EA047701B1 - Способ синтеза нацеленных молекул - Google Patents
Способ синтеза нацеленных молекул Download PDFInfo
- Publication number
- EA047701B1 EA047701B1 EA202390151 EA047701B1 EA 047701 B1 EA047701 B1 EA 047701B1 EA 202390151 EA202390151 EA 202390151 EA 047701 B1 EA047701 B1 EA 047701B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- integer
- yield
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 142
- -1 carboxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 27
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 21
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 9
- NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1O NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 claims description 3
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 3
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N retinal group Chemical group C\C(=C/C=O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 3
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine Substances CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCEZOHLWDIONSP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(3-aminopropoxy)ethoxy]ethoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOCCOCCOCCCN JCEZOHLWDIONSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexa-1,4-diene Chemical compound CC1=CCC=CC1 QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 1
- WVSMEHKNDSWLEM-LGDJGHNWSA-N Ins-1-P-Cer(t20:0/2,3-OH-26:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WVSMEHKNDSWLEM-LGDJGHNWSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930002945 all-trans-retinaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 239000002062 molecular scaffold Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
В изобретении предложены способы синтеза нацеленных молекул, содержащих ретиноидный фрагмент, пригодные для применения в синтезе жирорастворимых соединений для нацеливания и повышения активности терапевтических молекул, в том числе миРНК.
Предшествующий уровень техники изобретения
Как известно в технике, огромное преимущество приобретает создание молекул, способных нацеливаться на специфический рецептор, тип ткани или орган, представляющий интерес. Когда специфичность оказывается низкой, наблюдается ограниченная эффективность, повышаются количества вводимых требуемых терапевтических средств, и усиливаются нецелевые эффекты. Молекулярные каркасы, способные нацеливать доставку терапевтического средства, представляют собой один способ решения проблемы. В патенте США № 9,393,315 описан один такой каркас, имеющий основную структуру (нацеленный фрагмент)-линкер-(нацеленный фрагмент)^, в которой нацеленный фрагмент представляет собой ретиноидный радикал, j и k независимо составляют 0, 1, 2, или 3; и линкер относится к типу полиэтиленгликоля (PEG).
Этот каркас используется для упрощения доставки лекарственных средств в клетки-мишени, имеющие специфический рецептор, или активации/связывания для ретиноида. Один пример молекулы с использованием этого каркаса, представляет собой N1,N19-6uc((S,23E,25E,27E,29E)-16-((2E,4E,6E,8E)-3,7диметил-9-(2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-ил)нона-2,4,6,8-тетраенамидо)-24,28-диметил-15,22-диоксо30-(2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-ил)-4,7,10-триокса-14,21-диазатриаконта-23,25,27,29-тетраен-1-ил)4,7,10,13,16-пентаоксанонадекандиамид (DiVa). Предшествующие синтетические стратегии для получения DiVa и аналогичных соединений обеспечивали низкий выход, многочисленные побочные продукты и недоступность высококачественных исходных материалов.
Остается необходимость синтетического способа получения указанных содержащих ретиноиды нацеленных молекул, которые упрощают увеличение выхода продукта, низкий выход побочных продуктов и использование более доступных исходных материалов.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Согласно одному аспекту настоящей заявки предложен способ получения DiVa.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки предложен способ синтеза соединения формулы I
R1
в котором R1 представляет собой ретиноидный радикал;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и n представляет собой целое число от 1 до 10, причем способ включает:
a) реакцию соединения формулы II
ΙΗ2Νχ4-/^Ό'ΓΧχΧχΝΗ2 m II в котором m представляет собой целое число от 1 до 6, с соединением формулы III
PG1
IHN
PG2—Л „PG1 о н ш в котором PG1 и PG2 каждый независимо представляет собой защитную группу, с образованием соединения формулы IV
PG1
в котором m представляет собой целое число от 1 до 6; и
PG1 представляет собой защитную группу;
b) реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V
О О hoA-^oV^oh v в котором n представляет собой целое число от 1 до 10; с образованием соединения формулы VI
- 1 047701
в котором m составляет от 1 до 6; n составляет от 1 до 10; и PG1 представляет собой защитную группу;
c) реакцию соединения формулы VI в условиях гидрирования с образованием соединения формулы VII
в котором m представляет собой целое число от 1 до 6; и n представляет собой целое число от 1 до 10.
d) реакцию соединения формулы VII в условиях реакции сочетания с ретиноидом с образованием соединения формулы I.
Согласно следующему варианту осуществления ретиноид выбран из витамина А, ретиноевой кислоты, третиноина, адапалена, 4-гидрокси(фенил)ретинамида, ретинилпальмитата, ретиналя, насыщенной ретиноевой кислоты, полностью транс-ретиноевой кислоты и насыщенной деметилированной ретиноевой кислоты.
Согласно следующему варианту осуществления ретиноид представляет собой ретиноевую кислоту.
Согласно следующему варианту осуществления условия гидрирования на стадии (c) включают реакцию соединения формулы I с H2 и Pd/C.
Согласно следующему варианту осуществления m составляет 3.
Согласно следующему варианту осуществления n составляет 5.
Согласно следующему варианту осуществления каждый PG1 и PG2 независимо выбранный из группы, которую составляют карбоксибензил, п-метоксибензилкарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9флуоренилметолоксикарбонил, ацетил, трифторацетил, бензоил, бензил, карбамат, п-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, п-метоксибензил, тозил, трихлорэтилхлорформиат, (4-нитрофенил)сульфонил, метил, этил, пропил, н-бутил, трет-бутил, сукцинимид, 2,6-диметилфенол, 2,6-диизопропилфенол, 2,6-ди-третбутилфенол, триметилсилил, аллил, 1,1-диметилаллил, 2,2,2-трифторэтил, фенил и 4-метоксибензил.
Согласно следующему варианту осуществления каждый PG1 представляет собой карбоксибензил.
Согласно следующему варианту осуществления PG2 представляет собой сукцинимид.
Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы II представляет собой η2ν
O'
Ό nh2
Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы III представляет собой
Согласно следующему варианту осуществления стадия (a) осуществляется при температуре, составляющей между -20°C и 0°C.
Согласно следующему варианту осуществления выход на стадии (a) составляет по меньшей мере приблизительно 60%. Согласно следующему варианту осуществления выход на стадии (b) составляет по меньшей мере приблизительно 70%.
Согласно следующему варианту осуществления на стадии (a) соединение формулы II используется в количестве, составляющем между приблизительно 5 и приблизительно 20 эквивалентами, и соединение формулы III используется в количестве, составляющем приблизительно 1 эквивалент.
Согласно следующему варианту осуществления стадия (a) дополнительно включает добавление лимонной кислоты после образования соединения формулы IV.
Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы I представляет собой
Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы I образуется с выходом, со- 2 047701 ставляющим по меньшей мере приблизительно 50%, из соединения формулы III.
Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы IV образуется в соотношении, составляющем более чем приблизительно 9:1, с соединением формулы VIII
PG1 PG1
Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы IV образуется в соотношении, составляющем более чем 12:1, с соединением формулы VIII.
Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы I получено способом, включающим стадии (a)-(d).
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Во всем тексте описания и прилагаемой формулы настоящего изобретения данные химические формулы или наименования распространяются на все стереоизомеры и оптические изомеры и соответствующие рацематы, когда существуют такие изомеры. Если не определено иное условие, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы находятся в пределах объема настоящего изобретения. Также могут присутствовать многочисленные геометрические изомеры соединений, содержащих двойные связи C=C, двойные связи C=N, кольцевые системы и т. п., и все такие устойчивые изомеры находятся в пределах объема настоящего изобретения. Кроме того, описаны геометрические цис- и транс- (или E- и Z-) изомеры соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть выделены в виде смеси изомеров или индивидуальных изомерных форм. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Оптически активные формы могут быть получены в результате разделения рацемических форм или в результате синтеза из оптически активных исходных материалов. Все способы, используемые для получения соединений согласно настоящему изобретению и соответствующих получаемых промежуточных соединений, следует рассматривать в качестве части настоящего изобретения. Когда получаются энантиомерные или диастереомерные продукты, они могут быть разделены с применением традиционных способов, например, посредством хроматографии или фракционной кристаллизации.
В зависимости от технологических условий, конечные продукты согласно настоящему изобретению получаются в свободной (нейтральной) или солевой форме. Как свободные формы, так и соли указанных конечных продуктов находятся в пределах объема настоящего изобретения. Если это оказывается желательным, одна форма соединения может быть превращена в другую форму. Свободное основание или кислоту можно превратить в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или в другую соль; смесь изомерных соединений согласно настоящему изобретению может быть разделена на индивидуальные изомеры. Соединения согласно настоящему изобретению, в том числе соответствующие свободные формы и соли, могут существовать во множестве таутомерных форм, в которых атомы водорода переносятся в другие части молекулы, и, следовательно, происходит перегруппировка химических связей между атомами молекулы. Следует понимать, что все таутомерные формы, которые могут существовать, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Термин стереоизомер означает изомеры, имеющие идентичный состав, но различное пространственное расположение атомов. Энантиомеры и диастереомеры представляют собой примеры стереоизомеров. Термин энантиомер означает одну из пары молекулярных частиц, которые представляют собой зеркальные изображения друг друга, и которые не могут быть наложены друг на друга. Термин диастереомер означает стереоизомеры, которые не представляют собой зеркальные изображения друг друга. Термин рацемат или рацемическая смесь означает композицию, которую составляют эквимолярные количества двух энантиомерных частиц, в результате чего эта композиция не проявляет оптическую активность. В технике хорошо известно, что регулирование стереохимии продукта оказывается возможным посредством выбора стереохимии исходных материалов, и что стереохимия продукта может быть изменена посредством изменения стереохимии исходных материалов. Кроме того, в технике хорошо известны способы разделения рацемической смеси таким образом, что стереохимическая чистота продукта составляет более чем 99%.
Символы R и S представляют конфигурацию заместителей вокруг одного или нескольких хиральных атомов углерода. Обозначения изомеров символами R и S используются в описании настоящего документа для определения конфигурации одного или нескольких атомов по отношению к центральной молекуле и предназначаются для применения согласно определению в литературе (Рекомендации Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC) 1996 года, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222 (1996)).
Термин хиральный означает структурную характеристику молекулы, которая делает невозможным ее наложение на соответствующее зеркальное изображение. Термин гомохиральный означает состояние энантиомерной чистоты. Термин оптическая активность означает степень, в которой гомохиральная молекула или нерацемическая смесь хиральных молекул вращает плоскость поляризации света.
- 3 047701
Сокращения, которые используются в настоящем документе, определяются следующим образом: °C означает градусы Цельсия, экв. означает эквивалент или эквиваленты, г означает грамм или граммы, мг означает миллиграмм или миллиграммы, л означает литр или литры, мл означает миллилитр или миллилитры, мкл означает микролитр или микролитры, N означает нормальный, М означает молярный, ммоль означает миллимоль или миллимоли, мин означает минуту или минуты, ч означает час или часы, к. т. означает комнатную температуру, RT означает время удерживания, конц. означает концентрат, нас. или насыщ. означает насыщенный, MW означает молекулярную массу, ee означает энантиомерный избыток, МС или масс-спектр означает масс-спектрометрию, ИЭР означает масс-спектрометрию с ионизационным электрораспылением, ВР означает высокое разрешение, МСВР означает масс-спектрометрию высокого разрешения, ЖХМС означает жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией, ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, ЯМР означает спектроскопию ядерного магнитного резонанса, 1H означает протон, и D, L α, β, R, S, E, и Z представляют собой стереохимические обозначения, которые известны специалисту в данной области техники.
В настоящем документе предложен способ синтеза нацеленной молекулы, имеющей основную структуру ^Д-линкер-^Х, в которой R1 представляет собой ретиноид; j и k независимо составляют 0, 1, 2, или 3; и линкер относится к типу полиэтиленгликоля (PEG). Согласно варианту осуществления способ представляет собой способ синтеза соединения формулы I. Согласно варианту осуществления способ представляет собой способ синтеза соединения формулы I с применением исходного соединения формулы III.
Стадия (a)
Согласно варианту осуществления на стадии (a) происходит реакция соединения формулы II mII в котором m представляет собой целое число от 1 до 10; с соединением формулы III
PG1
HN
PG2 —PG1 ηN
O HIII в котором PG2 представляет собой защитную группу; с образованием соединения формулы IV
PG1
Согласно варианту осуществления m представляет собой целое число от 1 до 10. Согласно следующему варианту осуществления m представляет собой целое число от 1 до 9, от 1 до 8, от 1 до 7, от 1 до 6, от 1 до 5, от 1 до 4, от 1 до 3 или от 1 до 2. Согласно варианту осуществления m представляет собой целое число от 1 до 6. Согласно следующему варианту осуществления m представляет собой целое число от 2 до 10, от 3 до 10, от 4 до 10, от 5 до 10, от 6 до 10, от 7 до 10, от 8 до 10 или от 9 до 10. Согласно следующему варианту осуществления m представляет собой целое число от 2 до 9, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6. Согласно варианту осуществления m составляет 1. Согласно варианту осуществления m составляет 2. Согласно варианту осуществления m составляет 3. Согласно варианту осуществления m составляет 4. Согласно варианту осуществления m составляет 5. Согласно варианту осуществления m составляет 6. Согласно варианту осуществления m составляет 7. Согласно варианту осуществления m составляет 8. Согласно варианту осуществления m составляет 9. Согласно варианту осуществления m составляет 10.
Согласно варианту осуществления PG1 представляет собой защитную группу для аминогруппы. Согласно следующему варианту осуществления PG1 выбирают из группы, которую составляют карбоксибензил (CBz), п-метоксибензилкарбонил (Moz), трет-бутилоксикарбонил (BOC), 9-флуоренилмето локсикарбонил (Fmoc), ацетил (Ac), трифторацетил, бензоил (Bz), бензил (Bn), карбамат, пметоксибензил (PMB), 3,4-диметоксибензил, п-метоксибензил, тозил (Ts), трихлорэтилхлорформиат (Troc), (4-нитрофенил)сульфонил (Nosyl). Согласно варианту осуществления PG1 представляет собой карбоксибензил.
Согласно варианту осуществления PG2 представляет собой защитную группу для карбоксильной группы. Согласно варианту осуществления PG2 выбирают из группы, которую составляют метил, этил, пропил, н-бутил, трет-бутил, бензил (Bn), сукцинимид (Su), 2,6-диметилфенол, 2,6-диизопропилфенол, 2,6-ди-трет-бутилфенол, триметилсилил, аллил, 1,1-диметилаллил, 2,2,2-трифтор этил, фенил (Ph) и 4метоксибензил. Согласно варианту осуществления PG2 представляет собой сукцинимид.
Согласно варианту осуществления PG1 представляет собой карбоксибензил, и PG2 представляет собой сукцинимид. Согласно варианту осуществления PG1 представляет собой карбоксибензил, PG2 представляет собой сукцинимид, и m составляет 3.
Согласно варианту осуществления стадия (a) происходит в растворителе. Согласно варианту осу- 4 047701 ществления растворитель представляет собой сочетание растворителей. Согласно варианту осуществления по меньшей мере один растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель. Согласно следующему варианту осуществления более чем один из растворителей представляет собой полярный апротонный растворитель. Согласно варианту осуществления в качестве одного или нескольких растворителей могут быть выбраны дихлорметан (DCM), этилацетат (EtOAc), тетрагидрофуран (THF), ацетон, N.N-диметилформамид (DMF), ацетонитрил и диметилсульфоксид (DMSO). Согласно варианту осуществления растворитель представляет собой сочетание DCM и EtOAc.
Согласно варианту осуществления стадия (а) происходит при температуре, составляющей между приблизительно -30°C и приблизительно 0°C. Согласно варианту осуществления стадия (а) происходит при температуре, составляющей между приблизительно -25°C и приблизительно 0°C, между приблизительно -20°C и приблизительно 0°C, между приблизительно -15°C и приблизительно 0°C или между приблизительно -10°C и приблизительно 0°C. Согласно варианту осуществления стадия (а) происходит при температуре, составляющей между приблизительно -30°C и приблизительно -5°C, между приблизительно -30°C и приблизительно -15°C или между приблизительно -30°C и приблизительно -25°C. Согласно варианту осуществления стадия (а) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 25°C и приблизительно -5°C, между приблизительно -20°C и -10°C или между -18°C и -12°C. Согласно варианту осуществления стадия (а) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 20°C и приблизительно -12°C. Согласно варианту осуществления стадия (а) происходит при температуре, составляющей приблизительно -20°C, приблизительно -15°C, приблизительно -10°C, приблизительно 5°C или приблизительно 0°C. Согласно варианту осуществления стадия (а) происходит при температуре, составляющей менее чем приблизительно 0°C. Согласно варианту осуществления стадия (а) происходит при температуре, составляющей менее чем приблизительно -5°C. Согласно варианту осуществления стадия (а) происходит при температуре, составляющей менее чем приблизительно -10°C. Согласно варианту осуществления стадия (а) происходит при температуре, составляющей менее чем приблизительно -15°C.
Согласно варианту осуществления соединение формулы IV образуется на стадии (а) с выходом, составляющим между приблизительно 70% и 95%. Согласно варианту осуществления соединение формулы IV образуется с выходом, составляющим между приблизительно 70% и 85% или между приблизительно 70% и 75%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы IV образуется с выходом, составляющим между приблизительно 80% и приблизительно 95% или между приблизительно 90% и 95%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы IV образуется с выходом, составляющим приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90% или приблизительно 95%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы IV образуется с выходом, составляющим приблизительно 80%. Согласно варианту осуществления соединение формулы IV образуется на стадии (а) с выходом, составляющим по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере приблизительно 80% или по меньшей мере приблизительно 85%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы IV образуется на стадии (а) с выходом, составляющим по меньшей мере приблизительно 80%.
Согласно варианту осуществления на стадии (а) происходит реакция приблизительно 10 экв. соединения формулы II с приблизительно 1 экв. соединения формулы III. Согласно варианту осуществления на стадии (а) происходит реакция приблизительно 9 экв. соединения формулы II с приблизительно 1 экв. соединения формулы III, приблизительно 8 экв. соединения формулы II с приблизительно 1 экв. соединения формулы III, приблизительно 7 экв. соединения формулы II с приблизительно 1 экв. соединения формулы III, приблизительно 6 экв. соединения формулы II с приблизительно 1 экв. соединения формулы II или приблизительно 5 экв. соединения формулы II с приблизительно 1 экв. соединения формулы III.
Согласно варианту осуществления на стадии (а) происходит реакция менее чем приблизительно 8 экв. соединения формулы II с приблизительно 1 экв. соединения формулы III. Согласно варианту осуществления на стадии (а) происходит реакция менее чем приблизительно 7 экв. соединения формулы II с приблизительно 1 экв. соединения формулы III. Согласно варианту осуществления на стадии (а) происходит реакция менее чем приблизительно 6 экв. соединения формулы II с приблизительно 1 экв. соединения формулы III.
Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы IV образуется в соотношении, составляющем более чем 9:1 с соединением формулы VIII. Согласно варианту осуществления соединение формулы IV образуется в соотношении, составляющем более чем приблизительно более чем приблизительно 8:1, более чем приблизительно 9:1, более чем приблизительно 10:1, более чем приблизительно 11:1, более чем приблизительно 12:1, более чем приблизительно 13:1, более чем приблизительно 14:1 или более чем приблизительно 15:1 с соединением формулы VIII.
Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы IV образуется в соотношении, составляющем приблизительно 9:1 с соединением формулы VIII. Согласно варианту осуществления соединение формулы IV образуется в соотношении, составляющем приблизительно 8:1, приблизительно 9:1, приблизительно 10:1, приблизительно 11:1, приблизительно 12:1, приблизительно 13:1, приблизи
- 5 047701 тельно 14:1 или приблизительно 15:1 с соединением формулы VIII.
Согласно варианту осуществления стадия (a) представляет собой селективное моноамидирование диамина CAS # 4246-51-9 двойным Z-лизиновым производным CAS # 21160-83-8. Согласно варианту осуществления реакция соединения формулы III с соединением формулы II на стадии (a) включает медленное добавление раствора соединения формулы III в раствор соединения формулы II. Согласно варианту осуществления реакция соединения формулы III с соединением формулы II на стадии (a) включает подповерхностное добавление раствора соединения формулы III в раствор соединения формулы II.
Стадия (b)
Согласно варианту осуществления на стадии (b) происходит реакция соединения формулы IV с соединением формулы V
в котором n представляет собой целое число от 1 до 10; с образованием соединения формулы VI
в котором m составляет от 1 до 6;
n составляет от 1 до 10; и
PG1 представляет собой защитную группу.
Согласно варианту осуществления m, n, PG1 и PG2 являются такими, как описано для стадии (a). Согласно варианту осуществления, PG1 представляет собой карбоксибензил, PG2 представляет собой сукцинимид, m составляет 3, и n составляет 5.
Согласно варианту осуществления стадия (b) происходит в растворителе. Согласно варианту осуществления по меньшей мере один растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель. Согласно варианту осуществления в качестве одного или нескольких растворителей могут быть выбраны дихлорметан (DCM), этилацетат (EtOAc), тетрагидрофуран (THF), ацетон, N.N-димет-ил формамид (DMF), ацетонитрил и диметилсульфоксид (DMSO). Согласно варианту осуществления стадия (b) происходит в дихлорметане.
Согласно варианту осуществления стадия (b) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 0°C и приблизительно 30°C. Согласно варианту осуществления стадия (b) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 10°C и приблизительно 30°C или между приблизительно 20°C и приблизительно 30°C. Согласно варианту осуществления стадия (b) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 0°C и приблизительно 25°C, между приблизительно 0°C и приблизительно 15°C или между приблизительно 0°C и приблизительно 5°C. Согласно варианту осуществления стадия (b) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 15°C и приблизительно 20°C. Согласно варианту осуществления стадия (b) происходит при температуре, составляющей приблизительно 30°C, приблизительно 25°C, приблизительно 20°C, приблизительно 15°C, приблизительно 10°C, приблизительно 5°C или приблизительно 0°C. Согласно варианту осуществления стадия (b) происходит при температуре, составляющей менее чем приблизительно 30°C. Согласно варианту осуществления стадия (b) происходит при температуре, составляющей менее чем приблизительно 25°C. Согласно варианту осуществления стадия (b) происходит при температуре, составляющей приблизительно 20°C. Согласно варианту осуществления стадия (b) происходит при температуре, представляющей собой приблизительно комнатную температуру.
Согласно варианту осуществления соединение формулы VI образуется на стадии (Ь)с выходом, составляющим между приблизительно 70% и 99%. Согласно варианту осуществления соединение формулы VI образуется с выходом, составляющим между приблизительно 70% и 95%, между приблизительно 70% и 90%, между приблизительно 70% и 85%, между приблизительно 70% и 80% или между приблизительно 70% и 75%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы VI образуется на стадии (b) с выходом, составляющим между приблизительно 75% и приблизительно 99%, между приблизительно 80% и приблизительно 99%, между приблизительно 85% и приблизительно 99%, между приблизительно 90% и 99% или между приблизительно 95% и приблизительно 99%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы VI образуется на стадии (b) с выходом, составляющим приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95% или приблизительно 99%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы VI образуется с выходом, составляющим приблизительно 90%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы VI образуется с выходом, составляющим приблизительно 95%.
Согласно варианту осуществления соединение формулы VI образуется на стадии (b) с выходом, составляющим по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей
- 6 047701 мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80% или по меньшей мере приблизительно 85%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы VI образуется на стадии (b) с выходом, составляющим по меньшей мере приблизительно 80%.
Согласно варианту осуществления стадия (b) представляет собой опосредованное 3(((этилимино)метилен)амино)-ЫХ-диметилпропан-1-амином (EDAC) двойное амидирование дикарбоновой кислоты CAS: 439114-13-3.
Стадия (c)
Стадия (c) представляет собой реакцию соединения формулы VI в условиях гидрирования с образованием соединения формулы VII
в котором m представляет собой целое число от 1 до 10; и n представляет собой целое число от 1 до 10.
Согласно варианту осуществления m и n являются такими, как описано для стадии (a). Согласно варианту осуществления m составляет 3, и n составляет 5.
Согласно варианту осуществления стадия (c) происходит в растворителе. Согласно варианту осуществления растворитель представляет собой сочетание растворителей. Согласно следующему варианту осуществления по меньшей мере один растворитель представляет собой полярный протонный растворитель. Согласно следующему варианту осуществления по меньшей мере один растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель. Согласно следующему варианту осуществления один или несколько растворителей выбраны из группы, которую составляют метанол, этанол, этилацетат, циклогексан, метилциклогексан, бензол, петролейный эфир, лигроин, 2-метилтетрагидрофуран, ацетон, тетрагидрофуран, диметилацетамид, N-метилпирролидон и диметилформамид (DMF).
Согласно варианту осуществления в условиях гидрирования предусмотрен катализатор гидрирования. Согласно варианту осуществления в качестве катализатора гидрирования могут быть выбраны палладий, рений, родий, рутений, платина или никель Ренея. Другие типичные в технике катализаторы гидрирования, которые могут находить применение, описаны в работе Wang, D., et al., Chem. Rev., 2015, 115, 13, 6621-6686.
Согласно варианту осуществления катализатор гидрирования находится на носителе. Согласно варианту осуществления в качестве носителя могут быть выбраны углерод, оксид алюминия, карбонаты щелочноземельных металлов, глина, керамика, пемза или целит. Согласно варианту осуществления носитель представляет собой углерод.
Согласно варианту осуществления катализатор гидрирования представляет собой палладий, и носитель представляет собой углерод (палладий на углероде или Pd/C).
Согласно варианту осуществления в условиях реакции гидрирования предусмотрен донор водорода. Согласно варианту осуществления в качестве донора водорода могут быть выбраны 1-метил-1,4циклогексадиен и 1,4-циклогексадиен. Другие доноры водорода, которые могут находить применение, описаны в работе Wang, D., et al., Chem. Rev., 2015, 115, 13, 6621-6686.
Было обнаружено, что растворенный кислород замедляет реакцию гидрирования вследствие побочной реакции с донором водорода. Кроме того, было обнаружено, что образование CO2 в течение реакции гидрирования замедляет реакцию вследствие отравления катализатора. Таким образом, согласно варианту осуществления стадия (c) осуществляется в реакционном резервуаре, содержащем инертную среду. Согласно следующему варианту осуществления реакционный резервуар продувают азотом перед реакцией. Согласно следующему варианту осуществления реакционный резервуар продувают азотом в течение всей реакции гидрирования.
Согласно варианту осуществления стадия (c) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 30°C и приблизительно 60°C. Согласно варианту осуществления стадия (c) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 40°C и приблизительно 60°C или между приблизительно 50°C и приблизительно 60°C. Согласно варианту осуществления стадия (c) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 30°C и приблизительно 50°C или между приблизительно 30°C и приблизительно 40°C. Согласно варианту осуществления стадия (c) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 25°C и приблизительно 55°C, между приблизительно 30°C и приблизительно 50°C, между приблизительно 35°C и приблизительно 45°C или между приблизительно 38°C и приблизительно 42°C. Согласно варианту осуществления стадия (c) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 40°C и приблизительно 45°C. Согласно варианту осуществления стадия (c) происходит при температуре, составляющей приблизительно 30°C, приблизительно 35°C, приблизительно 40°C, приблизительно 45°C, приблизительно 50°C, приблизительно 55°C или приблизительно 60°C. Согласно варианту осуществления стадия (c) происходит при температуре, составляющей менее чем приблизительно 60°C. Согласно варианту осуществления стадия (c) происходит при температуре, составляющей менее чем приблизительно 50°C. Согласно варианту осуществления стадия
- 7 047701 (c) происходит при температуре, составляющей приблизительно 45°C.
Согласно варианту осуществления соединение формулы VII образуется на стадии (c) с выходом, составляющим между приблизительно 70% и 99%. Согласно варианту осуществления соединение формулы VII образуется с выходом, составляющим между приблизительно 70% и 99%, между приблизительно 70% и 95%, между приблизительно 70% и 90%, между приблизительно 70% и 85%, между приблизительно 70% и 80% или между приблизительно 70% и 75%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы IV образуется на стадии (c) с выходом, составляющим между приблизительно 75% и приблизительно 99%, между приблизительно 80% и приблизительно 99%, между приблизительно 85% и приблизительно 99%, между приблизительно 90% и 99% или между приблизительно 95% и приблизительно 99%.
Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы VII образуется на стадии (c) с выходом, составляющим приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы VII образуется с выходом, составляющим приблизительно 90%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы VII образуется с выходом, составляющим приблизительно 95%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы VII образуется с выходом, составляющим приблизительно 98%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы VII образуется с выходом, составляющим приблизительно 99%.
Согласно варианту осуществления соединение формулы VII образуется на стадии (c) с выходом, составляющим по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы VII образуется на стадии (c) с выходом, составляющим по меньшей мере приблизительно 80%.
Согласно варианту осуществления стадия (c) представляет собой реакцию гидрирования. Согласно варианту осуществления стадия (c) представляет собой гетерогенное катализируемое палладием гидрирование соединения формулы VI с переносом водорода.
Стадия (d)
Согласно варианту осуществления на стадии (d) происходит реакция соединения формулы VII с R1 с образованием соединения формулы I.
Согласно варианту осуществления m и n являются такими, как описано для стадии (a). Согласно варианту осуществления m составляет 3, и n составляет 5.
Согласно следующему варианту осуществления в качестве R1 могут быть выбраны витамин A, ретиноевая кислота, третиноин, адапален, 4-гидрокси(фенил)ретинамид, ретинилпальмитат, ретиналь, полностью транс-ретиноевая кислота, насыщенная ретиноевая кислота и насыщенная деметилированная ретиноевая кислота. Согласно варианту осуществления ретиноид представляет собой ретиноевую кислоту. Согласно варианту осуществления ретиноид представляет собой полностью транс-ретиноевую кислоту.
Согласно варианту осуществления в условиях реакции сочетания предусмотрено активирующее вещество. Согласно варианту осуществления активирующее вещество выбрано из группы, которую составляют тетрафторборат 2-(Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат (2-(Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат О-(7-азабензотриазол-1ил)-ККИ.И-тетраметилурония (TATU) и хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфо линия (DMTMM).
Согласно варианту осуществления в условиях реакции сочетания предусмотрено основание. Согласно варианту осуществления основание представляет собой любое основание, имеющее значение pKb, составляющее не менее 8. Согласно варианту осуществления в качестве основания могут быть выбраны триметиламин, гидроксид натрия, N-метилморфолин (NMM), 1-метилимидазол (NMI), N,Nдиизопропилэтиламин (DiPEA) и гидроксид калия.
Согласно варианту осуществления на стадии (d) дополнительно предусмотрена хроматографическая очистка соединения формулы I. Согласно варианту осуществления хроматография осуществляется на колонке, содержащей диоксид кремния. Согласно следующему варианту осуществления колонка, содержащая диоксид кремния, представляет собой колонку C18. Согласно варианту осуществления элюирование колонки, содержащей диоксид кремния, производится с градиентом растворителя. Согласно варианту осуществления растворитель градиент растворителя представляет собой содержание от 20 до 40% этанола в метаноле.
Было обнаружено, что соединения формулы I разлагаются под действием света с длиной волны, составляющей 500 нм или менее. Таким образом, согласно варианту осуществления соединение формулы I не может быть получено на стадии (d) в присутствии света с длиной волны, составляющей 500 нм или менее. Согласно варианту осуществления в условиях реакции сочетания предусмотрено исключение све
- 8 047701 та с длиной волны, составляющей 500 нм или менее. Согласно варианту осуществления для очистки соединения формулы I предусмотрено исключение света с длиной волны, составляющей 500 нм или менее.
Было обнаружено, что соединения формулы I окисляются при атмосферном воздействии. Таким образом, согласно варианту осуществления соединение формулы I не может быть получено на стадии (d) в присутствии кислорода. Согласно варианту осуществления стадия (d) осуществляется в реакционном резервуаре, содержащем инертную среду. Согласно следующему варианту осуществления реакционный резервуар продувают азотом перед реакцией. Согласно следующему варианту осуществления на стадии (d) дополнительно предусмотрено помещение бутилированного гидрокситолуола (BHT) в реакционный резервуар. Согласно следующему варианту осуществления на стадии (d) дополнительно предусмотрены замена растворителя этанолом и концентрирование с получением конечного раствора, содержащего 35 мас.% соединения формулы I и 400-1500 частей на миллион ВНТ для нейтрализации кислорода.
Было обнаружено, что соединения формулы I являются относительно неустойчивыми при температуре выше 45°C. Таким образом, согласно варианту осуществления стадия (d) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 25°C и приблизительно 45°C. Согласно варианту осуществления стадия (d) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 35°C и приблизительно 45°C или между приблизительно 40 и 45°C. Согласно варианту осуществления стадия (d) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 25°C и приблизительно 40°C, между приблизительно 25°C и приблизительно 35°C или между приблизительно 25°C и приблизительно 30°C. Согласно варианту осуществления стадия (d) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 30°С и приблизительно 40°C. Согласно варианту осуществления стадия (d) происходит при температуре, составляющей между приблизительно 25°C и приблизительно 35°C. Согласно варианту осуществления стадия (d) происходит при температуре, составляющей приблизительно 25°C, приблизительно 30°C, приблизительно 35°C, приблизительно 40°C или приблизительно 45°C. Согласно варианту осуществления стадия (d) происходит при температуре, составляющей менее чем приблизительно 45°C.
Согласно варианту осуществления соединение формулы I образуется на стадии (d) с выходом, составляющим между приблизительно 70% и 95%. Согласно варианту осуществления соединение формулы I образуется с выходом, составляющим между приблизительно 70% и 90%, между приблизительно 70% и 80% или между приблизительно 70% и 75%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы I образуется с выходом, составляющим между приблизительно 80% и приблизительно 95%, между приблизительно 85% и приблизительно 95% или между приблизительно 90% и 95%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы I образуется с выходом, составляющим приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90% или приблизительно 95%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы I образуется с выходом, составляющим приблизительно 70%. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы I образуется с выходом, составляющим приблизительно 80%. Согласно варианту осуществления соединение формулы I образуется на стадии (d) с выходом, составляющим по меньшей мере приблизительно 65% выход, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере приблизительно 80% или по меньшей мере приблизительно 85% выход. Согласно следующему варианту осуществления соединение формулы I образуется на стадии (d) с выходом, составляющим по меньшей мере приблизительно 70%.
Согласно варианту осуществления стадия (d) представляет собой сочетание соединения формулы VII и ретиноевой кислоты с активацией посредством TBTU в смеси дихлорметана и 2метилтетрагидрофурана с триэтиламином. Согласно варианту осуществления стадия (d) представляет собой сочетание соединения формулы VII и ретиноевая кислота с активацией посредством TBTU в смеси дихлорметана и 2-метилтетрагидрофурана с триэтиламином при температуре, составляющей приблизительно 30°C. Согласно варианту осуществления стадия (d) представляет собой сочетание соединения формулы VII и ретиноевой кислоты с активацией посредством TBTU в смеси дихлорметана и 2метилтетрагидрофурана с триэтиламином. Согласно варианту осуществления стадия (d) представляет собой сочетание соединения формулы VII и полностью транс-ретиноевой кислоты с активацией посредством TBTU в смеси дихлорметана и 2-метилтетрагидрофурана с триэтиламином при температуре, составляющей 30°C.
Полный способ
Согласно варианту осуществления соединение формулы I образуется из соединения формулы III с полным выходом, составляющим между приблизительно 40% и приблизительно 80%. Согласно варианту осуществления соединение формулы I образуется из соединения формулы III с выходом, составляющим между приблизительно 40% и приблизительно 70%, между приблизительно 40% и приблизительно 60%, между приблизительно 40% и приблизительно 50% или между приблизительно 40% и приблизительно 45%. Согласно варианту осуществления соединение формулы I образуется из соединения формулы III с выходом, составляющим между приблизительно 50% и приблизительно 80%, между приблизительно 60% и приблизительно 80%, между приблизительно 70% и приблизительно 80%, между приблизительно 75% и приблизительно 80%, приблизительно 80%, приблизительно 80% или приблизительно 85%. Согласно варианту осуществления соединение формулы I образуется из соединения формулы III с выходом,
- 9 047701 составляющим приблизительно 60%. Согласно варианту осуществления соединение формулы I образуется из соединения формулы III с выходом, составляющим по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60% или по меньшей мере приблизительно 65%. Согласно варианту осуществления соединение формулы I образуется из соединения формулы III с выходом, составляющим по меньшей мере приблизительно 50%. Согласно варианту осуществления соединение формулы I образуется из соединения формулы III с выходом, составляющим по меньшей мере приблизительно 60%.
Примеры
Пример 1. Синтез дибензил(1-амино-15-оксо-4,7,10-триокса-14-азаикозан-16,20-диил)^)-дикарба мата
Загружали 2-MeTHF (1,71 кг, 2,0 л, 2,0 л/кг) в реактор 1 и начинали перемешивание. Загружали 2,5диоксопирролидин-1-ил^2^6-бис((бензилокси)карбонил)-к-лизинат (1,00 кг) в реактор 1 при температуре 20°C. Загружали DCM (7,96 кг, 6,0 л, 6,0 л/кг) при температуре 20°C. Начинали перемешивание. Загружали 2-MeTHF (4,27 кг, 5,0 л, 5,0 л/кг) в реактор 1. Загружали 2-MeTHF (5,98 кг, 7,0 л, 7,0 л/кг) в реактор 2 и начинали перемешивание. Загружали 3,3'-((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(пропан-1амин) (3,45 кг, 8,0 экв., 3,45 кг/кг) в реактор 2. Охлаждали реактор 2 до температуры от -25 до -12°C (заданная температура составляла -20°C), и начинали перемешивание. Медленно загружали раствор 2,5диоксопирролидин-1-ил-№2,^-бис((бензилокси)карбонил)^-лизината из реактора 1 в раствора в реакторе 2 при температуре ниже -12°C в условиях интенсивного перемешивания и подповерхностного добавления через погружную трубку. Добавление 2,5-диоксопирролидин-1-ил-№2^6-бис((бензилокси)карбо нил)-Ь-лизинат в 3,3'-((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(пропан-1-амин) представляло собой экзотермическую реакцию. Поддерживали температуру реакционной смеси на уровне, не превышающем 15°C. Выдерживали реакционную смесь в течение не менее чем 5 минут в условиях непрерывного перемешивания. Уменьшали скорость перемешивания и нагревали реактор 2 до температуры от 15 до 25°C (заданная температура составляла 20°C). Загружали водный раствор 25 мас.% хлорида натрия (8,50 кг, 8,50 кг/кг), а затем воду (4,80 кг, 4,80 кг/кг). Добавление водного раствора хлорида натрия представляло собой экзотермический процесс. Поддерживали температуру смеси на уровне, не превышающем 25°C. Перемешивали реакционную смесь в течение по меньшей мере 30 минут при температуре от 15 до 25°C (заданная температура составляла 20°C). Разделяли фазы, направляя нижнюю водную фазу в отходы. Загружали 4 мас.% лимонной кислоты (12,5 кг, 12,5 кг/кг) в реактор 2. Перемешивали реакционную смесь в течение по меньшей мере 30 минут при температуре от 15 до 25°C (заданная температура составляла 20°C). Разделяли фазы, направляя обогащенную продуктом нижнюю водную фазу в реактор 1. Загружали водный слой из реактора 1 обратно в реактор 2. Загружали 2-MeTHF (11,53 кг, 13,5 л, 13,5 л/кг), а затем раствор 10 М NaOH (~1,0 кг, ~0,75 л, 1,0 кг/кг) при pH 12-13 в реактор 2. Разделяли фазы, направляя нижнюю водную фазу в отходы. Загружали водный раствор 25 мас.% хлорида натрия (11,8 кг, 10,0 л, 11,8 кг/кг), а затем воду (5,0 кг, 5,0 кг/кг) в реактор 2. Разделяли фазы, направляя нижнюю водную фазу в отходы. Реакционную смесь концентрировали посредством дистилляции до конечного объема 4,5 л (4,5 л/кг) (~20 мас.%) при поддержании температуры, не превышающей 40°C. Дибензил(1-амино-15оксо-4,7,10-триокса-14-азаикозан-16,20-диил)^)-дикарбамат был синтезирован с выходом, составляющим 88%.
Пример 2. Синтез тетрабензил((5S,57S)-6,22,40,56-тетраоксо-11,14,17,25,28,31,34,37,45,48,51-унде каокса-7,21,41,55 -тетраазагенгексаконтан-1,5,57,61 -тетраил)тетракарбамата
Загружали дибензил( 1 -амино- 15-оксо-4,7,10-триокса-14-азаикозан-16,20-диил)^)-дикарбамат (2,05 экв.) в качестве технологического раствора (например, 18,7 кг при 20 мас.%) в реактор 1 при температуре 20°C. Загружали DCM (23,9 кг, 18,0 л, 18,0 л/кг) в реактор 1 при температуре 20°C. Начинали перемешивание и нагревали реакционную смесь до температуры от 15 до 25°C (заданная температура составляла 20°C). Загружали дикарбоновую кислоту, представляющую собой 4,7,10,13,16-пентаоксанонадекандикар боновую кислоту (1,00 кг), в реактор 1 при температуре 20°C. Загружали гидроксибензотриазолгидрат (HOBT) (45,3 г, 0,100 экв.) в реактор 1 при температуре 20°C. Загружали EDAC (1,47 кг, 2,60 экв.). До
- 10 047701 бавление EDAC представляло собой экзотермический процесс. Выдерживали реакционную смесь при температуре ниже 30°C (заданная температура составляла 20°C). Выдерживали реакционную смесь при температуре от 15 до 25°C (заданная температура составляла 20°C) в течение не менее чем 3 часов. Загружали 2-MeTHF (43,0 кг, 50,0 л, 50,0 л/кг) при TJ=20°C.
Загружали раствор 5,00 мас.% лимонной кислоты (31,0 кг, 30,0 л, 30,0 л/кг). Начинали перемешивание и нагревали реакционную смесь до температуры от 30 до 40°C (заданная температура составляла 35°C). Перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут при температуре от 30 до 40°C (заданная температура составляла 35°C). Прекращали перемешивание и выдерживали для отстаивания и разделения фаз в течение по меньшей мере 30 минут. Разделяли фазы, направляя нижнюю водную фазу в отходы.
Загружали раствор 5,00 мас.% карбоната калия со стадии 7 (20,9 кг, 20,0 л, 20,0 л/кг). Начинали перемешивание и нагревали реакционную смесь до температуры от 25 до 35°C (заданная температура составляла 30°C). Перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут при температуре от 25 до 35°C (заданная температура составляла 30°C). Прекращали перемешивание и выдерживали для отстаивания и разделения фаз в течение по меньшей мере 30 минут. Разделяли фазы, направляя нижнюю водную фазу в отходы.
Загружали водный раствор 25 мас.% хлорида натрия (11,94 кг, 10,00 л, 10,00 л/кг). Загружали воду (11,94 кг, 11,94 л, 11,94 л/кг). Перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут при температуре от 25 до 35°C (заданная температура составляла 30°C).
Прекращали перемешивание и выдерживали для отстаивания и разделения фаз в течение по меньшей мере 30 минут. Разделяли фазы, направляя нижнюю водную фазу в отходы.
Начинали перемешивание и охлаждали реакционную смесь до температуры 0°C. Концентрировали реакционную смесь до конечного объема 12,5 л (12,5 л/кг), поддерживая реакционную смесь при температуре, не превышающей 50°C. Рекомендуется осуществление дистилляции в условиях Tj не выше 50°C и P не выше 80 мбар для повышения устойчивости продукта и скорости дистилляции. Загружали MeOH (9,9 кг, 12,5 л, 12,5 л/кг) через распылительную головку. Пропускали через фильтр дополнительной очистки (размер пор не более 10 мкм) при комнатной температуре для хранения технологического раствора BMT-334119. Теграбензил((58,578)-6,22,40,56-теграоксо-11,14,17,25,28,31,34,37,45,48,51-ундекаок са-7,21,41,55-тетраазагенгексаконтан-1,5,57,61-тетраил)тетракарбамат был синтезирован с выходом, составляющим от 90 до 95%.
Пример 3. Синтез N1,N19-6uc((S)- 16,20-диамино-15-оксо-4,7,10-триокса-14-азаикозил)-4,7,10,13,16пентаоксанонадекандиамида
Устанавливали два реактора (R1 и R2) с переходной линией между ними при температуре 20°C для обоих реакторов. В реактор R2 загружали тетрабензил ((5S,57S)-6,22,40,56-тетраоксо-11,14,17,25,28,31, 34,37,45,48,51-ундекаокса-7,21,41,55-тетраазагенгексаконтан-1,5,57,61-тетраил)тетракарбамат (1,00 кг) в качестве технологического раствора в смеси 2-MeTHF и МеОН в соотношении 1:1. В реактор R2 загружали 1-метил-1,4-циклогексадиен (920 г, 1,10 л, 15,0 экв.). В реактор R1 загружали МеОН (4,11 кг, 5,2 л, 5,2 л/кг) и 2-MeTHF (0,512 кг, 0,6 л, 0,6 л/кг). Продували реакторы R1 и R2 азотом в течение не менее 20 минут. Подповерхностный поток азота был обеспечен с помощью погружной питающей трубки вблизи вращающейся мешалки. Загружали 5% Pd/C (100 г, 0,100 кг/кг) в реактор R1 в инертной среде. Продували реакторы R1 и R2 азотом в течение не менее 20 минут.
Нагревали реакционную смесь в реакторе R1 до температуры от 40 до 50°C (заданная температура составляла 45°C). Переносили содержимое реактора R2 в реактор R1 над поверхностью. Перемешивали в течение более чем 3,5 часов. После окончания периода реакции отбирали образец для проверки полноты реакции. Фильтровали образец немедленно (размер пор не более 1 мкм) для гашения реакции. N1,N196uc((S)- 16,20-диамино-15-оксо-4,7,10-триокса-14-азаикозил)-4,7,10,13,16-пентаоксанонадекандиамид был синтезирован с выходом, составляющим 98%.
Пример 4. Синтез N1,N19-бис((S,23E,25E,27E,29E)-16-((2E,4E,6E,8E)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил циклогекс-1-ен-1-ил)нона-2,4,6,8-тетраенамидо)-24,28-диметил-15,22-диоксо-30-(2,6,6-триметилцикло гекс-1 -ен-1 -ил)-4,7,10-триокса-14,21 -диазатриаконта-23,25,27,29-тетраен-1 -ил)-4,7,10,13,16-пентаоксано надекандиамида
- 11 047701
Загружали воду (10 кг, 10 л, 10 л/кг) в реактор 1. Загружали бикарбонат натрия (0,6 кг, 0,6 кг/кг) в реактор 1. Перемешивали содержимое реактора 1 до визуально наблюдаемого растворения всего твердого вещества. Загружали технологический раствор ^^19-бис(^)-16,20-диамино-15-оксо-4,7,10-триокса14-азаикозил)-4,7,10,13,16-пентаоксанонадекандиамида в смеси 2-MeTHF и МеОН в соотношении 1:1 (1,00 кг) в реактор 2. Начинали перемешивание и охлаждали реакционную смесь до температуры от 5 до 10°C. Концентрировали раствор ^^19-бис(^)-16,20-диамино-15-оксо-4,7,10-триокса-14-азаикозил)4,7,10,13,16-пентаоксанонадекандиамида до конечного объема 5 л/кг (5 L) и заменяли растворитель на 2MeTHF, поддерживая реакционную смесь при температуре не выше 45°C. Нагревали реакционную смесь в реакторе 2 до температуры от 25 до 35°C (заданная температура составляла 30°C). Загружали DCM (15 л, 15 л/кг) в реактор 2. Загружали полностью транс-ретиноевую кислоту (1,50 кг, 5,00 экв.). Загружали триэтиламин (1,52 кг, 2,09 л, 15,0 экв.). Выдерживали реакционную смесь при температуре от 25 до 35°C (заданная температура составляла 30°C) в течение по меньшей мере 30 минут до визуально наблюдаемого всего твердого вещества. Загружали TBTU (1,77 кг, 5,5 экв.). Выдерживали реакционную смесь при температуре от 25 до 35°C (заданная температура составляла 30°C) в течение не менее чем 4 часов.
Загружали BHT (0,0018 кг, 0,0018 кг/кг). Загружали раствор 6 мас.% бикарбоната натрия в реактор 2 (10,6 кг, 10 л, 10 л/кг). Перемешивали реакционную смесь в течение по меньшей мере 1 часа при температуре от 25-35°C (заданная температура составляла 30°C). Прекращали перемешивание и выдерживали для отстаивания и разделения фаз в течение по меньшей мере 30 минут. Разделяли фазы в реакторе 2, направляя нижнюю органическую фазу в реактор 3 и верхнюю водную фазу в отходы. Начинали перемешивание в реакторе 3 и охлаждали реакционная смесь до температуры от 5 до 10°C. Концентрировали реакционную смесь до 10 л/кг (10 л) и заменяли растворитель на МеОН, поддерживая реакционную смесь при температуре не выше 45°C. Отбирали образец для контроля в процессе производства IPC-4. Загружали абсолютный этанол (0,79 кг, 1 л, 1 л/кг). Очищали продукт посредством препаративной хроматографии на колонке C18 с использованием градиента смеси этанола и метанола. N1,N19-6uc((S,23E, 25E,27E,29E)-16-((2E,4E,6E,8E)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-ил)нона-2,4,6,8-тетра енамидо)-24,28-диметил-15,22-диоксо-30-(2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-ил)-4,7,10-триокса-14,21диазатриаконта-23,25,27,29-тетраен-1 -ил)-4,7,10,13,16-пентаоксанонадекандиамид был синтезирован с выходом, составляющим 85%.
Claims (16)
1. Способ синтеза соединения формулы I
в котором R1 представляет собой ретиноид, где ретиноид выбран из витамина A, ретиноевой кислоты, третиноина, адапалена, 4гидрокси(фенил)ретинамида, ретинилпальмитата, ретиналя, насыщенной ретиноевой кислоты и насыщенной деметилированной ретиноевой кислоты;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и n представляет собой целое число от 1 до 10, причем способ включает:
a) реакцию соединения формулы II
Η2Ν N Н2 m И в котором m представляет собой целое число от 1 до 6, с соединением формулы III
в котором PG1 и PG2 каждый независимо представляет собой защитную группу, с образованием соединения формулы IV
в котором m представляет собой целое число от 1 до 6; и PG1 представляет собой защитную группу;
b) реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V
в котором n представляет собой целое число от 1 до 10; с образованием соединения формулы VI
в котором m составляет от 1 до 6;
n составляет от 1 до 10; и
PG1 представляет собой защитную группу;
c) реакцию соединения формулы VI в условиях гидрирования с образованием соединения формулы VII
в котором m представляет собой целое число от 1 до 6; и n представляет собой целое число от 1 до 10.
d) реакцию соединения формулы VII в условиях реакции сочетания с ретиноидом с образованием соединения формулы I;
причем каждый PG1 и PG2 независимо выбран из группы, состоящей из карбоксибензила, пметоксибензилкарбонила, трет-бутилоксикарбонила, 9-флуоренилметолоксикарбонила, ацетила, трифторацетила, бензоила, бензила, карбамата, п-метоксибензила, 3,4-диметоксибензила, п-метоксибензила, тозила, трихлорэтилхлорформиата, (4-нитрофенил)сульфонила, метила, этила, пропила, н-бутила, третбутила, сукцинимида, 2,6-диметилфенола, 2,6-диизопропилфенола, 2,6-ди-трет-бутилфенола, триметилсилила, аллила, 1,1-диметилаллила, 2,2,2-трифторэтила, фенила и 4-метоксибензила.
2. Способ по п.1, в котором R1 представляет собой ретиноевую кислоту.
- 13 047701
3. Способ по п.1, в котором условия гидрирования включают реакцию соединения формулы VI с Н2 и Pd/C.
4. Способ по п.1, в котором m составляет 3.
5. Способ по п.4, в котором n составляет 5.
6. Способ по п.1, в котором PG1 представляет собой карбоксибензил.
7. Способ по п.1, в котором PG2 представляет собой сукцинимид.
8. Способ по п.1, в котором соединение формулы II представляет собой
Η2Ν Ν н2
9. Способ по п.8, в котором соединение формулы III представляет собой
10. Способ по п.1, в котором стадия (a) осуществляется при температуре, составляющей между -20°C и 0°C.
11. Способ по п.1, в котором выход на стадии (a) составляет по меньшей мере 70%.
12. Способ по п.1, в котором на стадии (a) соединение формулы II присутствует в количестве, составляющем между 2 и 8 эквивалентами, и соединение формулы III присутствует в количестве, составляющем 1 эквивалент.
13. Способ по п.1, в котором стадия (a) дополнительно включает добавление лимонной кислоты после образования соединения формулы IV.
14. Способ по п.1, в котором соединение формулы I представляет собой
15. Способ по п.1, в котором соединение формулы I образуется с выходом, составляющим по меньшей мере 50%, из соединения формулы III.
16. Способ по п.1, в котором соединение формулы IV образуется в соотношении, составляющем более чем 9:1, с соединением формулы VIII
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/043,516 | 2020-06-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA047701B1 true EA047701B1 (ru) | 2024-08-28 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20190095408A (ko) | 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조 방법 및 그의 합성 중간체 | |
| WO2015037460A1 (ja) | 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法 | |
| JP4913077B2 (ja) | 光学活性ホモアリルヒドラジノエステル類の製造方法 | |
| KR100399512B1 (ko) | 사이클릭화합물및이의염,및이들의제조방법 | |
| EA047701B1 (ru) | Способ синтеза нацеленных молекул | |
| JPWO2007099843A1 (ja) | α，β−不飽和シクロヘキサノン誘導体及びその製造方法、並びにその中間体の製造方法 | |
| AU2021297805A1 (en) | Process for synthesizing targeting molecules | |
| ITMI20072359A1 (it) | Procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici | |
| JP2013010732A (ja) | プロリン化合物の製造方法 | |
| EA047658B1 (ru) | Способ синтеза липидов | |
| CN115996730A (zh) | 用于合成阳离子脂质的方法 | |
| EA047685B1 (ru) | Способ синтеза катионных липидов | |
| ES2604316T3 (es) | Método de fabricación de compuestos de feniletilamina | |
| KR860001906B1 (ko) | 디아미노 피리딘의 제조방법 | |
| CA2694320C (en) | Method of producing optically active n-(halopropyl)amino acid derivative | |
| KR101859586B1 (ko) | 라코사마이드 또는 이의 유사체의 제조방법 | |
| KR20160008873A (ko) | 신규의 베타-술핀아미노 말로네이트 유도체 및 이의 제조방법, 그리고 이를 이용한 시타글립틴의 제조방법 | |
| CN115768440A (zh) | 用于合成脂质的方法 | |
| CN113943240A (zh) | 一种布瓦西坦的新制备方法 | |
| JP2002255933A (ja) | 光学活性７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンの製造法 | |
| KR100566896B1 (ko) | 광학적으로 활성인 5,6-디옥소피페라진-2-카르복실산유도체의 제조방법 | |
| WO2017098975A1 (ja) | ビフェニル化合物の製造方法 | |
| JP2005281168A (ja) | ３−ピロリジノールの製造法 |