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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein L-Tartrat einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
und ein Verfahren zur Herstellung davon. Genauer betrifft die vorliegende
Erfindung ein L-Tartrat
einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung die nützlich ist
als Zwischenprodukt für
Arzneimittel wie Paroxetin, das z. B. als Antidepressionsmittel
nützlich
ist, und ein Verfahren zur Herstellung davon.
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Diskussion des Stands
der Technik
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Konventionell wurde ein Salz eines
Tartranilsäurederivates
einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung,
dargestellt durch die Formel (III):
worin R
2 ein
Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, hergestellt
durch optische Auflösung
einer trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung,
dargestellt durch die Formel (IV):
worin R
2 wie
oben definiert ist, mit einem Tartranilsäurederivat, wie (+)-2'-Nitrotartranilsäure oder (+)-2'Chlortartranilsäure als
optisches Auflösungsmittel.
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Da jedoch die als optische Auflösungsmittel
verwendeten Tartranilsäurederivate
extrem teuer sind, besteht der Nachteil dieses Verfahrens darin,
dass ein kompliziertes Verfahren der Isolierung des Tatranilsäurederivates
nach der Verwendung und seine Reinigung für die Wiederverwendung erforderlich
sind.
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Zusätzlich besteht, da das Salz
der Tartranilsäure
der resultierenden trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung,
hergestellt unter seiner Verwendung als optisches Auflösungsmittel,
eine sehr niedrige Schüttdichte
von etwa 430 g/l aufweist, das Problem einer geringen Produktionseffizienz.
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Im Hinblick auf die obigen Probleme
besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine Verbindung
bereitzustellen, die fähig
ist, geeignet als Zwischenprodukt für Pharmazeutika wie Paroxetin,
das nützlich
z. B. als Antidepressivum ist, verwendet zu werden und ein Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung unter Verwendung eines preiswerten
optischen Auflösungsmittel
mit hoher Produktionseffizienz bereitzustellen.
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Diese und andere Aufgaben der vorliegenden
Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft:
- [1] Das L-Tartrat einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung,
dargestellt durch die Formel (I): worin R1 ein
Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann,
der aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus einem Halogenatom, einer Methoxygruppe und einer Alkoxycarbonylgruppe
mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht, oder eine Aralkylgruppe mit
7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist; und
- [2] Ein Verfahren zur Herstellung einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung nach
Anspruch 1, das umfasst: Umsetzen einer trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt
durch die Formel (II)
worin R1 wie
im Anspruch 1 definiert ist, mit L-Weinsäure in Methanol oder einem
gemischten Lösungsmittel aus
Methanol und mindestens einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt wird,
die aus Isopropylalkohol und Aceton besteht.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ABBILDUNGEN
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Die vorliegende Erfindung wird im
Hinblick auf die hierin im folgenden gegebene detaillierte Beschreibung
und die begleitenden Abbildungen, die lediglich für Veranschaulichungszwecke
gegeben sind und daher die vorliegende Erfindung nicht einschränken, deutlicher,
worin:
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1 eine
Abbildung ist, die ein Infrarotabsorptionsspektrum des L-Tartrates
von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin hergestellt
in Referenzbeispiel zeigt;
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2 eine
Abbildung ist, die ein Infrarotabsorptionsspektrum des L-Tartrates
von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin hergestellt
in Beispiel 1 zeigt;
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3 eine
Abbildung ist, die ein Infrarotabsorptionsspektrum des L-Tartrates
von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin hergestellt
in Beispiel 2 zeigt; und
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4 eine
Abbildung ist, die ein Infrarotabsorptionsspektrum des L-Tartrates
von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin hergestellt
in Bespiel 3 zeigt.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Das L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die Formel (I):
worin R
1 ein
Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann,
der aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus einem Halogenatom, einer Methoxygruppe und einer Alkoxycarbonylgruppe
mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht, oder eine Aralkylgruppe mit
7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, ist eine neue Verbindung.
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Die linearen oder verzweigten Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen schließen z. B. ein, lineare Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe,
eine n-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe und
eine n-Hexylgruppe; verzweigte Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie eine Isopropylgruppe, eine sek.-Butylgruppe und eine tert-Butylgruppe, und ähnliche.
Unter dem oben erwähnten
R1 sind das Wasserstoffatom und eine Methylgruppe
bevorzugt.
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Die Aralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen
mit linearen oder verzweigten Alkylgruppen schließt z. B.
eine Benzylgruppe und ähnliches
ein.
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Das L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung,
dargestellt durch die Formel (I), kann hergestellt werden durch
Umsetzung einer trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
dargestellt durch die Formel (II):
worin R
1 wie
oben definiert ist, mit L-Weinsäure,
um ein Salz zu bilden.
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Eines der Hauptmerkmale der vorliegenden
Erfindung besteht in der Verwendung von L-Weinsäure als optisches Auflösungsmittel.
Da die L-Weinsäure eine
preiswerte und leicht verfügbare
Verbindung ist, bestehen Vorteile nicht nur darin, dass das Verfahren
der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Produktivität im industriellen
Maßstab
besitzt, sondern auch darin, dass das L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung,
das eine extrem hohe Schüttdichte
von etwa 650 bis 700 g/l aufweist, effizient hergestellt werden
kann. Wenn L-Weinsäure
verwendet wird, kann außerdem
die ausgezeichnete Wirkung erzielt werden, dass die Menge des während der
Bildung des Salzes verwendeten Lösungsmittels
dramatisch reduziert werden kann, verglichen mit dem Fall, wo konventionelle
optische Auflösungsmittel
wie Tartranilsäurederivate
verwendet werden.
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Wie oben beschrieben, können in
dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zahlreiche bemerkenswerte
ausgezeichnete Wirkungen erzielt werden unter Verwendung von L-Weinsäure als
optisches Auflösungsmittel,
wodurch eine bemerkenswerte ausgezeichnete Produktivität auf industriellen
Maßstab
entsteht.
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Die trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt
durch die Formel (II), ist leicht aus Verfahren erhältlich,
die z. B. offenbart sind im japanischen geprüften Patent mit der Veröffentlichungsnummer
Hei 6-96551 und dem japanischen Patent mit der Offenlegungsnummer
Hei 9-278754.
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Wenn die trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt
durch die Formel (II) mit L-Weinsäure umgesetzt wird, kann ein
Lösungsmittel
verwendet werden. Das Lösungsmittel
besteht z. B. aus einwertigen Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenatomen,
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Ketone, wie Aceton und Methylethylketone
und ähnlichen.
Diese Lösungsmittel
können
alleine oder in Mischung davon verwendet werden. Darunter ist ein
Lösungsmittel,
dass Methanol als Hauptkomponente umfasst, unter dem Gesichtspunkt
des Erhalts der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung mit
hoher optische Reinheit bevorzugt. In der vorliegenden Beschreibung
bezieht sich ein Lösungsmittel,
das Methanol als Hauptkomponente umfasst, auf ein Lösungsmittel,
das mindestens 50 Vol.-% Methanol enthält. Unter den Lösungsmitteln,
die Methanol als Hauptkomponente umfassen, ist Methanol oder ein
gemischtes Lösungsmittel aus
Methanol und mindestens einer Verbindung aus Isopropylalkohol und
Aceton unter dem Gesichtspunkt des Erhalts der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
mit hoher optische Reinheit bevorzugt. Auch ein gemischtes Lösungsmittel
und mindestens einer Verbindung aus Isopropylalkohol und Aceton
ist unter dem Gesichtspunkt des Erhalts von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung in hohen
Ausbeuten bevorzugt, Es ist erwünscht,
dass das Verhältnis
von Methanol zu mindestens einer der Verbindungen aus Isopropylalkohol
und Aceton derart ist, dass die Menge der mindestens einen Verbindung
aus Isopropylalkohol und Aceton mindestens 10 Volumenteile, bevorzugt
mindestens 20 Volumenteile und noch bevorzugter mindestens 30 Volumenteile,
bezogen auf 100 Volumenteile Methanol beträgt, unter dem Gesichtspunkt
des Erhalts der L-Tartrats der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
in hohen Ausbeuten. Zusätzlich
kann das Verhältnis
von Methanol mit der mindestens einen Verbindung aus Isopropylalkohol
und Aceton nicht absolut bestimmt werden, da die optische Reinheit
der resultierenden trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
abhängig
sein kann von verschiedenen Faktoren, wie der Menge des Lösungsmittels,
der Temperatur während
der Bildung des Salzes und dem Zeitraum, der für die Bildung des Salzes erforderlich
ist, ebenso wie vom Verhältnis
von Methanol zu mindestens einer Verbindung aus Isopropylalkohol
und Aceton. Im allgemeinen besteht bei einem Anstieg des Verhältnisses
von Methanol zu mindestens einer Verbindung aus Isopropylalkohol
und Aceton die Tendenz, dass die optische Reinheit verringert wird.
Daher ist es erwünscht,
dass die Menge der mindestens einen Verbindung aus Isopropylalkohol
und Aceton gewöhnlich
höchstens
500 Volumenteile bevorzugt höchstens
200 Volumenteile, noch bevorzugter höchstens 100 Volumenteile, noch
bevorzugter mindestens 60 Volumenteile, besonders bevorzugt mindestens
40 Volumenteile bezogen auf 100 Volumenteile des Methanols unter
dem Gesichtspunkt der Verbesserung der optischen Reinheit beträgt.
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Es ist erwünscht, dass die Menge des Lösungsmittels
mindestens 200 Gewichtsteile, bevorzugt mindestens 500 Gewichtsteile
bezogen auf 100 Gewichtsteile der trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
beträgt,
unter dem Gesichtspunkt, das L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
mit hoher optischer Reinheit zu erhalten, und dass die Menge des
Lösungsmittels höchstens
2000 Gewichtsteile, bevorzugt höchstens
700 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile der trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
beträgt
unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung der Ausbeuten.
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Wenn die trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung mit der
L-Weinsäure
umgesetzt wird, um ein Salz zu bilden, in einem Lösungsmittel,
kann irgendeine aus trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
und L-Weinsäure
zunächst
in dem Lösungsmittel
gelöst
werden.
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Es ist bevorzugt, dass die Menge
der L-Weinsäure
mindestens 0,8 Mol, bevorzugt mindestens 0,9 Mol pro Mol der trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
beträgt
unter dem Gesichtspunkt, eine Verbindung mit hoher optischer Reinheit
zu ergeben, und dass die Menge der L-Weinsäure höchstens 2 Mol, bevorzugt höchstens
1,2 Mol pro ein Mol der trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
beträgt,
unter dem Gesichtspunkt der Unterdrückung von zurückbleibender
L-Weinsäure
und aufgrund ökonomischer
Vorteile.
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Es ist erwünscht, dass die Temperatur
während
der Bildung des Salzes mindestens 0°C, bevorzugt mindestens 10°C, noch bevorzugter
mindestens 20°C
unter dem Gesichtspunkt der Beschleunigung der Salzbildung beträgt, und
dass die Temperatur höchstens
dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels,
bevorzugt höchstens
40°C entspricht,
Insbesondere ist es bevorzugt, dass die Temperatur während der
Salzbildung 20° bis
35°C beträgt, unter
dem Gesichtspunkt, das L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
mit hoher optischer Reinheit und den hoher Ausbeute zu ergeben.
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Die Atmosphäre der Bildung des Salzes unterlegt
keiner besonderen Einschränkung,
es kann sich um Luft oder Inertgas wie Stickstoffgas handeln.
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Der Zeitraum, der für die Salzbildung
erforderlich ist, kann nicht absolut bestimmt werden, sondern kann
abhängig
von den Bedingungen der Salzbildung abweichen. Gewöhnlich betragt
der Zeitraum für
die Umsetzung 1 bis 24 Stunden. Da jedoch, wenn der Zeitraum für die Reaktion
länger
ist, die optische Reinheit des resultierenden L-Tartrats der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
dazu neigt, verringert zu sein, ist es erwünscht, dass der Zeitraum so
kurz wie möglich
ist, z. B. höchstens
5 Stunden, bevorzugt höchstens
3 Stunden.
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Somit kann das L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
in der Form von Kristallen ausgefällt werden, durch Umsetzung
der trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
mit L-Weinsäure,
um ein Salz zu bilden. Das resultierende L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
kann isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Abtrennen mit solchen
Mitteln wie Filtration und bei Bedarf Waschen mit dem Lösungsmittel
und Trocknung.
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Das resultierende L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung
kann geeignet verwendet werden als Zwischenprodukt für Pharmazeutika
wie Paroxetin, die nützlich
z. B. als Antidepressivum sind, wie zuvor beschrieben.
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Beispiele
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Die vorliegende Erfindung wird im
Hinblick auf die folgenden Beispiele genauer beschrieben, diese dienen
jedoch nicht Beschränkung
des Umfangs und des Geistes der vorliegenden Erfindung.
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Referenz-Beispiel [Herstellung
des L-Tartrats von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl-3-hydroxymethylpiperidin]
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trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Monohydrat,
das zuvor optisch aufgelöst
und entsalzt wurde, wurde hergestellt.
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Nachfolgend wurden 10.00 g (44.0
mMol) des trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Monohydrats,
6.60 g (44,0 mMol) L-Weinsäure und
50 ml of Methanol zusammengemischt, und 50 ml Isopropanol wurden
zu der resultierenden Mischung unter Eiskühlung gegeben, Die Mischung
wurde stehen gelassen, um Kristalle auszufällen, und die resultierenden
Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden mit 10 ml eines
gemischten Lösungsmittels
aus 5 ml Methanol und 5 ml Isopropanol gewaschen und getrocknet,
um 5.60 g (15.6 mMol) L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
(Ausbeute: 35,5%) zu ergeben.
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Die physikalischen Eigenschaften
des resultierenden L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
waren wie folgt:
Optische
Reinheit [(-)-Isomer]: | 100.0% |
Optische
Drehung [α]20
D: | –11,8°(0,5%, Wasser,
100 mm) |
Schmelzpunkt: | 161,0°C |
IR
(Infrarotabsorptionsspektrum): | Die
Ergebnisse sind in Figur 1 gezeigt. |
Elementar-Analyse: | Berechneter
Wert:
C 53,5%; N 6,2%; N 3,9%
Gefundener Wert:
C
53,3%; H 6,2%; N 3,7% |
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Beispiel 1
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Es wurden 10,00 g (47,8 mMol) trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin,
7,17 g (47,8 mMol) L-Weinsäure
und 50 ml Methanol gemischt, und die resultierende Mischung wurde
anschließend
für ungefähr für vier Stunden
bei 10°C
gerührt
und stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Die ausgefallene Kristalle
wurden durch Filtration isoliert.
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Die resultierenden Kristalle wurden
mit 10 ml Methanol gewaschen und anschließend getrocknet, um 5,60 g
(15,6 mMol) des L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
(Ausbeute: 32,6%) zu ergeben.
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Es wurde bestätigt, das die resultierende
Verbindung das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
war, anhand der Tatsache, dass das Infrarotabsorptionsspekrum der
Verbindung als das des L-Tartrats von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin,
das zuvor in Referenzbeispiel 1 hergestellt worden war, identifiziert
wurde, Das Infrarotabsorptionsspektrum ist in 2 gezeigt.
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Die physikalische Eigenschaften des
resultierenden L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
waren wie folgt:
Optische
Reinheit [(-)-Isomer]: | 98,5% |
Optische
Drehung [α]20
D: | –12,1°(0,5%, Wasser,
100 mm) |
Schmelzpunkt: | 160,9°C |
Schüttdichte: | 680
g/l (gemessen nach der Messzylindermethode, im folgenden wurde das
gleiche verwendet) |
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Beispiel 2
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Es wurden 10,00 g (47,8 mMol) trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
und 7,17 g (47,8 mMol) L-Weinsäure
in 50 ml Methanol gelöst,
und 30 ml Aceton wurden zur resultierenden Lösung gegeben. Die Mischung
wurde anschließend
bei ungefähr
30°C für vier Stunden
gerührt
und stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Die ausgefallenen Kristalle
wurden durch Filtration isoliert.
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Die resultierende Kristalle wurden
mit 10 ml eines gemischten Lösungsmittel
von Aceton und Methanol (Volumenverhältnis Aceton/Methanol: 3/5)
gewaschen, und anschließend
getrocknet, um 5,37 g (14,9 mMol) des L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
zu ergeben (Ausbeute: 31,3%).
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Es wurde bestätigt, das die resultierende
Verbindung das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
war, anhand der Tatsache, dass das Infrarotabsorptionsspekrum der
Verbindung als das des L-Tartrats von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin,
das zuvor in Referenzbeispiel 1 hergestellt worden war, identifiziert
wurde. Das Infrarotabsorptionsspektrum ist in 3 gezeigt.
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Zusätzlich waren die physikalischen
Eigenschaften des resultierenden L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
wie folgt:
Optische
Reinheit [(-)-Isomer]: | 99,5% |
Optische
Drehung [α]20
D: | –11,7°(0,5%, Wasser,
100 mm) |
Schmelzpunkt: | 162,3°C |
Schüttdichte: | 680
g/l |
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Beispiel 3
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Es wurden 10,00 g (47,8 mMol) trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
und 7,17 g (47,8 mMol) L-Weinsäure
in 50 ml Methanol gelöst,
und 20 ml of Isopropanol wurden zur resultierenden Lösung gegeben.
Die Mischung wurde dann bei ungefähr 20°C für vier Stunden gerührt und
stehengelassen um Kristalle auszufällen. Die ausgefallene Kristalle
wurden durch Filtration isoliert.
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Die resultierenden Kristalle wurden
mit 10 ml eines gemischten Lösungsmittels
von Isopropanol und Methanol (Volumenverhältnis Isopropanol/Methanol:
2/5) gewaschen und anschließend
getrocknet, um 6,53 g (18,2 mMol) des L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
(Ausbeute: 38,0%) zu ergeben.
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Es wurde bestätigt, das die resultierende
Verbindung das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
war, anhand der Tatsache, dass das Infrarotabsorptionsspekrum der
Verbindung als das des L-Tartrats von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin, das
zuvor im Referenzbeispiel hergestellt worden war, identifiziert
wurde. Das Infrarotabsorptionsspektrum ist in 4 gezeigt.
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Zusätzlich waren die physikalischen
Eigenschaften des resultierenden L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
wie folgt:
Optische
Reinheit [(-)-Isomer]: | 98,2% |
Optische
Drehung [α]20
D: | –10,6°(0,5%, Wasser,
100 mm) |
Schmelzpunkt: | 160,0°C |
Schüttdichte: | 680
g/l |
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Beispiele 4 und 5
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Die gleichen Verfahren wie in Beispiel
3 wurden durchgeführt,
ausgenommen, dass die Temperatur während des Rührens von 20°C auf 25°C (Beispiel
4) oder 31°C
(Beispiel 5) geändert
wurde, um das L-Tartrat von
trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin zu bilden.
Als Ergebnis besaß das
resultierende L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
erhalten in Beispiel 4 eine optische Reinheit von 99,2%, und die
Ausbeute betrug 38,6%, und das L-Tartrat erhalten in Beispiel 5
besaß eine
optische Reinheit von 99,9%, und die Ausbeute betrug 36,4%.
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Aus den obigen Ergebnissen ist ersichtlich,
dass gemäß den Verfahren
von Beispielen 1 bis 5 das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
mit hoher Produktionseffizienz unter Verwendung eines preiswerten
optischen Auflösungsmittels
hergestellt werden kann.
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Das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
der vorliegenden Erfindung kann geeignet als Zwischenprodukt für Pharmazeutika
wie Paroxetin verwendet werden, die nützlich z. B. als Antidepressivum
sind.
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Zusätzlich kann gemäß dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin
mit hoher Produktionseffizienz unter Verwendung eines preiswerten
optischen Auflösungsmittels
hergestellt werden.