..wird* '

2Q_# Verfahren, nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 10

21,3.1984

AP C 07 F/255 826/2

63 065/18

CH,

CH

10

NH,

Pt

NH,

hergestellt wird* . .

21* Verfahren nach Punkt 13» gekennzeichnet dadurch,.da£ eine Verbindung der Formel 11

9, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als. Platin—(II)-diamin-Koraplex eine Verbindung der Formel 11

Pt

(NO )

10.Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet d_adurch_t daß als Platin-{ II)~diamin~Komplex eine Verbindung der Formel 12

11.

CH,

NH,

Pt.

CH,

NH,

hergestellt wird«

22. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 12

11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als PlatIn-(II)-diamin-Komples eine Verbindung der Formel

12.

Pt

CH,

NH,

hergestellt wird.

21.3*1984

APC 07 F/255 825/2

63 065/18

23* Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 13 ·

12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, ß.s.Q als Platin—(II)—diamin—Komplex eine Verbindung der Formel

ve rwende t wir ά.

.12.'.

CH,

Pt

CH,

•NH,

vervveYidet /Wird.

63 065 18

13.

CH,

NH,

C .

Pt

13.

ti

•CL

il

verwendet wird.

14,

NH,