DE60111497T2 - Linezolid-krystall form ii - Google Patents

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    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
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Description

  • Verweis auf verwandte Anmeldungen
  • Keine.
  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Das Gebiet der Erfindung ist eine neue Kristallform einer bekannten Verbindung, Linezolid, die als antibakterielles Mittel pharmazeutisch verwendbar ist.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Das US-Patent 5 688 792 offenbart das antibakterielle Mittel Linezolid sowie ein Verfahren für dessen Herstellung. Das Beispiel 5 gibt an, dass das hergestellte Linezolid einen Fp von 181,5–182,5° hatte.
  • Es gibt viele andere Offenbarungen von Verfahren zur Herstellung von Linezolid. J. Med. Chem., 39(3), 673-9 (1996), berichtet, dass das Linezolid "aus Ethylacetat und Hexanen umkristallisiert wurde ... weiße Kristalle, Fp 181,5–182,5C." Es gibt auch das IR-Spektrum als "3284, 3092, 1753, 1728, 1649, 1565, 1519, 1447, 1435" an.
  • Tetrahedron Lett., 40(26), 4855 (1999) offenbart Linezolid und ein Verfahren zur Herstellung von Linezolid. Dieses Dokument gibt jedoch nicht den Schmelzpunkt oder das IR-Spektrum des hergestellten Linezolids an.
  • Das US Patent 5 837 870 (Internationale Veröffentlichung WO97/37980 von PCT/US97/03458) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Linezolid. Linezolid ist in Beispiel 18 beschrieben, das den Schmelzpunkt oder das IR-Spektrum des hergestellten Linezolids nicht angibt.
  • Die Internationale Veröffentlichung WO99/24393 von PCT/US98/20934 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Linezolid. Linezolid wird in den Beispielen 8, 9 und 12 beschrieben, die den Schmelzpunkt oder das IR-Spektrum des hergestellten Linezolids nicht angeben.
  • Die in den klinischen Versuchen zur Stützung der Einreichung der NDA verwendete Form von Linezolid ist die Form II.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Offenbart wird kristallines (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid der "Form II" mit dem Pulverröntgenbeugungsspektrum:
  • Figure 00020001
  • Figure 00030001
  • Ebenfalls offenbart wird kristallines (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid der "Form II" mit dem folgenden Infrarot(IR)-Spektrum als Mineralölverreibung: 3364, 1748, 1675, 1537, 1517, 1445, 1410, 1401, 1358, 1329, 1287, 1274, 1253, 1237, 1221, 1145, 1130, 1123, 1116, 1078, 1066, 1049, 907, 852 und 758 cm–1.
  • Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid der "Form II" offenbart, das umfasst:
    • (1) Herstellen von (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid in einer Enantiomerenreinheit von größer als 98%,
    • (2) Einmischen des zu mehr als 98% enantiomerenreinen (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamids in ein Lösemittel oder Lösemittelgemisch bei einer Temperatur unter einer Temperatur von etwa 80° und
    • (3) Abtrennen des kristallinen (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamids der "Form II" von dem Lösemittel bzw. den Lösemitteln.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Linezolid, (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, ist ein bekanntes, pharmazeutisch verwendbares antibakterielles Mittel, siehe US-Patent 5 688 792 (Beispiel 5). Linezolid kann oral verwendet werden oder intravenös als sterile Lösung gegeben werden.
  • Als Linezolid ursprünglich hergestellt wurde, war die Kristallform die Form I. Die Form II unterscheidet sich von der Form I hinsichtlich deren IR-Spektrum, Röntgenpulverbeugungsspektrum und Schmelzpunkt.
  • Wenn Linezolid synthetisiert ist, wird die kristalline Form II ausgehend von Linezolid hoher Enantiomerenreinheit hergestellt. Üblicherweise ist das Linezolid zu mehr als 98% enantiomerenrein, zweckmäßigerweise ist das Linezolid zu mehr als 99% rein und vorzugsweise ist das Linezolid zu 99,5% rein. Das zur Bildung der kristallinen Form II verwendete Linezolid einer Enantiomerenreinheit von größer als 98% kann entweder in Lösung oder ein Feststoff sein. Das Linezolid-Augsgangsmaterial, ein Feststoff oder eine Lösung, wird mit einem Lösemittelgemisch, das ausgewählt ist aus der Gruppe von
    Wasser,
    Acetonitril,
    Chloroform, Methylenchlorid, Toluol,
    R1-OH, worin R1 C1-C6-Alkyl bedeutet,
    R1-CO-R2, worin R2 C1-C6-Alkyl oder Phenyl, das mit 1 bis 3 Resten R1 substituiert ist, bedeutet und wobei R1 wie im Vorhergehenden definiert ist und R2 wie im Vorhergehenden definiert ist,
    R1-CO-O-R2, worin R1 C1-C6-Alkyl bedeutet und R2 wie im Vorhergehenden definiert ist,
    R1-O-R2, worin R1 C1-C6-Alkyl bedeutet und R2 wie im Vorhergehenden definiert ist, gemischt.
  • Üblicherweise wird das Lösemittel aus der Gruppe von Wasser, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, Chloroform, Methylenchlorid, Toluol, Xylol, Diethylether oder Methyltert-butylether gebildet. Zweckmäßigerweise ist das Lösemittel Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Propanol oder Isopropanol. Vorzugsweise ist das Lösemittel Ethylacetat.
  • Das Gemisch von Linezolid in dem Lösemittel wird bei einer Temperatur unter 80° gerührt, bis Kristalle der Form II gebildet werden und Kristalle anderer fester Formen, wie Form I, verschwinden. Vorzugsweise wird das Linezolid in Ethylacetat bei einer Temperatur nahe dem Siedepunkt des Lösemittels gelöst. Dieses Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 70° gekühlt. Das Gemisch kann mit Kristallen der Form II beimpft werden, um die Kristallisation zu erleichtern. Zweckmäßigerweise wird das feste Produkt gekühlt und bei einer Temperatur zwischen etwa 45° und etwa 60° gerührt, bis die Feststoffe nur aus Kristallen der Form II bestehen. Vorzugsweise wird die Aufschlämmung bei einer Temperatur von etwa 55° gehalten. Üblicherweise werden das Linezolid und das Lösemittel mindestens 10 min gemischt, zweckmäßigerweise werden das Linezolid und das Lösemittel mindestens 20 min gemischt, und vorzugsweise werden das Linezolid und das Lösemittel mindestens 30 min gemischt. Die Dauer und Temperatur variiert in Abhängigkeit vom gewählten Lösemittel. Mit Ethylacetat wird vorzugsweise nicht weniger als 60 min lang gemischt.
  • Die Kristallaufschlämmung kann zur Verbesserung der Ausbeute weiter gekühlt werden, und das feste Produkt der Form II kann isoliert werden. Das Gemisch kann weiter gekühlt und gerührt werden. Andere Maßnahmen, die zur Erleichterung der Kristallisation verwendet werden können, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Kühlen, ein Konzentrieren der Lösung durch Eindampfen oder Destillation oder durch die Zugabe anderer Lösemittel.
  • Die Kristalle werden durch einem Fachmann bekannte Verfahren isoliert.
  • Die Kristallform II ist die stabilste Form unter etwa 85°. Vorzugsweise wird ein Ausgangsmaterial mit weniger als 0,2% des R-Enantiomers von Linezolid verwendet, um die Bildung einer pseudoracemischen festen Lösung der zwei Enantiomere, die gerne als Feststoff der Form I selbst bei Temperaturen unter 85° kristallisiert, zu minimieren oder zu eliminieren.
  • Einem Fachmann ist bekannt, dass Linezolid als antibakterielles Mittel verwendbar ist, siehe beispielsweise US-Patent 5 688 792.
  • Definitionen und Übereinkünfte
  • Die folgenden Definitionen und Erklärungen gelten für die Ausdrücke, die durchgängig in diesem gesamten Dokument einschließlich sowohl der Beschreibung als auch der Ansprüche verwendet werden.
  • Definitionen
  • Linezolid bezeichnet (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, die Verbindung der Formel:
  • Figure 00060001
  • Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. IR bezeichnet Infrarotspektroskopie.
  • Pharmazeutisch akzeptabel bezeichnet die Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten in pharmakologischer/toxikologischer Hinsicht und für den herstellenden pharmazeutischen Chemiker in physikalischer/chemischer Hinsicht bezüglich Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologischer Verfügbarkeit akzeptabel sind.
  • Wenn Lösemittelpaare verwendet werden, sind die verwendeten Lösemittelverhältnisse als Volumen/Volumen (V/V) angegeben.
  • Wenn die Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösemittel verwendet wird, ist das Verhältnis des Feststoffs zum Lösemittel als Gewicht/Volumen (Gew/V) angegeben.
  • Der Ausdruck C1-C6-Alkyl bedeutet Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Isomere desselben, wenn diese existieren.
  • Beispiele
  • Es wird angenommen, dass ein Fachmann auf dem Gebiet ohne weiteren Arbeitsaufwand unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in vollem Umfang durchführen kann. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedenen Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen Verfahren der Erfindung und sollen lediglich als Erläuterung und in keinster Weise als Beschränkungen der vorhergehenden Offenbarung betrachtet werden. Ein Fachmann erkennt ohne weiteres geeignete Variationen der Verfahren sowohl hinsichtlich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken.
  • Beispiel 1: Herstellung der Kristallform II von Linezolid
  • Linezolid mit einer Enantiomerenreinheit von mehr als 99,8% weniger als 0,2% des R-Enantiomers, (1,99 g) wird mit Ethylacetat (100 ml) gemischt. Der Kolben wird mit einem Stopfen verschlossen und unter konstantem Rühren in einem thermostatisierten Ölbad auf 65° erhitzt. Das Linezolid wird vollständig gelöst, und das Gemisch wird weitere 10 min gerührt. Die Temperatur wird in dem Kolben bei 55° gehalten, und ein Hals des Kolbens wird vom Stopfen befreit, um ein langsames Abdampfen des Lösemittels zu ermöglichen. Ein leichter Stickstoffstrom wird über den offenen Hals geblasen, um das Verdampfen zu unterstützen. Feststoffe fielen spontan aus der Lösung aus, und das Volumen wird auf etwa 25% des Anfangsvolumens verringert. Der Kolben wird verschlossen und es wird 90 min gerührt, während das Gemisch bei 55° gehalten wird. Das Gemisch wird dann unter Rühren auf etwa 23° gekühlt. Die Feststoffe werden durch Vakuumfiltration unter Verwendung einer Glasfritte isoliert, wobei Linezolid in kristalliner Form erhalten wird. Die Analyse durch Pulverröntgenbeugung zeigt, dass die Feststoffe kristallines Linezolid der Form II sind.

Claims (16)

  1. Kristallines (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid der "Form II" mit dem folgenden Pulverröntgenbeugungsspektrum:
    Figure 00090001
  2. Kristallines (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid der "Form II" mit dem folgenden Infrarot(IR)-Spektrum als Mineralölverreibung: 3364, 1748, 1675, 1537, 1517, 1445, 1410, 1401, 1358, 1329, 1287, 1274, 1253, 1237, 1221, 1145, 1130, 1123, 1116, 1078, 1066, 1049, 907, 852 und 758 cm–1.
  3. Verfahren zur Herstellung von kristallinem (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid der "Form II", das umfasst: (1) Herstellen von (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid in einer Enantiomerenreinheit von größer als 98%, (2) Einmischen des zu mehr als 98% enantiomerenreinen (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamids in ein Lösemittel oder Lösemittelgemisch bei einer Temperatur unter einer Temperatur von etwa 80° und (3) Abtrennen des kristallinen (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamids der "Form II" von dem Lösemittel bzw. den Lösemitteln.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Enantiomerenreinheit mehr als 99% beträgt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Enantiomerenreinheit mehr als 99,5% beträgt.
  6. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus: Wasser, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Toluol, und Verbindungen der Formel R1-OH, worin R1 C1-C6-Alkyl bedeutet, R1-CO-R2, worin R2 C1-C6-Alkyl oder Phenyl, das mit 1 bis 3 Resten R1 substituiert ist, bedeutet und wobei R1 wie im Vorhergehenden definiert ist, R1-CO-O-R2, worin R1 und R2 wie im Vorhergehenden definiert sind, R1-O-R2, worin R1 und R2 wie im Vorhergehenden definiert sind, besteht.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Lösemittel aus der aus Wasser, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, Chloroform, Methylenchlorid, Toluol, Xylol, Diethylether oder Methyl-tert-butylether bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Lösemittel aus der aus Ethylacetat, Aceton, Acetonitril, Propanol oder Isopropanol bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Lösemittel Ethylacetat ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid mindestens 10 min in das Lösemittel oder Lösemittelgemisch eingemischt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid mindestens 20 min in das Lösemittel oder Lösemittelgemisch eingemischt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Linezolid mindestens 30 min in das Lösemittel oder Lösemittelgemisch eingemischt wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Temperatur weniger als etwa 75° beträgt.
  14. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Temperatur von etwa 45° bis etwa 60° beträgt.
  15. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid als Feststoff isoliert wird, bevor es mit einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch gemischt wird.
  16. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid in Lösung gehalten wird, bevor es mit einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch gemischt wird.
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