DD217522A5 - Verfahren zur herstellung einer medizinischen zubereitung zur behandlung von krebs - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung zur Behandlung von Krebs unter Einsatz eines Platin-(II)-diamin-Komplexes zusammen mit einem fuer pharmazeutische Zwecke vertraeglichen Traeger. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Platindiamin-Komplexe, die eine hoehere therapeutische Aktivitaet gegenueber Krebs besitzen und die keinerlei toxische Nebenwirkungen, insbesondere Nierenschaedigungen verursachen. Erfindungsgemaess werden Platin-(II)-diamin-Komplexe der Formel zur Verfuegung gestellt, worin R1 und R2jeweils fuer Aethyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine Cyclohexylgruppe bilden,R3 und R4jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten undXeine Malonatgruppe, eine Aethylmalonatgruppe, eine Hydroxymalonatgruppe, eine Carboxyphthalatgruppe, eine Bischloracetatgruppe, eine Cyclobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein Natriumsalz dieser Gruppen ist.ISSN 0433-6461
Description
21.3.1984
AP C 07 F/255 826/2
63 055/18
Die Erfindung betrifft neue Platindiamin-Komplexe und ein pharmazeutisches Mittel, indem ein derartiger Platindiamin-Komplex eingesetzt wird, zur Behandlung von Krebs, beispielsweise bösartigen Schwellungen und bösartigen Tumoren, sowie eine geformte Zubereitung* die unter Einsatz dieses Verfahrens erhalten wird*
Derartige Platindiamin—Komplexe sind aus einer Arbeit von A. P, Zip ρ und S„ G. Zipp, "3# Chem. Ed.,, 54 (12), (1977), Seite 739" bekannt. Dort wird die Anwendung von Cis—platindiamindichlorid (PDD) zur Behandlung von Krebs beschrieben. Es wird angegeben, daß die Platinverbindungen ein breites Aktivitätsspektrum als Antitumormittel besitzen,, daß sie jedoch auch ernsthafte Nachteile aufweisen, insbesondere insofern,, als sie gegenüber den Nieren toxisch sind. Um der Nierentoxizität entgegen zu wirken, wird ein Cis-platindi— amindichlorid oft in Kombination mit einer anderen Substanz verwendet oder mit großen Mengen einer Flüssigkeit verabreicht» wobei man auch noch andere Methoden anwenden kann, um ein ausreichendes Durchströmen der Nieren zu bewirken. Eine Anzahl anderer Platinamin-Komplexe ist bekannt, einschließlich Verbindungen aer folgenden Formel (2).
.2 .
Mn Wadley Medical Bulletin, Band 7, Nr. 1 wird auf den Seiten 114 bis 134 eine große Anzahl von Platindiamin—Komplexen einschließlich Cisplatindiamiddichlorid , zur Behandlung von Krebs beschrieben. Auch in diesem Falle,wird die Nierentoxizität als größter Nachteil· dieser Verbindungen* erwähnt.
In "Cheiru and Eng. News", 6. Juni 1977, wird auf den Seiten 29 bis' 30 ebenfalls Cis-platindiaminchlorid und sein Einsatz zur Behandlung von Krebs beschrieben. Die Nierentoxizität wird ebenfalls als größter ,Nachteil dieser Verbindung erwähnt.
In einem Artikel, in "Cancer Chemotherapy Reports", Teil 1, Band 59, Nr. 3, Mai/Juni 1975 wird auf den Seiten .629' bis 64'1-die Nierentoxizität von Cis-platin-II-diamindichlorid ebenfalls erwähnt. Infolge der Toxizität von PDD gegenüber den Nieren und seines geringen therapeutischen Index wurde nach anderen Platinkomplexen zur Behandlung von Krebs gesucht. Zu diesem Zweck wurden Kombinationen aus Cis-platindiamin-II-dichlorid mit anderen chemotherapeutischen Mitteln getestet. Es wurden auch neue ,Platinkomplexe untersucht, sie stellten sich jedoch als toxisch heraus. Es wurde beispielsweise gefunden, daß, obwohl Cis-dichlorbiscyclophenylaminplatin—(II) nur leicht gegenüber Nieren toxisch ist, die Substanz gegenüber der Milz eine toxische Wirkung zeigt. Sogenannte "Platin Blues",' eine Mischung aus verschiedenen Mengen aus fünf oder mehr untrennbaren Verbindungen, wurden ebenfalls zur Behandlung von Krebs beschrieben.
In den NL-OS 73',04380; 73,.04881; 73,04882 und
77,03752 wird eine große Anzahl von Platindiamin- ' Komplexen einschließlich der Verbindung der folgenden Formel (2)
2. ' I
HH9 NH2
beschrieben. In allen diesen Verbindungen mit einem Kern sind die Stickstoffatome direkt mit dem Kern verknüpft. Die Verbindungen der zuerst genannten 3 NL-OS wurden mit Cis-Platindiamindichlorid . verglichen, wobei man feststellte, daß sie bessere Wirkungen zeigten. In keiner dieser NL-OS wird etwas über die Nierentoxizität ausgesagt- .
In der NL-OS 79,04740 werden Platindiamiri-Komplexe beschrieben, die der Formel (1)
-L
R1 C MH2 X
c H P /M
R2 C -HH
entsprechen, wobei R und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder nicht—substituierte Alkyl··, Cycloalkyl-,Aryl- oder Aralky!gruppe bedeuten, wobei_R1 und R9 zusammen eine substituierte oder nicht-substituierte Cycloalky!gruppe darstellen können, und R und R. un-
21,3.1984
AP C 07 F/255 826/2 - ' 63 065/18
abhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine substi-' tuierte oder nicht-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen, und X eine anionische Gruppe ist,
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Platindiamin-Komplexe* die eine höhere therapeutische Aktivität gegenüber Krebs besitzen und die" keinerlei toxische Nebenwirkungen,, insbesondere Nierenschädigungen* verursachen* :
Darlegung des Wesens der Erfindung . ·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Platindiamin-Komplexe mit den- gewünschten Eigenschaften aufzufinden.
Es wurden nunmehr neue Platindiamin-Koraplexe geschaffen die sich durch die folgende Formel (1)
Γ4 | |
r- | |
H | |
R2r' | |
I R3 | |
^ C ^ | |
auszeichneni worin
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AP C 07 F/255 826/2
53 065/18
R. und R2 jeweils eine Äthylgruppe sind oder zusammen mit
dem Kohlenstoffatom» mit dem sie verknüpft sind,, eine Cyclo»
hexylgruppe bilden,
R_ und R. jeweils ein Wasserstoffatom darstellen
und
X eine Malonatgruppe, eine Äthylmalonatgruppe, eine Hydroxymalonatgruppe, eine Carboxyphthalatgruppe, eine Bis-chloracetatgruppe, eine Cyclobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein Natriumsalz einer dieser Gruppen versinnbildlicht*
Erfindungsgemäß werden noch zahlreiche weitere Platindiamin-Komplexe zur Verfugung gestellt, die den folgenden Formeln entsprechen:
Formel 4
CH2
H Pt '
CH2 NH2 O
OH
Formel 5
ο<
CH2
2.1„3.1984
AP C 07 F/255 826/2 63 065/18
CH0 — NH,
C
COOH
Pt
• C
Ii
Formel δ
<x
0——. C
Formel 7
C2H
C2H5
'2
Pt
NH,
CH0 NH,
I!
O —ί—- C
CH2Cl
Pt
CH0 — NH,
I! ο
C2H5
21,3.1984
AP C 07 F/255 826/2
63 065/18
Formel 8
C2H5
Formel 9
2 5
CH
NH,
Pt
NH,
9.
NH,
Pt
NH,
OH
Formel 10
Formel 11
CH
CH
CH
10.
NH,
Pt'
NH
11.
Pt
O Il C
it
(NO-)
3'2
21.3.1984
AP C 07 F/255 826/2 63 065/18
Formel 12
CH,
<x
Formel 13
C2H5
C2H5
CH.
CH,
CH,
NH,
NH,
NH,
NH,
12,
Pt
13.
Pt
O Ii
Ii
H.
ONa
Formel 14
14.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen in an sich bekannter Weise» ein Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung, in
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AP C 07 F/255 826/2
53 065/18
denen diese Verbindungen als Wirkstoffe eingesetzt werden, sowie die auf diese Weise erhaltenen geformten medizinischen Mittel*
Umfangreiche Untersuchungen durch das National Cancer
Institute, Bethesda, USA und durch die European . Organization for Research on the Treatment of ^- ! Cancer, Brüssel, B.elgien, haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegenüber Krebs im . Vergleich zu den bisher'bekannten Platin-Komplexen, die in der Praxis zur Bekämpfung von Krebs eingesetzt worden sind, wie Cis-platindiamindichlorid (PDD), besitzen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine ;geringe oder überhaupt !keine Nierentoxizität ausüben.
Wie .aus den therapeutischen Aktivitätswerten, die in der Tabelle A zusammengefaßt sind, hervorgeht, zeigen die neuen Verbindungen:eine -signifikante · : Antitumoraktivität gegenüber einer großen Anzahl verschiedener Tumortypen,'wie lymphozytischer P388-Leukämie (PS) , Lymphoida-L-12 TO-Leukämie (LE), Ependymoblastom und BiS-Melanocarcinom (31). Die therapeutische Aktivität der relativ neuen Verbindung ist höher als diejenige des Cis-platindiamindichlorids (PDD), welches als experimentelles klinisches Chemotherapeutikum verwendet wird. ·
Ein sehr schwerwiegender Nachteil des in der ' Praxis verwendeten PDD sowie von allen anderen 'Platin-IT-Komplexen mit Antikrebsaktivität, die' bisher bekannt waren (mit Ausnahme der Verbindungen, die in der NL-OS 7 9/0 474 0 beschrieben werden) liegt, wie bereits erwähnt, in der hohen Toxizität dieser Verbindungen, wobei die Nierentoxizität am gefährlichsten ist und die Dosis einschränkt, die in der Praxis verwendet werden kann., ' '
In überraschender Weise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine nachteiligen Nebenwirkungen auf die Nieren. Dies geht aus histologischen Untersuchungen von Ratten nach einer Behandlung mit toxischen Dosen der nachfolgend beschriebenen Verbindungen hervor, während bei ähnlichen Untersuchungen mit PDD ernsthafte Nierenschädigungen festgestellt wurden. > ' .
Die neuen Komplexe üben auch keinen nachteiligen Einfluß auf die Aktivität der Nieren aus. Eine allgemein anerkannte signifikante Methode zur Bestimmung der Nierentoxizität betrifft die . Untersuchung des Prozentsatzes an Harnstoff-Stickstoff im Blut · (Blutharnstoff-Stickstoff BUN) , der auch als Nichtproteinstickstoff (NPN) bezeichnet wird. - '
Ferner gibt es Anzeichen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen Einfluß auf den Harnstoff-Stickstoff gehalt im Blut ausüben. Dosen, die sowohl der LD. „-Menge als auch der LD,-n-Menge der Harnstoff-Stickstoffgehalts im Blut entsprechen, sind mit den .Kontrollwerten identisch. Demgegenüber zeigt die Verbindung PDD bei einer LD. -Dosis nach den angegebenen Zeitspannen bereits eine vierfache Zunahme der Harnstoff-Stickstoffgehalte, .wobei dieser Wert bei einer LD^ -,-Dosis um einen Faktor' von nicht_ weniger als 11 erhöht ist.
--34-
Tabelle A Anticancerogene in Mäusen
Verbindung ,Mäusebe-- j. zeichnung
Tumor Dosis/Injektion T/G mg/kg " (%)
. :Formel· * 5
> Formel- 5
' Formel 6
Formel 7
'·. Formel 3
Formel 9.
Formel. 10
' Formel 11 Formel 12 .
Formel'I^ Formel I^ Formel 1^
06-
BDF1 BDF1 BDF1
BDF1
BDFn
BDF, BDF1
BDF1
BDF.
BDF
LE | 24, | 00 | 246 · |
LE/cis-PDD . | 40, | >500 (3/6) | |
LE | .6' | QO | 200 |
LE | 128 | OQ | 207 |
le' | 'ό4 | . 229 (1/6) | |
LE/cis-PDD . | 24 | 144 | |
LE | .13 | 214 | |
LE-cis-PDD | 128 | 144 ; | |
LE | 96 | >643 -(4/6) | |
LE/cis-PDD | 128 | 150 '.· | |
LE' | .96 | >643'(3/6)- | |
LE/cis-PDD | 8 | . 188 | |
' LE | 80 | ; . ' 229 - | |
'LE | 80 | - . 283' | |
LE/cis-PDD . | 30 | 231 | |
LE | -. 15 | '. 217 | |
LE/cis-PDD | 6 | 188·.' | |
LE | 6 | 200" | |
LE/cis-PDD | 16 | 163 | |
LE/cis-PDD | 230 ' · | ||
a: MeHr Information bezüglich der Testmethode und der Interpretation finden sich in Instruction 14, Screening data summary interpretation arid outline of current screen,'Maryland, 20014, 1977.
b: 02 = Mäusebezeichnung B5D3F. -.(BDFJ; ' .
03 - Mäusebezeichnurig C 57 BL/6; ' . ·' ' 06 = Mäusebezeichnung CD^F1 (CDFJ.
21.3,1984
AP C 07 F/255 Θ26/2 --82 ~ 53 065/18
c: PS = Lymphozytische P 388-Leukämie; LE = Lyraphoide L 1210-Leukämie; EM = Ependymoblastom;
B. = B-^-Melanocarcinom; X JLu -
d: Die Oberlebenszeitspanne ist das Verhältnis der Überlebenszeiten der behandelten Mäuse (T) gegenüber nichtbehandelten Mäusen (C); die therapeutische Aktivität ist bei T/C - 125 signifikant.
LE/cis-PDD bedeutet resistent gegenüber cis-PDD. Ausführungsbeispiel
Die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen wird in den folgenden Beispielen gezeigt.
Die Verbindungen werden nach der Methode von S. C. Dhära "Indian D0 Chem, 8., 193 (1970) hergestellt,
Cis-dichlor-l,l-di(aminomethyl)cyciohexanplatin-(II) der Formel (3)
Pt
X1
Zu einer Lösung von 16 g !<;2Pi:C^4 in i6° m^ Wasser wird eine Lösung von 26#4 g KO in 20 ml Wasser zugesetzt und die Mischung 5 min in einem 'Wasserbad ' . , , -
erhitzt. ·. . ."' .·
.Anschließend werden 6,4 g 1,1-di(aminomethyl)cyclohexan zugesetzt. Nachdem die Mischung 5 min gerührt worden ist, wird der· Niederschlag abgesaugt und dreimal mit heißem Wasser,zweimal mit kaltem Äthylalkohol und ' zweimalmit Äther gewaschen.
11 ,8g des auf diese Weise gebildeten Dijpdderivats werden zu <
zugegeben.
werden zu einer Lösung von 6,6 g AgNO, in 48 ml Wasser
Nachdem die Mischung 10 min bei 95 bis 100 0C gerührt worden ist, wird das AgJ abfiltriert und mit Wasser gewaschen.. Zu dem klaren·FiItrat werden 3,28 g KcI zugesetzt und die Mischung 12 min lang bei 95 bis 100 0C gerührt. Nachdem die Mischung gekühlt worden ist, wird der Niederschlag abgesaugt -und.mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 6,0g
Analyse (Gew.-%)
Berechnet: C: 23,53; H: 4,4.5,-'N: <5,87; F.t: 47,80 Gefunden: 23,32; 4,46; 6,86; 47,63
Beispiel 2 . .
Herstellung von Cis-1 ,1 -di (aminomethyl) -cyclohexan hydroxymalonatplatin-MlI) der Formel (4)
<+. | 0 — | 0 Η | ' H | |
CH2 ; | -MH2 | \ .0 — | Il — C | OH |
CH2- | -NH2 | -—C Ij | ||
' > | Il 0 . | |||
1,6 g des Dichlorderivats, hergestellt gemäß Beispiel 1 der folgenden Formel (3) ·
CH2-NH2 Ct
Pt
CH2
werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNO-. in 25 ml Wasser gegeben. .
Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 0C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,456 g Hydroxymalonsäure und 0,4 55 g KOH in iO ml Wasser zugesetzt.
Nach einem Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und. getrocknet..
Ausbeute 7 7 Gew.-% -
Analyse: (Gew.-%)
Berechnet: C: 2 9,01; H: 4,43; N: 6,15; Pt: 4 2,84;
O: 1 7,5 8
Gefunden: 28,77; 4,38; 6,18; . .42,96';
17,54. ·
Schmelzpunkt = 24 8 0C (Zersetzung) . - ;
Beispiel 3 . ·
Cis-4-carboxyphthalat -1,1-di(aminomethyl)-cyclohexanplatin-(II) der Formel 5" .
XCH2—-NH2.
1,2 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Dichlor derivats der Formel 3
CH2-NH2 Ci
r ; . · CH2-NH2 Ci ..' .
werden zu einer Lösung von 1g AgNO, in 25 ml Wasser gegeben. ' .' .
Sach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei ,40 0C wird-das AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen
Dem klaren Filtrat werden 0,63 g 1,2,4-Tricarboxybenzol zugesetzt und die Mischung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt· De,r Niederschlag'wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen
Ausbeute: 0,8"g (45 Gew.-%) Anlayse (Gew.-%)'-: ·
Berechnet- C : 36 , 24 ;' H: 4,29;,N: 4,97; Gefunden: '.· 3 6,42; 4,13; 4,77'
Cis-1 , 1-di (aminomethyl)cyclohexan-bis(chloracetat)
platin-(II) der Formel 6
CH2
CH2
NH,
•NHr
Pt
6. — 0
V- H
1,6 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNO-. in 25 ml Wasser gegeben.
Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde, bei 40 0C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser, gewaschen. ·· . .
Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,73 g Mohochloressigsäure und 0,45 g KOH in 25 ml Wasser zugesetzt und.die Mischung wird . 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. .
Ausbeute: 1,3 g (65 Gew.-%)
Analyse (Gew.-%): .
Berechnet: C: 27,49 ; H: 4,23; H: 5,34. Gefunden: .. 27,43; 4,21; . 5,55
Beispiel 5 . · '
Cis-1 ,1 -di (aminomethyl) -cyclohexanmaionatplatin·^ II'
der Formel
Diese Verbindung wird bereits in der NL-OS 79,04740 erwähnt, seine Herstellung ist jedoch für die folgenden Beispiele wichtig.
1,6 g des gemäß Beispiel T hergestellten Dichlorderivats (Formel 3) werden zu einer Lösung von 1,28 g AgNO, in 25 ml Wasser gegeben.
Nach einem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei 40 0C wird das AgCl abfiltriert und mit Wasser , gewaschen. .'
Zu dem klaren Filtrat. wird eine Lösung von 0,4 g Malonsäure und 0,455 g KOH in 10 ml Wasser zugesetzt/, . · ; ' -. ' '
Nach.einem Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und/ getrocknet. ^ ' ;.
Ausbeute: 1,0 g (59 Gew.-%)
Analyse (Gew.-%):
Berechnet: C: 30,07; H: 4,59; H: 6,38; Pt: 44,40; • 0: 14,57
Gefunden: . ' 29,98 4,54; 6,32; .' 44,32 - . '14,57- , .
Beispiel 6 . '
Cis-2,2-diethyl-1/3-diamonopropan-2-ethyImalonatpiatin —(II)- der folgenden Formel 7
C2H5
wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt
Ausbeute: 6 5 Gew.-% Analyse (Gew.-%) Berechnet + 2 H_0: Gefunden:
: 29,33; H: 5,74; N: 5,70 j 23; 5,64; .5,71
Cis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-2-hydroxymalonatplatin-:(II) der Formel 8
C^H5 .
CH2
CH2
NH2
• c Il
wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt.
Ausbeute: 87 Gew.-%
Analyse (Gew.-%) .
Berechnet + 1/2 H2O .: C: 26,55; H: 4,68; N: 6,19;
Gefunden: '.26,67; ' 4^56; 6,23
Das Natriumsalz dieser Verbindung der Formel 13
C2H5
ONa
wird nach Beispiel 9 hergestellt.
Beispiel 8 · '
Cis-1,1-di(aminomethyl)cyclohexan-2-äthylmalonatplatin-(II) der Formel 10
ά 1
.C2H5
CH2- NH2
wird nach der Methode von Beispiel 5 hergestellt.
Ausbeute: 6 4 Gew.-% ;
Analyse (Gew.-%)
Berechnet+ 1,5 H^O : .C: 31,57; H: 5,50; N: 5,67;
'· ; ' 0: 17,79; Pt: 39,43;
Gefunden: 31,36; . N 5 ,.47; . 5,69;
'. . 18,02; 39,58
Beispiel 9. . · ' ; Cis-2 ) 2-diethyl-1 , S-diaminopropan-^-hydroxyinalonatplatin-(II)-natriumsalz der Formel 13.
0,5 g des Hydroxymalonatderivats, das gemäß- Bei-- , spiel 7 (Formel 8) hergestellt worden ist, werden' in 25 ml Wasser suspendiert.
1,105 ml 0^,1 N NaOH werden zugesetzt .und die Mischung wird während 3 0 Minuten bei Zimmertemperatur. g~e- . rührt. ·, -
Die klare Lösung wird zum .Trocknen eingedampft und der zurückbleibende. Feststoff getrocknet.
Ausbeute: 0,4 g (72 Gew.-%)
Analyse (Gew.-%)
Berechnet + 2 H3O: C: 23,91; H: 4,61; N: 5,58;
Gefunden: 23f75; 4,44; 5,52
Beispiel 10
Cis-1 , 1-di (arninomethyl) eyelohexan-1 ,1-cyclobutandi carboxylatplatin-(ΊΙ) der Formel 12
J2, ' 0
Pt .
CH2 -NH2 υ
2 g der gemäß Beispiel 1 (Formel 3) hergestellten Dichlorverbindung werden zu einer Lösung von 1,6 g AgNO3 in 25 ml Wasser zugesetzt.
Nach einem Rühren der Mischung während . 1 Stunde', bei 40 0C wird das -AgCl abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Dem klaren Filtrat wird eine Lösung von 0,677 g 1 , 1-Cvclobutandicarbonsäure und 0,547 g KOK in 10 ml Wasser zugesetzt.
Nach 2 Stunden bei -Zimmertempertur.und 1 Stunde bei 0 0C wird der weiße Niederschlag abfiltriert und
getrocknet. .'
Ausbeute: 1,4 g (62 Gew.-%')'
Anlayse. (Gew.-%):
Berechnet + H2O : C: 33,80; H: 5,27;' N: 5,63
Gefunden: ' 3 3,98; 5,0 2 5,77
Beispiel 11 .
Gis-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-T,1-cyclobutandicarboxylatplatin-(II)' der Formel- 9
wird nach der Methode des Beispiels. 10 hergestellt. ' .
Ausbeute: 64 Gew.-%· J
Analyse (Gew.-%):
Berechnet + 2,5 H3O C: 30,46; H: 5,70; N: 5,47;
- . Pt:- 3 8 ,07; Gefunden: ' 3 0,40; 5,44; 5,37;
.·' ' . ' -38,16
- Beispiel 12:
Cis-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II] nitrat der Formel 11
IL
CH2 NH2
J^Pt-CH2-
4 g Cis-dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexänplätin-(II) (0,0097 Mol) werden in 30 ml destilliertem· Wasser suspendiert. ( '
Dazu werden 3,1 g AgNO3 (0,018-2 Mol ) zugesetzt und anschließend wird die Mischung während 1. Stunde, auf 40 0C erhitzt, wobei Licht ferngehalten wird. ' " . / ' ' ·.'
Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (10 ml) gewaschen.
Das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. . '
Gewicht der festen Substanz: .4,17 g (93., 5 Gew.-%) Schmelzpunkt: explodiert bei ungefähr 240 0C, '
•zersetzt sich langsam bei Temperaturen . unterhalb 24 0 0C '
Analyse (Gew.-%) : Berechnet: C: 20,83; H:3,93,v N: 12,14 Gefunden: 20,9 4,1: 11,9
H-NMR-Spektrum in DMSO-d (Varian T60)' bezüglich
TMS: . . '
CH? (Ring)
(.NH2)
Satelliten
195Pt-1H
] , 37 ppm 2,30 .ppm 5,67 ppm 5,20 ppm .6,18 ppm 5a HZ
Beispiel 13 ;..· : ' '
Cis-1 ,1 -bis (aminomethyl) cyclohexanplatin~(II). -oxalat der Formel. 14.
-NH2
'CHr
NH
4;1 g Cis-dichlor-1,1-bis(aminomethyl)cyclohexanplatin-(II) (0,01 Mol ) werden in 3 0 ml destilliertem Wasser suspendiert. ' ,
Dazu werden 3,2 g AgNO-, (0,019 .Mol) gegeben- und anschließend wird die Mischung während 1 Stunde auf 4 0 0C erhitzt, wobei Licht .ferngehalten wird.
Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert und mit destilliertem Wasser (50 ml) gewaschen. Dem Filtrat werden 2,02 g Kaliumoxalat (0;01 Mol.) zugesetzt, worauf die Mischung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt wird.
Anschließend wird der geformte Feststoff abgesaugt, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet.
Gewicht, trocken: 3,7 g (87 Gew.-%) Analyse (Gew.-%):
Berechnet + 1,5 H3O : C: 26,55; H: 4f68; N: 6,19; P^: 43,13;
O: 19,45;
Gefunden: 26,6 ; 4,6; ' 6,2; "43,4;
19,2
H-NMR-Spektrum in DMSO~d, (Varian T6O)' bezüglich TMS:
(Ring)
CH, NH
2
Satelliten
193Pt-1H
1,32 ppm ·;. 2,17: ppm
5,4 5 ppm i 4,83 ppm ; 6,08 76 Hz
. 0
hergestellt wird.
ONa
1.
ί jiv] Lu *0*jxzh
ft
1.2.
\ A A
NH
2
R2 C
;Pt
NH2 X ax
NH2 XCL
R3
CH,
Ci
Pt
CHo NH0 CL
CH,
CH,
S.
NH,
NH2 . 0-XT"
CH,
CH,
NH
•Ν Η,
C CH2Cl
•0 C- CHr1CL
C2H5
2 H5.
LU.-11933*123759
C2H5
C2H5, CH2-NH5
-2H5
O.
Γ
NH
ΙΟ
CH2 NH
CH2-—NH2
:pt.
CHr
CHo MH,
"O C
Il ο
I!
-C
-(NO3J.
C2H5
NH;
CH7- NH.
I!
,0- C
2O.QKI1933*l;i3759
CH'
>Pt | S. | O Il | H | |
MM | Π f | |||
^ONa | ||||
Π I | ||||
111 ' /N π 2" | ||||
< | ||||
I •ι ^^ | ||||
: | ||||
CHr
14.
CH2 NH2
:pt
NH.
'V
CH,
CH
NH'
2 0. OKT. 19-3 3 * 1 -k2 3 7 5 9
Claims (14)
1. Verfahren· zur Herstellung einer medizinischen Zubereitung '( zur Behandlung von Krebs unter Einsatz eines Platin(ll)— Ό!aminkomplexes, gekennzeichnet .dadurch, daß man den Komplex der-allgemeinen Formel I ' . .
il1
E2
/k
Ό —KH,
worin H. und S2 jeweils-für Äthyl stehen oder zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sie. verknüpft sind, eine Cyclohexylgruppe .bilden,·
Ε. und,Ev jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und
J. eine Malonatgruppe, eine Athylmalonatgruppe, eine, Hydroxy-rmalonatgruppe, eine Carboxyphthalat-· gruppe, eine Bis—chlor'acetatgruppe, eine Cyclo— butan—1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein ITatriumsalz die- ser''Gruppen bedeutet,
mit einem- Träger mischt, der für die orale oder intravenöse Verabreichung geeignet ist.
η er-' « ", r
21.3.1984
AP C 07 F/255 826/2
63 065/18
'2" 5
CH,
hergestellt wird,
24. Verfahren nach Punkt 13» gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 14
2+ Verfahren nach Punkt lt gekennzeichnet dadurch, daß als Platin-(II)-diamin-i<omplex eine Verbindung der Formel 4
3. Verfahren .zur Herstellung eines Platin-(Ii)-diamin-Komple:cesuder allgemeinen formel ..
'ΈΕ,
.Ca ο ;.
ο ' ; . !" a "·
63 065 18
worin E^ und Ep jeweils für Äthyl stehen oder zusammen, mit dem Kohlenstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, eine. Cyclohexylgruppe bilden.f
L und. H^ jeweils ein Wasser st off atom bedeuten und Σ eine Malonatgruppe, eine iithylmalonatgruppe, eine Kydroxymaionatgruppe, eine Carboxyphthalatgruppe, eine 'Bis-chioracetatgruppe, eine Gy.clobutan-1,1-dicarboxylatgruppe, eine Dinitratgruppe oder eine Oxalatgruppe oder ein liatriumsalz dieser Gruppen bedeutet.
63 065 18
gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel
r>
Cl
T)J.-
JT υ
. IVjTT *^ · Π1
worin S. bis R^, die obige Bedeutung haben mit einer 'AgSTO.,-Lösung aur Reaktion bringt, danach das erhaltene-Produkt mit einer Tsrbindung der allgemeinen formel XH1 worin X die obige Bedeutung hat, . . versetzt, ' . '
und ein mögliches saures Wasserätoffatom, falls ge^vünscht, auf eine an sich bekannte Weise, in ein ilatriumsalz umwandelt. . '
14. Verfahren nach Punkt'13, gekennzeichnet dadurch, dai3 eine Verbindung der Formel 4
3'2
verwendet wird.
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch-, daß als . Platin-(II)-diamin-Koniplex eine Verbindung der Formel 5
Pt
ChWNH; ^O
ChWNH; ^O
verwendet wird.
21,3»1984
AP C 07 F/255 826/2
63 065/18
4. ' '
< . 0
J H -
TJtJ 0_ Q
ΛΤ.Τ
15. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 5
63 065 13
hergestellt wird.
21*3.1984
AP C 07 F/255 825/2
63 065/18
16» Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch,,daß eine Verbindung der Formel 6
NH
Pt
NH
CH Cl
- hergestellt wird.
17, Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel-7
Ii
hergestellt wird.
21*3,1984
' AP C 07 F/255 826/2
- » .- 63 065/18
.18· Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, da£ eine Verbindung der Formel 8
CH
C2H5
hergestellt wird. '
19, Verfahren nach Punkt 13 3 gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 9
4» Verfahren nach Punkt lf, gekennzeichnet dadurch, daß als Platin-(II)-diamin—Komplex eine Verbindung der Formel 6
CH2-NH O- C CH2Cl
Ii
0 C
verwendet wird
4.
NH2 O
Pt
OH
verwendet wird*.
5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch» daß als Platin«-(II)-diamin*-i<omplex eine Verbindung der Formel, 7.
C2H5
verwendet wird,
6* Verfahren nach Punkt 1,. gekennzeichnet dadurch, daß als Platin«-( II)>-diamin»«Komplex eine Verbindung dar Formel 8
21*3,1984 -
AP C 07 F/255 826/2 --S- - 63 055/18
verwendet wird*
7* Verfahren nach Punkt 1» gekennzeichnet dadurch, daß als Platin-(IIJtdiamin-Komplex eine Verbindung der Formel 9
..- . H- .- ' · . ' ' ; ' " : ' '=
COH„ CH0-NH0 O-—C
Pt
V C
V C
verwendet wird*
8, Verfahren nach Punkt I1 gekennzeichnet dadurch, daiB> als Platin—(II)-diamin-Komplex eine Verbindung der Formel
CH,
CH,
verwendet wird*
ίο.
Pt
ο ·«
9.
CH,
NH,
C2H5
Pt
CH2 .— NH2
hergestellt ..wird* '
2Q# Verfahren, nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 10
21,3.1984
AP C 07 F/255 826/2
63 065/18
CH,
CH
10
NH,
Pt
NH,
hergestellt wird* . .
21* Verfahren nach Punkt 13» gekennzeichnet dadurch,.da£ eine Verbindung der Formel 11
9, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als. Platin—(II)-diamin-Koraplex eine Verbindung der Formel 11
Pt
(NO )
10.Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurcht daß als Platin-{ II)~diamin~Komplex eine Verbindung der Formel 12
11.
CH,
NH,
Pt.
CH,
NH,
hergestellt wird«
22. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 12
11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als PlatIn-(II)-diamin-Komples eine Verbindung der Formel
12.
Pt
CH,
NH,
hergestellt wird.
21.3*1984
APC 07 F/255 825/2
63 065/18
23* Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel 13 ·
12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, ß.s.Q als Platin—(II)—diamin—Komplex eine Verbindung der Formel
ve rwende t wir ά.
.12.'.
CH,
Pt
CH,
•NH,
vervveYidet /Wird.
63 065 18
13.
CH,
NH,
C .
Pt
13.
ti
•CL
il
verwendet wird.
14,
NH,
NH,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL8204067A NL8204067A (nl) | 1982-10-21 | 1982-10-21 | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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