DE60222645T2

DE60222645T2 - Verfahren zur herstellung von oxazolidinonen

Info

Publication number: DE60222645T2
Application number: DE60222645T
Authority: DE
Inventors: William R. Kalamazoo PERRAULT; Bruce A. Kalamazoo PEARLMAN; Delara B. Kalamazoo GODREJ
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 2001-04-20
Filing date: 2002-04-15
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2022-04-16
Also published as: MY129372A; WO2002085849A2; NZ528996A; AR035830A1; EP1380121A2; US7087784B2; TWI252229B; PE20021057A1; US20020169312A1; PT1380121E; ATE374463T1; ES2291465T3; DK1380121T3; MXPA03009645A; AU2002255803B2; CY1107003T1; US20040220407A1; WO2002085849A3; EP1380121B1; DE60222645D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft ein einstufiges Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen 2-Oxo-5-oxazolidinylmethylacetamiden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Antibakterielle Mittel vom Oxazolidinon-Typ sind eine neue synthetische Klasse von Antibiotika mit potenter Aktivität gegen eine Anzahl von humanen und veterinären Pathogenen, einschließlich Gram-positiven aeroben Bakterien, wie z. B. mehrfach resistenten Staphylokokken und Streptokokken, anaeroben Organismen, wie z. B. Bakterioiden- und Clostridien-Spezies, und Säure-festen Organismen, wie z. B. Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium.
Verschiedenartige 2-Oxo-5-oxazolidinylmethylacetamide sind dem Fachmann als pharmakologisch verwendbare antibakterielle Mittel gut bekannt. Verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser nützlichen therapeutischen Mittel sind dem Fachmann gut bekannt.
Z. B. offenbart das US-Patent Nr. 5 883 093 Azetidin- und Pyrrolidin-Phenyloxazolidinone als antibakterielle Mittel und ihre Herstellung.
Das US-Patent Nr. 5 688 792 offenbart Oxazin- und Thiazin-Phenyloxazolidinone als antibakterielle Mittel und ihre Herstellung.
Das US-Patent Nr. 5 952 324 offenbart die cyclische Oxazin- und Thiazin-Phenyloxazolidinone als antibakterielle Mittel und ihre Herstellung.
Das US-Patent Nr. 5 968 962 offenbart C-C-verknüpfte Heterocyclus-Phenyloxazolidinone als antibakterielle Mittel und ihre Herstellung.
Alle oben angeführten Herstellungsverfahren benötige mehrere Schritte, um ein N-Aryl-O-alkylcarbamat in ein pharmazeutisch wirksames 2-Oxo-5-oxazolidinylmethylacetamid zu verwandeln. Die vorliegende Erfindung ist ein einstufiges Verfahren von N-Aryl-O-alkylcarbamaten zu pharmazeutisch wirksamen 2-Oxo-5-oxazolidinylmethylacetamiden. Die Erfindung vermeidet das Isolieren und Aufreinigen von Zwischenstufen in jedem mehrfachen Schritt und liefert daher eine bequeme und schnelle Herstellung von pharmazeutisch aktiven 2-Oxo-5-oxazolidinylmethylacetamiden.
STAND DER TECHNIK
Tetrahedron Letters, Bd. 37, Nr. 44, S. 7937–7940, beschreibt die zweistufige Umwandlung von A zu D:
Das US-Patent Nr. 6 107 519 offenbart die folgende zweistufige Reaktion von A zu F:
Die oben angeführten Verfahren benötigen zwei Schritte von den Strukturen A zu D oder F. Sie ziehen die Isolierung von Struktur B, (S)-N-Oxiranylmethylacetamid, nach sich, welches eine instabile chemische Substanz ist, die nicht im großen Maßstab isoliert werden kann. Daher gibt es einen nicht-erfüllten Bedarf der Entwicklung eines einstufigen Verfahrens zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen 2-Oxo-5-oxazolidinylmethylacetamiden.
WO 01/98297 , veröffentlicht am 27. Dezember 2001, offenbart N-({(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-thiomorpolinyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid als Antibiotikum und seine Herstellung.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung ist auf ein "Ein-Stufen"-Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-5-oxazolidinylmethylacetamiden gerichtet. Insbesondere liefert die Erfindung ein neuartiges Verfahren zur Herstellung eines (S)-Phenyloxazolidinons der Formel I
oder einem Salz davon, welches Umsetzen eines N-Aryl-O-alkylcarbamats der Formel II
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel III
oder einem Salz davon in Gegenwart einer Lithiumalkoxidbase in einem Lösungsmittelsystem umfassend THF und Acetonitril, wobei X und Y unabhängig H oder F sind;
W1 Cl, Br, oder -OS(O)₂-R ist;
W2 -C(O)-R₁ ist;
R Aryl oder Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren F, Cl, Br, oder I;
R₁ CH₃ ist, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluor- oder Chloratomen;
R₂ Cycloalkyl, Phenyl, -CH₂-Phenyl, C_2-6-Alkenyl, oder C_1-12-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei aus F, Br, Cl, -O-C_1-6-Alkyl, und NR^2aR^2b;
Jedes von R^2a und R^2b unabhängig H oder C_1-4-Alkyl ist; Q der Struktur i, ii, iii, iv, oder v entspricht:
oder Q und X zusammengenommen Dihydropyrrolidin, gegebenenfalls substituiert mit R⁵ sind;
Z¹ CH₂(CH₂)_p, CH(OH)(CH₂)_p, oder C(O) ist;
Z² S, SO, SO₂, O oder N(R⁶) ist;
Z³ S, SO, SO₂ oder O ist;
R³ H oder CH₃ ist;
R⁴

a) H,
b) HO,
c) C_1-3-Alkyl;
d) C_1-4-Alkoxy,
e) R⁷OCH₂=C(O)NH-,
f) R⁸OC(O)NH-,
g) C_1-3-Alkyl-OC(O)-,
h) HOCH₂-,
i) CH₃ONH,
j) CH₃C(O)-,
k) CH₃C(O)CH₂-,
l) CH₃C(OCH₂CH₂O)-, oder
m) CH₃C(OCH₂CH₂O)CH₂- ist;

³

⁴

⁹

⁵

a) CH₃C(O)-,
b) HC(O)-,
c) Cl₂CHC(O)-,
d) HOCH₂C(O)-,
e) CH₃SO₂-,
l) F₂CHC(O)-,
g) H₃CC(O)OCH₂C(O)-,
h) HC(O)OCH₂C(O)-,
i) R₁₀C(O)OCH₂C(O)-,
j) H₃CCHCH₂OCH₂C(O)-, oder
k) Benzyl-OCH₂C(O)- ist;

⁶

a) H,
b) C_1-6-Alkyl, ggf. substituiert mit einem oder mehreren OH, CN oder Halogen(en),
c) -(CH₂)_h-Aryl,
d) -COR¹¹,
e) -COOR¹²,
f) -CO-(CH₂)_h-COR¹¹,
g) -SO₂-C_1-6-Alkyl,
h) -SO₂-(CH₂)_h-Aryl, oder
i) -(CO)_i-Het ist;

⁷

₃

⁸

_1-3

⁹

a) HO-
b) CH₃O-
c) H₂N-
d) CH₃OC(O)O-,
e) CH₃C(O)OCH₂C(O)O-,
f) Aryl-CH₂OCH₂C(O)O-,
g) HO(CH₂)₂O-,
h) CH₃OCH₂O(CH₂)₂O-, oder
i) CH₃OCH₂O- ist;

¹⁰

a) CH₃-,
b) HOCH₂-,
c) Phenyl-NH-, oder
d) (CH₃)₂N-CH₂- ist;

¹¹

a) H,
b) C_1-6-Alkyl, ggf. substituiert mit einem oder mehreren OH, CN oder Halogen(en),
c) -(CH₂)_h-Aryl, oder
d) -(CH₂)_h-OR¹³ ist;

¹²

a) C_1-6-Alkyl, ggf. substituiert mit einem oder mehreren OH, CN oder Halogen(en),
b) -(CH₂)_h-Aryl, oder
c) -(CH₂)_h-OR¹³ ist;

¹³

a) H,
b) C_1-6-Alkyl,
c) -(CH₂)_h-Aryl, oder
d) -CO(C_1-6-Alkyl) ist;

_1-6

₃

Ausführungsformen dieses Aspektes der Erfindung können eines oder mehrere der folgenden Merkmale umfassen.
R¹ ist -CH₃ oder -CHCl₂, R² ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Isobutyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 2-(N,N-Diethylamino)ethyl, 2,2,2-Tri chlorethyl, Isopropenyl, Phenyl, p-Tolyl, 2-Methoxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl. Q entspricht Struktur ii. Q entspricht Struktur iii oder iv. Z² ist O oder SO₂. Z² ist N(R⁶). R⁶ ist COR¹¹. R¹¹ ist C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren OH. Die Base ist ein Alkoxid mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen. Das Alkoxid ist Methoxid, Ethoxid, Isopropoxid, Isobutoxid, 2-Ethoxyoxid, 2-(N,N-Dimethylamino)ethoxid, 2,2,2-Trichlorethoxid oder 2,2,2-Trifluorethoxid. W1 ist Cl. W1 ist Br. W1 ist -OS(O)₂-R.
Die Erfindung liefert auch neuartige Intermediate.
Die Intermediate der Formel IV ist im Verfahren zur Herstellung eines (S)-Phenyloxazolidinons der Formel I, wie oben beschrieben, verwendbar:
worin R¹ CHCl₂, CH₂Cl, CCl₃, CHF₂, CH₂F oder CF₃ ist.
Das Intermediat der Formel V ist ebenso im Verfahren zur Herstellung eines (S)-Phenyloxazolidinons der Formel I, wie oben beschrieben, verwendbar
worin
W3 -OS(O)₂-R ist;
W4 -C(O)-R1 ist;
R ist Aryl oder Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls durch eines oder mehrere F, Cl, Br oder I substituiert ist; und
R¹ ist CH₃, gegebenenfalls substituiert durch eines oder mehrere Fluor- oder Chloratome.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie hierin verwendet, haben die Begriffe und Ausdrücke die im Fachgebiet bekannten Bedeutungen, Definitionen und Erklärungen. Einige der gebräuchlicheren Ausdrücke werden im Folgenden in Einzelheiten beschrieben.
Der Anteil an Kohlenstoffatomen verschiedener Kohlenwasserstoff-haltiger Baueinheiten wird durch einen Präfix, der die minimale und maximale Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Baueinheit bezeichnet, angegeben, d. h., der Präfix C_i-j bezeichnet eine Baueinheit der ganzen Zahl "i" bis zur einschließlichen ganzen Zahl "j" Kohlenstoffatome. Auf diese Weise bezieht sich z. B. C_1-7-Alkyl auf ein Alkyl von ein bis einschließlich sieben Kohlenstoffatomen.
Alkyl bezieht sich sowohl auf gerade und verzweigte Gruppen; jedoch umfasst die Bezugnahme auf einen einzelnen Rest, wie z. B. "Propyl" nur den geradkettigen Rest, wohingegen die spezifische Bezugnahme auf "Isopropyl" nur das verzweigte Kettenisomer umfasst. Sofern Alkyl teilweise ungesättigt ist, kann die Alkylkette eine oder mehrere (z. B. 1, 2, 3 oder 4) Doppel- oder Dreifachbindungen in der Kette umfassen.
Alkenyl bezieht sich sowohl auf gerade und verzweigte Alkylgruppen, die eine oder mehrere Doppelbindungen in der Kohlenstoffkette enthalten.
Cycloalkyl bezieht sich auf ein drei- bis siebengliedriges Cycloalkylringsystem.
Alkoxy bezieht sich auf eine -O-Alkylgruppe, wobei Alkyl eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist.
Aryl bezieht sich auf Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, C_1-6-Alkyl, OC_1-6-Alkyl oder SC_1-6-Alkyl oder -OC(O)CH₃ substituiert sein kann.
Halogen oder "Halo" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "het" bezieht sich auf 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringe, die ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatom(e) enthalten und Gruppen bilden, wie z. B. Pyridin, Thiophen, Furan, Pyrazolin, Pyrimidin, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3-Pyrazinyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 1-Phthalazinyl, 4-Oxo-2-imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 4-Oxo-2-oxazolyl, 5-Oxazolyl, 4,5-Dihydrooxazol, 1,2,3-Oxathiol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isothiazol, 4-Isothiazol, 5-Isothiazol, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 3-Indazolyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, Benzoisothiazol, Benzisoxazol, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isopyrrolyl, 4-Isopyrrolyl, 5-Isopyrrolyl, 1,2,3-Oxathiazol-1-oxid, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 3-Oxo-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 2-Oxo-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1-Tetrazolyl, 1-Indolyl, 1-Indazolyl, 2-Isoindolyl, 7-Oxo-2-isoindolyl, 1-Purinyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl und 5-Isothiazolyl, 1,3,4-Oxadiazol, 4-Oxo-2-thiazolinyl oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, Thiazoledion, 1,2,3,4-Thiatriazol, 1,2,4-Dithiazol. Jede dieser Gruppierungen kann je nach Erfordernis substituiert sein.
Es sollte zur Kenntnis genommen werden, dass das Ausgehen von einem (S)-Acetamidoacetoxypropan der Formel III ein pharmazeutisch wirksames (S)-2-Oxo-5-oxazolidinylmethyl acetamid der Formel I erzielt. Geht das erfindungsgemäße Verfahren von einer racemischen Form aus, so wird das Produkt in der entsprechenden racemischen Form erhalten.
Eine bevorzugte Ausführungsform einer Verbindung der Formel I oder III ist diejenige, worin R¹ eine Methylgruppe ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer Verbindung der Formel I oder III ist diejenige, worin R¹ eine Dichlormethylgruppe ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer Verbindung der Formel I oder II ist diejenige, worin Q die Struktur ii besitzt.
Eine stärker bevorzugte Ausführungsform einer Verbindung der Formel I oder II ist diejenige, worin Q die Struktur ii besitzt und Z² O ist.
Eine stärker bevorzugte Ausführungsform einer Verbindung der Formel I oder II ist diejenige, worin Q die Struktur ii besitzt und Z² SO₂ ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer Verbindung der Formel I oder II ist diejenige, worin Q die Struktur iii.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer Verbindung der Formel I oder II ist diejenige, worin Q die Struktur iv besitzt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer Verbindung der Formel I oder II ist diejenige, worin Q die Struktur ii, iii oder iv besitzt, worin Z² N(R⁶) ist, worin R⁶ COR¹¹ ist, worin R¹¹ C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH, ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer Verbindung der Formel II ist diejenige, worin R₂ Isobutyl ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer Verbindung der Formel II ist diejenige, worin R₂ Benzyl ist.
Schema I beschreibt die allgemeine synthetische Vorgehensweise für die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen 2-Oxo-5-oxazolidinylmethylacetamiden. SCHEMA I
Wie in Schema I gezeigt, liefert das Umsetzen eines Carbamats der Formel II mit einem (S)-Acetamidoacetoxypropan der Formel III das entsprechende (S)-2-Oxo-5-oxazolidinylmethylacetamid der Formel I, worin W1, W1, R¹, R², Q, X und Y wie vorstehend oder wie in den Ansprüchen definiert sind. Die Reaktion geschieht in Gegenwart einer Lithiumalkoxidbase und einem Lösungsmittelsystem, das THF und Acetonitril umfasst.
Eine bevorzugte Alkoxidgruppe besitzt ein bis fünf Kohlenstoffatome. Die am stärksten bevorzugten Basen enthalten ein Lithiumkation und eine Alkoxidgruppe, wie z. B. Lithium-t-amylat oder Lithium-t-butoxid.
Die Alkoxidgruppe kann linear oder verzweigt sein und ein bis einschließlich sieben Kohlenstoffatom(e) besitzen. Bevorzugte Alkoxide sind Methoxid, Ethoxid, Isopropoxid, Isobutoxid, 2-Ethoxid, 2-(N,N-Dimethylamino)ethoxid, 2,2,2-Trichlorethoxid oder 2,2,2-Trifluorethoxid. Kommerzielle Alkoxidsalze, wie z. B. Lithiummethoxid, -ethoxid oder -isopropoxid, können verwendet werden oder das Alkoxid kann in situ durch Umsetzen einer Base, die ein Lithiumkation enthält und deren konjugierte Säure einen pK_DMSO, der größer ist als etwa 12, hat mit einem entsprechenden Alkohol, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, gebildet werden. Der Ausdruck "pK_DMSO" bedeutet, dass der pK-Wert einer Base in Dimethylsulfoxid bestimmt wird. Mindestens zwei (2) Äquivalente Lithiumalkoxid werden für die Reaktion benötigt.
Die Auswahl des Lösungsmittels steht mit der Löslichkeit eines Carbamats der Formel II und des (S)-Acetamidoacetoxypropans der Formel III in Verbindung. Das Lösungsmittelsystem umfasst zwei oder mehr Lösungsmittel. Unerwarteterweise erlaubt ein Co-Lösungsmittelsystem bzw. Co-Solvenssystem, umfassend THF und Acetonitril, die Auflösung höherer Konzentrationen von Carbamaten der Formel II und von (S)-Acetamidoacetoxypropanen der Formel III im Vergleich zu Reaktionen unter Verwendung von THF und Acetonitril allein. Die Erhöhung der Konzentration an gelöstem Ausgangsmaterial erhöht die Menge an isoliertem Produkt.
Alle oben angegebenen Lithiumsalze, Basen und Lösungsmittel sind kommerziell erhältlich.
Das Ausgangsmaterial, die Carbamate der Formel II, können gemäß im Stand der Technik gut bekannten Vorgehensweisen bzw. Verfahren, und insbesondere gemäß den in den US-Patenten Nrn. 5 883 092 , 5 688 3093 , 5 952 324 und 5 968 962 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel III kann gemäß Schema II unter Verwendung verschiedener Äquivalente des Säureanhydrids der Formel B, ebenso wie gemäß den Verfahren, die in Tetrahedron Letters, Bd. 37, Nr. 44, S. 7937–7940 und WO 9924393 beschrieben sind, hergestellt werden. (S)-N-(3-Brom-2-hydroxypropyl)acetamid und (S)-N-(2-Acetoxy-3-brompropyl)acetamid sind von Samsung Fine Chemicals kommerziell erhältlich. SCHEMA II
Ist jede Methylgruppe einer Verbindung der Formel III durch ein, zwei oder drei Halogenatom(e) substituiert, so kann sie durch Umsetzen einer Verbindung der Formel A mit Chloressigsäureanhydrid, Dichloressigsäureanhydrid, Trichloressigsäureanhydrid, Fluoressigsäureanhydrid usw., erhalten werden. Alle diese Reagentien sind kommerziell erhältlich. Verbindungen der Formel III, die mit einem, zwei oder drei Halogenatom(en) substituiert sind, sind neuartige Verbindungen.
DEFINITIONEN
Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
DC bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie.
HPLC bezieht sich auf Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie.
THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran.
DMF bezieht sich auf Dimethylformamid.
DMAC bezieht sich auf Dimethylacetamid. Chromatographie (Säulen- und Flashchromatographie) bezieht sich auf die Aufreinigung/Trennung von Verbindungen, ausgedrückt durch (Träger, Eluent). Es wird zur Kenntnis genommen, dass die entsprechenden Fraktionen gesammelt werden und aufkonzentriert werden, wobei die gewünschte Verbindung bzw. die gewünschten Verbindungen erhalten werden.
IR bezieht sich auf Infrarotspektroskopie
CMR bezieht sich auf C-13-Kernresonanzspektroskopie, chemische Verschiebungen sind in ppm (delta) als Tieffeldverschiebung gegen TMS angegeben.
NMR bezieht sich auf magnetische (Protonen-)Resonanzspektroskopie, chemische Verschiebungen sind in ppm (δ) als Tieffeldverschiebung gegen Tetramethylsilan angegeben.
MS bezieht sich auf Massenspektrometrie, ausgedrückt als m/e, m/z oder Masse/Ladungs-Einheit. [M + H]⁺ bezieht sich auf das positive Ion eines Mutterions zuzüglich eines Wasserstoffatoms. EI bezieht sich auf Electron Impact. CI bezieht sich auf chemische Ionisierung. FAB bezieht sich auf Fast-Atom-Bombardment.
"Pharmazeutisch verträglich" bezieht sich auf diejenigen Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten von einem pharmakologischen/toxikologischen Standpunkt aus verträglich sind und auf den herstellenden pharmazeutischen Chemiker von einem physikalischen/chemischen Gesichtspunkt bezüglich Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Verträglichkeit beim Patienten und Bioverrngbarkeit.
Werden Lösungsmittelpaare verwendet, so sind die Verhältnisse der verwendeten Lösungsmittel in Volumen/Volumen-Teilen (V/V).
Wird die Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösungsmittel verwendet, so ist das Verhältnis des Lösungsmittels zum Feststoff Gewicht/Volumen (G/V).
BEISPIELE
Ohne weitere Ausarbeitung wird angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die Erfindung in ihrem vollen Ausmaß ausführen kann. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben, wie die verschiedenen Verbindungen hergestellt werden und/oder führen die verschiedenen Verfahren der Erfindung aus und sollen lediglich als beschreibend aufgefasst werden und nicht als Beschränkungen der vorhergehenden Offenbarung in jeglicher Weise. Der Fachmann wird angemessene Variationen innerhalb dem Geltungsbereich der Ansprüche aus den Vorgehensweisen bzw. Verfahren, sowohl bezüglich der Reaktanten als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken, unverzüglich erkennen. Herstellung 1 (S)-N-[2-(Acetyloxy)-3-chlorpropyl]acetamid
Zu einer Aufschlämmung von (S)-1-Amino-3-chlor-2-propanolhydrochlorid (500 g, 3,43 mol) in Methylenchlorid (1,54 kg) und Acetanhydrid (803 g, 7,87 mol) wird Pyridin (340 g, 4,3 mol) über 1 h gegeben, während auf 38 bis 46°C gehalten wird. Die Mischung wird dann bei 21 bis 46°C 22 h gerührt. Wasser (600 ml) wird bei 22 bis 24°C zugegeben, und anschließend wässriges Kaliumcarbonat (47 Gew.-%, 2,0 kg, 6,80 mol), während auf 6 bis 11°C gehalten wird. Wasser (600 ml) und Methylenchlorid (600 ml) werden zugegeben und die Phasen bei 24°C getrennt. Die wässrige wird mit Methylenchlorid (600 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen unter verringertem Druck auf 1,3 Liter Gesamtvolumen aufkonzentriert. Toluol (2 × 1,0 Liter) wird zugegeben und die Mischung auf 1,4 Liter nach jeder Zugabe aufkonzentriert. Die Mischung wird auf 24°C abgekühlt und Isooctan (2,3 Liter) zugegeben. Die entstehende Aufschlämmung wird auf 0°C abgekühlt, und der Niederschlag durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Isooctan (700 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Diese Verbindung kann auch gemäß den in WO 9924393 oder Tetrahedron Letters, Bd. 37, Nr. 33, S. 7937–7940, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.00, 2.12, 3.50, 3.60, 3.70, 5.09, 6.05; MS (CI) m/z 194 (M + H, ³⁵Cl, 100), 196 (M + H, ³⁷Cl, 34); Anal. ber. für C₇H₁₂ClNO₃: C, 43,42; H, 6,25; N, 7,23; gefunden C, 43,36; H, 6,34; N, 7,36; [∝]²⁵ _D = –9 (C 0,87, Methylenchlorid). Beispiel 1 (S)-N-[[3-(3-Fluor-4-morphoninylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
A Dimethylformamid als Lösungsmittel
Zu einer Lösung von N-Carbobenzoxy-3-fluor-4-morpholinylanilin (1,032 g, 3,125 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2,0 ml) und Methanol (0,202 g, 6,32 mmol, 2,02 Äq.) bei 20°C wird eine Lösung von Lithium-t-butoxid in THF (4,16 g einer 18,1 Gew.-%-Lösung, 9,39 mmol, 3,00 Äq.) gegeben, wobei auf weniger als 24°C in einem Eisbad gehalten wird. Die Lösung wird auf 5°C abgekühlt und (S)-N-[2-(Acetyloxy)-3-chlorpropyl]acetamid (1,207 g, 6,234 mmol, 2,00 Äq.) zugegeben. Die entstehende Lösung wird bei 21°C 21 h stehen gelassen; an diesem Punkt zeigte HPLC 86,8% Umwandlung. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (5,0 ml) wird zugegeben, gefolgt von Wasser (30 ml), gesättigtem Natriumchlorid (20 ml) und Methylenchlorid (20 ml). Die Phasen werden getrennt und die wässrige mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl (4,209 g) aufkonzentriert. Analysenreines Xylol ("Xylenes A. R.", 25 ml) wird zugegeben und das Produkt durch Animpfen und Ultraschall kristallisiert. Das Produkt wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Xylol (10 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,6509 g) erhalten wird. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl aufkonzentriert und Xylol (10 ml) zugegeben. Die zweite Ernte bzw. Charge wird durch Animpfen und Ultraschall kristallisiert. Das Produkt wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Xylol (10 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,1085 g, 10,3%) erhalten wird.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43, 7.07, 6.91, 6.43, 4.77, 4.02, 3.86, 3.76, 3.66, 3.05, 2.02; MS (EI) m/z (relative Intensität) 337 (90), 293 (81), 209 (100); Anal. ber. für C₁₆H₂OFN₃O₄: C, 56,97; H, 5,97; N, 12,46; gefunden C, 56,86; H, 6,05; N, 12,44; [α]²⁵ _D = –16 (C 1,05, Ethanol).
B THF als Lösungsmittel
Zu N-Carbobenzoxy-3-fluor-4-morpholinylanilin (5,006 g, 15,15 mmol) und Lithium-t-butoxid (3,621 g, 45,23 mmol, 2,99 Äq.) wird THF (15 ml) gegeben, wobei eine beige Lösung gewonnen wird, nachdem eine mäßige Erwärmung von 24 auf 31°C eintritt. Die Mischung wird auf 14°C abgekühlt und Methanol (0,9691 g, 30,25 mmol, 2,00 Äq.) zugegeben, wobei eine Erwärmung auf 21°C eintritt. Die entstehende Lösung wird auf 7°C abgekühlt, wobei eine dicke Aufschlämmung erhalten wird. (S)-N-[2-(Acetyloxy)-3-chlorpropyl]acetamid (5,885 g, 30,39 mmol, 2,01 Äq.) wird zugegeben und die Mischung bei 15 bis 18°C 15 h gerührt. Essigsäure (1,73 ml, 30,22 mmol, 2,00 Äq.) wird zugegeben, wobei eine Erwärmung von 13 auf 27°C eintritt, gefolgt von Wasser (20 ml) und Methylenchlorid (20 ml). Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (2 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum auf ein Nettogewicht von 18 g getrocknet. Das entstehende Öl wurde angeimpft und Ethylacetat (30 g) zugegeben, wobei eine dünne Aufschlämmung gewonnen wird. Die Aufschlämmung wird auf 29 g konzentriert und Ethylacetat (30 g) zugegeben. Die Aufschlämmung wird auf –25°C abgekühlt und das Produkt durch Vakuumfiltration gesammelt, mit –25°C Ethylacetat gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung (3,725 g, 72,9%) erhalten wird: HPLC-Retentionszeit 1,60 min, Bedingungen: Inertsil ODS-2 5,0 Micron 150 × 4,6 mm, Fließge schwindigkeit = 2,0 ml/min, Gradientenelution von 40:60 A:B bis 80:20 A:B über 10 Minuten; A = Acetonitril; B = Wasser. Referenzbeispiel 2: (+/–)-N-[[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
A Dimethylformamid als Lösungsmittel
Zu einer Lösung von 1-Acetamido-2-hydroxy-3-chlorpropan (0,879 g, 5,80 mmol) in DMF (1,0 ml) bei –40°C wird Lithium-t-butoxid (0,4620 g, 5,77 mmol) zugegeben, gefolgt von N-Benzyloxy-3-fluor-4-morpholinylanilin (2,013 g, 6,09 mmol), Lithium-t-butoxid (0,4671 g, 5,84 mmol) und DMF (2 ml). Die Mischung wird auf 20°C erwärmt und 22 h gerührt. HPLC [stationäre Phase: 4,6 × 250 mm Zorbax RX-C8-Säule; mobile Phase: Acetonitril (650 ml), Triethylamin (1,85 ml), Essigsäure (1,30 ml) und mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt; Flussrate = 3,0 ml/min; UV-Detektion bei 254 nm] zeigte an, dass die Hauptkomponente die Titelverbindung (Rt = 0,95 min) war.
B Dimethylacetamid als Lösungsmittel
Zu einer Lösung von N-Carbobenzoxy-3-fluor-4-morpholinylanilin (0,1315 g, 0,3981 mmol) und Lithiumethoxid (0,0817 g, 1,571 mmol, 3,95 Äq.) in N,N-Dimethylacetamid (0,60 ml) wird N-[2-(Acetyloxy)-3-chlorpropyl]acetamid (0,0760 g, 0,3925 mmol, 0,99 Äq.) gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 23,5 h gerührt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: DC (Kieselgel) R_f = 0,46 (10% Methanol/Methylenchlorid). Referenzbeispiel 3 (S)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Zu einer Mischung von [4-(3,6-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]carbaminsäure-2-methylpropylester (17,89 g, 57,83 mmol), (S)-N-[2-(Acetyloxy)-3-chlorpropyl]acetamid (22,35 g, 115,42 mmol, 2,00 Äq.), Methanol (3,66 g, 114 mmol, 1,97 Äq.), 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol (0,1365 g, 0,6194 mmol, 0,0107 Äq.), Toluol (52 ml), Isooctan (49 ml) und N,N-Dimethylformamid (34,3 ml) wird eine Lösung von Lithium-t-butoxid (13,94 g, 174,1 mmol, 3,01 Äq.) in Isooctanen (130 ml) über 1,6 h hinweg gegeben, während auf 15°C gehalten wird. Isooctan (20 ml) wird zugegeben und die Mischung bei 15 bis 19°C 17 h gerührt. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und Essigsäure (6,7 ml, 117 mmol, 2,02 Äq.) gegeben. Die Mischung wird auf 21°C erwärmt und Methanol (29 ml) zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die obere Phase zweimal mit einer Mischung aus Methanol (29 ml) und Wasser (9 ml) gewaschen. Zu den vereinigten unteren Phasen wird Wasser (69 ml) und Methylenchlorid (69 ml) gegeben. Die Phasen werden getrennt und die obere Phase zweimal mit Methylenchlorid (29 ml) gewaschen. Die vereinigten unteren Phasen werden unter verringertem Druck auf 112 ml Gesamtvolumen aufkonzentriert. Methanol (69 ml) wird zugegeben und die Mischung auf 112 ml aufkonzentriert. Methanol (69 ml) wird zugegeben und die Mischung auf 75 ml aufkonzentriert, dann wird Toluol (65 ml) zugegeben. Wasser (65 ml) wird über 1/2 Stunde zugegeben, während auf 19 bis 30°C gehalten wird. Die Mischung wird auf 9°C abgekühlt und Isooctan (56 ml) zugegeben. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und der Niederschlag durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser (22 ml) und Isooctan (22 ml) gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung (15,909 g, 78,5%) erhalten wird: HPLC-Retentionszeit = 2,77 min (Säule = Phenomenex Luna 5,0 Micron C-8(12) 150 × 4,6 mm, Fließgeschwindigkeit = 2,0 ml/min, Gardientenelution von 40:60 A:B bis 73,3:26,7 A:B über 15 Minuten; A = Acetonitril; B = Wasser).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.02, 2.62, 2.85, 3.32, 3.68, 3.79, 4.04, 4.797, 6.01, 6.56, 7.12, 7.19, 7.37; MS (EI) m/z 350 (M+, 100); Anal. ber. für C₁₇H₁₉FN₂O₃S: C, 58,27; H, 5,47; N, 7,99; gefunden C, 58,18; H, 5,51; N, 7,92. Referenzbeispiel 4 (S)-N-[[3-(3-Fluorphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Zu einer Mischung von 3-Fluorphenylcarbaminsäure-2-methylpropylester (300,0 g, 1,42 mol), (S)-N-[2-(Acetyloxy)-3-chlorpropyl]acetamid (556,1 g, 2,87 mol, 2,02 Äq.), Methanol (90,03 g, 2,81 mol, 1,98 Äq.) und N,N-Dimethylformamid (500 ml) wird eine Aufschlämmung von Lithium-t-amylat (401,3 g, 4,27 mol, 3,00 Äq.) in Heptan (1 Liter) gegeben, während auf –4 bis 7°C gehalten wird, gefolgt von Heptan (100 ml). Die Reaktionsmischung wird dann zu einer Mischung von Ammoniumchlorid (228 g, 4,26 mol, 3,00 Äq.), Wasser (2,0 Liter) und Toluol (1,0 Liter) gegeben, während auf 8 bis 10°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird mit einer Mischung von Wasser (100 ml), gesättigtem Ammoniumchlorid (50 ml) und Toluol (100 ml) hineingespült. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Heptan (1 Liter) und Wasser (1 Liter) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei 252,4 g Rohprodukt erhalten werden. Dieses wird in Acetonitril (1 kg) bei 90°C behandelt und die Auf schlämmung unter reduziertem Druck auf 800 ml Gesamtvolumen aufkonzentriert. Toluol (1900 ml) wird zugegeben, während aufkonzentriert wird, so dass auf 800 ml Gesamtvolumen gehalten wird. Wasser (1 Liter) und Heptan (250 ml) werden zugegeben und der Niederschlag durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser (750 ml) und Heptan (250 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung (225,7 g, 63,0%) erhalten wird.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.84, 3.35, 3.43, 3.76, 4.13, 4.75, 6.96, 7.31, 7.43, 7.50, 8.25; Anal. ber. für C₁₂H₁₃FN₂O₃: C, 57,14; H, 5,19; N, 11,11; gefunden C, 56,99; H, 5,21; N, 11,09; [∝]²⁵ _D = –40 (C 1,05, Acetonitril). Eine zweite Ernte bzw. Charge wird aus den Filtraten gesammelt, die zusätzliche Titelverbindung (46,8 g, 13,1%, Gesamtausbeute = 76,1%) ergab. Beispiel 5 N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
A THF als Lösungsmittel
Eine Aufschlämmung von Lithium-t-butoxid (18,0 g, 223,5 mmol, 3,00 Äq.) in THF (100 ml) wird hergestellt. Isobutyl-4-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenylcarbamat (27,0 g, 74,5 mmol) wird in THF (180 ml) gelöst und dann zur Lithiu-t-butoxid-Aufschlämmung gegeben, während auf unter 20°C gehalten wird. Die Mischung wird dann 15 min gerührt und anschließend Methanol (6,1 ml, 149 mmol, 2,0 Äq.) zugegeben. (S)-N-[2-(Acetyloxy)-3-chlorpropyl]acetamid (28,9 g, 149 mmol, 2,0 Äq.) wird in THF (100 ml) gelöst und zur Reaktionsmischung über 1 h hinweg zugegeben, während die Reaktionstemperatur zwischen 15 und 16°C gehalten wird. Die trübe, leicht gelbe/braune Lösung wird bei 15 bis 16°C 16 h gerührt. Die Reaktion wird dann mit konzentrierter Essigsäure (8,6 ml, 149 mmol, 2,0 Äq.) gequencht, während auf unter 20°C gehalten wird. Wasser (75 ml) wird über einen Tropftrichter über 3 min hinweg zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird auf etwa 200 ml Gesamtvolumen aufkonzentriert. Isopropanol (300 ml) wird langsam zur gerührten orangenen Lösung über eine Spritzenpumpe mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/min langsam zugegeben. Die gelbe Aufschlämmung wird dann auf etwa 5 bis 10°C abgekühlt und 30 min gerührt. Das Produkt wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit kaltem Isopropanol (2 × 100 ml) gewaschen und im Vakuum bei 60°C über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung (22,0 g, 73%) erhalten wurde: HPLC-Retentionszeit = 3,0 min (99,8 Flächen-%); HPLC-Verfahren: Inertsil ODS-2 5,0 Micron 150 × 4,6 mm, Flussgeschwindigkeit = 1,0 ml/min, Detektion bei 254 nm, isokratisches Elutionslö sungsmittel: 479,5 g Puffer (1 l Wasser, 1,57 g Ammoniumformiat, Ameisensäure auf pH = 3,2) und 409,1 g Acetonitril.
B Mischung aus THF und Acetonitril als Lösungsmittel
Zu einer Mischung von Isobutyl-4-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenylcarbamat (100 g, 276 mmol), (S)-N-[2-Acetyloxy-3-chlorpropyl]acetamid (106,8 g, 552 mmol, 2,0 Äq.), THF (60 ml), Methanol (17,7 g, 552 mmol, 2,0 Äq.) und Acetonitril (200 ml) wird Lithium-t-butoxid (66,3 g, 828 mmol, 3,0 Äq.) und THF (140 ml) über 2 h hinweg gegeben, wobei auf unter 5°C gehalten wird. Die Mischung wird bei 14 bis 18°C 20 h gerührt und Essigsäure (33,1 g, 552 mmol, 2,0 Äq.) zugegeben, während auf unter 20°C gehalten wird. Die HPLC zeigte > 90% Umwandlung zur Titelverbindung (Retentionszeit 1,8 min): HPLC-Verfahren: Inertsil ODS-2 5,0 Micron 150 × 4,6 mm, Fließgeschwindigkeit = 2,0 ml/min, Detektion bei 229 nm, Gradientenelution von 40:60 Acetonitril:Wasser bis 80:20 Acetonitril:Wasser über 10 min. Die Reaktionsmischung wurde auf 7°C abgekühlt und Essigsäure (33,1 g, 552 mmol, 2,0 Äq.) zugegeben. Wasser (550 ml) wurde zugegeben und die Mischung im Vakuum auf 800 ml Gesamtvolumen aufkonzentriert. THF (50 ml), Methanol (300 ml) und Toluol (600 ml) wurden dann zugegeben und die Phasen bei 60–65°C getrennt. Die obere Phase wurde mit einer Mischung aus Methanol (100 ml) und Wasser (400 ml) gewaschen und die vereinigten unteren Phasen mit Toluol (600 ml) gewaschen. Die Toluolwaschung wurde mit einer Mischung aus Wasser (400 ml) und Methanol (100 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten unteren Phasen wurden im Vakuum auf 1,8 l aufkonzentriert und mit Methylenchlorid (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum auf 1000 ml aufkonzentriert. Wasser (1600 ml) wurde zugegeben und die Mischung auf 1500 Gesamtvolumen aufkonzentriert. Methanol (600 ml) wurde zugegeben und die Mischung auf 200 ml Gesamtvolumen bei 75°C aufkonzentriert. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und der Niederschlag durch Vakuumfiltration gesammelt, mit kaltem Wasser (1000 ml) gewaschen und in einem 60°C-Vakuumofen getrocknet, wobei die Titelverbindung (91,1 g, 81,8%) erhalten wurde.
Unerwarteterweise erlauben Co-Lösungsmittelsysteme, einschließlich THF und Acetonitril, die Auflösung höherer Konzentrationen des Ausgangsmaterials im Vergleich zu Reaktionen unter Verwendung von THF und Acetonitril allein. Die Erhöhung der Konzentration des gelösten Ausgangsmaterials steigert die Menge an isoliertem Produkt. Vorteilhafterweise siedet das THF/Acetonitril-Co-Lösungsmittelsystem bei niederen Temperaturen, so dass das Produkt in einer Großmaßstabsherstellung bei geringeren Kosten und sicheren Reaktionsbedingungen im Vergleich zu höher siedenden Lösungsmittelsystemen, wie z. B. DMF, isoliert werden kann.
C Acetonitril als Lösungsmittel
Zu einer Mischung aus Isobutyl-4-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenylcarbamat (5,0 g, 14 mmol), (S)-N-[2-(Acetyloxy)-3-chlorpropyl]acetamid (5,4 g, 38 mmol, 2,0 Äq.), Methanol (0,88 g, 28 mmol, 2,0 Äq.) und Acetonitril (17 ml) wird Lithium-t-butoxid (3,3 g, 41 mmol, 3,0 Äq.) und Acetonitril (18 ml) gegeben, während auf unter 5°C gehalten wird. Die Mischung wird bei 15 bis 23°C 1 Tag gerührt. HPLC zeigte Umwandlung in die Titelverbindung (Retentionszeit 1,8 min): HPLC-Verfahren: Inertsil ODS-2 5,0 Micron 150 × 4,6 mm, Fließgeschwindigkeit = 2,0 ml/min, Detektion bei 229 nm, Gradientenelution von 40:60 Acetonitril:Wasser bis 80:20 Acetonitril:Wasser über 10 min.
D Methylenchlorid, Methylenchlorid und Acetonitril oder Methylenchlorid und THF als Lösungsmittel
Gemäß dem Verfahren des vorstehenden Beispiels und unter nicht-kritischen Variationen jedoch Substitution einer Mischung von Methylenchlorid und Acetonitril, einer Mischung von Methylenchlorid und THF oder DMF gegen Acetonitril, zeigte die HPLC eine Umwandlung in die Titelverbindung (Retentionszeit 1,8 min): HPLC-Verfahren: Inertsil ODS-2 5,0 Micron 150 × 4,6 mm, Fließgeschwindigkeit = 2,0 ml/min, Detektion bei 229 nm, Gradientenelution von 40:60 Acetonitril:Wasser bis 80:20 Acetonitril:Wasser über 10 min.
E Lithiumdiisopropylamid als Base
Gemäß den Verfahren aus Beispiel 3 und unter nicht-kritischen Variationen, jedoch Substitution von Lithiumdiisopropylamid (1 Äq.) und Kalium-t-butoxid (2 Äq.) gegen Lithium-t-butoxid zeigte die HPLC die Bildung der Titelverbindung (Retentionszeit 1,7 min): HPLC-Verfahren: Inertsil ODS-2 5,0 Micron 150 × 4,6 mm, Fließgeschwindigkeit = 2,0 ml/min, Detektion bei 229 nm, Gradientenelution von 40:60 Acetonitril:Wasser bis 80:20 Acetonitril:Wasser über 10 min.
Referenzbeispiel 6 (S)-N-[[3-(3-Fluor-4-morphoninylphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamid (Ethoxid oder Isopropoxid als Nucleophil)
Gemäß den Verfahren aus Beispiel 1 und unter nicht-kritischen Variationen, jedoch Substitution von Ethanol (2 Äq.) oder Isopropanol (2 Äq.) gegen Methanol, zeigte HPLC die Bildung der Titelverbindung (Retentionszeit 0,9 min): Inertsil ODS-2 5,0 Micron 150 × 4,6 mm, Fließgeschwindigkeit = 2,0 ml/min, Gradientenelution von 40:60 A:B bis 80:20 A:B über 10 Minuten, A = Acetonitril, B = Wasser.
Referenzbeispiel 7 N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (Acetonitril als Lösungsmittel)
Gemäß den Verfahren aus Beispiel 5C und unter nicht-kritischen Variationen, jedoch Substitution von Natriummethoxid (2 Äq.) gegen Lithium-t-butoxid (2 Äq.) und Methanol (2 Äq.), zeigte HPLC die Bildung der Titelverbindung (Retentionszeit 1,7 min): HPLC-Verfahren: Inertsil ODS-2 5,0 Micron 150 × 4,6 mm, Fließgeschwindigkeit = 2,0 ml/min, Detektion bei 229 nm, Gradientenelution von 40:60 Acetonitril:Wasser bis 80:20 Acetonitril:Wasser über 10 min.
Beispiel 8 N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
1) Mit (S)-N-[2-(Acetyloxy)-3-brompropyl]acetamid
Isobutyl-4-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenylcarbamat (2,5 g, 6,9 mmol) und (S)-N-[2-(Acetyloxy)-3-brompropyl]acetamid (3,27 g, 13,8 mmol, 2,0 Äq.) und Methanol (0,56 ml, 13,8 mmol, 2,0 Äq.) werden in Acetonitril (5 ml) gerührt. Eine Aufschlämmung aus Lithium-t-butoxid (1,7 g, 20,7 mmol, 3,0 Äq.) in THF (5 ml) wird hergestellt und zur Carbamat/Acetamid-Mischung gegeben, während die Temperatur bei weniger als 20°C gehalten wird. Die trübe, leicht gelbe/braune Lösung wird bei 15–16°C 16 h gerührt. Die Reaktion wird mit einer Lösung auf konzentrierter Essigsäure (0,8 ml, 13,6 mmol, 2,0 Äq.) in THF (1,8 ml) gequencht, während eine Temperatur von weniger als 20°C aufrecht erhalten wird. Wasser (7 ml) wird zur Mischung gegeben. Die Mischung wird auf etwa 20 ml Volumen aufkonzentriert und mit Toluol (15 ml) und Methanol (7 ml) gewaschen, während die Temperatur oberhalb 60°C gehalten wird. Die Phasen werden getrennt und die obere Schicht wird zweimal mit einer Mischung aus Wasser (20 ml) und Methanol (5 ml), während die Temperatur oberhalb 60°C gehalten wird, gewaschen. Die vereinigten unteren Phasen werden zweimal mit Methylenchlorid (2 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigten unteren Phasen werden auf etwa 25 ml Volumen aufkonzentriert und Wasser (35 ml) zugegeben. Die Lösung wird auf etwa 45 ml Volumen aufkonzentriert und langsam auf 0°C abgekühlt. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt, mit einer kalten Lösung aus Wasser (10 ml) und Methanol (2,5 ml) gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung (2,32 g, 83%) erhalten wird. HPLC-Retentionszeit = 1,83 min (Säule = Phenomenex IB-SIL Phenyl BD, 150 mm × 4,6 mm, Fließgeschwindigkeit – 1,0 ml/min, Detektion bei 254 nm, isokratisches Elutionslösungsmittel: 350 ml Acetonitril und 650 ml TEAP pH 3,6 (TEAP pH 3,6 = 0,7 ml Triethylamin in 1 l Wasser, eingestellt auf pH 3,5 mit Phosphorsäure).
2) Mit N-[(2S)-3-Brom-2-hydroxypropyl]acetamid
Isobutyl-4-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenylcarbamat (2,5 g, 6,9 mmol) und N-[(2S)-3-Brom-2-hydroxypropyl]acetamid (2,7 g, 13,8 mmol, 2,0 Äq.) und Methanol (0,56 ml, 13,8 mmol, 2,0 Äq.) werden in Acetonitril (5 ml) gerührt. Eine Aufschlämmung von Lithium-t-butoxid (1,7 g, 20,7 mmol, 3,0 Äq.) in THF (5 ml) wird hergestellt und zur Carbamat/Acetamid-Mischung gegeben, während die Temperatur auf unterhalb 20°C gehalten wird. HPLC zeigt die Bildung der Titelverbindung an. HPLC-Retentionszeit = 1,83 min (Säule = Phenomenex IB-SIL Phenyl BD, 150 mm × 4,6 mm, Fließgeschwindigkeit – 1,0 ml/min, Detektion bei 254 nm, isokratisches Elutionslösungsmittel: 350 ml Acetonitril und 650 ml TEAP pH 3,6 (TEAP pH 3,6 = 0,7 ml Triethylamin in 1 l Wasser, eingestellt auf pH 3,5 mit Phosphorsäure). Beispiel 9 (S)-N-[3-(Alkyl- oder Arylsulfonyloxy)-2-hydroxypropyl]acetamid
Zu einer Mischung aus (S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamid (1 mmol) und Collidin ("collidene", 10 ml) bei –40 bis 0°C wird ein Sulfonylchlorid (1 mmol), bei dem R Aryl ist oder ein C₁-C₄-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus F, Br, Cl oder I substituiert ist, gegeben. Die Mischung wird bei 20–25°C gerührt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. (S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)acetamid wird von Mbappe et al. in Tetrahedron Asymmetry 1993 4(5) 1035–40, beschrieben. Beispiel 10 (S)-N-[2-(Acetyloxy)-3-(alkyl oder -arylsulfonyloxy)propyl]acetamid
Zu einer Mischung von (S)-N-[3-(Sulfonyloxy)-2-hydroxypropyl]acetamid aus Beispiel 9 (1 mmol) und Pyridin (5 ml) bei –20 bis 20°C wird Acetanhydrid (1,25 mmol) gegeben. Die Mischung wird bei 20 bis 25°C gerührt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Beispiel 11 N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Zu einer Mischung von Isobutyl-4-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenylcarbamat (100 g, 276 mmol) und (S)-N-[2-(Acetyloxy)-3-(sulfonyloxy)propyl]acetamid [Beispiel 10] oder (S)-N-[3-(Sulfonyloxy)-2-hydroxypropyl]acetamid [Beispiel 9] (552 mmol), THF (60 ml), Methanol (17,7 g, 828 mmol, 3,0 Äq.) und Acetonitril (200 ml) wird eine Mischung aus Lithium-t-butoxid (66,3 g, 828 mmol, 3,0 Äq.) und THF (140 ml) über 2 h hinweg gegeben, während auf unterhalb 5°C gehalten wird. Die Mischung wird bei 14 bis 18°C 20 h gerührt und Essigsäure (33,1 g, 552 mmol, 2,0 Äq.) zugegeben, während auf unterhalb 20°C gehalten wird, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Claims

Neuartiges Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
oder eines Salzes davon, welches Umsetzen eines N-Aryl-O- alkylcarbamats der Formel II
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel III
oder einem Salz davon in Gegenwart einer Lithiumalkoxidbase in einem Lösungsmittelsystem umfassend THF und Acetonitril umfasst, wobei X und Y unabhängig H oder F sind; W1 Cl, Br, oder -OS(O)₂-R ist; W2 -C(O)-R₁ ist; R Aryl oder Alkyl ist, wobei das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren F, Cl, Br, oder I; R¹ CH₃ ist, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluor- oder Chloratomen; R² Cycloalkyl, Phenyl, -CH₂-Phenyl, C_2-6-Alkenyl, oder C_1-12-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei aus F, Br, Cl, -O-C_1-6-Alkyl, und NR^2aR^2b; Jedes von R^2a und R^2b unabhängig H oder C_1-4-Alkyl ist; Q der Struktur i, ii, iii, iv, oder v entspricht:
oder Q und X zusammengenommen Dihydropyrrolidin, gegebenenfalls substituiert mit R⁵ sind; Z¹ CH₂(CH₂)_p, CH(OH)(CH₂)_p, oder C(O) ist; Z² S, SO, SO₂, O oder N(R⁶) ist; Z³ S, SO, SO₂ oder O ist; R³ H oder CH₃ ist; R⁴ a) H, b) HO, c) C_1-3-Alkyl; d) C_1-4-Alkoxy, e) R⁷OCH₂=C(O)NH-, f) R⁸OC(O)NH-, g) C_1-3-Alkyl-OC(O)-, h) HOCH₂-, i) CH₃ONH, j) CH₃C(O)-, k) CH₃C(O)CH₂-, l) CH₃C(OCH₂CH₂O)-, oder m) CH₃C(OCH₂CH₂O)CH₂- ist; R³ und R⁴ zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, C(O) oder C(=NR⁹) bilden; R⁵ a) CH₃C(O)-, b) HC(O)-, c) Cl₂CHC(O)-, d) HOCH₂C(O)-, e) CH₃SO₂-, f) F₂CHC(O)-, g) H₃CC(O)OCH₂C(O)-, h) HC(O)OCH₂C(O)-, i) R¹⁰C(O)OCH₂C(O)-, j) H₃CCHCH₂OCH₂C(O)-, oder k) Benzyl-OCH₂C(O)- ist; R⁶ a) H, b) C_1-6-Alkyl, ggf. substituiert mit einem oder mehreren HO, CN oder Halogen(en), c) -(CH₂)_h-Aryl, d) -COR¹¹, e) -COOR¹², f) -CO-(CH₂)_h-COR¹¹, g) -SO₂-C_1-6-Alkyl, h) -SO₂-(CH₂)_h-Aryl, oder i) -(CO)_i-Het ist; R⁷ H, CH₃, Benzyl, oder CH₃C(O)- ist; R⁸ (C_1-3)-Alkyl, Aryl, oder Benzyl ist; R⁹ a) HO- b) CH₃O- c) H₂N- d) CH₃OC(O)O-, e) CH₃C(O)OCH₂C(O)O-, f) Aryl-CH₂OCH₂C(O)O-, g) HO(CH₂)₂O-, h) CH₃OCH₂O(CH₂)₂O-, oder i) CH₃OCH₂O- ist; R¹⁰ a) CH₃-, b) HOCH₂-, c) Phenyl-NH-, oder d) (CH₃)₂N-CH₂- ist; R¹¹ a) H, b) C_1-6-Alkyl, ggf. substituiert mit einem oder mehreren OH, CN oder Halogen(en), c) -(CH₂)_h-Aryl, oder d) -(CH₂)_h-OR¹³ ist; R¹² a) C_1-6-Alkyl, ggf. substituiert mit einem oder mehreren OH, CN oder Halogen(en), b) -(CH₂)_h-Aryl, oder c) -(CH₂)_h-OR¹³ ist; R¹³ a) H, b) C_1-6-Alkyl, c) -(CH₂)_h-Aryl, oder d) -CO(C_1-6-Alkyl) ist; Aryl, Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ist; bei jedem Auftreten Aryl oder Phenyl ggf. mit einem oder mehreren F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, C_1-6-Alkyl, OC_1-6-Alkyl, oder SC_1-6-Alkyl oder OC(O)CH₃ substituiert sein kann; het 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringe mit einem oder mehreren Sauerstoffatom(en), Stickstoffatom(en) und Schwefelatom(en) ist; h 1, 2, 3 oder 4 ist; i 0 oder 1 ist; m 0 oder 1 ist; n 1, 2 oder 3 ist; und p 0, 1 oder 2 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ -CH₃ ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ -CHCl₂ ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R² Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Isobutyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 2-(N,N-Diethylamino)ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Isopropenyl, Phenyl, p-Tolyl, 2-Methoxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R² Isobutyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R² Benzyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Q der Struktur ii entspricht, worin Z² O oder SO₂ ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Q der Struktur iii oder iv entspricht, worin Z² O oder SO₂ ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Q der Struktur ii entspricht, worin Z² N(R⁶) ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei R⁶ COR¹¹ ist, wobei R¹¹ C_1-6-Alkyl, ggf. substituiert mit einem oder mehreren OH ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkoxid ein bis fünf Kohlenstoffatome besitzt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkoxid Methoxid, Ethoxid, Isopropoxid, Isobutoxid, 2-Ethoxyethoxid, 2-(N,N-Dimethylamino)ethoxid, 2,2,2-Trichlorethoxid oder 2,2,2-Trifluorethoxid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei W1 Cl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei W1 Br ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei W1 -OS(O)₂-R ist.
Verbindung der Formel IV
worin R¹ CHCl₂, CH₂Cl, CCl₃, CHF₂, CH₂F oder CF₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 16, worin R¹ CHCl₂ ist.
Verbindung der Formel V
worin W3 -OS(O)₂-R ist; W4 -C(O)-R1 ist; und R und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind.