DE69910691T2

DE69910691T2 - L-Tartrate von Trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-Hydroxymethyl-Piperidin Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69910691T2
Application number: DE69910691T
Authority: DE
Inventors: Shigeya Osaka-shi Yamazaki; Taro Osaka-shi ISHIBASHI; Yoshihiro Osaka-shi Kawada; Hiroyuki Osaka-shi Yumoto; Taichi Osaka-shi Yoshikawa; Masami Osaka-shi Igi
Original assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1998-06-29
Filing date: 1999-06-25
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2019-06-26
Also published as: US6316628B1; EP0969002A1; EP0969002B1; US20020028944A1; CA2276320C; CA2276320A1; DE69910691D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein L-Tartrat einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung und ein Verfahren zur Herstellung davon. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein L-Tartrat einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung die nützlich ist als Zwischenprodukt für Arzneimittel wie Paroxetin, das z. B. als Antidepressionsmittel nützlich ist, und ein Verfahren zur Herstellung davon.
Diskussion des Stands der Technik
Konventionell wurde ein Salz eines Tartranilsäurederivates einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt durch die Formel (III):
worin R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, hergestellt durch optische Auflösung einer trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt durch die Formel (IV):
worin R² wie oben definiert ist, mit einem Tartranilsäurederivat, wie (+)-2'-Nitrotartranilsäure oder (+)-2'Chlortartranilsäure als optisches Auflösungsmittel.
Da jedoch die als optische Auflösungsmittel verwendeten Tartranilsäurederivate extrem teuer sind, besteht der Nachteil dieses Verfahrens darin, dass ein kompliziertes Verfahren der Isolierung des Tatranilsäurederivates nach der Verwendung und seine Reinigung für die Wiederverwendung erforderlich sind.
Zusätzlich besteht, da das Salz der Tartranilsäure der resultierenden trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, hergestellt unter seiner Verwendung als optisches Auflösungsmittel, eine sehr niedrige Schüttdichte von etwa 430 g/l aufweist, das Problem einer geringen Produktionseffizienz.
Im Hinblick auf die obigen Probleme besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine Verbindung bereitzustellen, die fähig ist, geeignet als Zwischenprodukt für Pharmazeutika wie Paroxetin, das nützlich z. B. als Antidepressivum ist, verwendet zu werden und ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung unter Verwendung eines preiswerten optischen Auflösungsmittel mit hoher Produktionseffizienz bereitzustellen.
Diese und andere Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft:

[1] Das L-Tartrat einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt durch die Formel (I):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einem Halogenatom, einer Methoxygruppe und einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist; und
[2] Ein Verfahren zur Herstellung einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung nach Anspruch 1, das umfasst: Umsetzen einer trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt durch die Formel (II)
worin R¹ wie im Anspruch 1 definiert ist, mit L-Weinsäure in Methanol oder einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und mindestens einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Isopropylalkohol und Aceton besteht.

KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
Die vorliegende Erfindung wird im Hinblick auf die hierin im folgenden gegebene detaillierte Beschreibung und die begleitenden Abbildungen, die lediglich für Veranschaulichungszwecke gegeben sind und daher die vorliegende Erfindung nicht einschränken, deutlicher, worin:
1 eine Abbildung ist, die ein Infrarotabsorptionsspektrum des L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin hergestellt in Referenzbeispiel zeigt;
2 eine Abbildung ist, die ein Infrarotabsorptionsspektrum des L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin hergestellt in Beispiel 1 zeigt;
3 eine Abbildung ist, die ein Infrarotabsorptionsspektrum des L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin hergestellt in Beispiel 2 zeigt; und
4 eine Abbildung ist, die ein Infrarotabsorptionsspektrum des L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin hergestellt in Bespiel 3 zeigt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die Formel (I):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einem Halogenatom, einer Methoxygruppe und einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, ist eine neue Verbindung.
Die linearen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen schließen z. B. ein, lineare Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe und eine n-Hexylgruppe; verzweigte Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Isopropylgruppe, eine sek.-Butylgruppe und eine tert-Butylgruppe, und ähnliche. Unter dem oben erwähnten R¹ sind das Wasserstoffatom und eine Methylgruppe bevorzugt.
Die Aralkylgruppe von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen mit linearen oder verzweigten Alkylgruppen schließt z. B. eine Benzylgruppe und ähnliches ein.
Das L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt durch die Formel (I), kann hergestellt werden durch Umsetzung einer trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung dargestellt durch die Formel (II):
worin R¹ wie oben definiert ist, mit L-Weinsäure, um ein Salz zu bilden.
Eines der Hauptmerkmale der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung von L-Weinsäure als optisches Auflösungsmittel. Da die L-Weinsäure eine preiswerte und leicht verfügbare Verbindung ist, bestehen Vorteile nicht nur darin, dass das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Produktivität im industriellen Maßstab besitzt, sondern auch darin, dass das L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, das eine extrem hohe Schüttdichte von etwa 650 bis 700 g/l aufweist, effizient hergestellt werden kann. Wenn L-Weinsäure verwendet wird, kann außerdem die ausgezeichnete Wirkung erzielt werden, dass die Menge des während der Bildung des Salzes verwendeten Lösungsmittels dramatisch reduziert werden kann, verglichen mit dem Fall, wo konventionelle optische Auflösungsmittel wie Tartranilsäurederivate verwendet werden.
Wie oben beschrieben, können in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zahlreiche bemerkenswerte ausgezeichnete Wirkungen erzielt werden unter Verwendung von L-Weinsäure als optisches Auflösungsmittel, wodurch eine bemerkenswerte ausgezeichnete Produktivität auf industriellen Maßstab entsteht.
Die trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt durch die Formel (II), ist leicht aus Verfahren erhältlich, die z. B. offenbart sind im japanischen geprüften Patent mit der Veröffentlichungsnummer Hei 6-96551 und dem japanischen Patent mit der Offenlegungsnummer Hei 9-278754.
Wenn die trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt durch die Formel (II) mit L-Weinsäure umgesetzt wird, kann ein Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel besteht z. B. aus einwertigen Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenatomen, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Ketone, wie Aceton und Methylethylketone und ähnlichen. Diese Lösungsmittel können alleine oder in Mischung davon verwendet werden. Darunter ist ein Lösungsmittel, dass Methanol als Hauptkomponente umfasst, unter dem Gesichtspunkt des Erhalts der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung mit hoher optische Reinheit bevorzugt. In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich ein Lösungsmittel, das Methanol als Hauptkomponente umfasst, auf ein Lösungsmittel, das mindestens 50 Vol.-% Methanol enthält. Unter den Lösungsmitteln, die Methanol als Hauptkomponente umfassen, ist Methanol oder ein gemischtes Lösungsmittel aus Methanol und mindestens einer Verbindung aus Isopropylalkohol und Aceton unter dem Gesichtspunkt des Erhalts der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung mit hoher optische Reinheit bevorzugt. Auch ein gemischtes Lösungsmittel und mindestens einer Verbindung aus Isopropylalkohol und Aceton ist unter dem Gesichtspunkt des Erhalts von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung in hohen Ausbeuten bevorzugt, Es ist erwünscht, dass das Verhältnis von Methanol zu mindestens einer der Verbindungen aus Isopropylalkohol und Aceton derart ist, dass die Menge der mindestens einen Verbindung aus Isopropylalkohol und Aceton mindestens 10 Volumenteile, bevorzugt mindestens 20 Volumenteile und noch bevorzugter mindestens 30 Volumenteile, bezogen auf 100 Volumenteile Methanol beträgt, unter dem Gesichtspunkt des Erhalts der L-Tartrats der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung in hohen Ausbeuten. Zusätzlich kann das Verhältnis von Methanol mit der mindestens einen Verbindung aus Isopropylalkohol und Aceton nicht absolut bestimmt werden, da die optische Reinheit der resultierenden trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung abhängig sein kann von verschiedenen Faktoren, wie der Menge des Lösungsmittels, der Temperatur während der Bildung des Salzes und dem Zeitraum, der für die Bildung des Salzes erforderlich ist, ebenso wie vom Verhältnis von Methanol zu mindestens einer Verbindung aus Isopropylalkohol und Aceton. Im allgemeinen besteht bei einem Anstieg des Verhältnisses von Methanol zu mindestens einer Verbindung aus Isopropylalkohol und Aceton die Tendenz, dass die optische Reinheit verringert wird. Daher ist es erwünscht, dass die Menge der mindestens einen Verbindung aus Isopropylalkohol und Aceton gewöhnlich höchstens 500 Volumenteile bevorzugt höchstens 200 Volumenteile, noch bevorzugter höchstens 100 Volumenteile, noch bevorzugter mindestens 60 Volumenteile, besonders bevorzugt mindestens 40 Volumenteile bezogen auf 100 Volumenteile des Methanols unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung der optischen Reinheit beträgt.
Es ist erwünscht, dass die Menge des Lösungsmittels mindestens 200 Gewichtsteile, bevorzugt mindestens 500 Gewichtsteile bezogen auf 100 Gewichtsteile der trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung beträgt, unter dem Gesichtspunkt, das L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung mit hoher optischer Reinheit zu erhalten, und dass die Menge des Lösungsmittels höchstens 2000 Gewichtsteile, bevorzugt höchstens 700 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile der trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung beträgt unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung der Ausbeuten.
Wenn die trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung mit der L-Weinsäure umgesetzt wird, um ein Salz zu bilden, in einem Lösungsmittel, kann irgendeine aus trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung und L-Weinsäure zunächst in dem Lösungsmittel gelöst werden.
Es ist bevorzugt, dass die Menge der L-Weinsäure mindestens 0,8 Mol, bevorzugt mindestens 0,9 Mol pro Mol der trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung beträgt unter dem Gesichtspunkt, eine Verbindung mit hoher optischer Reinheit zu ergeben, und dass die Menge der L-Weinsäure höchstens 2 Mol, bevorzugt höchstens 1,2 Mol pro ein Mol der trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung beträgt, unter dem Gesichtspunkt der Unterdrückung von zurückbleibender L-Weinsäure und aufgrund ökonomischer Vorteile.
Es ist erwünscht, dass die Temperatur während der Bildung des Salzes mindestens 0°C, bevorzugt mindestens 10°C, noch bevorzugter mindestens 20°C unter dem Gesichtspunkt der Beschleunigung der Salzbildung beträgt, und dass die Temperatur höchstens dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt höchstens 40°C entspricht, Insbesondere ist es bevorzugt, dass die Temperatur während der Salzbildung 20° bis 35°C beträgt, unter dem Gesichtspunkt, das L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung mit hoher optischer Reinheit und den hoher Ausbeute zu ergeben.
Die Atmosphäre der Bildung des Salzes unterlegt keiner besonderen Einschränkung, es kann sich um Luft oder Inertgas wie Stickstoffgas handeln.
Der Zeitraum, der für die Salzbildung erforderlich ist, kann nicht absolut bestimmt werden, sondern kann abhängig von den Bedingungen der Salzbildung abweichen. Gewöhnlich betragt der Zeitraum für die Umsetzung 1 bis 24 Stunden. Da jedoch, wenn der Zeitraum für die Reaktion länger ist, die optische Reinheit des resultierenden L-Tartrats der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung dazu neigt, verringert zu sein, ist es erwünscht, dass der Zeitraum so kurz wie möglich ist, z. B. höchstens 5 Stunden, bevorzugt höchstens 3 Stunden.
Somit kann das L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung in der Form von Kristallen ausgefällt werden, durch Umsetzung der trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung mit L-Weinsäure, um ein Salz zu bilden. Das resultierende L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung kann isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Abtrennen mit solchen Mitteln wie Filtration und bei Bedarf Waschen mit dem Lösungsmittel und Trocknung.
Das resultierende L-Tartrat der trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung kann geeignet verwendet werden als Zwischenprodukt für Pharmazeutika wie Paroxetin, die nützlich z. B. als Antidepressivum sind, wie zuvor beschrieben.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird im Hinblick auf die folgenden Beispiele genauer beschrieben, diese dienen jedoch nicht Beschränkung des Umfangs und des Geistes der vorliegenden Erfindung.
Referenz-Beispiel [Herstellung des L-Tartrats von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl-3-hydroxymethylpiperidin]
trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Monohydrat, das zuvor optisch aufgelöst und entsalzt wurde, wurde hergestellt.
Nachfolgend wurden 10.00 g (44.0 mMol) des trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Monohydrats, 6.60 g (44,0 mMol) L-Weinsäure und 50 ml of Methanol zusammengemischt, und 50 ml Isopropanol wurden zu der resultierenden Mischung unter Eiskühlung gegeben, Die Mischung wurde stehen gelassen, um Kristalle auszufällen, und die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden mit 10 ml eines gemischten Lösungsmittels aus 5 ml Methanol und 5 ml Isopropanol gewaschen und getrocknet, um 5.60 g (15.6 mMol) L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin (Ausbeute: 35,5%) zu ergeben.

Die physikalischen Eigenschaften des resultierenden L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin waren wie folgt:

Optische Reinheit [(-)-Isomer]:	100.0%
Optische Drehung [α]²⁰ _D:	–11,8°(0,5%, Wasser, 100 mm)
Schmelzpunkt:	161,0°C
IR (Infrarotabsorptionsspektrum):	Die Ergebnisse sind in Figur 1 gezeigt.
Elementar-Analyse:	Berechneter Wert: C 53,5%; N 6,2%; N 3,9% Gefundener Wert: C 53,3%; H 6,2%; N 3,7%

Beispiel 1
Es wurden 10,00 g (47,8 mMol) trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin, 7,17 g (47,8 mMol) L-Weinsäure und 50 ml Methanol gemischt, und die resultierende Mischung wurde anschließend für ungefähr für vier Stunden bei 10°C gerührt und stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Die ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration isoliert.
Die resultierenden Kristalle wurden mit 10 ml Methanol gewaschen und anschließend getrocknet, um 5,60 g (15,6 mMol) des L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin (Ausbeute: 32,6%) zu ergeben.
Es wurde bestätigt, das die resultierende Verbindung das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin war, anhand der Tatsache, dass das Infrarotabsorptionsspekrum der Verbindung als das des L-Tartrats von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin, das zuvor in Referenzbeispiel 1 hergestellt worden war, identifiziert wurde, Das Infrarotabsorptionsspektrum ist in 2 gezeigt.

Die physikalische Eigenschaften des resultierenden L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidin waren wie folgt:

Optische Reinheit [(-)-Isomer]:	98,5%
Optische Drehung [α]²⁰ _D:	–12,1°(0,5%, Wasser, 100 mm)
Schmelzpunkt:	160,9°C
Schüttdichte:	680 g/l (gemessen nach der Messzylindermethode, im folgenden wurde das gleiche verwendet)

Beispiel 2
Es wurden 10,00 g (47,8 mMol) trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin und 7,17 g (47,8 mMol) L-Weinsäure in 50 ml Methanol gelöst, und 30 ml Aceton wurden zur resultierenden Lösung gegeben. Die Mischung wurde anschließend bei ungefähr 30°C für vier Stunden gerührt und stehengelassen, um Kristalle auszufällen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert.
Die resultierende Kristalle wurden mit 10 ml eines gemischten Lösungsmittel von Aceton und Methanol (Volumenverhältnis Aceton/Methanol: 3/5) gewaschen, und anschließend getrocknet, um 5,37 g (14,9 mMol) des L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin zu ergeben (Ausbeute: 31,3%).
Es wurde bestätigt, das die resultierende Verbindung das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin war, anhand der Tatsache, dass das Infrarotabsorptionsspekrum der Verbindung als das des L-Tartrats von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin, das zuvor in Referenzbeispiel 1 hergestellt worden war, identifiziert wurde. Das Infrarotabsorptionsspektrum ist in 3 gezeigt.
Zusätzlich waren die physikalischen Eigenschaften des resultierenden L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin wie folgt:

Optische Reinheit [(-)-Isomer]: 99,5%

Optische Drehung [α]²⁰ _D: –11,7°(0,5%, Wasser, 100 mm)

Schmelzpunkt: 162,3°C

Schüttdichte: 680 g/l
Beispiel 3
Es wurden 10,00 g (47,8 mMol) trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin und 7,17 g (47,8 mMol) L-Weinsäure in 50 ml Methanol gelöst, und 20 ml of Isopropanol wurden zur resultierenden Lösung gegeben. Die Mischung wurde dann bei ungefähr 20°C für vier Stunden gerührt und stehengelassen um Kristalle auszufällen. Die ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration isoliert.
Die resultierenden Kristalle wurden mit 10 ml eines gemischten Lösungsmittels von Isopropanol und Methanol (Volumenverhältnis Isopropanol/Methanol: 2/5) gewaschen und anschließend getrocknet, um 6,53 g (18,2 mMol) des L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin (Ausbeute: 38,0%) zu ergeben.
Es wurde bestätigt, das die resultierende Verbindung das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin war, anhand der Tatsache, dass das Infrarotabsorptionsspekrum der Verbindung als das des L-Tartrats von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin, das zuvor im Referenzbeispiel hergestellt worden war, identifiziert wurde. Das Infrarotabsorptionsspektrum ist in 4 gezeigt.
Zusätzlich waren die physikalischen Eigenschaften des resultierenden L-Tartrates von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin wie folgt:

Optische Reinheit [(-)-Isomer]: 98,2%

Optische Drehung [α]²⁰ _D: –10,6°(0,5%, Wasser, 100 mm)

Schmelzpunkt: 160,0°C

Schüttdichte: 680 g/l
Beispiele 4 und 5
Die gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 wurden durchgeführt, ausgenommen, dass die Temperatur während des Rührens von 20°C auf 25°C (Beispiel 4) oder 31°C (Beispiel 5) geändert wurde, um das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin zu bilden. Als Ergebnis besaß das resultierende L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin erhalten in Beispiel 4 eine optische Reinheit von 99,2%, und die Ausbeute betrug 38,6%, und das L-Tartrat erhalten in Beispiel 5 besaß eine optische Reinheit von 99,9%, und die Ausbeute betrug 36,4%.
Aus den obigen Ergebnissen ist ersichtlich, dass gemäß den Verfahren von Beispielen 1 bis 5 das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin mit hoher Produktionseffizienz unter Verwendung eines preiswerten optischen Auflösungsmittels hergestellt werden kann.
Das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin der vorliegenden Erfindung kann geeignet als Zwischenprodukt für Pharmazeutika wie Paroxetin verwendet werden, die nützlich z. B. als Antidepressivum sind.
Zusätzlich kann gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung das L-Tartrat von trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin mit hoher Produktionseffizienz unter Verwendung eines preiswerten optischen Auflösungsmittels hergestellt werden.

Claims

L-Tartrat einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt durch die Formel (I):
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einem Halogenatom, einer Methoxygruppe und einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.
L-Tartrat einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung einer trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung nach Anspruch 1, das umfasst: Umsetzen einer trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt durch die Formel (II)
worin R¹ wie im Anspruch 1 definiert ist, mit L-Weinsäure in Methanol oder einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und mindestens einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Isopropylalkohol und Aceton besteht.
Verfahren nach Anspruch 3, worin ein Lösungsmittel, das Methanol als Hauptkomponente umfasst, verwendet wird, wenn die trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), mit L-Weinsäure umgesetzt wird,
Verfahren nach Anspruch 3, worin die Menge der mingestens einen Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Isopropylalkohol und Aceton besteht, 10 bis 500 Volumenteile, bezogen auf 100 Volumenteile des Methanols, beträgt.
Verfahren nach Anspruch 3, worin die Menge des Methanols oder des gemischten Lösungsmittels 200 bis 2000 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung, beträgt.
Verfahren nach Anspruch 3, worin die Menge der L-Weinsäure 0,8 bis 2 Mol pro ein Mol der trans-(±)-4-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-Verbindung beträgt.
Verfahren nach Anspruch 3, worin die Temperatur während der Salzbildung 0°C bis 40°C beträgt.