DE60000661T2

DE60000661T2 - Eine methode zur herstellung eines polymorphes von einem doxazosin-mesylat

Info

Publication number: DE60000661T2
Application number: DE60000661T
Authority: DE
Inventors: Carmen Arnalot I Aguilar; Jordi Bosch I Llado; M Carmen Onrubia Miguel
Original assignee: Medichem SA
Current assignee: Medichem SA
Priority date: 1999-03-16
Filing date: 2000-03-13
Publication date: 2003-06-26
Anticipated expiration: 2020-03-14
Also published as: PT1162202E; DE60000661D1; AU3167500A; ES2164520A1; ES2184698T3; EP1162202B1; US6525195B1; CA2367671C; WO2000055157A1; DK1162202T3; ATE226580T1; CA2367671A1; EP1162202A1; ES2164520B1

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Polymorphs A von Doxazosinmesylat. Dieses Polymorph ist kristallin und wird Form A genannt.

Stand der Technik

Doxazosin ist der Freiname (INN) von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-[(2,3- dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)carbonyl]-piperazin mit der Formel
das wie im Merck-Index, Artikel 3422 der 11. Ausgabe (1989) und Artikel 3489 der 12. Ausgabe (1996), beschrieben als das äquimolare Salz davon mit Methansulfonsäure (Monomethansulfat oder Monomesylat) als ein blutdrucksenkendes Arzneimittel verwendet wird, das unter den folgenden Markennamen, u. a.: Aldafil®, Cardura®, Carduran®, Diblocin®, Supressin®, usw., vermarktet wird.
US-A-4,188,390, dessen Äquivalent Es-A-474 805 ist, beschreibt sowohl Doxazosin als auch allgemein dessen pharmazeutische Salze, und obwohl Doxazosinmesylat nicht explizit in diesen Dokumenten beschrieben wird, wird darin angegeben, dass die pharmazeutischen Salze die Additionssalze mit Sulfonsäure einschließen können.
In dem Artikel, der von Xu Liying et al. in Zongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 1995, Band 5, Teil 4, Seiten 266-270 veröffentlicht wurde, welcher in Chemical Abstracts, ref. CA 124: 325182 zusammengefasst ist, wird erstmals der kristalline Polymorphismus beschrieben, der für Doxazosinmesylat passend ist. Drei Polymorphe, die mit A, B und C bezeichnet werden, werden in dem obigen Artikel unter Verwendung von Differentialthermoanalyse, Infrarotspektroskopie und Röntgenstrahlenbeugungstechniken identifiziert, auch wenn extrem oberflächliche Anleitungen zu deren Herstellung gegeben werden, die darauf beschränkt sind, anzugeben, dass die Form A durch Umkristallisation des kommerziellen Produkts in Ethanol hergestellt wird. Es soll herausgestellt werden, dass der obige Artikel von Doxazosin spricht, ohne anzugeben, dass es sich um dessen Mesylat handelt, auch wenn darin deutlich erklärt wird, dass das verwendete "Doxazosin" das kommerzielle Produkt ist, das zur Behandlung von hohem Blutdruck verwendet wird, was erlaubt, dass ohne jeden Zweifel abgeleitet werden kann, dass die in dem Artikel beschriebene Untersuchung Doxazosinmesylat betrifft, welches das einzige Doxazosinsalz ist, das bis heute als pharmazeutisches Mittel auf den Markt gebracht wurde.
Anschließend beschrieben M. Grcman et al. in Farm. Vestn 1997, 48: 292-293 ebenfalls bis zu fünf unterschiedliche kristalline Polymorphe von Doxazosinmesylat, wenn auch mit viel weniger Genauigkeit und Daten als in dem Artikel von Xu Liying et al., ungeachtet dessen es sehr wahrscheinlich scheint, dass das Polymorph, welches in dem Artikel von Grcman A genannt wird, dasselbe wie das Polymorph A ist, das in dem Artikel von Xu Liying beschrieben wird. Der Artikel von Grcman gibt noch weniger Details für die Verfahren zur Herstellung der unterschiedlichen kristallinen Polymorphe von Doxazosinmesylat an, da die Autoren nicht weiter gehen als anzugeben, dass alle durch Kristallisation hergestellt werden.
Die europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 848 001, EP-A-0 849 264 und EP-A-0 849 265 offenbaren drei unterschiedliche kristalline Polymorphe von Doxazosinmesylat wie auch Verfahren zu deren Herstellung, aber keines von diesen stimmt mit dem Polymorph A, das von Xu Liying et al. beschrieben wird, überein.
Schließlich offenbart die europäische Patentanmeldung EP-A-0 849 266 ein kristallines Polymorph von Doxazosinmesylat, welches in dieser Anmeldung als Form III bezeichnet wird und welches hauptsächlich durch die 2θ-Beugungswinkel in dem Röntgenstrahlenpulverbeugungsdiagramm charakterisiert wird. Wenn das Infrarotspektrum, die 2θ-Beugungswinkel und das vollständige Röntgenstrahlenpulverbeugungsdiagramm, welche in der EP-A-0 849 266 für die sogenannte Form III des Doxazosinmesylats beschrieben werden, mit den selben Daten verglichen werden, die in dem Artikel von Xu Liying für Polymorph A angegeben werden, wird die offensichtliche Schlussfolgerung gezogen, dass die sogenannte Form III in Wirklichkeit die Form A von Doxazosinmesylat ist, die vorher von Xu Liying et al. beschrieben wurde.
Die genannte EP-A-0 849 266 offenbart ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der genannten Form III von Doxazosinmesylat, welches unter dessen wesentlichen Aspekten aus den folgenden Schritten besteht:
(a) Ausgehen von Doxazosinbase und Umsetzen dieser mit Essigsäure, um das Acetatsalz gelöst in einem organischen Lösungsmittel als Zwischenprodukt zu bilden,
(b) Umsetzen der so erhaltenen Lösung mit Methansulfonsäure,
(c) Kristallisieren des Produkts bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und Entfernen des gebildeten Addukts durch Filtration,
(d) Zugeben des feuchten Addukts zu einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht und Sieden unter Rückfluss für eine gewisse Zeit und
(e) Abkühlen der so erhaltenen Lösung und Sammeln der Produktkristalle durch Filtration.
Wie man erkennen kann, ist dieses ein komplexes zeitaufwendiges Verfahren, welches die vorherige Bildung eines Salzes, das von dem Doxazosinmesylat verschieden ist, d. h. des Acetats erfordert, das anschließend durch die Methansulfonsäure ersetzt wird.
Es bleibt daher der Bedarf für einfachere, billigere alternative Verfahren, welche die industrielle Herstellung der Form A von Doxazosinmesylat ermöglichen.

Aufgabe der Erfindung

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Form A von Doxazosinmesylat, dessen industrielle Anwendung einfach und billig ist, ausgehend von leicht industriell zugänglichen Zwischenprodukten und ohne die Notwendigkeit, Salze außer dem Mesylat als Zwischenprodukte herzustellen.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Fig. 1 zeigt das Infrarotspektrum, das für Form A von Doxazosinmesylat in dem oben erwähnten Artikel von Xu Liying et al. beschrieben wird.
Fig. 2 zeigt das Infrarotspektrum der Form A von Doxazosinmesylat, das durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde.
Fig. 3 ist die Röntgenstrahlenpulverbeugungsdiagrammkurve, welche für Form A von Doxazosinmesylat in dem oben erwähnten Artikel von Xu Liying et al. beschrieben wird.
Fig. 4 ist die Röntgenstrahlenpulverbeugungsdiagrammkurve der Form A von Doxazosinmesylat, das durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde.

Beschreibung der Erfindung

Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben gefunden, dass das kristalline Polymorph der Form A von Doxazosinmesylat durch ein Verfahren hergestellt werden kann, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es die folgenden Schritte umfasst:
(i) Umsetzen der Doxazosinbase mit Methansulfonsäure in einer Mischung aus Lösungsmitteln, welche einen kurzkettigen C&sub1;-C&sub4;-Alkohol und ein chloriertes nichtpolares aliphatisches Lösungsmittel enthält,
(ii) Entfernen des chlorierten Lösungsmittels aus der Mischung durch Destillation und
(iii) Zugeben einer zusätzlichen Menge eines kurzkettigen C&sub1;-C&sub4;-Alkohols und Erwärmen der gebildeten Suspension auf die Rückflusstemperatur des Alkohols, gefolgt von einem Abkühlen auf eine Temperatur, die 30ºC entspricht oder darunter liegt, und Isolieren der Form A von Doxazosinmesylat durch Filtration und Trocknen.
Die Doxazosinbase und die Methansulfonsäure werden in Verhältnissen umgesetzt, die nahezu stöchiometrisch sind oder einen leichten molaren Überschuss an Methansulfonsäure von weniger als 15% aufweisen, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb von 50ºC, noch bevorzugter unterhalb von 30ºC, und die Volumenverhältnisse der Mischung aus kurzkettigem Alkohol/chloriertem Lösungsmittel reichen von 90 : 10 bis 10 : 90 (v/v), vorzugsweise von 70 : 30 bis 30 : 70 (v/v) und noch bevorzugter von 60 : 40 bis 40 : 60 (v/v).
Von den kurzkettigen C&sub1;-C&sub4;-Alkoholen können Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol usw. erwähnt werden, wobei Methanol bevorzugt ist.
Von den chlorierten nichtpolaren aliphatischen Lösungsmitteln können Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Perchlorethylen usw. erwähnt werden, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung in Schritt (i) einer Mischung aus Methanol und Methylenchlorid in einem Verhältnis von 50 : 50 (v/v).
Die anfängliche Doxazosinbase kann aus Doxazosinhydrochlorid hergestellt werden, welches wiederum wie in der US-A-4/188/390 beschrieben hergestellt werden kann, durch die Zugabe eines alkalischen Hydroxids, z. B. Natriumhydroxid, in einem wässrigen Medium oder durch irgend ein anderes Verfahren, das dem Fachmann im Allgemeinen bekannt ist. Die Doxazosinbase kann, wenn sie in einem wässrigen Medium hergestellt wird, in Schritt (i) nach Trocknen verwendet werden oder kann ebenfalls in feuchter Form verwendet werden, wobei der restliche Wassergehalt nach der Filtration zurückbleibt, in welchem Fall das Lösungsmittelsystem für Schritt (i) drei Komponenten enthält, wobei das Wasser ein kleinerer Anteil, in jedem Fall weniger als 20 Gew.-% der gesamten Reaktionsmischung aus dem Schritt (i) ist.
Das chlorierte Lösungsmittel wird entfernt, Schritt (ii), durch Destillation der Reaktionsmischung aus Schritt (i), vorzugsweise bei vermindertem Druck, was erlaubt, dass das chlorierte Lösungsmittel vollständig bei einer Temperatur unter 50ºC, noch bevorzugter unter 20ºC, entfernt wird. Die Praxis zeigt, dass es für die obigen Zwecke ausreichend ist, bei einem Druck unter 75 mbar, vorzugsweise unter 50 mbar, zu destillieren.
Man sollte verstehen, dass die Begriffe "Entfernung des Lösungsmittels" und "vollständiges Entfernen des Lösungsmittels" verwendet werden, um auszudrücken, dass der Hauptteil des chlorierten Lösungsmittels entfernt wurde, wobei es unvermeidbar ist, dass eine gewisse Menge davon undestilliert zurück bleibt.
Vorzugsweise kann vor dem Entfernen des chlorierten Lösungsmittels ein Schritt der Filtration der Reaktionsmischung aus Schritt (i) eingefügt werden, um so unlösliche Verunreinigungen zu entfernen.
Das kurzkettige alkoholische Lösungsmittel aus Schritt (iii) kann ausgewählt werden aus der Gruppe, die unter anderem aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol usw. gebildet wird, wobei Methanol das bevorzugte ist, und die Suspension des Doxazosinmesylats in dem alkoholischen Lösungsmittel wird unter Rückfluss erwärmt, unter Rühren, und wird unter 30ºC, vorzugsweise auf zwischen 10ºC und 20ºC abgekühlt, und das Rühren wird für einen zusätzlichen Zeitraum fortgesetzt, so dass das Produkt die Kristallisierung abschließen kann.
Die Filtrations- und Trockenbedingungen des Produkts sind üblich, wobei eine Trockentemperatur von unter 70ºC, vorzugsweise bei vermindertem Druck, empfehlenswert ist.
Auf dem oben erwähnten Weg wird Form A von Doxazosinmesylat mit einer Ausbeute von über 90% erhalten. Das Infrarotspektrum davon ist in Fig. 2 gezeigt und stimmt im Wesentlichen mit dem Infrarotspektrum, das in dem oben erwähnten Artikel von Xu Liying et al. für Form A beschrieben wird und welches in Fig. 1 gezeigt ist, überein.
Dann wieder zeigt Fig. 4 die Röntgenstrahlenpulverbeugungsdiagrammkurve des Produkts, das mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde und welches im Wesentlichen mit dem, das für die Form A von Doxazosinmesylat in dem oben erwähnten Artikel von Xu Liying et al. beschrieben wurde und welches in Fig. 3 gezeigt ist, übereinstimmt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung bietet beträchtliche Vorteile gegenüber dem, das bisher beschrieben wurde, da es ermöglicht, Form A von Doxazosinmesylat als den Höhepunkt des herkömmlichen industriellen Verfahrens zur Herstellung von Doxazosin fast direkt und mit sehr hohen Ausbeuten herzustellen, alles ohne die Notwendigkeit, intermediäre Sal ze mit anderen Anionen zu bilden, welche anschließend entfernt werden müssen, bei der Verwendung von zugänglichen, ökonomischen Lösungsmitteln und unter Verwendung von Handhabungstechniken, welcher in einer industriellen Feinchemieanlage absolut normal sind.
Die folgenden Beispiele werden nachstehend für ein besseres Verständnis der Aufgabe dieser Erfindung angegeben, sollten aber nicht als Beschränkungen für diese ausgelegt werden.

Beispiele

Beispiel 1

Herstellung der Doxazosinbase

501,2 g Doxazosinhydrochlorid, das wie in der US-A-4,188,390 beschrieben hergestellt wurde, wurden unter Rühren in 4 Litern Wasser suspendiert, worauf die Zugabe von 41,08 g Natriumhydroxid folgte. Die so erhaltene Suspension wurde für 15 Minuten bei 80ºC erwärmt, immer unter Rühren, und deren pH wurde zwischen 9 und 11 reguliert.
Die Mischung wurde auf 30ºC abgekühlt, und das Produkt wurde filtriert, und das filtrierte Produkt wurde zweimal mit jeweils 500 ml Wasser gewaschen, um 1063,3 g feuchte Doxazosinbase zu ergeben, welche nach Trocknen 442,8 g der Doxazosinbase ergab. Ausbeute 95,5%.

Beispiel 2

Herstellung der Doxazosinbase

Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, aber mit den folgenden Mengen an Reaktanten und Lösungsmitteln:
Doxazosinhydrochlorid 471,68 g
Wasser (Reaktion) 3775 ml
NaOH 41,76 g
Wasser (Waschen) 2 · 470 ml
wurden 884 g der feuchten Doxazosinbase erhalten, welche nach Trocknen 432,91 g der Doxazosinbase ergaben. Ausbeute 99,2%.

Beispiel 3

Herstellung der Form A von Doxazosinmesylat

1063,1 g der wasserfeuchten Doxazosinbase, welche 442,8 g der Doxazosinbase (0,981 mol) entsprachen, wurden unter Rühren in einer Mischung aus 2214 ml Methanol und 2214 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der so erhaltenen Suspension wurden schrittweise über einen Zeitraum von 45 Minuten 69,91 ml Methansulfonsäure (103,68 g; 1.079 mol) zugegeben, während die Reaktionstemperatur unter 26ºC gehalten wurde. Das Rühren wurde für eine weitere Stunde bei der obigen Temperatur (Wassergehalt gemäß K. F. 12,1 Gew.-%) fortgesetzt, wonach die so erhaltene Lösung filtriert wurde, um unlösliches Material zu entfernen. Die filtrierte Lösung wurde unter einem Vakuum von 48-50 mbar und bei einer Innentemperatur von 15ºC destilliert, um das Methylenchlorid zu entfernen, was eine Mischung aus zwei Phasen ergab (die obere Phase wässrig-methanolisch und die untere Phase ölig), zu welcher 2077 ml Methanol unter Rühren zugegeben wurden.
Die so erhaltene Suspension von Doxazosinmesylat wurde bis zum Rückfluss erwärmt und danach auf eine Temperatur abgekühlt, die von 10ºC bis 20ºC reichte, wobei das Rühren für eine weitere Stunde fortgesetzt wurde.
Die so erhaltene Suspension wurde zweimal mit jeweils 440 ml Methanol über einen Filter filtriert und gewaschen, und nach Trocknen bei 60ºC bis zu einem konstanten Gewicht wurden 499,61 g der Form A von Doxazosinmesylat mit einer Ausbeute von 93% erhalten.
Das Infrarotspektrum und die Röntgenstrahlenbeugungsdiagrammkurve des Produkts, die erhalten wurden, sind im Wesentlichen übereinstimmend mit denen, die in den Fig. 2 bzw. 4 gezeigt sind, und sie sind ebenfalls im Wesentlichen übereinstimmend mit denen, die in dem Artikel von Xu Liying et al. beschrieben werden und welche in den Fig. 1 und 3 gezeigt sind.

Beispiel 4

Herstellung der Form A von Doxazosinmesylat

596,86 g wasserfeuchte Doxazosinbase, die 427,13 g der Doxazosinbase (0,946 mol) entsprachen, wurden unter Rühren in einer Mischung aus 2136 ml Methanol und 2136 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der so erhaltenen Suspension wurden schrittweise über einen Zeitraum von 30 Minuten 67,45 ml Methansulfonsäure (100,3 g; 1,04 mol) zugegeben, wäh rend die Reaktionstemperatur unter 26ºC gehalten wurde. Das Rühren wurde für eine weitere Stunde bei der obigen Temperatur fortgesetzt (Wassergehalt gemäß K. F. 0,33 Gew.-%), wonach die so erhaltene Lösung filtriert wurde, um unlösliches Material zu entfernen. Die filtrierte Lösung wurde unter einem Vakuum von 48-50 mbar und bei einer Innentemperatur von 15ºC destilliert, um das Methylenchlorid zu entfernen, was eine Suspension ergab, zu welcher 2000 ml Methanol unter Rühren zugegeben wurden.
Die so erhaltene Suspension von Doxazosinmesylat wurde bis zum Rückfluss erwärmt und danach auf eine Temperatur abgekühlt, die von 10ºC bis 20ºC reichte, wobei das Rühren für eine weitere Stunde fortgesetzt wurde.
Die so erhaltene Suspension wurde filtriert und zweimal mit jeweils 427 ml Methanol über den Filter filtriert und gewaschen, und nach Trocknen bei 60ºC bis zu einem konstanten Gewicht wurden 494,12 g der Form A von Doxazosinmesylat mit einer Ausbeute von 95,4% erhalten.
Das Infrarotspektrum und die Röntgenstrahlenbeugungsdiagrammkurve des Produkts, die erhalten wurden, sind im Wesentlichen übereinstimmend mit denen, die in den Fig. 2 bzw. 4 gezeigt sind, und sind ebenfalls im Wesentlichen übereinstimmend mit denen, die in dem Artikel von Xu Liying et al. beschrieben werden und welche in den Fig. 1 und 3 gezeigt sind.

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung des Polymorphs A von Doxazosinmesylat, welches die folgenden Schritte umfasst:

(i) Umsetzen der Doxazosinbase mit Methansulfonsäure in einer Mischung aus Lösungsmitteln, welche einen kurzkettigen C&sub1;-C&sub4;-Alkohol und ein chloriertes nichtpolares aliphatisches Lösungsmittel enthält,

(ii) Entfernen des chlorierten Lösungsmittels aus der Mischung durch Destillation und

(iii) Zugeben einer zusätzlichen Menge eines kurzkettigen C&sub1;-C&sub4;-Alkohols und Erwärmen der gebildeten Suspension auf die Rückflusstemperatur des Alkohols, gefolgt von einem Abkühlen auf eine Temperatur, die 30ºC entspricht oder darunter liegt, und Isolieren der Form A von Doxazosinmesylat durch Filtration und Trocknen.

2. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Doxazosinbase und die Methansulfonsäure in stöchiometrischen Verhältnissen oder mit einem molaren Überschuss an Methansulfonsäure von weniger als 15% umgesetzt werden.

3. Das Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Reaktion bei einer Temperatur unterhalb von 50ºC, vorzugsweise unterhalb von 30ºC durchgeführt wird.

4. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Volumenverhältnisse der Mischung aus kurzkettigem Alkohol/chloriertem Lösungsmittel von 90 : 10 bis 10 : 90 (v/v) reichen.

5. Das Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Volumenverhältnisse der Mischung aus kurzkettigem Alkohol/chloriertem Lösungsmittel von 70 : 30 bis 30 : 70 (v/v), vorzugsweise von 60 : 40 bis 40 : 60 (v/v), reichen.

6. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der kurzkettige C&sub1;-C&sub4;-Alkohol ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus Methanol, Ethanol, Isopropanol und n-Butanol gebildet wird.

7. Das Verfahren nach Anspruch 6, wobei der ausgewählte kurzkettige Alkohol Methanol ist.

8. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das chlorierte nichtpolare aliphatische Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan und Perchlorethylen gebildet wird.

9. Das Verfahren nach Anspruch 8, wobei das ausgewählte chlorierte nichtpolare aliphatische Lösungsmittel Methylenchlorid ist.

10. Das Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die ausgewählte Mischung von Lösungsmitteln eine Mischung aus Methanol und Methylenchlorid in Volumenverhältnissen von 50 : 50 (v/v) ist.

11. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Entfernung des chlorierten Lösungsmittels in Schritt (ii) bei einem verminderten Druck unterhalb von 75 mbar und bei einer Temperatur unterhalb von 25ºC durchgeführt wird.

12. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei für Schritt (iii) der kurzkettige C&sub1;-C&sub4;-Alkohol ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus Methanol, Ethanol, Isopropanol und n- Butanol gebildet wird.

13. Das Verfahren nach Anspruch 12, wobei der ausgewählte kurzkettige Alkohol Methanol ist.