DE69726408T2 - Verfahren zur herstellung von platinverbindungen - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis-Platin(II)-Komplexen von Isomeren des 1,2-Cyclohexandiamins, die als aktive Bestandteile von carcinostatischen Medikamenten dienen.
- Platinverbindungen, die durch die Formel I wiedergegeben werden,sind allgemein dafür bekannt, carcinostatische Eigenschaften zu haben. Sie wurden herkömmlicherweise durch die folgenden Schritte hergestellt:
Umsetzen von K2Pt(II)X4 (X ist Cl oder Br) mit einem Isomer des 1,2-Cyclohexandiamins, um eine Zwischenverbindung zu bilden, die durch Formel II wiedergegeben wird,Auflösen der Zwischenverbindung unter Sieden in Wasser; Zugabe einer Lösung von AgNO3 in einer Menge des zweifachen Moläquivalents der durch Formel II wiedergegebenen Zwischenverbindung, so dass in der Verbindung enthaltenes Chlor oder Brom veranlasst wird, sich in der Form von Silberchlorid oder -Bromid niederzuschlagen; Abtrennen der Niederschläge durch Filtration; und Zusetzen einer zweibasischen organischen Säure zu dem Niederschlag. Siehe zum Beispiel JP-A-7-25890, JP-A-0376076 oder JP-A-5-301884, welches einen zusätzlichen Reinigungsschritt durch Osmose beschreibt.
- Die durch Formel I wiedergegebenen, mit dem üblichen Verfahren hergestellten Platinverbindungen enthalten jedoch als eine Verunreinigung etwa 0,1–5% eines Dihydroxoplatin(IV)-Komplexes – einer durch Formel III wiedergegebenen Platinverbindung – die durch Oxidation der durch Formel I wiedergegebenen Platinverbindungen entsteht.
-
- Im Hinblick auf das Vorstehende ist ein allgemeines Ziel der vorliegenden Erfindung das Bereitstellen eines Verfahrens zur Herstellung von cis-Platin(II)-Komplexen von Isomeren des 1,2-Cyclohexandiamins, die im Wesentlichen keinen Dihydroxoplatin(IV)-Komplex als eine Verunreinigung enthalten.
- Um das vorstehende Ziel zu erreichen, hat der Erfinder der vorliegenden Erfindung sorgfältige Untersuchungen eines Verfahrens für eine Herstellung von cis-Platin(II)-Komplexen von Isomeren des 1,2-Cyclohexandiamins durchgeführt, um die vorstehend erwähnten Probleme zu überwinden, und er hat ein Verfahren entwickelt, das die vorstehend erwähnte Verunreinigung, das heißt, den Dihydroxoplatin(IV)-Komplex, nicht erzeugt, indem in befriedigender Weise Faktoren eliminiert werden, die Oxidation während der Herstellung verursachen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines cis-Platin(II)-Komplexes eines 1,2-Cyclohexandiamins der Formel Iwobei die sterische Konfiguration des 1,2-Cyclohexandiamins cis, trans-d oder trans-I ist, und R1 und R2, die mit Pt(II) eine Ringstruktur bilden, zusammen eine Gruppe der Formel IV, V, VI, VII, VIII oder IX sind,
-
- Das Verfahren der Erfindung umfasst die Umsetzung von Kaliumtetrachloroplatinat mit einem 1,2-Cyclohexandiamin mit der geeigneten sterischen Konfiguration umfasst, mit darauffolgender Reaktion mit einer zweibasischen Säure, die R1 und R2 bereitstellt, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionen in deoxygeniertem Wasser und in einer sauerstoffarmen Umgebung, hergestellt durch Entgasen unter Vakuum oder durch Ersetzen von Luft in der Umgebung durch Stickstoff oder ein Inertgas, durchgeführt werden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Zielverbindungen, die als aktive Bestandteile von carcinostatischen Medikamenten dienen, das heißt cis-Platin(II)-Komplexe von Isomeren des 1,2-Cyclohexandiamins der Formel I, aus Kaliumtetrachloroplatinat und trans-(–)-1,2 Cyclohexandiamin hergestellt, und Oxidation der angestrebten Komplexe wird durch das nachstehend beschriebene Verfahren verhindert.
- Die Herstellungsschritte der vorliegenden Erfindung haben zwei kennzeichnende Merkmale. Erstens wird deoxygeniertes Wasser verwendet, um die von gelöstem Sauerstoff verursachte Oxidation in der Lösung zu verhindern, in der cis-Platin(II)-Komplexe von Isomeren des 1,2-Cyclohexandiamins der Formel I im Begriff sind, gebildet zu werden. Zweitens: wird der Sauerstoffgehalt in der Arbeitsatmosphäre, die zu der Herstellung der Platinverbindungen gehört, verringert, um sowohl die Möglichkeit der direkten Oxidation von cis-Platin(II)-Komplexen von Isomeren des 1,2-Cyclohexandiamins wegen atmosphärischem Sauerstoff auszuschließen, wie auch um die Verschlechterung des deoxygenierten Wassers zu verhindern.
- Deoxygeniertes Wasser wird verschlechtert, wenn es Sauerstoff absorbiert.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung stellt cis-Platin(II)-Komplexe von Isomeren des 1,2-Cyclohexandiamins der Formel I bereit, die im Wesentlichen keinen physiologisch aktiven Dihydroxoplatin(IV)-Komplex als Verunreinigung enthalten.
- Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zum Herstellen von durch Formel I wiedergegebenen Platin(II)-Komplexen von Isomeren des 1,2-Cyclohexandiamins wird deoxygeniertes Wasser bei allen Schritten des Herstellens einer Platinverbindung aus den Ausgangsmaterialien, das heißt Kaliumtetrachloroplatinat und trans-(–)-1,2-Cyclohexandiamin, verwendet, und es wird Luft der Arbeitsumgebung durch Stickstoff oder ein Inertgas ersetzt, oder es wird alternativ unter Vakuum entgast, um dadurch eine Atmosphäre mit niedrigem Sauerstoffgehalt herzustellen, um so die Verschlechterung des deoxygenierten Wassers zu verhindern und die Möglichkeit der direkten Oxidation der Platinverbindung in Folge von in der Luft der Arbeitsumgebung enthaltenem Sauerstoff aus zu scheiden.
- In dem Verfahren wird deoxygeniertes Wasser durchgängig bei allen Schritten, von dem Einbringen der Ausgangsmaterialien, das heißt Kaliumtetrachloroplatinat und trans-(–)-1,2-Cyclohexandiamin, bis zu den angestrebten cis-Platin(II)-Komplexen von Isomeren des 1,2-Cyclohexandiamins, verwendet. Deswegen wird Oxidation in Folge von in dem deoxygenierten Wasser gelöstem Sauerstoff verhindert, und der Dihydroxoplatin(IV)-Komplex, eine Verunreinigung, wird nicht gebildet.
- Es wurde empirisch festgestellt, dass der Sauerstoffgehalt in einer Arbeitsumgebung auf 5% oder weniger eingestellt werden sollte, um deoxygeniertes Wasser daran zu hindern, Sauerstoff zu absorbieren und durch atmosphärischen Sauerstoff verschlechtert zu werden. Um diesen Sauerstoffgehalt zu erreichen, wird die Luft der Arbeitsumgebung vorzugsweise durch Entgasen unter Vakuum oder Ersetzen durch Stickstoff oder ein Inertgas entfernt.
- Der beste Weg der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird jetzt beschrieben. Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zum Herstellen von durch Formel I wiedergegebenen Platin(II)-Komplexen von Isomeren des 1,2-Cyclohexandiamins wurde deoxygeniertes Wasser durchgängig als das an den Reaktionen teilnehmende Wasser verwendet, und die Atmosphäre der Arbeitskammer mit einem mittels Ersatz durch Stickstoff eingestellten Niveau des Sauerstoffgehalts von 1% wurde während aller Schritte des Herstellens von cis-Platin(II)-Komplexen von Isomeren des 1,2-Cyclohexandiamins – aktiven Bestandteilen carcinostatischer Medikamente -aus den Ausgangsmaterialien, das heißt Kaliumtetrachloroplatinat und trans-(–)-1,2-Cyclohexandiamin, bereitgestellt.
- Kaliumtetrachloroplatinat (562,5 g) und trans-(–)-1,2-Cyclohexandiamin (154,8 g) wurden in deoxygeniertem Wasser (3,5 l) gemischt und aufgelöst, um dadurch cis-dichloro(trans-(–)-1,2-Cyclohexandiamin)platin(II) ohne Umkristallisieren zu erhalten (kuchenartig, Ausbeute 96%). Das entstandene Material wurde in deoxygeniertem Wasser (5,7 l) suspendiert, und die entstandene Suspension wurde mit einer Lösung von in deoxygeniertem Wasser (2,8 l) gelöstem Silbernitrat (386,4 g) gemischt. Diese Lösung wurde im Dunklen bei Raumtemperatur drei Tage lang gerührt, dann wurde Silberchlorid, das sich niedergeschlagen hatte, zum grössten Teil durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, und daraufhin wurde eine Lösung von in deoxygeniertem Wasser (45 ml) gelöstem Kaliumiodid (3,85 g) hinzugefügt. Die entstandene Lösung wurde eine Stunde lang gerührt, wonach Aktivkohle hinzugefügt wurde. Gebildete Niederschläge und Aktivkohle wurden durch Filtration vollständig entfernt. Oxalsäure (146,3 g) wurde dem Filtrat zugesetzt, dann wurde die Lösung 2 Stunden lang stehen gelassen, um dadurch cis-Oxalato(trans-(–)-1,2-cyclohexandiamin)platin(II) zu erhalten (grobe Kristalle, Ausbeute 50%). Die groben Kristalle (270 g) wurden durch Hitze in deoxygeniertem Wasser (12 l) gelöst, dann wurde die Lösung filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiße Kristalle, die sich niederschlugen, wurden mittels Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge deoxygenierten Wassers gewaschen und getrocknet, um dadurch den angestrebten Komplex, cis-Oxalato(trans-(–)-1,2-cyclohexandiamin)platin(II) (160 g) zu erhalten.
- Bei einem Vergleichsbeispiel wurde der selbe Arbeitsablauf wie vorstehend beschrieben durchgeführt, außer dass während aller Schritte Sauerstoff enthaltendes Wasser verwendet wurde, bis die angestrebten cis-Platin(II)-Komplexe von Isomeren des 1,2-Cyclohexandiamins aus Kaliumtetrachloroplatinat und trans-(–)-1,2-Cyclohexandiamin als Ausgangsmaterialien erhalten wurden, und dass die Reaktionen in der Atmosphäre durchgeführt wurden.
- Für aus dem Arbeitsbeispiel der vorliegenden Erfindung erhaltenes cis-Oxalato(trans-(–)-1,2-cyclohexandiamin)platin(II) und für den aus dem Vergleichsbeispiel erhaltenen entsprechenden Komplex wurde eine Reinheitsanalyse durchgeführt, durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromato graphie (HPLC) (Länge der ODS-Säule: 50 cm; mobile Phase: Mischung aus Wasser-Acetonitril; Durchfluß des Eluenten: 5 ml/min).
- Aus den Ergebnissen der Reinheitsanalyse mittels HPLC wurde in dem in dem Vergleichsbeispiel hergestellten cis-Oxalato(trans-(–)-1,2-cyclohexandiamin)platin(II) ein Dihydroxoplatin(IV)-Komplex in einer Menge von 1,5% ermittelt, während in der in dem Arbeitsbeispiel der vorliegenden Erfindung hergestellten entsprechenden Verbindung kein Dihydroxoplatin(IV)-Komplex gefunden wurde.
Claims (4)
- Verfahren zur Herstellung eines cis-Platin(II)-Komplexes eines 1,2-Cyclohexandiamins der Formel Iwobei die sterische Konfiguration des 1,2-Cyclohexandiamins cis, trans-d oder trans-I ist, und R1 und R2, die mit Pt(II) eine Ringstruktur bilden, zusammen eine Gruppe der Formel IV, V, VI, VII, VIII oder IX sind,
wobei das Verfahren die Umsetzung von Kaliumtetrachloroplatinat mit einem 1,2-Cyclohexandiamin mit der geeigneten sterischen Konfiguration umfasst, mit darauffolgender Reaktion mit einer zweibasischen Säure, die R1 und R2 bereitstellt, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionen in deoxygeniertem Wasser und in einer sauerstoffarmen Umgebung, hergestellt durch Entgasen unter Vakuum oder durch Ersetzen von Luft in der Umgebung durch Stickstoff oder ein Inertgas, durchgeführt werden.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei Kaliumtetrachloroplatinat mit trans-(I)-1,2-Cyclohexandiamin umgesetzt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Sauerstoffgehalt in der Umgebung 5% oder weniger ist.
- Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die zweibasische Säure Oxalsäure ist und R1 und R2 zusammen durch die Formel (IV) wiedergegeben werden.
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