ITMI20072359A1 - Procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici - Google Patents
Procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20072359A1 ITMI20072359A1 IT002359A ITMI20072359A ITMI20072359A1 IT MI20072359 A1 ITMI20072359 A1 IT MI20072359A1 IT 002359 A IT002359 A IT 002359A IT MI20072359 A ITMI20072359 A IT MI20072359A IT MI20072359 A1 ITMI20072359 A1 IT MI20072359A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- fluoro
- formula
- carbamate
- compound
- morpholinophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- -1 azide compound Chemical class 0.000 claims description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KNOAZOYMOKUANF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound FC1=CC(N(CC=O)C(=O)OCC)=CC=C1N1CCOCC1 KNOAZOYMOKUANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AYPWAPFBXAXLNP-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)-3-fluoro-4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound FC1=CC(NCC(OCC)OCC)=CC=C1N1CCOCC1 AYPWAPFBXAXLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- WTYZFNYQPNMSRO-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound FC1=CC(N(CC=O)C(=O)OCC(C)C)=CC=C1N1CCOCC1 WTYZFNYQPNMSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- MMLXVYWQVAHLTA-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-3-fluoro-4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound FC1=CC(NCC(OC)OC)=CC=C1N1CCOCC1 MMLXVYWQVAHLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- UFZFZNQVCXXXBN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-(3-amino-2-hydroxypropyl)-n-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)carbamate Chemical compound FC1=CC(N(CC(O)CN)C(=O)OCC(C)C)=CC=C1N1CCOCC1 UFZFZNQVCXXXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCJNKVNIXHGCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-amino-2-hydroxypropyl)-n-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)carbamate Chemical compound FC1=CC(N(CC(O)CN)C(=O)OCC)=CC=C1N1CCOCC1 MTCJNKVNIXHGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGPULUADIPLILV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound FC1=CC(N(CC=O)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1N1CCOCC1 JGPULUADIPLILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPFCZRAGEMLFTN-UHFFFAOYSA-N dimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[SiH](C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F DPFCZRAGEMLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 21
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 11
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 abstract description 10
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTMHWPIWNRWQEG-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexene Chemical compound CC1=CCCCC1 CTMHWPIWNRWQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGFKTAMJLKHRAZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyacetaldehyde Chemical compound COC(OC)C=O OGFKTAMJLKHRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCGBPPCSOJNFDC-UHFFFAOYSA-N 2-oxoethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=O GCGBPPCSOJNFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-diethoxyethane Chemical group CCOC(CCl)OCC OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUZQRBVNRKLJG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbamate Chemical compound CC(C)COC(N)=O BRUZQRBVNRKLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAXVGRDUHDKATO-UHFFFAOYSA-N 4,8b-dihydro-3ah-indeno[1,2-d][1,3]oxazole Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2C1N=CO2 KAXVGRDUHDKATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 241000252794 Sphinx Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Descrizione
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI DERIVATI OSSAZOLIDINONICI”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici antibatterici, in particolare [(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-ossazolidinil]metil]acetammide], e intermedi utili per la loro sintesi.
STATO DELLA TECNICA
Derivati ossazolidinonici antibatterici sono noti da WO 95/07271, dove in particolare la sintesi di linezolid, ovvero [(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-ossazolidinil]metil]acetammide], è riportata in accordo al seguente schema:
Altre vie sintetiche per l’ottenimento di linezolid sono riportate ad esempio in US 6107519 ed in Tetrahedron Letters, Voi 37, N° 44, pag 7937-7940, dove il composto chirale sotto riportato è impiegato in sostituzione del glicidil butirrato come sintone contenente lo stereocentro della molecola.
Va notato che tutti gli approcci noti per l’ottenimento di linezolid fanno uso di sintoni chirali per la costruzione dello stereocentro. Queste sono molecole di piccole dimensioni caratterizzate da un elevato costo, e quindi non idonee per la produzione su larga scala industriale del prodotto.
Esiste pertanto la necessità di una via di sintesi alternativa che fornisca derivati ossazolidinonici, compreso linezolid, a partire da materie prime di basso costo, che non faccia uso di un sintone chirale per la costruzione della molecola, e sia quindi utilizzabile per la loro preparazione su scala industriale.
BREVE DESCRIZIONE DEI METODI ANALITICI
Gli spettri 1H-NMR sono stati acquisiti con lo spettrometro Varian Mercury 300/Bruker 400, impiegando DMSO-d6 o cloroformio deuterato come solvente.
Le dimensioni delle particelle sono state determinate con la nota tecnica di “laser light scattering” impiegando uno strumento Malvem Mastersizer MSI nelle seguenti condizioni operative:
• lente da 300RF mm con lunghezza del raggio laser di 2,4 mm; • campione di 500 mg disperso in 10 mi di esano (reagente ACS) con Γ1% di SPAN 85<®>, senza presonicazione, e con velocità di agitazione di 2500 giri al minuto.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’ invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), od un suo sale, sia come singolo enantiomero (S) o (R), che come loro miscela,
dove R e R1;uguali o diversi, sono idrogeno, CH3, CN, COOH oppure COOCrC4alchile;
R2e R3, uguali o diversi, sono idrogeno, F o Cl; e
R4è Ci-C4alchile; comprendente la reazione di ciclizzazione di un composto di formula (II), od un suo sale, come singolo enantiomero (S) o (R), o come loro miscela,
dove R5è CrC4alchile, arile-C1-C4alchile oppure arile, opzionalmente sostituiti; e R-R4sono come prima definiti;
a) in presenza di un catalizzatore o di uno o più agenti derivatizzanti, oppure, se il caso, in presenza di entrambi; oppure
b) in presenza di una base forte; e,
se desiderato, la risoluzione di una miscela di enantiomeri di formula (I) nel singolo enantiomero (S) o (R); e/o, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale, o vice versa.
Un gruppo o un residuo Ci-C4alchile, che può essere lineare o ramificato, è preferibilmente metile, etile, propile, isopropile, n-butile o isobutile o t-butile; in particolare metile o etile o t-butile.
Un gruppo arile-C1-C4alchile è, ad esempio, fenile-C1-C4alchile o naftile-C1-C4alchile; in particolare fenile-CrC^ alchile, preferibilmente benzile.
Un gruppo arile è, ad esempio, fenile o naftile; in particolare fenile. Un gruppo o un residuo alchile, quando sostituito, è sostituito da 1 a 5 sostituenti, preferibilmente 1 o 2, indipendentemente scelti tra idrossi, Ci-C6dialchil-amino, nitro, ciano e alogeno.
Un gruppo arile, quando sostituito, è sostituito da 1 a 5 sostituenti, preferibilmente 1 o 2, indipendentemente scelti tra idrossi, Ci-C6alchile, CrC6dialchil-amino, nitro, ciano e alogeno.
Preferibilmente in un composto di formula (I), in particolare come singolo enantiomero (S), R, Ri e R3sono idrogeno; R2è fluoro; e R4è metile. Preferibilmente in un composto di formula (II) R5è benzile, t-butile, isopropile, isobutile, metile o etile; più preferibilmente etile.
Un catalizzatore può essere un acido di Lewis, ad esempio BF3, A1C13, ZnCl2, acido trifluorometansolfonico, acido trifluoroacetico, acido acetico, trimetilsilitriflato, terbutildimetilsililtriflato. Oppure un catalizzatore può essere un composto azidico, che può essere sodio azide.
Un agente derivatizzante può essere un solfonil cloruro di formula R5S02C1, dove R5è come prima definito, quale ad esempio metansolfonil cloruro oppure toluensolfonil cloruro; una fosfina alchilica o arilica quale, ad esempio, trifenilifo sfina; un azadicarb ossilato quale, ad esempio, dietilazadicarbossilato; carbonil diimidazolo; preferibilmente metansolfonil cloruro, trifenilfo sfina o dietilazadicarbossilato.
Una base forte può essere una base forte organica o inorganica, in particolare un alcolato alcalino, ad esempio metilato, etilato o t-butilato di sodio o di potassio; una ammina terziaria, quale, ad esempio l,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano o l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene, oppure diisopropiletilammna; un carbanione, quale ad esempio butil litio o esil litio; un azanione quale, ad esempio litio diisopropilammide o litio tetrametilpiperidide; sodio idruro; sodio o potassio esametildisilazide; preferibilmente sodio idruro oppure t-butilato di potassio.
In accordo alla variante a) del procedimento dell’invenzione, se un composto di formula (II) è l’enantiomero (S), il prodotto di formula (I) che si ottiene ha configurazione (R). Se il composto di formula (II) è l’enantiomero (R), il prodotto di formula (I) che si ottiene ha configurazione (S). Se il composto di formula (II) è una miscela dei due enantiomeri, il prodotto di formula (II) che si ottiene è una miscela dei due enantiomeri.
In accordo alla variante b), se il composto di formula (II) è l’enantiomero (S), il prodotto di formula (I) che si ottiene ha configurazione (S). Se il composto di formula (II) è l’enantiomero (R), il prodotto di formula (I) che si ottiene ha configurazione (R). Se il composto di formula (II) è una miscela dei due enantiomeri, il prodotto di formula (I) che si ottiene è una miscela dei due enantiomeri.
In accordo alla variante a), preferibilmente il composto di formula (II) ha configurazione (R), mentre in accordo alla variante b), preferibilmente il composto di formula (II) ha configurazione (S).
La reazione di ciclizzazione di un composto di formula (II), in accordo alle alternative a) e b), può essere condotta in presenza di un solvente organico, scelto ad esempio tra un solvente dipolare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere, ad esempio dietiletere, metil-tert-butil etere, tetraidrofurano o diossano; un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano, cloroformio o clorobenzene; un solvente apolare, quale un idrocarburo alifatico, ad esempio esano o cicloesano, o un idrocarburo aromatico, ad esempio benzene o toluene; un acido carbossilico, quale acido acetico o acido trifluoroacetico, oppure un alcanolo, quale ad esempio metanolo, etanolo, isopropanolo o nbutanolo. Preferibilmente la reazione è condotta in tetraidrofurano o diossano, in particolare quando la base è sodio idruro; oppure in un alcool, preferibilmente etanolo, quando la base è un alcolato.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra approssimativamente -15°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente a temperatura ambiente.
La separazione di una miscela di enantiomeri del composto di formula (I) nei singoli enantiomeri (S) e (R) può essere effettuata in accordo a metodi noti, ad esempio mediante cristallizzazione di un sale diastereoisomerico di addizione con un acido forte quale, ad esempio, acido canforsolfonico, acido mandelico, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico.
Un composto di formula (I), od un suo sale, in particolare linezolid, ottenuto in accordo al metodo dell’invenzione, ha una purezza uguale o superiore al 95%; preferibilmente uguale o superiore al 99%; più preferibilmente uguale o superiore al 99,7%.
Un sale di un composto di formula (I) è ad esempio un sale farmaceuticamente accettabile, in particolare un sale di addizione con un acido farmaceuticamente accettabile.
Un composto di formula (I) può essere convertito in un sale, e vice versa, in accordo a metodi noti.
La purezza del prodotto ottenuto può essere incrementata per cristallizzazione di un sale di addizione con un acido minerale, quale, ad esempio acido cloridrico o acido solforico. Se desiderato, tali sali possono essere sbloccati mediante trattamento con un agente basico, ad esempio sodio idrossido, al fine di ottenere il prodotto come base libera, in particolare linezolid.
La cristallizzazione di un sale di linezolid ed il suo successivo sblocco è un utile metodo di purificazione di linezolid. Questo metodo è nuovo e costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Linezolid, o un suo sale, così ottenuto ha una dimensione media delle particelle D50compresa tra circa 10 e 250 micrometri; tale dimensione può essere ulteriormente ridotta mediante un procedimento di fine molitura in accordo a tecniche note.
I composti di formula (II), sia come singoli enantiomeri (S) o (R), sia come loro miscele, ed i loro sali, sono nuovi, e sono un ulteriore oggetto dell’ invenzione.
Esempi preferiti di composti di formula (II) sono:
N-(3-acetamido-2-idrossi-propil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di etile;
N-(3-acetamido-2-idrossi-propil)-N-(3-fluoro-4-morfblinofenil) carbammato di t-butile; e
N-(3-acetamido-2-idrossi-propil)-N-(3-fluoro-4-morfblinofenil) carbammato di isobutile.
Un composto di formula (II), od un suo sale, sia come singolo enantiomero (S) o (R), sia come loro miscela, può essere ottenuto mediante un procedimento comprendente la riduzione rispettivamente dell’ enantiomero (R) o (S), o della loro miscela, di un composto di formula (III), od un suo sale,
dove R-R5sono come prima definiti; ad ottenere un composto di formula (IV), od un suo sale, sia come rispettivo singolo enantiomero (S) o (R), sia come loro miscela,
dove R-R5sono come prima definiti; la sua acilazione; e, se il caso, la conversione in un suo sale, o vice versa.
La reazione di riduzione di un composto di formula (III), o un suo sale, può essere effettuata ad esempio per idrogenazione catalitica in presenza di un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, ad esempio a base di Pd, Pt, Ni, Rh o Ru; preferibilmente a base di Pt; più preferibilmente Pt02.
Quando il catalizzatore metallico è eterogeneo, esso è preferibilmente depositato su un supporto inerte quale, ad esempio, carbone, bario idrossido, allumina, calcio carbonato; preferibilmente carbone.
La concentrazione del metallo sul supporto può variare tra circa Γ 1 ed il 30%, preferibilmente tra circa il 5 ed il 10%.
La pressione di idrogeno impiegata può variare tra circa 1 atm e 10 atm; preferibilmente la reazione è condotta a pressione atmosferica.
La quantità molare di catalizzatore impiegata, riferita al composto di formula (II), od un suo sale, è compresa tra circa lo 0,1 ed il 10%, preferibilmente tra circa lo 0,5 ed il 5%.
La reazione può essere condotta in presenza di un solvente organico, scelto ad esempio tra un solvente dipolare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere, tipicamente tetraidrofurano o diossano o metil-tert-butil etere; un solvente apolare quale un idrocarburo alifatico, ad esempio esano o cicloesano, o aromatico, ad esempio benzene o toluene; un alcanolo, ad esempio un Ci-C4alcanolo, in particolare metanolo, etanolo, isopropanolo o butanolo; un estere, ad esempio acetato di etile, acetato di isopropile, acetato di butile; un chetone, ad esempio acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone; un acido carbossilico, ad esempio acido acetico o acido propionico; o miscele di due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi. In alternativa la reazione può essere condotta in acqua o una soluzione acquosa di un acido minerale, ad esempio acido cloridrico o acido solforico, o loro miscele con uno, due o tre dei solventi organici sopra elencati. Preferibilmente la reazione è condotta in un Ci-C4alcanolo, in particolare metanolo.
Alternativamente, la reazione di riduzione di un composto di formula (III), od un suo sale, può essere condotta mediante reazione di transfer di idrogeno, impiegando un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, ad esempio come sopra illustrato; sostanzialmente nella stessa quantità molare; ed un donatore di idrogeno, opzionalmente in presenza di un solvente.
Un donatore di idrogeno può essere scelto, ad esempio, nel gruppo comprendente cicloesene, cicloesadiene, metilcicloesene, limonene, dipentene, mentene, idrazina, acido fosfinico o suoi derivati, ad esempio sodio ipofosfito, indolina, acido ascorbico, acido formico o suoi sali di sodio o ammonio, ed alcoli secondari, ad esempio l’isopropanolo. Preferibilmente cicloesene oppure ammonio formiato.
Il rapporto molare tra il donatore di idrogeno ed il composto di formula (III), od un suo sale, può essere compreso tra circa 3 e 50, preferibilmente tra circa 3 e 10.
Un solvente può essere un solvente organico, scelto, ad esempio, tra i solventi sopra menzionati per la riduzione dello stesso composto di formula (III), o miscele di due o tre di detti solventi tra loro o con l’acqua.
La reazione di acilazione di un composto di formula (IV), od un suo sale, a dare un composto di formula (II) può essere condotta in accordo a metodi noti, impiegando come agenti acilante ad esempio un Ci-C4acil cloruro o una anidride.
Il rapporto stechiometrico tra l’agente acilante ed il composto di formula (IV) può essere compreso tra circa 0,8 ed 1,2.
Se desiderato, la riduzione e l’acilazione possono essere condotte contemporaneamente oppure, in successione senza isolare il composto di formula (IV).
I composti di formula (III) e (IV), sia come singoli enantiomeri (R) o (S), sia come loro miscela, ed i loro sali, sono nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Esempi preferiti di composti di formula (III) sono:
N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-N-(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di etile;
N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-N-(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di isobutile; e
N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-N-(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di t-butile;
sia come singoli enantiomeri (R) o (S), sia come loro miscele.
Esempi preferiti di composti di formula (IV) sono:
N-(3-ammino-2-idrossipropil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-carbammato di etile;
N-(3-ammino-2-idrossipropil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-carbammato di isobutile; e
N-(3-ammino-2-idrossipropil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-carbammato di t-butile;
sia come singoli enantiomeri (R) o (S), sia come loro miscele.
Un composto di formula (III), od un suo sale, può essere ottenuto a partire da un composto achirale di formula (V), od un suo sale,
dove R, R1;R2, R3e R5hanno i significati sopra riportati. In particolare:
• un composto di formula (III), od un suo sale, come miscela dei due enantiomeri può essere ottenuto a partire da un composto achirale di formula (V), od un suo sale, per reazione con in presenza di una base e, opzionalmente, in presenza di un solvente; oppure
• un composto di formula (III), od un suo sale, come singolo enantiomero (R) o (S), può essere ottenuto a partire da un composto achirale di formula (V), od un suo sale, per reazione con nitrometano in presenza di un catalizzatore chirale otticamente puro e, opzionalmente, in presenza di un solvente.
Una base può essere una base organica, ad esempio, tetrabutilammonio fluoruro o diazabicicloundecene.
Un catalizzatore chirale otticamente puro è ad esempio un complesso di Cu (II) con una bis-ossazolidina, in particolare (3aR,3a'R,8aS,8a'S)-2,2'-(propano-2,2-diil)bis(8,8a-diidro-3aH-indeno[l,2-d]ossazolo) (1R,2S)-Inda-Box, preparata secondo la procedura riportata in Tetrahedron Letters, 45 (2004), pag 145-148.
Un solvente può essere, ad esempio, un solvente organico scelto tra quelli sopra riportati; preferibilmente un Ci-C4alcanolo; più preferibilmente etanolo.
Il rapporto molare tra nitrometano e un composto di formula (V), od un suo sale, può essere compreso tra 1 e 20, preferibilmente intorno a 10.
Il rapporto molare tra la base e un composto di formula (V), od un suo sale, può essere compreso tra 0,01 ed 1, preferibilmente circa 0,5.
Il rapporto molare tra le moli di catalizzatore chirale e quelle di un composto di formula (V), od un suo sale, può essere compreso tra circa 0,005 e 0,2; preferibilmente tra circa 0,01 e 0,1.
Un composto di formula (II) oppure (III), od un loro sale, come singolo enantiomero (R) o (S), ottenuto in accordo ai metodi qui riportati hanno una purezza enantiomerica uguale o superiore al 90%; tale purezza inoltre può essere incrementata mediante tecniche note all’esperto del ramo. Linezolid ottenuto a partire da un composto di formula (II), od un suo sale, con tali caratteristiche di purezza enantiomerica può avere caratteristiche di purezza enantiomerica simili, cioè uguali o superiori al 90%, in particolare uguali o superiori al 99,5%.
I composti di formula (V), ed i loro sali, sono nuovi e sono un oggetto della presente invenzione.
Esempi di composti di formula (V) sono:
3-fluoro-4-morfolinofenil-(2-ossoetil)-carbammato di etile;
3-fluoro-4-morfolinofenil-(2-ossoetil)-carbammato di isobutile; e 3-fluoro-4-morfolinofenil-(2-ossoetil)-carbammato di t-butile.
Un composto di formula (V), od un suo sale, può essere preparato ad esempio a partire da un composto di formula (VI), od un suo sale, mediante il procedimento, riportato nello schema A,
dove Re è un gruppo Ci-C4alchile lineare o ramificato, preferibilmente metile, e R, R1;R2, R3e R5hanno i significati sopra riportati, comprendente:
• la reazione di un composto di formula (VI) con un bromoacetato di formula BrCH2COOR6, opzionalmente in presenza di una base, quale ad esempio, sodio o potassio carbonato, a dare un composto di formula (VII), od un suo sale;
• la reazione di un composto di formula (VII), od un suo sale, con un cloroformiato di formula R5OCOCl, opzionalmente in presenza di una base, ad esempio, un’ammina terziaria, a dare un composto di formula (Vili), od un suo sale; e
• la riduzione con diisobutilalluminio idruro di un composto di formula (Vili), od un suo sale, a dare un composto di formula (V), od un suo sale.
Le reazioni rappresentate nello schema A sono note e possono essere condotte secondo metodi noti.
In alternativa un composto di formula (V), od un suo sale, può essere preparato a partire da un composto di formula (VI), od un suo sale, mediante un procedimento, riportato nello schema B,
dove ciascuno di R7è indipendentemente Ci-C6alchile, che può essere lineare o ramificato, preferibilmente è un gruppo Ci-C4alchile; più preferibilmente metile o etile, oppure i due gruppi R7presi insieme completano un anello pentatomico o esatomico, e R, R1;R2, R3e R5hanno il significato sopra riportato, comprendente:
• la reazione con una dialcossiacetaldeide di formula CHOCH(OR7)2, dove R7è come definito sopra, in presenza di idrogeno ed un catalizzatore; oppure con cloroacetaldeide dialchilacetale di formula C1CH2CH(0R7)2, dove R7è come definito sopra, ed una base, ad esempio diisopropiletilammina, a dare un composto di formula (IX), od un suo sale;
• la reazione di un composto di formula (IX), od un suo sale, con un cloroformiato R5OCOCl o un carbonato R5OCOOR5, opzionalmente in presenza di una base quale, ad esempio, un’ammina terziaria, a dare un composto di formula (X), od un suo sale; e
• l’idrolisi della funzione acetalica in un composto di formula (X), od un suo sale, ad opera di un acido minerale o di un acido organico quali, ad esempio, acido cloridrico o acido trifluoroacetico, a dare un composto di formula (V), od un suo sale.
Una dialcossiacetaldeide di formula CHOCH(OR7)2è preferibilmente dimetossiacetaldeide.
Una cloroacetaldeide dialchilacetale di formula C1CH2CH(0R7)2, può essere, ad esempio, cloroacetaldeide dimetilacetale o cloroacetaldeide dietilacetale; preferibilmente è cloroacetaldeide dietilacetale.
Le reazioni rappresentate nello schema B sono note, e possono essere condotte secondo metodi noti.
Un sale di un composto di formula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (Vili), (IX) o (X) è ad esempio un sale farmaceuticamente accettabile, in particolare un sale di addizione con un acido farmaceuticamente accettabile.
I composti di formula (VII), (Vili), (IX), (X) ed i loro sali sono nuovi e sono un oggetto della presente invenzione.
Esempi preferiti di composti di formula (VII), (Vili), (IX) e (X) sono: 2-(3-fluoro-4-morfolinofenilamino)acetato di metile;
2-((3-fluoro-4-morfolinofenil)(isobutossicarbonil) amino) acetato di metile;
2-((3-fluoro-4-morfolinofenil)(terbutossicarbonil)amino) acetato di metile;
2-((3-fluoro-4-morfolinofenil)(etossicarbonil) amino) acetato di metile; N-(2,2-dietossietil)-3-fluoro-4-morfolinoanilina;
N-(2,2-dimetossietil)-3-fluoro-4-morfolinoanilina;
2,2-dimetossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di etile;
2,2-dimetossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di isobutile; 2.2-dimetossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di terbutile; 2.2-dietossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di etile;
2,2-dietossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di isobutile; e 2,2-dietossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di terbutile. Un composto di formula (VI) è noto e può essere preparato secondo la procedura riportata in WO 95/07271.
I seguenti esempi illustrano Γ invenzione.
Esempio 1: Sintesi di 2-(3-fluoro-4-morfolinofenilamino)acetato di metile (VII; R=R!=R3=H; R2=F; R6=CH3)
Ad una soluzione di un 3-fluoro-4-morfolinoanilina (200 mg, 1,019 mmol), di formula (VI), in CH3CN (5 mi) si aggiungono K2C03(282 mg, 2,03 mmol), bromoacetato di metile (100 μl, 1,22 mmol) ed una quantità catalitica di tetrabutilammonioioduro. La miscela viene sottoposta a riscaldamento mediante microonde, in recipiente chiuso, a circa 150°C per approssimativamente 20 minuti. Al termine si evapora l’acetonitrile, si riprende il solido con acqua e si estrae 3 volte la miscela con acetato di etile. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate con Na2S04ed evaporate a pressione ridotta. Il prodotto, viene poi purificato tramite cromatografia flash (esano: acetato 6:4), ottenendo un solido bianco.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 6.87 (t, J = 8.9 Hz, IH), 6.42-6.33 (m, 2H), 4.21 (bs, IH), 3.90-3.85 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 4H).
Esempio 2: Sintesi di 2-((3-fluoro-4-morfolinofenil)(isobutossicarbonil) amino) acetato di metile (Vili; R=R1=R3=H; R2=F; Rs=i.But; R6=CH3)
Ad una soluzione di 2-(3-fluoro-4-morfolinofenilamino)acetato di metile (100 mg, 0,372 mmol), di formula (VII), in 1,2-dicloroetano (3,72 mi) si aggiunge una quantità catalitica di dimetilamminopiridina, trietilammina (50 μΐ, 0,372 mmol) ed isobutilcloroformiato (100 μΐ, 0,744 mmol). La miscela viene riscaldata mediante microonde, in recipiente chiuso, a circa 150°C per approssimativamente 30 minuti, quindi si aggiungono ulteriori 2 equivalenti di isobutilcloroformiato, riscaldando ancora alla stessa temperatura e nelle stesse condizioni per circa 30 minuti. Al termine si diluisce la miscela con CH2C12e si lava la fase organica con una soluzione acquosa di NaHC03Le fasi organiche vengono anidrificate con Na2S04ed evaporate a pressione ridotta. Il prodotto viene purificato tramite cromatografia flash (Esano: Acetato 7:3) e si ottiene un solido bianco con una resa del’80%.
1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 7.16-7.00 (bm, 2H), 6.95-6.85 (m, IH), 4.31 (s, 2H), 3.99-3.85 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 4H), 2.02-1.78 (bm, IH), 1.01-0.78 (bm, 6H).
Procedendo in modo analogo, si ottiene:
2-((3-fluoro-4-morfolinofenil)(etossicarbonil)amino) acetato di metile; e
2-((3-fluoro-4-morfolinofenil)(terbutossicarbonil)amino) acetato di metile.
Esempio 3: Sintesi di 2-((3-fluoro-4-morfolinofenil)(tbutossicarbonil) amino) acetato di metile (Vili; R=RI=R3=H; R2=F; R5=t-But; R6=CH3)
Ad una soluzione di 2-(3-fluoro-4-morfolinofenilamino)acetato di metile (400 mg (1,49 mmol), di formula (VII), in DMF (14 mi) si aggiunge una quantità catalitica di dimetilamminopiridina, e dit-butilcarbonato (2,928 g 13,41 mmol). La miscela viene riscaldata a 120°C per circa 30 minuti. Al termine si diluisce la miscela con dietiletere e si lava la fase organica con acqua. Le fasi organiche vengono anidrificate con Na2S04ed evaporate a pressione ridotta. Il prodotto viene purificato tramite cromatografia flash e si ottiene 404 mg di prodotto Resa: 67%.
1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 7.17-6.95 (bs, 2H), 6.89 (t, J= 8,5 Hz, IH), 4.26 (s, 2H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.16-3.02 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
Procedendo in modo analogo, si ottiene:
2-((3-fluoro-4-morfblinofenil)(etossicarbonil)amino) acetato di metile; e
2-((3 -fluoro-4-morfolinofenil)(isobutossicarbonil)amino) acetato di metile.
Esempio 4: Sintesi 3-fluoro-4-morfolinofenil-(2-ossoetil)-carbammato di t-butile (V; R=R1=R3=H; R2=F; R5=t-.But)
Ad una soluzione di 2-((3-fluoro-4-morfblinofenil)(t-butossicarbonil) amino) acetato di metile (404 mg 1,09 mmol) di formula (Vili), in toluene (5,5 mi), raffreddata a circa -78°C e sotto atmosfera di N2, si gocciola una soluzione 1,0 M di Dibal-H in CH2C12(1,65 mi 1,65 mmol). Al termine si lascia reagire 1 ora quindi si gocciolano sempre a circa -78 °C 893 μl di metanolo, quindi si lascia rinvenire la miscela di reazione a temperatura ambiente e si addiziona una soluzione satura di NH4C1. Si estrae la fase acquosa per tre volte con acetato di etile (a causa della formazione dei Sali di Al conviene filtrare la miscela ottenuta su Celite). Le fasi organiche riunite vengono separate, anidrificate con Na2S04ed evaporate a pressione ridotta. Il prodotto viene isolato tramite cromatografia flash ottenendo 315,3 mg di prodotto, con una resa deH’86%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 9.70 (s, IH), 7.14-6.81 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)
Procedendo in modo analogo, si ottiene:
3-fluoro-4-morfolinofenil-(2-ossoetil)-carbammato di etile; o
3-fluoro-4-morfolinofenil-(2-ossoetil)-carbammato di isobutile.
Esempio 5: Sintesi di N-(2,2-dietossietil)-3-fluoro-4-morfolinoanilina (IX; R=R!=R3=H; R2=F; R7=C2H5)
Ad una soluzione di un 2-(3-fluoro-4-morfolinofenilamino)acetato di metile (200 mg, 1,019 mmol), di formula (VI), in CH3CN (1 mi) si aggiungono diisopropiletilammina (266 μl, 1,528 mmol), cloroacetaldeide dietilacetale (611 μΐ, 4,077 mmol) ed una quantità catalitica di tetrabutilammonio ioduro. La soluzione viene riscaldata mediante microonde, in recipiente chiuso, a 170°C per circa 30 minuti. Al termine si evapora a pressione ridotta racetonitrile, si riprende con acqua e si estrae 3 volte con acetato di etile. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate con Na2S04ed evaporate a pressione ridotta. Il prodotto viene purificato tramite cromatografia flash (Esano: Acetato 7:3) con una resa finale del 22%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 6.85 (b, IH), 6.49-6.3 (m, 2H), 4.67(t, 7=5. 4Hz, IH), 3.87 (m, 4H), 3.74 (qd, J=9.42, 7.08 Hz, 2H), 3.58 (qd, J=9.37, 7.02 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 1.25 (t, J= 7.07 Hz, 6H).
Esempio 6: Sintesi di N-(2,2-dimetossietil)-3-fluoro-4-morfolinoanilina (IX; R=R1=R3=H; R2=F; R7=CH3)
Ad una soluzione di 2-(3-fluoro-4-morfolinofenilamino)acetato di metile (3 g, 15,289 mmol), di formula (VI), in EtOH (61 mi), sotto atmosfera di N2, si aggiunge una soluzione acquosa al 60% peso/peso di dimetossiacetaldeide (3,068 mi, 20,33 mmol) e si lascia sotto agitazione per circa 2 ore. Al termine si aggiungono 300 mg di Pd/C e si pone in atmosfera di H2a pressione atmosferica. Terminata la reazione dopo circa 12 ore, si filtra su Celite il catalizzatore, lavando il pannello con etanolo ed acetato di etile, si evapora la miscela dei solventi a pressione ridotta, si riprende il grezzo con acetato di etile e si lava 3 volte la fase organica con H20. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate con Na2S04ed evaporate a pressione ridotta. Il prodotto così ottenuto viene ricristallizzato da esano con una resa superiore al 90%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.04-6.76 (bm, IH), 6.46-6.34 (m, 2H), 4.56 (t, J= 5.5 Hz, IH), 3.98-3.79 (m, 5H), 3.43 (s, 6H), 3.21 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07-2.95 (bm, 4H).
Esempio 7: Sintesi di 2,2-dietossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di etile (X; R=R1=R3=H; R2=F; R5=C2H5; R7=CH2CH3)
Ad una soluzione di composto N-(2,2-dietossietil)-3-fluoro-4-morfolinoanilina (500 mg, 1,758 mmol), di formula (IX), in CH3CN (17,58 mi) si aggiungono diisopropiletilammina (306 μl, 1,758 mmol), etilcloroformiato (336 μΐ, 3,517 mmol) ed una quantità catalitica di dimetilamminopiridina. La miscela viene riscaldata mediante microonde in un recipiente chiuso a circa 170°C per approssimativamente 30 minuti. Al termine si è aggiunge un ulteriore equivalente di etilcloroformiato e si riscalda per ulteriori 30 minuti circa nelle medesime condizioni a circa 170°C. Al termine si evapora a pressione ridotta l’acetonitrile, quindi il solido ottenuto si riprende con H20 (controllando che il pH sia basico) e si estrae la fase acquosa per 3 volte con acetato di etile. Le fasi organiche vengono anidrificate con Na2S04ed evaporate a pressione ridotta. Il prodotto viene cristallizzato da MeOH e H20 con resa dell’ 80%.
1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 7.16-6.95 (m, 2H), 6.85 (t, J = 9.17 Hz, IH), 4.56 (m, IH), 4.20-4.01 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.67 (d, 2H), 3.31 (s, 6H), 1.34-1.14 (m, 9H).
Procedendo in modo analogo, si ottiene:
2,2-dietossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di isobutile; e 2,2-dietossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di terbutile.
Esempio 8: Sintesi di 2,2-dimetossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di etile (X; R=RI=R3=H; R2=F; R5=C2H5; R7=CH3)
Ad una soluzione di composto N-(2,2-dimetossietil)-3-fluoro-4-morfolinoanilina (25,0 g, 87,9 mmol), di formula (IX), in toluene (250 mi) si aggiungono 12,8 g di Ν,Ν-diisopropil etilammina (99,0 mmol) e si scalda a 50°C. Si gocciola poi in circa 30 minuti una soluzione di 14,3 g di etilecloroformiato (132 mmol) in 30 mi di toluene. Al termine del gocciolamento si lascia reagire a 50°C per circa 20 minuti. Si lascia poi raffreddare, si aggiungono poi 220 mi di soluzione preparata con 9,5 g di HC1 37% e acqua demineralizzata. Si separano le fasi, si riestrae la fase acquosa con toluene e si lavano le fasi organiche riunite con acqua. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate con Na2S04ed evaporate a pressione ridotta.
1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 7.16-6.95 (m, 2H), 6.85 (t, J = 9.17 Hz, IH), 4.56 (m, IH), 4.20-4.01 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.67 (d, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.08-3.03 (m, 4H), 1.24-1.14 (m, 3H).
Procedendo in modo analogo, si ottiene:
2,2-dimetossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di isobutile; e
2,2-dimetossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di terbutile.
Esempio 9: Sintesi di 3-fluoro-4-morfolinofenil(2-ossoetil)carbammato di etile (V; R=R1=R3=H; R2=F; R5=C2H5)
Ad una soluzione di 2,2-dimetossietil(3-fluoro-4-morfolinofenil)carbammato di etile (500 mg, 1,6 mmol), di formula (X), in CH3CN (16 mi) si aggiunge una soluzione acquosa di HC1 3 N (circa 500 pi). La soluzione viene quindi sottoposta a riscaldamento mediante microonde in recipiente chiuso a circa 170°C per approssimativamente 30 minuti. Al termine si evapora il solvente a pressione ridotta e il prodotto viene purificato tramite cromatografia flash (Esano: Acetato 6:4) fornendo un olio con rese del 60%.
1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 9.70 (s, IH), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, IH), 4.38 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90-3.86 (m, 4H), 3.12-3.07 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Procedendo in modo analogo, si ottiene:
3-fluoro-4-morfolinofenil(2-ossoetil)carbammato di isobutile; e
3-fluoro-4-morfolinofenil(2-ossoetil)carbammato di terbutile.
Esempio 10: Sintesi di 3-fluoro-4-morfolinofenil(2-ossoetil)carbammato di etile (V; R=RI=R3=H; R2=F; R5=C2H5)
Ad una soluzione di 2,2-dimetossietil(3-fluoro-4-morfolinofenil)carbammato di etile (28,5 g, 80 mmol), di formula (X), in CH3CN:H20 9:1 (300 mi) si aggiungono 136 g (1,2 mol) di CF3COOH in circa 1,5 h mantenendo la temperatura interna inferiore a 30°C. Si lascia poi reagire 18 h. Al termine della reazione si evapora il solvente a pressione ridotta, anidrificando più volte con toluene. Si riprende poi il residuo con acetato di etile e acqua e si porta a pH basico la fase acquosa con K2C03. Si separano le fasi, si riestrae la fase acquosa con acetato di etile e si lavano le fasi organiche riunite con acqua. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate con Na2S04ed evaporate a pressione ridotta. Si ottengono 24,3 g si solido chiaro.
1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 9.70 (s, IH), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, IH), 4.38 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90-3.86 (m, 4H), 3.12-3.07 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Procedendo in modo analogo, si ottiene:
3-fluoro-4-morfblinofenil(2-ossoetil)carbammato di isobutile; e
3-fluoro-4-morfblinofenil(2-ossoetil)carbammato di terbutile.
Esempio 11: Sintesi di 3-fluoro-4-morfolinofenil(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di etile racemo (III; R=R1=R3=H; R2=F; R5=C2H5)
66 pi di tetrabutilammonio fluoruro, soluzione 1 M in tetraidrofurano, pari a 0,9 eq vengono diluiti in tetraidrofurano (1,5 mi) sotto flusso di azoto e agitazione magnetica. La soluzione viene raffreddata a circa 0°C ed alla miscela così ottenuta si aggiunge una soluzione di 2,4 eq di CH3N02(9,6 μΐ) in tetraidrofurano (290 μΐ). Si mantiene sempre la miscela di reazione in agitazione circa a 0°C e sotto flusso di azoto viene gocciolata una soluzione di 3-fluoro-4-morfolinofenil(2-ossoetil)carbammato di etile (25 mg, 1 eq), di formula (V), in 0,6 mi di tetraidrofurano. Dopo circa 20 minuti a 0°C la reazione è completa. Si versa la miscela di reazione in una soluzione satura di ammonio cloruro in acqua. Si estrae 3 volte la fase acquosa con acetato di etile e le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua e successivamente anidrificate con Na2S04anidro. Si evapora il solvente a pressione ridotta, quindi il prodotto viene purificato mediante cromatografia flash (eluente esano/acetato 1:1) e si ottiene un solido bianco avorio con una resa del 75%.
1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 7.07-6.87 (m, 3H), 4.59-4.49 (m, IH), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.18 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.92-3.81 (m, 5H), 3.76 (dd, J = 14.6, 4.6 Hz, IH), 3.73-3.53 (b, IH), 3.15-3.07 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Procedendo in modo analogo, si ottiene:
3-fluoro-4-morfolinofenil(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di isobutile racemo; e
3-fluoro-4-morfolinofenil(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di terbutile racemo.
Esempio 12: Sintesi di (S)-3-fluoro-4-morfolinofenil(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di etile (III; R=R1=R3=H; R2=F; R5=C2H5)
Si prepara una soluzione di (3aR,3a'R,8aS,8a'S)-2,2'-(propano-2,2-diil)bis(8,8a-diidro-3aH-indeno[l,2-d]ossazolo) (legante; 6 mg, 0,11 eq) e rame acetato idrato (3 mg, 0,1 eq) in etanolo (240 pi), e si mantiene sotto agitazione per 60 minuti; si aggiunge quindi 3-fluoro-4-morfolinofenil(2-ossoetil)carbammato di etile (50 mg, 1 eq), di formula (V), e nitro metano (86,6 μΐ, 10 eq). Dopo circa 6 giorni si evapora il solvente a pressione ridotta e si purifica il prodotto con cromatografia flash (eluente: CH2C12/Et20 8:2). Si ottiene un solido bianco avorio con una resa del 66%. Dall’analisi HPLC si nota che i due enantiomeri (S) ed (R) sono in rapporto di 93,6 a 6,4.
1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 7.07-6.87 (m, 3H), 4.59-4.49 (m, IH), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92-3.81 (m, 5H), 3.76 (dd, J = 14.6, 4.6 Hz, IH), 3.73-3.53 (b, IH), 3.15-3.07 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Procedendo in modo analogo, si ottengono:
(S)-3-fluoro-4-morfolinofenil(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di isobutile; e
(S)-3-fluoro-4-morfolinofenil(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di terbutile.
I composti di formula (IH), così ottenuti, hanno una purezza enantiomerica circa uguale al 99,7%.
Esempio 13: Sintesi di (R)-3-fluoro-4-morfolinofenil(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di etile (III; R=RI=R3=H; R2=F; R5=C2H5)
Procedendo analogamente all’esempio 12, utilizzando una soluzione di (3aS,3a'S,8aR,8a'R)-2,2'-(propano-2,2-diil)bis(8,8a-diidro-3aH-indeno[l,2-d]ossazolo) si ottengono i tre composti ottenuti nello stesso esempio, come enantiomeri (R).
Esempio 14: Sintesi di N-(3-ammino-2-idrossipropil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di etile racemo (IV; R=RI=R3=H; R2=F; R5=C2H5)
Ad una soluzione in metanolo di 3-fluoro-4-morfolinofenil(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di etile racemo (500 mg, 1 eq), di formula (III), si aggiungono 100 mg di Pd/C al 10%. La miscela di reazione viene posta sotto atmosfera di H2per circa 4 ore. Al termine la miscela di reazione viene filtrata su celite. Il letto di celite viene lavato più volte con acetato di etile. Si evapora il solvente a pressione ridotta ed il prodotto viene purificato mediante cromatografia flash (eluente: CH2C12/MeOH 9:1 1% TEA). La resa è del 54%.
1H NMR (400 MHZ,CDC13) ppm 7.06-6.85 (m, 3H), 4.99-4.50 (b, 3H)(scambia con D20), 4.24-4.08 (m, 3H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.82 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, IH), 3.65 (dd, J = 14.4, 4.1 Hz, IH), 3.17-3.04 (m, 5H), 3.04-2.90 (m, IH), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Procedendo in modo analogo si ottengono:
N-(3-ammino-2-idrossipropil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di isobutile racemo; e
N-(3-ammino-2-idrossipropil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di terbutile racemo.
Analogamente, partendo dagli enantiomeri (R) oppure (S) dei rispettivi composti di formula (III), si ottengono rispettivamente gli enantiomeri (S) oppure (R) dei composti di formula (IV) qui ottenuti.
Esempio 15: Sintesi di N-(3-acetamido-2-idrossipropil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di etile racemo (II; R=RI=R3=H; R2=F; R4=CH3; R5=C2H5)
Ad una soluzione di 3-ammino-2-idrossipropil(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di etile racemo (50 mg, 1 eq), di formula (IV), in 1,5 mi di CH2C12,sotto atmosfera di azoto si aggiungono 13,2 μΐ, 1 eq di anidride acetica e 19,48 μΐ, 1 eq di trietilammina. Dopo 2 ore si versa la miscela di reazione in acqua e si estrae la fase acquosa 3 volte con CH2C12; le fasi organiche riunite vengono anidrificate con Na2S04anidro. Si evapora il solvente a pressione ridotta ed il prodotto viene isolato mediante cromatografia flash (eluente: acetato). Si ha una resa del 25%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.07-6.84 (m, 3H), 4.25-4.09 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, IH), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.79 (dd, J= 14.6, 7.7 Hz, IH), 3.69 (dd, J= 14.6, 4.0 Hz, IH), 3.18-3.04 (m, 5H), 2.96 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, IH), 2.09 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
Procedendo in modo analogo si ottengono:
N-(3-acetamido-2-idrossipropil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di isobutile; e
N-(3-acetamido-2-idrossipropil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di terbutile.
Analogamente, partendo dagli enantiomeri (R) oppure (S) dei rispettivi composti di formula (IV), si ottengono rispettivamente gli enantiomeri (R) oppure (S) dei composti di formula (II) qui ottenuti.
Esempio 16: Sintesi di N-[[3-(3-fluoro-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-ossazolidinil]metil]acetammide, racemo (I; R=R1=R3=H; R2=F; R4=CH3) Una soluzione di 10 mg di 3-acetamido-2-idrossipropil(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di etile racemo, di formula (II), in tetraidrofurano, sotto flusso di azoto a temperatura ambiente, viene gocciolata in un pallone contenente 1 mg di NaH. Dopo circa 90 minuti la reazione è completa. Si aggiunge soluzione acquosa satura di ammonio cloruro e si estrae 3 volte la fase acquosa con acetato di etile. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate con Na2S04anidro ed il solvente viene evaporato a pressione ridotta. Il prodotto viene isolato mediante cromatografia flash (eluente acetato/MeOH 9:1) con una resa del 30%.
1H NMR (400 MHZ,CDC13) ppm 7.47 (dd, J = 14.4, 2.6 Hz, IH), 7.13-7.07 (m, IH), 6.98 (t, J = 9.1 Hz, IH), 6.13 (t, J = 5.9 Hz, IH), 4.83-4.75 (m, IH), 4.04 (t, J = 9.0 Hz, IH), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, IH), 3.12-3.05 (m, 4H), 2.04 (s, 3H).
Esempio 17: Sintesi di N-[[3-(3-fluoro-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-ossazolidinil]metil]acetammide, racemo (I; R=RI=R3=H; R2=F; R4=CH3) Ad una soluzione di 4,8 g (12,5 mmol) di 3-acetamido-2-idrossipropil(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di etile racemo, di formula (II) in etanolo (35 mi) si aggiunge t-butilato di potassio (1,5 g, 12,7 mmol) e si lascia reagire a temperatura ambiente. Dopo circa 20 minuti precipita un solido che viene filtrato e lavato con etanolo. Si ottengono 2,1 g di prodotto (resa 50%).
1H NMR (400 MHZ,CDC13) ppm 7.47 (dd, J = 14.4, 2.6 Hz, IH), 7.13-7.07 (m, IH), 6.98 (t, J = 9.1 Hz, IH), 6.13 (t, J = 5.9 Hz, IH), 4.83-4.75 (m, IH), 4.04 (t, J = 9.0 Hz, IH), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, IH), 3.12-3.05 (m, 4H), 2.04 (s, 3H)
Procedendo in modo analogo, partendo daH’enantiomero (R) oppure (S) di un carbammato alchilico di formula (II) ottenuto in esempio 14, si ottiene il composto in titolo come singolo enantiomero (R) oppure (S).
I composti di formula (I), così ottenuti, hanno una purezza enantiomerica circa uguale al 99,7% e presentano una dimensione media delle particelle D50intorno ai 50 micrometri.
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), od un suo sale, sia come singolo enantiomero (S) o (R), che come loro miscela,dove R e R1;uguali o diversi, sono idrogeno, CH3, CN, COOH oppure COOC1-C4alchile; R2e R3, uguali o diversi, sono idrogeno, F o Cl; e R4è C1-C4alchile; comprendente la reazione di ciclizzazione di un composto di formula (II), od un suo sale, come singolo enantiomero (S) o (R), o come loro miscela,dove R5è C1- C4alchile, arile-C1-C4alchile oppure arile, opzionalmente sostituiti; e R-R4sono come prima definiti; a) in presenza di un catalizzatore o di uno o più agenti derivatizzanti, oppure, se il caso, in presenza di entrambi; oppure b) in presenza di una base forte; e, se desiderato, la risoluzione di una miscela di enantiomeri di formula (I) nel singolo enantiomero (S) o (R); e/o, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale, o vice versa.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove nel composto di formula (I) R, R3e R3sono idrogeno; R2è fluoro e R4è metile.
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il catalizzatore è scelto tra un acido di Lewis e un composto azidico.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 3, dove il catalizzatore è scelto tra BF3, A1C13, ZnCl2, acido trifluorometansolfonico, acido trifluoroacetico, acido acetico, trimetilsilitriflato, terbutildimetilsililtriflato e sodio azide.
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove l’agente derivatizzante è un solfonil cloruro di formula R5S02C1, dove R5è come definito nella rivendicazione 1, una fosfina alchilica o acrilica, un azadicarbossilato, oppure carbonil diimidazolo.
- 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la base forte è scelta tra un alcolato alcalino, un’ammina terziaria, un carbanione, un azanione, sodio idruro, sodio esametildisilazide e potassio esametildisilazide.
- 7. Un composto di formula (II),od un suo sale, sia come singolo enantiomero (S) o (R), sia come loro miscela, dove R e R1;uguali o diversi, sono idrogeno, CH3, CN, COOH oppure COOCi-C4alchile; R2e R3, uguali o diversi, sono idrogeno, F o Cl; R4è Ci-C4alchile e R5è benzile, t-butile, isopropile, isobutile, metile o etile.
- 8. Un composto di formula (II), in accordo alla rivendicazione 7, scelto tra: N-(3-acetamido-2-idrossi-propil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di etile; N-(3-acetamido-2-idrossi-propil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di t-butile; e N-(3-acetamido-2-idrossi-propil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil) carbammato di isobutile.
- 9. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un composto di formula (II) è ottenuto mediante un procedimento comprendente la riduzione rispettivamente dell’ enantiomero (R) o (S), o della loro miscela, di un composto di formula (III), od un suo sale,dove R-R5sono come definiti nella rivendicazione 1; ad ottenere un composto di formula (IV), od un suo sale, sia come rispettivo singolo enantiomero (S) o (R), sia come loro miscela,dove R- R5sono come prima definiti; la sua acilazione; e, se il caso, la conversione in un suo sale, o vice versa.
- 10. Un composto di formula (III),oppure (IV)od un suo sale, sia come singolo enantiomero (R) o (S) sia come loro miscela, dove R- R5sono come definiti nella rivendicazione 1.
- 11. Un composto di formula (III) in accordo alla rivendicazione 10, scelto tra: N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-N-(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di etile; N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-N-(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di isobutile; e N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-N-(2-idrossi-3-nitropropil) carbammato di t-butile; come singolo enantiomero (R) o (S), o loro miscele.
- 12. Un composto di formula (IV) in accordo alla rivendicazione 10, scelto tra: N-(3-ammino-2-idrossipropil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-carbammato di etile; N-(3-ammino-2-idrossipropil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-carbammato di isobutile; e N-(3-ammino-2-idrossipropil)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-carbammato di t-butile; come singolo enantiomero (R) o (S), o loro miscele.
- 13. Un composto di formula (V), od un suo sale.dove R, Rl5R2, R3e R5sono come definiti nella rivendicazione 1.
- 14. Un composto in accordo alla rivendicazione 13, scelto tra: 3-fluoro-4-morfolinofenil-(2-ossoetil)-carbammato di etile; 3-fluoro-4-morfolinofenil-(2-ossoetil)-carbammato di isobutile; e 3-fluoro-4-morfolinofenil-(2-ossoetil)-carbammato di t-butile.
- 15. Un composto di formula (VII), (Vili), (IX) o (X)od un suo sale, dove R-R5sono come definiti nella rivendicazione 1, Reè un gruppo Ci-C4alchile lineare o ramificato, e ciascuno di R7è indipendentemente CÌ-CÈalchile, lineare o ramificato, oppure i due gruppi R7presi insieme completano un anello pentatomico o esatomico.
- 16. Un composto in accordo alla rivendicazione 15, scelto tra: 2-(3-fluoro-4-morfolinofenilamino)acetato di metile; 2-((3 -fluoro-4-morfolinofenil)(isobutossicarbonil)amino) acetato di metile; 2-((3-fluoro-4-morfolinofenil)(terbutossicarbonil)amino) acetato di metile; 2-((3-fluoro-4-morfolinofenil)(etossicarbonil)amino) acetato di metile; N-(2,2-dietossietil)-3-fluoro-4-morfolinoanilina; N-(2,2-dimetossietil)-3-fluoro-4-morfolinoanilina; 2,2-dimetossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di etile; 2,2-dimetossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di isobutile; 2.2-dimetossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di terbutile; 2.2-dietossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di etile; 2,2-dietossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di isobutile; e 2,2-dietossietil(3-fluoro-4-morfolino-fenil) carbammato di terbutile. 17. [(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-ossazolidinil]metil] acetammide] con una purezza uguale o superiore al 95%. 18. [(S)-N-[[3-(3-fluoro-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-ossazolidinil]metil] acetammide], od un suo sale, con una dimensione media delle particelle D50compresa tra circa 10 e 250 micrometri. Milano, 18 dicembre 2007
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002359A ITMI20072359A1 (it) | 2007-12-18 | 2007-12-18 | Procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici |
| EP08170827A EP2072505B1 (en) | 2007-12-18 | 2008-12-05 | A process for the preparation of oxazolidinone derivatives |
| AT08170827T ATE543805T1 (de) | 2007-12-18 | 2008-12-05 | Verfahren zur herstellung von oxazolidinonderivaten |
| US12/332,474 US20090156806A1 (en) | 2007-12-18 | 2008-12-11 | Process for the Preparation of Oxazolidinone Derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002359A ITMI20072359A1 (it) | 2007-12-18 | 2007-12-18 | Procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20072359A1 true ITMI20072359A1 (it) | 2009-06-19 |
Family
ID=40315597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT002359A ITMI20072359A1 (it) | 2007-12-18 | 2007-12-18 | Procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090156806A1 (it) |
| EP (1) | EP2072505B1 (it) |
| AT (1) | ATE543805T1 (it) |
| IT (1) | ITMI20072359A1 (it) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2033960A3 (en) | 2007-09-04 | 2009-04-29 | Dipharma Francis S.r.l. | Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts |
| WO2014174522A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | Symed Labs Limited | Improved processes for the preparation of linezolid using novel intermediates |
| CN103804315B (zh) * | 2014-02-20 | 2015-12-09 | 四川大学 | 一种5-氨甲基噁唑烷酮类化合物的制备方法 |
| CN105111160B (zh) * | 2015-09-11 | 2017-04-12 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种利奈唑胺的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| US5839870A (en) * | 1996-03-13 | 1998-11-24 | Novus Corporation | Transfer system for use with a horizontal furnace |
| NZ504372A (en) * | 1997-11-07 | 2002-12-20 | Upjohn Co | Process to produce N-[3-fluoro-4(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinones |
| US6444813B2 (en) * | 2000-02-02 | 2002-09-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Linezolid-crystal form II |
| WO2002032857A1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Methods of producing oxazolidinone compounds |
| CA2440600A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare oxazolidinones |
| US20060111350A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-05-25 | Judith Aronhime | Solid forms of linezolid and processes for preparation thereof |
| JP2007504173A (ja) * | 2004-06-29 | 2007-03-01 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | リネゾリドのｉｖ型結晶 |
-
2007
- 2007-12-18 IT IT002359A patent/ITMI20072359A1/it unknown
-
2008
- 2008-12-05 EP EP08170827A patent/EP2072505B1/en not_active Not-in-force
- 2008-12-05 AT AT08170827T patent/ATE543805T1/de active
- 2008-12-11 US US12/332,474 patent/US20090156806A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2072505A2 (en) | 2009-06-24 |
| EP2072505B1 (en) | 2012-02-01 |
| ATE543805T1 (de) | 2012-02-15 |
| US20090156806A1 (en) | 2009-06-18 |
| EP2072505A3 (en) | 2009-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1028940B1 (en) | Process to produce oxazolidinones | |
| US5837870A (en) | Process to prepare oxazolidinones | |
| JP7287978B2 (ja) | 二つの４－｛［（２ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド誘導体の調製方法 | |
| CA2440600A1 (en) | Process to prepare oxazolidinones | |
| ITMI20072359A1 (it) | Procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici | |
| ES2424813T3 (es) | Productos intermedios y su uso para la producción de derivado de benzoxazina | |
| JP2024508105A (ja) | ３，４位に７員複素環が縮合されたオキシインドレン化合物、及びその合成方法と使用 | |
| KR101810717B1 (ko) | 아세나핀을 제조하는 신규한 방법 | |
| CA2543250C (en) | Process for the preparation of ccr-2 antagonist | |
| US20210380569A1 (en) | Process for Preparation of Optically Enriched Isoxazolines | |
| EP4051662B1 (en) | Synthesis of 3-({5-chloro-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1h-indol-2 yl}methyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dihydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one | |
| JP2000229978A (ja) | オキサゾリジノン及び抗菌剤としてのそれらの使用 | |
| JP5130212B2 (ja) | 光学活性３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート類およびその製造方法ならびに該化合物の使用 | |
| CN110894186B (zh) | 匹莫范色林及其中间体的制备方法 | |
| WO2008118935A1 (en) | Compounds and processes for preparing substituted aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ones | |
| WO2006046595A1 (ja) | 光学活性４，４－二置換オキサゾリジン誘導体とその製造方法 | |
| Miranda et al. | New Approach for the Stereoselective Synthesis of (+)-epi-Cytoxazone | |
| KR20180004810A (ko) | 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물 | |
| JP3706160B2 (ja) | 光学活性なジアザビシクロヘプテン誘導体の製造法 | |
| JP2002513732A (ja) | バンレイシ科のアセトゲニン用中間体 | |
| KR100463111B1 (ko) | 신규한옥사졸리디논유도체및제조방법및그를함유하는항균제조성물 | |
| TW201617326A (zh) | （ｓ）－１－（（２ｒ，３ｒ，４ｓ，５ｓ）－５－烯丙－３－甲氧－４－（對甲苯磺醯甲基）四氫呋喃－２－基）－３－氨基丙－２－醇之結晶衍生物 | |
| EA047658B1 (ru) | Способ синтеза липидов | |
| EA047701B1 (ru) | Способ синтеза нацеленных молекул | |
| JPH0948778A (ja) | ２−置換−３−アルコキシ−５−（ピロール−２−イル）フラン誘導体 |