JPWO2007099843A1 - α，β−不飽和シクロヘキサノン誘導体及びその製造方法、並びにその中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、原料としてシキミ酸を用いない、抗ウイルス薬リン酸オセルタミビル（商標名：タミフル）の新規な製造方法、該製造方法に用いる新規な原料又は中間体を提供する。本発明は、下記一般式Ｉ又はＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ４は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物を提供する。

Description

本発明は、α、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体及びその製造方法、並びにその中間体の製造方法に関する。特に、本発明は、Ｈ５Ｎ１型などの新型インフルエンザなどへの抗ウイルス薬（例えば、リン酸オセルタミビル、商標名：タミフル）などの原料として有用なα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体及びその製造方法、並びにα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体の中間体の製造方法に関する。

昨今、鳥インフルエンザウイルスの変異によりＨ５Ｎ１型などの新型インフルエンザが世界的に大流行すると予測されている。新型インフルエンザに対する特効薬として、抗ウイルス薬リン酸オセルタミビル（商標名：タミフル）が有効であるとされている。
リン酸オセルタミビル（商標名：タミフル）は、その合成の出発材料としてシキミ酸が用いられている（例えば、特許文献１などを参照のこと）。
Kim, C.U. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681-。

しかしながら、シキミ酸は、ｉ）トウシキミの実、即ち八角から抽出・精製するか、又はｉｉ）E.coliによるＤ−グルコースからの発酵を経て調製されるが、ｉ）該抽出・精製又はｉｉ）発酵は、時間及びコストがかかるという問題を有する。
また、世界的に抗ウイルス薬、例えばリン酸オセルタミビル（商標名：タミフル）の需要が高まる中、迅速且つ安価に該抗ウイルス薬を供給するための合成法の確立に向けた研究が注目を集めている。
さらに、トウシキミの実、即ち八角など植物原料は、安定的な供給が困難である場合が生じるため、安定的な供給が可能となる原料、特に合成原料及びその製法に対するニーズが高まっている。

そこで、本発明の目的は、上記課題を解決することにある。
本発明の目的は、原料としてシキミ酸を用いない、抗ウイルス薬リン酸オセルタミビル（商標名：タミフル）の新規な製造方法、該製造方法に用いる新規な原料又は中間体を提供することにある。また、これら原料又は中間体の新規な製造方法を提供することにある。
また、本発明の目的は、抗ウイルス薬リン酸オセルタミビル（商標名：タミフル）の原料に限らない、新規なα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体及びその製造方法、並びにα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体の中間体の製造方法を提供することにある。

本発明者らは、以下の発明により、上記課題を解決できることを見出した。
＜１＞ 下記一般式Ｉ（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物。

＜２＞ 上記＜１＞において、一般式Ｉ中、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。
＜３＞ 下記一般式ＩＩ（式中、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物。

＜４＞ 上記＜３＞において、一般式ＩＩ中、Ｒ^３がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。

＜５＞ 下記一般式Ｉ’（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物。

＜６＞ 上記＜５＞において、一般式Ｉ’中、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。
＜７＞ 下記一般式ＩＩ’（式中、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物。

＜８＞ 上記＜７＞において、一般式ＩＩ’中、Ｒ^３がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。

＜９＞ 下記一般式Ｉ（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物の製造方法であって、
ａ）一般式ＩＩＩａで表される化合物を、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン又はトリメチルホスフィンもしくはこれらの固相担持体で還元した後、加水分解を行い、生じたアミン体をピリジン存在下、ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、酸無水物（例えば、無水酢酸、プロピオン酸無水物など）、塩化ベンジル、フルオレニルメチルカルボニルクロリド、パラメトキシベンジルクロリド、4-ニトロベンゾイルクロリド又は3,5-ジニトロベンゾイルクロリドと反応させて一般式ＩＶで表される化合物とする工程；及び
ｂ）一般式ＩＶで表される化合物を、二酸化セレン、ベンゼンセレン酸又はコバルトナフタレナート-酸素及びDess-Martinパーイオジナンと反応させて一般式Ｉで表される化合物を得る工程；を有する、上記方法。

＜１０＞ 上記＜９＞において、一般式Ｉ中、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり、ａ）においてジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド又はメトキシカルボニルクロリドを用い、且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。
＜１１＞ 下記一般式Ｉ’（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物の製造方法であって、
ａ）一般式ＩＩＩ’ａで表される化合物を、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン又はトリメチルホスフィンもしくはこれらの固相担持体で還元した後、加水分解を行い、生じたアミン体をピリジン存在下、ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、酸無水物（例えば、無水酢酸、プロピオン酸無水物など）、塩化ベンジル、フルオレニルメチルカルボニルクロリド、パラメトキシベンジルクロリド、4-ニトロベンゾイルクロリド又は3,5-ジニトロベンゾイルクロリドと反応させて一般式ＩＶ’で表される化合物とする工程；及び
ｂ）一般式ＩＶ’で表される化合物を、二酸化セレン、ベンゼンセレン酸又はコバルトナフタレナート-酸素及びDess-Martinパーイオジナンと反応させて一般式Ｉ’で表される化合物を得る工程；を有する、上記方法。

＜１２＞ 上記＜１１＞において、一般式Ｉ’中、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり、ａ）においてジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド又はメトキシカルボニルクロリドを用い、且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。
＜１３＞ 下記一般式ＩＩ（式中、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物の製造方法であって、
ｃ）一般式ＩＩＩｂで表される化合物を、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン又はトリメチルホスフィンもしくはこれらの固相担持体で還元した後、加水分解を行い、生じたアミン体をピリジン存在下、酸無水物（例えば、無水酢酸、プロピオン酸無水物など）と反応させて一般式Ｖで表される化合物とする工程；
ｄ）一般式Ｖで表される化合物を、N-ヨードスクシンイミド又はヨウ素と反応させて一般式ＶＩ（式中、Ｒ^８はアルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を示す）で表される化合物とする工程；及び
ｅ）一般式ＶＩで表される化合物を、ｉ）ジアザビシクロウンデセン、ii）ベンジルオキシカルボニルクロリド、iii）ナトリウムメトキシド、及びiv）Dess-Martinパーイオジナンと順次、反応させて一般式ＩＩで表される化合物を得る工程；を有する、上記方法。

＜１４＞ 上記＜１３＞において、一般式ＩＩ中、Ｒ^３がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり、ｃ）においてトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンを用い、且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。
＜１５＞ 下記一般式ＩＩ’（式中、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物の製造方法であって、
ｃ）一般式ＩＩＩ’で表される化合物を、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン又はトリメチルホスフィンもしくはこれらの固相担持体で還元した後、加水分解を行い、生じたアミン体をピリジン存在下、酸無水物（例えば、無水酢酸、プロピオン酸無水物など）と反応させて一般式Ｖ’で表される化合物とする工程；
ｄ）一般式Ｖ’で表される化合物を、N-ヨードスクシンイミド又はヨウ素と反応させて一般式ＶＩ’（式中、Ｒ^８はアルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を示す）で表される化合物とする工程；及び
ｅ）一般式ＶＩ’で表される化合物を、ｉ）ジアザビシクロウンデセン、ii）ベンジルオキシカルボニルクロリド、iii）ナトリウムメトキシド、及びiv）Dess-Martinパーイオジナンと順次、反応させて一般式ＩＩ’ で表される化合物を得る工程；を有する、上記方法。

＜１６＞ 上記＜１５＞において、一般式ＩＩ中、Ｒ^３がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり、ｃ）においてトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンを用い、且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。
＜１７＞ 上記＜１１＞又は＜１２＞もしくは＜１５＞又は＜１６＞において、一般式ＩＩＩ’ａ又はＩＩＩ’ｂで表される化合物は、下記ｆ）工程及びｇ）工程により得られるのがよい。
ｆ）式ＶＩＩ（式ＶＩＩ中、ＹはＹ−１〜Ｙ−６で表される基の１種を示す）で表される化合物を、一般式ＶＩＩＩ（式ＶＩＩＩ中、Ｒ^５は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ、Ａｓ、Ｎ又はＳ、特にＰであり、ｑは１又は２の整数であり（ＸがＰ、Ａｓ又はＮである場合ｑは２であり、ＸがＳである場合ｑは１である）、ｎは０〜３の整数であり、Ａ_１〜Ａ_４は各々独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ベンゾイル、アセチル又はＡ_２とＡ_３とで環を形成したものである）で表される配位子及び金属種Ｍ（Ｍはチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ガリウム及び希土類元素からなる群から選ばれる）を含む触媒下で、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジド、ｔ−ブチルジメチルシリルアジド、アジ化水素、アジ化トリブチルスズ、トリメチルゲルマニウムアジド又は（ＣＨ_３）_３ＳｉＮＨＣＯＸ（式中、Ｘはｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基又はメチル基を示す）と反応させて一般式ＩＸ（式ＩＸ中、Ｙは上述と同義である）又は一般式ＩＶ’ （式ＩＶ’中、Ｒ^１はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物を得る工程；及び
ｇ）該式ＩＸで表される化合物を、ｉ）ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、酸無水物（例えば、無水酢酸、プロピオン酸無水物など）、塩化ベンジル、フルオレニルメチルカルボニルクロリド、パラメトキシベンジルクロリド、4-ニトロベンゾイルクロリド又は3,5-ジニトロベンゾイルクロリド及び4-ジメチルアミノピリジン、及びii）ＮａＯＨと順次反応させて、一般式ＩＩＩ’ ａ又はＩＩＩ’ｂで表される化合物を得る工程。
なお、希土類元素として、イッテルビウム、イットリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム及びエルビウムからなる群から選ばれるのがよい。

＜１８＞ 上記＜１５＞又は＜１７＞において、ｄ’）ｆ）工程で得られた一般式ＩＶ’で表される化合物を、N-ヨードスクシンイミド又はヨウ素と反応させる工程；及びｅ’）ｄ’）工程で得られた化合物を、ｉ）ジアザビシクロウンデセン、ii）ベンジルオキシカルボニルクロリド、iii）ナトリウムメトキシド、及びiv）Dess-Martinパーイオジナンと順次、反応させて前記一般式ＩＩ’ で表される化合物を得る工程；を有するのがよい。
＜１９＞ 上記＜１７＞又は＜１８＞において、ＸはＰであり、ＹはＹ−２又はＹ−３であり、Ｒ^１はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり、Ｒ^２はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。
＜２０＞ 上記＜１７＞〜＜１９＞のいずれかにおいて、触媒に含まれる金属種Ｍが、Ｍ_ｍ（ＺＲ^７）_ｎ（ＺはＮ又はＯを示し、Ｒ^７は炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｍ及びｎは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドで含まれるのがよい。

＜２１＞ 上記＜１７＞〜＜２０＞のいずれかにおいて、触媒に含まれる金属種Ｍが、イットリウムであるのがよい。
＜２２＞ 上記＜１７＞〜＜２１＞のいずれかにおいて、触媒に含まれる金属種Ｍが、イットリウムトリイソプロポキシド又はイットリウムトリス−［N,N-ビス（トリメチルシリル）アミド］で含まれるのがよい。
＜２３＞ 上記＜１７＞〜＜２２＞のいずれかにおいて、Ａ_１及びＡ_４が水素であり、Ａ_２及びＡ_３がフッ素であるのがよい。

＜２４＞ 一般式ＩＩＩ’（式ＩＩＩ中、Ｒ^１は、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物の製造方法であって、
ｆ）式ＶＩＩ（式ＶＩＩ中、ＹはＹ−１〜Ｙ−６で表される基の１種を示す）で表される化合物を、一般式ＶＩＩＩ（式ＶＩＩＩ中、Ｒ^５は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ、Ａｓ、Ｎ又はＳ、特にＰであり、ｑは１又は２の整数であり（ＸがＰ、Ａｓ又はＮである場合ｑは２であり、ＸがＳである場合ｑは１である）、ｎは０〜３の整数であり、Ａ_１〜Ａ_４は各々独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ベンゾイル、アセチル又はＡ_２とＡ_３とで環を形成したものである）で表される配位子及び金属種Ｍ（Ｍはチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ガリウム及び希土類元素からなる群から選ばれる）を含む触媒下で、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジド、ｔ−ブチルジメチルシリルアジド、アジ化水素、アジ化トリブチルスズ、トリメチルゲルマニウムアジド又は（ＣＨ_３）_３ＳｉＮＨＣＯＸ（式中、Ｘはｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基又はメチル基を示す）と反応させて一般式ＩＸ（式ＩＸ中、Ｙは上述と同義である）で表される化合物を得る工程；及び
ｇ）該式ＩＸで表される化合物を、ｉ）ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、酸無水物（例えば、無水酢酸、プロピオン酸無水物など）、塩化ベンジル、フルオレニルメチルカルボニルクロリド、パラメトキシベンジルクロリド、4-ニトロベンゾイルクロリド又は3,5-ジニトロベンゾイルクロリド及び4-ジメチルアミノピリジン、及びii）ＮａＯＨと順次反応させて、一般式ＩＩＩ’ で表される化合物を得る工程；を有する、上記方法。
なお、希土類元素として、イッテルビウム、イットリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム及びエルビウムからなる群から選ばれるのがよい。

＜２５＞ 上記＜２４＞において、ＸはＰであり、ＹはＹ−２又はＹ−３であり、Ｒ^１はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり、Ｒ^２はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。
＜２６＞ 上記＜２４＞又は＜２５＞において、触媒に含まれる金属種Ｍが、Ｍ_ｍ（ＺＲ^７）_ｎ（ＺはＮ又はＯを示し、Ｒ^７は炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｍ及びｎは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドで含まれるのがよい。

＜２７＞ 上記＜２４＞〜＜２６＞のいずれかにおいて、触媒に含まれる金属種Ｍが、イットリウムであるのがよい。
＜２８＞ 上記＜２４＞〜＜２７＞のいずれかにおいて、触媒に含まれる金属種Ｍが、イットリウムトリイソプロポキシド又はイットリウムトリス−［N,N-ビス（トリメチルシリル）アミド］で含まれるのがよい。
＜２９＞ 上記＜２４＞〜＜２８＞のいずれかにおいて、Ａ_１及びＡ_４が水素であり、Ａ_２及びＡ_３がフッ素であるのがよい。
＜３０＞ 上記＜１＞において、一般式Ｉ中、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基であるのがよい。
＜３１＞ 上記＜１＞において、一般式Ｉ中、Ｒ^１がアセチル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基であるのがよい。
＜３２＞ 上記＜５＞において、一般式Ｉ’中、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基であるのがよい。
＜３３＞ 上記＜５＞において、一般式Ｉ’中、Ｒ^１がアセチル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基であるのがよい

＜３４＞ 上記＜３＞において、一般式ＩＩ中、Ｒ^３がアセチル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基であるのがよく、好ましくはＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基であるのがよい。
＜３５＞ 上記＜７＞において、一般式ＩＩ’中、Ｒ^３がアセチル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基であるのがよく、好ましくはＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基であるのがよい。

＜３６＞ 下記式ＩＩｃ（式中、Ａｃはアセチル基であり且つＲ^４ａはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基であるのがよく、好ましくはＲ^４ａがｔ−ブトキシカルボニル基である（以下、同じ記号は同じ定義を有する））で表される化合物の製造方法であって、
ｊ）下記式ＩＩＩｃで表される化合物を、ヨウ素及び炭酸カリウムと反応させた後、ジアザビシクロウンデセンと反応させて、下記式ＸＩで表される化合物を得る工程；
ｋ）該式ＸＩで表される化合物をｉ）ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、トリクロロエトキシカルボニルクロリド又はアリルオキシカルボニルクロリド、及びｉｉ）トリエチルアミンと反応させ、これにより得られた化合物を2,6-ルチジン及びチオ酢酸と反応させて、下記式ＸＩＩで表される化合物を得る工程；及び
ｌ）該式ＸＩＩで表される化合物を炭酸セシウム及びDess-Martinパーイオジナンと順次反応させて、前記式ＩＩｃで表される化合物を得る工程；
を有する、上記方法。

＜３７＞ 下記式ＩＩ’ｃ（式中、Ａｃはアセチル基であり且つＲ^４ａはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基であるのがよく、好ましくはＲ^４ａがｔ−ブトキシカルボニル基である（以下、同じ記号は同じ定義を有する））で表される化合物の製造方法であって、
ｊ）下記式ＩＩＩ’ｃで表される化合物を、ヨウ素及び炭酸カリウムと反応させた後、ジアザビシクロウンデセンと反応させて、下記式ＸＩ’で表される化合物を得る工程；
ｋ）該式ＸＩ’で表される化合物をｉ）ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、トリクロロエトキシカルボニルクロリド又はアリルオキシカルボニルクロリド、及びｉｉ）トリエチルアミンと反応させ、これにより得られた化合物を2,6-ルチジン及びチオ酢酸と反応させて、下記式ＸＩＩ’で表される化合物を得る工程；及び
ｌ）該式ＸＩＩ’で表される化合物を炭酸セシウム及びDess-Martinパーイオジナンと順次反応させて、前記式ＩＩ’ｃで表される化合物を得る工程；
を有する、上記方法。

本発明により、原料としてシキミ酸を用いない、新規な抗ウイルス薬リン酸オセルタミビル（商標名：タミフル）の製造方法、該製造方法に用いる原料又は中間体を提供することができる。また、本発明により、これら原料又は中間体の製造方法を提供することができる。
また、本発明により、抗ウイルス薬リン酸オセルタミビル（商標名：タミフル）の原料に限らない、新規なα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体及びその製造方法、並びにα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体の中間体の製造方法を提供することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
なお、本願において、略号を用いる場合、特記しない限り、以下の通りである。
「Ｂｏｃ」＝「ｔ−ブトキシカルボニル」、「Ｂｏｃ_２Ｏ」＝「ジｔ−ブチルジカーボネート」、「Ｚ」＝「ベンジルオキシカルボニル」、「Ａｃ」＝「アセチル」、「Ｂｎ」＝「ベンジル」、「Ｆｍｏｃ」＝「フルオレニルメトキシカルボニル」、「ＣｂｚＣｌ」＝「ベンジルオキシカルボニルクロリド」、「ＰＭＢ」＝「パラメトキシベンジル」、「ＤＭＰ」＝「Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ パーイオジナン」、「ＮＩＳ」＝「Ｎ−ヨードスクシンイミド」、「ＤＢＵ」＝「ジアザビシクロウンデセン」、「ＤＭＡＰ」＝「４−ジメチルアミノピリジン」、「ＴＭＳＮ_３」＝「トリメチルシリルアジド」、「ＴＥＳＮ_３」＝「トリエチルシリルアジド」、「ＴＢＤＭＳＮ_３」＝「ｔ−ブチルジメチルシリルアジド」、「ＨＮ_３」＝「アジ化水素」、「Ｂｕ_３ＳｎＮ_３」＝「アジ化トリブチルスズ」、「Ｍｅ_３ＧｅＮ_３」＝「トリメチルゲルマニウムアジド」。

＜α、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体＞
本発明は、一般式Ｉ又はＩＩで表されるα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体を提供する。なお、一般式Ｉ又はＩＩは、立体異性体を全て包含する。
一般式Ｉ又はＩＩ中、Ｒ^１〜Ｒ^４は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す。
特に、一般式Ｉにおいて、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。
また、一般式ＩＩにおいて、Ｒ^３がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。特に、一般式ＩＩにおいて、Ｒ^３がアセチル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基であるのがよく、好ましくはＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基であるのがよい。

特に、本発明は、一般式Ｉ’又はＩＩ’で表されるα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体を提供する。ここで、Ｒ^１〜Ｒ^４は、上記と同じ定義を有する。
特に、一般式Ｉ’において、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。
また、一般式ＩＩ’において、Ｒ^３がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であるのがよい。特に、一般式ＩＩ’において、Ｒ^３がアセチル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基であるのがよく、好ましくはＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基であるのがよい。

一般式Ｉ又はＩＩ、特にＩ’又はＩＩ’で表されるα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体は、後述するように、リン酸オセルタミビル（商標名：タミフル）の出発原料として用いることができる。また、一般式Ｉ又はＩＩ、特にＩ’又はＩＩ’で表されるα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体は、後述のように調製することができる。したがって、一般式Ｉ又はＩＩ、特にＩ’又はＩＩ’で表されるα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体は、α、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体を経由してリン酸オセルタミビル（商標名：タミフル）を製造する方法において、中間体としても認識される。
なお、本願の一般式Ｉ又はＩＩ、特にＩ’又はＩＩ’で表されるα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体は、上述のリン酸オセルタミビル（商標名：タミフル）の出発原料又は中間体としてだけではなく、各種の原料として用いることができる。

＜α、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体の製造方法＞
上述のα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体は、次のように製造することができる。
即ち、上述の一般式Ｉ又はＩ’で表される化合物は、次のように調製することができる。
ａ）一般式ＩＩＩａ又はＩＩＩ’ａで表される化合物を、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン又はトリメチルホスフィンもしくはこれらの固相担持体で還元した後、加水分解を行い、生じたアミン体をピリジン存在下、ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、酸無水物（例えば、無水酢酸、プロピオン酸無水物など）、塩化ベンジル、フルオレニルメチルカルボニルクロリド、パラメトキシベンジルクロリド、4-ニトロベンゾイルクロリド又は3,5-ジニトロベンゾイルクロリドと反応させて一般式ＩＶで表される化合物とし、
ｂ）一般式ＩＶで表される化合物を、二酸化セレン、ベンゼンセレン酸又はコバルトナフタレナート-酸素及びDess-Martinパーイオジナンと反応させて、一般式Ｉ又はＩ’で表される化合物を得ることができる。

ここで、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基、特にｔ−ブトキシカルボニル基であり、ａ）においてジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド又はメトキシカルボニルクロリドを用い、且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基、特にｔ−ブトキシカルボニル基であるのがよい。

なお、上記ａ）工程は、用いる一般式ＩＩＩａ又はＩＩＩ’ａで表される化合物を含めた化合物などに依存するが、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどを用いるのがよく、溶媒・温度などは、有機合成に広く用いられる溶媒・温度などの条件下で行うのが好ましい。
また、上記ｂ）工程は、用いる一般式ＩＶ又はＩＶ’で表される化合物を含めた化合物などに依存するが、有機合成に広く用いられる溶媒・温度などの条件下で行うのが好ましい。

また、上述の一般式ＩＩ又はＩＩ’で表される化合物は、次のように調製することができる。
ｃ）一般式ＩＩＩｂで表される化合物を、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン又はトリメチルホスフィンもしくはこれらの固相担持体で還元した後、加水分解を行い、生じたアミン体をピリジン存在下、酸無水物（例えば、無水酢酸、プロピオン酸無水物など）と反応させて一般式Ｖで表される化合物とし、
ｄ）一般式Ｖで表される化合物を、N-ヨードスクシンイミド又はヨウ素と反応させて一般式ＶＩ（式中、Ｒ^８はアルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を示す）で表される化合物とし、
ｅ）一般式ＶＩで表される化合物を、ｉ）ジアザビシクロウンデセン、ii）ベンジルオキシカルボニルクロリド、iii）ナトリウムメトキシド、及びiv）Dess-Martinパーイオジナンと順次、反応させて一般式ＩＩ又はＩＩ’で表される化合物を得ることができる。

ここで、Ｒ^３がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基、特にｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｃ）においてトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンを用い、且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基、特にベンジルオキシカルボニル基であるのがよい。

なお、上記ｃ）工程は、用いる一般式ＩＩＩｂ又はＩＩＩ’ｂで表される化合物を含めた化合物などに依存するが、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と略記する場合がある）、ジオキサン、エーテル、トルエン、塩化メチレン、水などの溶媒を用い、０〜８０℃の温度条件下などで行うのが好ましい。
また、上記ｄ）工程は、用いる一般式Ｖ又はＶ’で表される化合物を含めた化合物などに依存するが、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、エーテルなどの溶媒を用い、０〜８０℃の温度条件下などで行うのが好ましい。
さらに、上記ｅ）工程は、用いる一般式ＶＩ又はＶＩ’で表される化合物を含めた化合物などに依存するが、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、エーテル、ＴＨＦ、水などの溶媒を用い、０〜８０℃の温度条件下などで行うのが好ましい。

また、上記一般式ＩＩ又はＩＩ’中、Ｒ^３がアセチル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基であるのがよく、好ましくはＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基である化合物（下記式ＩＩｃ又はＩＩ’ｃで表される化合物（式中、Ｒ^４ａはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基であるのがよく、好ましくはＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基である））は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩ’ａ、特に該式ＩＩＩａ又はＩＩＩ’ａのＲ^３がｔ−ブトキシカルボニル基である化合物（下記式ＩＩＩｃ又はＩＩＩ’ｃ）から、次の方法により得ることができる。
即ち、ｊ）下記式ＩＩＩｃ又はＩＩＩ’ｃで表される化合物を、ヨウ素及び炭酸カリウムと反応させた後、ジアザビシクロウンデセンと反応させて、下記式ＸＩ又はＸＩ’で表される化合物を得る工程；
ｋ）該式ＸＩ又はＸＩ’で表される化合物をｉ）ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、トリクロロエトキシカルボニルクロリド又はアリルオキシカルボニルクロリド、及びｉｉ）トリエチルアミンと反応させ、これにより得られた化合物を2,6-ルチジン及びチオ酢酸と反応させて、下記式ＸＩＩ又はＸＩＩ’で表される化合物を得る工程；及び
ｌ）該式ＸＩＩ又はＸＩＩ’で表される化合物を炭酸セシウム及びDess-Martinパーイオジナンと順次反応させる工程；により、式ＩＩｃ又はＩＩ’ｃで表される化合物を得ることができる。

なお、上記ｊ）工程は、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン、メタノール、エーテルなどの溶媒を用い、−１０〜８０℃の温度条件下などで行うのが好ましい。
また、上記ｋ）工程は、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン、エーテルなどの溶媒を用い、−１０〜８０℃の温度条件下などで行うのが好ましい。
さらに、上記ｌ）工程において、炭酸セシウムとの反応は、ブタノール、プロパノール、エタノールなどの溶媒を用い、Dess-Martinパーイオナジンとの反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの溶媒を用い、−１０〜８０℃の温度条件下などで行うのが好ましい。

＜α、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体の中間体の製造方法＞
さらに、本発明は、一般式Ｉ又はＩ’もしくはＩＩ又はＩＩ’で表されるα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体の中間体を製造する方法をも提供する。
上述のように、一般式Ｉ又はＩ’もしくはＩＩ又はＩＩ’で表されるα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体は、一般式ＩＩＩａ又はＩＩＩ’ ａもしくはＩＩＩ’ｂ又はＩＩＩｂ（一般式ＩＩＩ’と略記することができる）で表される化合物から調製される。これらの化合物は、次のような方法により調製することができる。したがって、本発明は、上述のα、β-不飽和シクロヘキサノン誘導体の製法における中間体、即ち一般式ＩＩＩ’で表される化合物の製造法を提供する。
以下、一般式ＩＩＩ’で表される化合物の製造法を説明する。

ｆ）式ＶＩＩ（式ＶＩＩ中、ＹはＹ−１〜Ｙ−６で表される基の１種を示す）で表される化合物を、一般式ＶＩＩＩ（式ＶＩＩＩ中、Ｒ^５は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ、Ａｓ、Ｎ又はＳ、特にＰであり、ｑは１又は２の整数であり（ＸがＰ、Ａｓ又はＮである場合ｑは２であり、ＸがＳである場合ｑは１である）、ｎは０〜３の整数であり、Ａ_１〜Ａ_４は各々独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ベンゾイル、アセチル又はＡ_２とＡ_３とで環を形成したものである）で表される配位子及び金属種Ｍ（Ｍはチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ガリウム及び希土類元素からなる群から選ばれる）を含む触媒下で、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジド、ｔ−ブチルジメチルシリルアジド、アジ化水素、アジ化トリブチルスズ、トリメチルゲルマニウムアジド又は（ＣＨ_３）_３ＳｉＮＨＣＯＸ（式中、Ｘはｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基又はメチル基を示す）と反応させて一般式ＩＸ（式ＩＸ中、Ｙは上述と同義である）又は一般式ＩＶ’ （式ＩＶ’中、Ｒ^１は上記と同義である）で表される化合物を得る工程；及び
ｇ）該式ＩＸで表される化合物を、ｉ）ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、酸無水物（例えば、無水酢酸、プロピオン酸無水物など）、塩化ベンジル、フルオレニルメチルカルボニルクロリド、パラメトキシベンジルクロリド、4-ニトロベンゾイルクロリド又は3,5-ジニトロベンゾイルクロリド及び4-ジメチルアミノピリジン、及びii）ＮａＯＨと順次反応させる工程を有することにより、一般式ＩＩＩ’ で表される化合物を得ることができる。

ｆ）工程に用いられる一般式ＶＩＩで表される化合物中、ＹはＹ−２又はＹ−３であるのが好ましい。

ｆ）工程において、用いられる触媒は、上述のように、配位子と金属種Ｍとからなる。
ここで、金属種Ｍは、Ｍ_ｍ（ＺＲ^７）_ｎ（ＺはＮ又はＯを示し、Ｒ^７は炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｍ及びｎは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドで含まれるのがよい。
なお、Ｍのうち、希土類元素として、イッテルビウム、イットリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム及びエルビウムからなる群から選ばれるのがよい。Ｍは、特にイットリウムであるのがよく、金属種Ｍが、イットリウムトリイソプロポキシド又はイットリウムトリス−［N,N-ビス（トリメチルシリル）アミド］で含まれるのが特に好ましい。

ｆ）工程で用いられる一般式ＶＩＩＩで表される配位子において、ＸはＰであるのが好ましい。また、Ａ_１及びＡ_４が水素であり、Ａ_２及びＡ_３がフッ素であるのが好ましい。なお、一般式ＶＩＩＩにおいて、ｑが２の場合、置換基Ｒ^５は同じであっても異なってもよい。
なお、ｆ）工程は、用いる化合物などに依存するが、プロピオンニトリル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、塩化メチレン、トルエン、エーテルなどの溶媒を用い、−４０〜１００℃の温度条件などの条件下で行うのが好ましい。

なお、ｆ）工程により、一般式ＩＶ又はＩＶ’（以下、この説明においては単に「ＩＶ」と略記する）で表される化合物を得られる。これは、上述のように、一般式ＩＩ又はＩＩ’ （以下、この説明においては単に「ＩＩ」と略記する）で表される化合物（エノン体）の原料又は中間体であるか、もしくは一般式Ｉ又はＩ’ （以下、この説明においては単に「Ｉ」と略記する）で表される化合物（エノン体）の原料又は中間体である。したがって、この一般式ＩＶで表される化合物を用いて、一般式Ｉ又はＩＩで表される化合物を得ることができる。即ち、ｂ’）一般式ＩＶで表される化合物を二酸化セレン、ベンゼンセレン酸又はコバルトナフタレナート-酸素及びDess-Martinパーイオジナンと反応させて一般式Ｉで表される化合物を得ることができる。また、ｄ’）一般式ＩＶ’で表される化合物を、N-ヨードスクシンイミド又はヨウ素と反応させる工程；及びｅ’）ｄ’）工程で得られた化合物を、ｉ）ジアザビシクロウンデセン、ii）ベンジルオキシカルボニルクロリド、iii）ナトリウムメトキシド、及びiv）Dess-Martinパーイオジナンと順次、反応させる工程；を有することにより、一般式ＩＩ で表される化合物を得ることできる。ここで、ｂ’）、ｄ’）及びｅ’）工程は、それぞれｂ）、ｄ）及びｅ）工程で上述した溶媒、各種条件などを用いることができる。

ｇ）工程のｉ）において、ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド又はメトキシカルボニルクロリドを用いるのが好ましい。
なお、ｇ）工程は、用いる化合物などに依存するが、アセトニトリル、プロピオンニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ＴＨＦ、エーテル、水などの溶媒を用い、０〜１００℃の温度条件などの条件下で行うのが好ましい。
以下、実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、図１は、以下の実施例を俯瞰するスキームである。

不斉配位子VIII (92.1 mg, 0.2 mmol)のＴＨＦ溶液（3 mL）にY(Oi-Pr)₃ (0.2 M THF溶液、0.5 mL, 0.1 mmol)を室温で加え、生じた溶液を45〜60℃で１時間攪拌した。溶媒を留去後、１時間減圧下（< 5 mmHg）室温で乾燥させた。ここに原料アジリジンVII (1.45 g, 5 mmol)とプロピオニトリル（25 mL）を加え０℃に冷却後、トリメチルシリルアジド（0.98 mL, 7.5 mmol）を加えた。４８時間室温で反応させた後、水と酢酸エチルを加えた。生成物を抽出したのち、有機層をボウ硝乾燥、ろ過、留去を行い、生じた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する（酢酸エチル：ヘキサン＝1:4→2:3）ことで生成物IXを得た（1.59 g, 96%）。光学活性HPLCにより生成物のエナンチオマー過剰率を91% eeと決定した。
colorless solid; IR (KBr): 3112, 3085, 2908, 2896, 1677, 1537, 1341, 1293, 729, 720, 674 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃): δ= 9.19 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.60 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃): δ= 174.5, 148.6, 137.1, 128.7, 122.1, 121.8, 37.5, 23.8; MS (ESI): m/z 312 [M+Na⁺]; Anal. calcd for C₁₃H₁₁N₃O₅: C, 53.98; H, 3.83; N, 14.53%. Found: C, 54.01; H, 3.98; N, 14.47%.

＜実施例１における金属種の検討＞
実施例１において用いたイットリウム（Y(Oi-Pr)₃）の代わりに、下記表１に示す金属種を用いた。表１から、イットリウムが高いエナンチオマー過剰率をもたらすことがわかる。

VIIに相当するパラニトロベンゾイルアジリジンを原料とすることで同様な方法によりIXに相当するパラニトロベンゾイル体を収率90%で得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.60 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H).

VIIからTMSNHCOOt-Buをトリメチルシリルアジドの代わりに用いることで、IVに相当する化合物を収率5%で得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 9.19 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.60 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

3,5-ジニトロベンゾイル体IX (2.26 g, 6.82 mmol)のアセトニトリル（50 mL）溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（416 mg, 3.41 mmol）とBoc₂O (2.2 g, 10.2 mmol)を加え室温で１２時間攪拌した。０℃に冷却後、4 M NaOH水溶液40 mLを加え、室温で４時間攪拌した。アセトニトリルを減圧留去したのち、水と塩化メチレンで分液を行い、有機層を分離後ボウ硝で乾燥した。ろ過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）ことにより、Boc体IIIを得た（1.46 g, 収率90%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 5.61 (m, 2H), 4.59 (br, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI): m/z 261 [M+Na⁺].

アジド体III (357 mg, 1.5 mmol)のＴＨＦ溶液（3 mL）にトリフェニルホスフィン（787 mg, 3.0 mmol）を加え、４０℃で２時間攪拌した。ここに水（1mL）を加え、６０℃でさらに１６時間攪拌した。メタノールとボウ硝を加え１５分攪拌した後、ろ過、濃縮した。残渣をアセトニトリル（3 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（0.31 mL, 2.25 mmol）とBoc₂O (0.41 mL, 1.8 mmol)を加え、室温で２０時間攪拌した。溶媒留去の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９→１：７）することにより、ジＢｏｃ体IVを得た（422 mg, 収率87%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 5.56 (s, 2H), 4.88 (br, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃): δ= 156.5, 125.0, 79.3, 51.3, 32.8, 28.4; MS (ESI): m/z 335 [M+Na⁺]; IR (KBr): 3322, 2979, 1694, 1556 cm^-1; Anal. calcd for C₁₆H₂₈N₂O₄: C, 61.51; H, 9.03; N, 8.97%. Found: C, 61.28; H, 8.89; N, 8.81%.

トリメチルシリルアジドの代わりにTMSNHCOOt-Buを用いたアジリジン開環体（実施例３）は、実施例４におけるIX→IIIと同様に、ジＢｏｃ体に導けた。

IV (462 mg, 1.48 mmol)のジオキサン溶液（14.8 ml）にSeO₂ (164 mg, 1.48 mmol)とDess-Martin periodinane (941 mg, 2.22 mmol)を室温で加え、80℃に加熱して12時間攪拌を行った。原料の消失をTLCで確認した後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄の後、ボウ硝乾燥、ろ過、濃縮により、粗生成物を得た。これを塩化メチレン15 mLに溶解し、Dess-Martin periodinane (941 mg, 2.22 mmol)を氷冷下加え、40分間攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、ボウ硝乾燥を行った。ろ過後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ヘキサン = 1:2）により、Iを得た（330 mg, 収率68%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 6.98 (m, 1H), 6.12 (dd, J = 3.1, 10.1 Hz, 1H), 5.89 (brd, J = 6.8 Hz, 1H), 5.50 (brd, J = 5.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 5.4, 5.4, 18.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 10.4, 18.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃): δ= 194.7, 157.6, 155.8, 128.5, 128.5, 80.4, 79.4, 60.6, 54.2, 34.5, 28.3, 28.2; MS (ESI): m/z 349 [M+Na⁺]; IR (KBr): 3322, 2979, 1687, 1540 cm^-1;
Ｉは、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いて各エナンチオマーの分離・精製が可能である（Daicel, CHIRALPAK AD-H, 2-プロパノール/ヘキサン＝１/２０、flow：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、detection at 254 nm；ｔ_Ｒ：１５．２分及び１７．０分）。
旋光度：［α］^２０ _Ｄ＝−１１６．３（ｃ＝０．９４５，ＣＨＣｌ_３）。

実施例７と同様にBoc,Ac体から反応を行うことによって、相当する２種類のエノン体を得た。
異性体１： ¹H NMR (CDCl₃): δ= 6.98 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.60 (brd, J = 7.1 Hz, 1H), 5.52 (brd, J = 8.9 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 2.0 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
異性体２： ¹H NMR (CDCl₃): δ= 6.98 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.54 (brd, J = 8.6 Hz, 1H), 4.95 (brd, J = 8.9 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 2.0 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
これら２種類のエノン体のうち、Ｉ−ａで示すエノン体は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いて各エナンチオマーの分離・精製が可能である（Daicel, CHIRALPAK AD-H, 2-プロパノール/ヘキサン＝１/９、flow：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、detection at 254 nm；ｔ_Ｒ：１５．４分（１８．４分：エナンチオマー）。
旋光度：［α］^２６ _Ｄ＝−１４９．２（ｃ＝０．３１３，ＣＨＣｌ_３）。

エノン体I (838 mg, 2.57 mmol)とNi(COD)₂ (820 mg, 2.57 mmol)のTHF (40 mL)溶液に、TMSCN (0.51 mL, 3.85 mmol)を氷冷下で加え、室温にして１時間攪拌を行った。その後、TMSCN (0.51 mL, 3.85 mmol)を追加し、室温でさらに３時間反応を続けた。原料消失をTLCで確認の後、セライトで反応液をろ過し、水と酢酸エチルを加えて生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ボウ硝乾燥、ろ過し、粗生成物を得た。これをアセトニトリル (40 mL)に溶解させ、Pd(OAc)₂ (864 mg, 3.85 mmol)を加えて50℃で４時間反応を行った。反応液をセライトろ過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル：ヘキサン = 1:2）することにより、g-ケトニトリルを得た（446 mg, 収率49%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 6.61 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 6.1, 12.8 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 4.6, 18.6 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).

リチウムトリｔ−ブトキシアルミナムヒドリド（1 M THF溶液、0.58 mL, 0.58 mmol）をＴＨＦ（4 mL）に溶解し、g-ケトニトリル（50.6 mg, 0.144 mmol）のＴＨＦ (3 mL) 溶液を氷冷下滴下した。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、ボウ硝乾燥、ろ過、濃縮を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで（酢酸エチル：ヘキサン＝1:2→ 1:1）アルコール体を単一の立体異性体として与えた（47.7 mg, 収率94%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 6.47 (tlike, J = 2.4 Hz, 1H), 5.54 (br, 1H), 4.80 (brd, J = 8.9 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 5.2, 17.4 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).

トリフェニルホスフィン（124 mg, 0.473 mmol）をＴＨＦ（6.3 mL）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD, 40%トルエン溶液、0.22 mL, 0.473 mmol）、アルコール体（66.9 mg, 0.189 mmol）のＴＨＦ溶液（3.1 mL）を氷冷下で滴下した。３０分後反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで（酢酸エチル：ヘキサン＝1:3→1:2）、アジリジン体を得た（55.4 mg, 収率87%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 6.88 (dd, J = 3.4, 4.6 Hz, 1H), 4.54 (br, 1H), 4.45 (br, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).

アジリジン（22.6 mg, 0.0674 mmol）を３−ペンタノール（0.5 mL）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテルコンプレックスの３−ペンタノール溶液（0.1 M, 1 mL, 0.10 mmol）を氷冷下で滴下した。１時間後、水、飽和重曹水、酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄、ボウ硝乾燥、ろ過、濃縮により得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い（酢酸エチル：ヘキサン＝1:4）、3-ペンチルエーテル体を得た（14.9 mg, 収率52%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 6.45 (s, 1H), 5.24 (brd, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (brd, J = 8.2 Ha, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.33 (br quintet, J = 5.5 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 4.6, 12.8 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.49 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.7 Hz, 3H).

3-ペンチルエーテル体（6.7 mg, 0.158 mmol）の塩化メチレン溶液（0.3 mL）に氷冷下でトリフルオロ酢酸（TFA, 24 mL, 0.316 mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣を塩化メチレン（0.2 mL）に溶解した後、氷冷下でトリエチルアミン（11 mL, 0.079 mmol）とBoc₂O (0.0158 mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。室温で３時間攪拌後、反応液を濃縮しプレパラティブTLCで精製することにより（酢酸エチル：メタノール＝10:1）、モノBoc体を得た（3.2 mg, 収率63%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 6.47 (dd, J = 1.5, 2.5 Hz, 1H), 5.13, (br, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.32 (quintet, J = 5.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 6.7, 9.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 4.9, 17.4 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

モノBoc体（4.2 mg, 0.013 mmol）のピリジン溶液（0.3 mL）に無水酢酸と４−ジメチルアミノピリジンを加えて、氷冷下２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣで精製することで、Boc,Ac体を得た（3.5 mg, 収率74%）。これに塩酸―エタノール（0.4 mL）を加え、６０℃で２時間反応させた。濃縮後、飽和重曹水と1 N NaOH水を加え、塩化メチレンで抽出を行った。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄、ボウ硝乾燥、ろ過、濃縮により得られる残渣を逆層プレパラティブＴＬＣで精製することによって（アセトニトリル：水＝２：１）タミフルの遊離アミン体を合成した。ここにリン酸をくわえることで、タミフルを結晶として得た。

実施例５記載のIII →IVと同様に、最後の工程でＢｏｃ化のかわりにアセチル化を行うことで、Vに導いた。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 6.21 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58 (m, 2H), 4.65 (brd, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI): m/z 277 [M+Na⁺].

Boc,Ac体V (804 mg, 3.16 mmol)のクロロホルム溶液（50 mL）にＮ−ヨードスクシンイミド（NIS: 1.08 g, 4.72 mmol）を加え、室温で２３時間攪拌した。NIS 500 mgを追加し、６０℃で１０時間攪拌を続けた。ここにDBU (1.5 mL, 6.32 mmol)を加え１２時間反応を行い、その後反応液を濃縮した。重曹（584 mg, 6.96 mmol）、水（10 mL）、塩化メチレン（20 mL）を順次加え、ベンジルオキシカルボニルクロリド（ZCl, 0.5 mL, 3.48 mmol）を室温で加えた。反応液に水と塩化メチレンを加え、分液、有機層をボウ硝乾燥、ろ過、溶媒濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：２）精製することで、アセトキシ体を得た（1.09 g, 収率85%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.38 (m, 5H), 5.73 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.41 (s, 9H); MS (ESI): m/z 427 [M+Na⁺].

アセトキシ体（1.09 g, 2.69 mmol）をメタノール（40 mL）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（268 mg, 4.96 mmol）を加え室温で１０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、塩化メチレンと水を加えて分液した。塩化メチレン層をボウ硝乾燥、ろ過、溶媒留去の後、残渣に塩化メチレン（5 mL）とDess-Martin periodinane (1.34 g, 4.74 mmol)を加え３時間室温で攪拌した。反応終了後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加え、生成物を抽出した。有機層をボウ硝乾燥、ろ過、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：１）ことによって、エノンIIを得た（704 mg, 収率72%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.40 (m, 5H), 6.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.49 (tlike, J = 10 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 4.0, 16.0 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 13.5, 16.0 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI): m/z 383 [M+Na⁺].

実施例１６のベンジルオキシカルボニル化のかわりに、塩酸加水分解と二酸化マンガン酸化を行うことにより、ＶＩからさまざまな保護基を導入できるジアミン体に誘導できた。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 6.75 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).

II (148 mg, 0.42 mmol)のＴＨＦ溶液（2 mL）にジエチルシアノホスホネート（63 mL, 0.42 mmol）を室温で加え、-20℃でリチウムシアニド（2.5 mg, 0.07 mmol）を加えた。反応液を濃縮後トルエン（3 mL）を加え、封管中で１５０℃に加熱して４時間反応させた。反応液を再び濃縮し、ここにピリジン（1 mL）、Boc₂O (90 mg, 0.42 mmol)、４−ジメチルアミノピリジンを加えて室温で１０時間反応させた。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：２）、環状ウレタン体を得た（122 mg, 収率72%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.42 (m, 5H), 6.61 (brt, J = 3.3 Hz, 1H), 5.84 (brd, J = 6.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 7.0, 10.5 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 4.0, 17.5 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.52 (s, 9H); MS (ESI): m/z 436 [M+Na⁺].

環状ウレタン体（121.7 mg, 0.29 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、炭酸セシウム（8.8 mg, 0.027 mmol）を室温で加えて攪拌した。２時間後反応液を濃縮し、残渣に塩化メチレン（10 mL）とDess-Martin periodinane (208 mg, 0.49 mmol)を室温で加え１４時間反応させた。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出を行った。有機層をボウ硝乾燥、ろ過、濃縮することで、g―ケトニトリル粗生成物を得た。¹H NMRから、２工程収率96%と計算した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.39 (m, 5H), 6.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.36 (brd, J = 7.1 Hz, 1H), 5.47 (brd, J = 6.1 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 6.1, 13.4 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 4.6, 18.5 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI): m/z 407 [M+Na⁺].

（実施例２１、２２）

リチウムトリｔ−ブトキシアルミナムヒドリド（1 M THF溶液、0.23 mL, 0.23 mmol）をＴＨＦ（2.5 mL）に溶解し、g-ケトニトリル（30 mg, 0.078 mmol）のＴＨＦ (2.5 mL) 溶液を氷冷下滴下した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、ボウ硝乾燥、ろ過、濃縮を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで（酢酸エチル：ヘキサン＝1:2→ 1:1）アルコール体を単一の立体異性体として与えた（26.4 mg, 収率89%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.41 (m, 5H), 6.50 (m, 1H), 5.15 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI): m/z 410 [M+Na⁺].

トリフェニルホスフィン（21.5 mg, 0.082 mmol）をＴＨＦ（1 mL）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD, 40%トルエン溶液、35 mL, 0.082 mmol）、アルコール体（26.4 mg, 0.068 mmol）のＴＨＦ溶液（2 mL）を氷冷下で滴下した。３０分後反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで（酢酸エチル：ヘキサン＝1:3→1:2）、アジリジン体を得た（25.2 mg, 収率80%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.44 (m, 5H), 6.90 (m, 1H), 5.14 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.70 (br, 1H), 4.67 (br, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI): m/z 392 [M+Na⁺].

（実施例２３、２４）

アジリジン（11.7 mg, 0.032 mmol）を３−ペンタノール（0.1 mL）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテルコンプレックスの３−ペンタノール溶液（0.1 M, 0.63 mL, 0.063 mmol）を氷冷下で滴下した。１時間後、水、飽和重曹水、酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄、ボウ硝乾燥、ろ過、濃縮により3-ペンチルエーテル体の粗生成物を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.31 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.69 (br, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.52 (br, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.49 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 0.9 (m, 6H); MS (ESI): m/z 480 [M+Na⁺].

3-ペンチルエーテル体の塩化メチレン溶液（0.5 mL）に氷冷下でトリフルオロ酢酸（TFA, 30 mL）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣にピリジン（1 mL）、４−ジメチルアミノピリジン、無水酢酸を加えて室温で１時間反応させた。反応液を濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製にふすことで、Z, Ac体を得た（3工程収率42%）。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.37 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.55, (brd, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.48 (m, 4H), 0.87 (m, 6H); MS (ESI): m/z 422 [M+Na⁺].

Z,Ac体（3.5 mg）に4 M 塩酸―エタノール溶液を加え、６０℃で６時間反応させた。濃縮後、飽和重曹水と1 N NaOH水を加え、塩化メチレンで抽出を行った。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄、ボウ硝乾燥、ろ過、濃縮により得られる残渣を逆層プレパラティブＴＬＣで精製することによって（アセトニトリル：水＝２：１）タミフルの遊離アミン体を合成した。ここにリン酸を加えることで、タミフルを結晶として得た。

(1R,5S,6S)-6-アジド-2-オキソ-4-アザビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-3-オン（２０）：
アジド体１１（1.35g, 5.67mmol）のクロロホルム（68mL）溶液に、炭酸カリウム（2.35g, 17.02mmol）、ヨウ素（4.32g, 17.02mmol）、及びヨウ化カリウム（0.94g, 5.67mmol）を４℃で加え、反応混合液を６０℃にした。１４時間攪拌後、反応を停止させるために、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（50mL）を加えた。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（20mL）で２回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水（50mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空濃縮した。
残渣のクロロホルム（68mL）溶液に、1,8-ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（1.7mL, 11.34mmol）を４℃で加え、反応混合物を室温にした。４時間攪拌後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（EtOAc：ヘキサン＝２：１→４：１→EtOAc）で精製し、白色固体の２０（870.5mg, 4.83mmol）を収率８５％で得た。
IR (neat) ν_ｍａｘ = 3371, 2946, 2100, 1704, 1671, 1460 cm^-1; ¹H NMR (d₆-DMSO): δ=7.52 (brs, 1 H), 6.28 (dd, J = 6.3, 9.8 Hz, 1 H), 6.05 (dd, J = 5.2, 9.8 Hz, 1 H), 4.73-4.69 (m, 1 H), 3.97(brs, 1 H), 3.61 (brs, 1 H), 3.33 (s, 2 H) ppm; ¹³C NMR (d₆-DMSO): δ= 151.3, 129.8, 126.1, 65.9, 58.0,47.1, 22.2 ppm; MS (ESI): m/z 203 [M+Na+]; HRMS (EI): m/z calcd for C₇H₈N₄O₂ [M+]: 180.0642. Found: 180.0673; [α]²⁶ _D +494.8 (c = 1.02, CHCl₃, 99% ee).

tert-ブチル(1R,5S,6S)-6-アジド-3-オキソ-2-オキサ-4-アザビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-4-カルボニル（３８）：
２０（869.7mg, 4.83mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、トリエチルアミン（1.3mL, 9.66mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（59mg, 0.483mmol）、及びジ-tert-ブチルジカーボネート（1.58g, 7.24mmol）のジクロロメタン（18mL）溶液を４℃で加え、反応混合物を室温にした。２時間攪拌後、反応を停止させるために水（40mL）を加えた。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（20mL）で２回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水（50mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（EtOAc：ヘキサン＝１：２→１：１）で精製し、白色固体の３８（1.34g, 4.78mmol）を収率９９％で得た。
IR (neat) ν_ｍａｘ = 2980, 2101, 1793, 1747 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃): δ = 6.28 (dd, J = 6.3 , 9.7 Hz, 1 H), 6.01 (dd, J = 4.6, 9.7 Hz, 1 H), 4.71-4.67 (m, 1 H), 4.54-4.49 (m, 1 H), 4.09-4.04 (m, 1 H), 2.25-2.20 (m, 1 H), 2.16-2.10(m, 1 H), 1.54 (s, 9 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃): δ = 151.1, 147.6, 129.0, 126.9, 84.6, 67.0, 56.9, 52.2, 27.8, 23.1 ppm; MS (ESI): m/z 303 [M+Na+] and 203 [M-Boc+H+Na+]; HRMS (FAB): m/z calcd for C₁₂H₁₇N₄O₄ [M+H+]: 281.1244. Found: 281.1247; [α]²⁵ _D +361.0 (c = 0.97, CHCl₃, 99% ee).

tert-ブチル(1R,5S,6S)-6-（アセチルアミノ）-3-オキソ-2-オキサ-4-アザビシクロ[3.3.1]ノン-7-エン-4-カルボキシレート（２１）：
３８（1.25g, 4.46mmol）のクロロホルム（25mL）溶液に、2,6-ルチジン（5.2mL, 44.58mmol）及びチオ酢酸（3mL, 44.58mmol）を室温で加え、反応混合物を６０℃にした。１９時間攪拌後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（EtOAc：ヘキサン＝２：１→EtOAc→EtOAc：MeOH＝１０：１）で精製し、白色固体の２１（1.10g, 3.71mmol）を収率８３％で得た。
IR (neat) ν_ｍａｘ = 3336, 2979, 1776, 1735, 1675, 1541 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃): δ = 6.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J = 6.3, 9.5 Hz, 1 H), 5.91 (dd, J = 4.6, 9.5 Hz, 1 H), 4.72-4.67 (m, 1 H), 4.60-4.55 (m, 1 H), 4.52-4.48 (m, 1 H), 2.27-2.21 (m, 1 H), 2.12-2.06 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.56 (s, 9 H) ppm (Its chemical shifts depend on the substrate concentration); ¹³C NMR (CDCl₃): δ = 169.3, 150.6, 148.7, 129.7, 127.1, 84.8, 67.3, 52.4, 47.0, 27.6, 23.3, 23.0 ppm; MS （ESI）: m/z 319 [M+Na+] and 219 [M-Boc+H+Na+]; HRMS (EI): m/z calcd for C₁₄H₂0N₂O₅ [M+]: 296.1367 Found: 296.1370; [α]²⁶ _D +209.4 (c = 0.86, MeOH, 99 %ee).

tert-ブチル[(1S,2S,5R)-2-（アセチルアミノ）-5-ヒドロキシシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルバメート（３９）：
２１（933mg, 3.15mmol）のn-ブタノール（79mL）溶液に、炭酸セシウム（308mg, 0.95mmol）を４℃で加え、反応混合物を室温にした。１６時間攪拌後、反応混合物を直接、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（EtOAc→EtOAc：MeOH＝１０：１→５：１）で精製し、白色固体の３９（733mg, 2.71mmol）を収率８６％で得た。
IR (KBr)ν_ｍａｘ =3303, 2973, 2451, 1685, 1646, 1560 cm^-1; ¹H NMR (d₄-MeOH): δ =5.60 (brd, J = 10.1 Hz, 1 H), 5.47 (brd, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.40-4.31 (m, 2 H), 3.58-3.50 (m, 1 H), 2.23-2.19 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 1.61-1.53 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H) ppm; ¹³C NMR (d₄-MeOH): δ = 173.4, 158.1, 134.4, 129.4, 80.2, 67.5, 52.5, 52.1, 39.7, 28.7, 22.7 ppm; MS （ESI）: m/z 293 [M+Na+]; HRMS(FAB): m/z calcd for C₁₃H₂₃N₂O₄ [M+H+]: 271.1652. Found: 271.1652; [α]²⁶ _D +88.0 (c = 0.46, MeOH,99% ee).

tert-ブチル[(1S,2S)-2-（アセチルアミノ）-5-オキソシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルバメート（２２）：
３９（797mg, 2.95mmol）のジクロロメタン（59mL）スラリーに、Dess-Martinパーイオジナン（1.5g, 3.54mmol）を４℃で加えた。１０分間攪拌後、反応混合物を室温にした。反応混合物を１５分間攪拌し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（30mL）を該反応混合物へ加えた。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（30mL）で２回抽出した。有機層をあわせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（30mL）及び飽和食塩水（30mL）で連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（EtOAc：ヘキサン＝４：１→EtOAc→EtOAc：MeOH＝１０：１）で精製し、少量の試薬残渣を含む２２を得た。試薬残渣２２を除くために、粗生成物２２をEtOAc（20mL）で洗浄し、２２精製体（506mg, 1.89mmol, 99% ee）を収率６４％で得た。ろ液を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（EtOAc：ヘキサン＝４：１→EtOAc→EtOAc：MeOH＝１０：１）で精製し、２２（281mg）を得た。得られた２２（281mg）をEtOAc（30mL）で再結晶化し、２２精製体（209mg, 0.78mmol, 99% ee）を収率２６％で得た。エノン体２２は、収率の合計９０％で得られた。２２の光学精製体を、HPLC分析（CHIRALPAK OD-H, 2-プロパノール/ヘキサン＝１/２０、flow：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、detection at 254 nm；ｔ_Ｒ：10.4分（minor）及び15.1分（major））で測定した。
IR (KBr) ν_ｍａｘ = 3350, 3288, 2973, 1704, 1659, 1551 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃): δ = 6.80 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1 H), 6.51(brd, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.07 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1 H), 4.86 (brd, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.71-4.66 (m, 1 H), 4.12-4.02 (m, 1 H), 2.78 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J = 16.0, 13.8 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 1.44(s, 9 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃): δ = 195.9, 170.8, 156.4, 150.4, 129.8, 80.6, 53.8, 51.0, 43.4, 28.2, 23.1 ppm; MS (ESI): m/z 291 [M+Na+]; HRMS (FAB): m/z calcd for C₁₃H₂₁N₂O₄ [M+H+]: 269.1496. Found: 269.1495; [α]²⁴ _D +122.1 (c = 0.78, MeOH, 99% ee).

tert-ブチル[(1S,5S,6R)-6-（アセチルアミノ）-3-シアノ-5-ヒドロキシシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルバメート（２４）：
２２（206g, 0.768mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液に、ジエチルホスホリル・シアニド（116μL, 0.768mmol）を室温で加えた。この反応混合物を−２０℃に冷却した。１時間毎に、リチウムシアニド（合計で31.7mg, 0.96mmol）を、３度に分けて添加した。４時間攪拌後、塩化アンモニウム飽和水溶液（10mL）及び水（10mL）を、−２０℃で、この反応混合液に注いだ。生成物をEtOAc（20mL）で２回抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水（30mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空濃縮し、２３を得た。
トルエン（19mL）を、２３に加え、密閉管中、この反応混合物を１４０℃にした。４０分後、反応混合物を室温に冷却した。続いて、塩化アンモニウム飽和水溶液（10mL）及びテトラヒドロフラン（10mL）を、この反応混合物に加え、不均一な混合物を３時間、激しく攪拌した。最後に、１Ｍ ＮａＯＨ（10mL）水溶液を加え、生成物をEtOAc（20mL）で２回抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水（30mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（EtOAc：ヘキサン＝２：１→４：１→EtOAc→EtOAc：MeOH＝４０：１）で精製し、アモルファス体２４（177mg, 0.596mmol）を収率７８％で得た。
tert-ブチル｛（1S,2S,5R）-2-（アセチルアミノ）-5-シアノ-5-［（ジエトキシホスホリル）オキシ］シクロヘキサ-3-エン-1-イル｝カルバメート（２３）
¹H NMR (CDCl₃): δ = 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 5.91 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.52 (brd, J = 8.6, 9.0 Hz, 1 H), 4.19-4.10 (m, 4 H), 3.87 (brd, J = 18.9, 9.0 Hz, 1 H), 2.84 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.21(dd, J = 12.6, 12.6 Hz, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.40 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
２４: IR (neat) νmax = 3338, 2979, 2224, 1685, 1654, 1534 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃): δ = 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J = 5.2, 2.3 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.68 (brd, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.20 (brs, 1 H), 4.18-4.07 (m, 1 H), 4.01-3.93 (m, 1 H), 2.69 (dd, J = 17.8, 5.5 Hz, 1 H), 2.34-2.25 (m, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃): δ = 171.4, 157.1, 141.6, 117.4, 114.5, 80.6, 65.9, 52.8, 45.3, 34.0, 28.3, 23.0 ppm; MS (ESI): m/z 318 [M+Na+]; HRMS (FAB): m/z calcd for C₁₄H₂₂N₃O₄ [M+H+]: 296.1605. Found: 296.1640; [α]²⁵ _D +37.6 (c = 0.76, CHCl₃, 99% ee).

tert-ブチル[(1S,5R,6R)-6-（アセチルアミノ）-3-シアノ-5-ヒドロキシシクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルバメート（２５）：
２４（282mg, 0.956mmol）、トリフェニルホスフィン（501mg, 1.91mmol）、及びp-ニトロ安息香酸（320mg, 1.91mmol）のテトラヒドロフラン（19mL）溶液に、DEAD（40%トルエン溶液、0.87mL, 1.91mmol）を４℃で加えた。１５分間攪拌後、この反応混合物を−２０℃に冷却した。この反応混合物に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（3.8mL, 3.82mmol）を加えた。同温で２．５時間攪拌後、生成物をEtOAc（20mL）で２回抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水（30mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（EtOAc：ヘキサン＝４：１→EtOAc→EtOAc：MeOH＝２０：１）で精製し、白色固体の２５（227mg, 0.769mmol）を収率８０％で得た。
IR (KBr)ν_ｍａｘ = 3322, 2979, 2225, 1683, 1625, 1571 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.01 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.28-4.21 (m, 1 H), 3.92-3.81 (m, 1 H), 3.78-3.70 (m, 1 H), 2.63 (dd, J = 16.9, 5.0 Hz, 1 H), 2.32-2.22 (m, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃): δ = 173.6, 157.3, 145.3, 117.2, 109.8, 81.3, 73.1, 59.5, 47.3, 32.7, 28.2, 23.0 ppm; MS (ESI): m/z 318 [M+Na+]; HRMS (FAB): m/z calcd for C₁₄H₂₂N₃O₄ [M+H+]: 296.1605. Found: 296.1602; [α]²⁷ _D -89.1 (c = 0.69,MeOH, 99% ee).

tert-ブチル[(1S,2S,6S)-7-アセチル-4-シアノ-7-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-エン-2-イル]カルバメート（２６）：
トリフェニルホスフィン（414mg, 1.58mmol）のテトラヒドロフラン（7.9mL）溶液に、DEAD（40%トルエン溶液、0.72mL, 1.58mmol）を−２０℃で加えた。その後、この反応混合物へ、２５（234mg, 0.79mmol）のＴＨＦ（2.5mL）溶液を同温で１５分間かけて滴下した。１時間攪拌後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１回目（トリフェニルホスフィン・オキシドの除去）；EtOAc：ヘキサン＝４：１→EtOAc→EtOAc：MeOH＝２０：１、２回目（DEAD由来の残渣の除去）；Et₂O：ヘキサン＝３：１→５：１）で精製し、アモルファス体２６（114mg, 0.521mmol）を収率６６％で得た。
IR (neat) ν_ｍａｘ = 3322, 2978, 2218, 1703, 1525 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃): δ = 6.88 (dd, J = 3.5, 3.7 Hz, 1 H), 4.54 (brs, 2 H), 3.12-3.04 (m, 2 H), 2.53 (brd, J = 17.0 Hz, 1 H), 2.35 (brd, J = 17.0, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃): δ = 180.8, 154.8, 140.0, 118.1, 112.3, 80.5, 41.3, 40.5, 31.4, 30.0, 28.3, 23.1 ppm; MS (ESI): m/z 300 [M+Na+]; HRMS (FAB): m/z calcd for C₁₄H₂₀N₃O₃ [M+H+]: 278.1499. Found: 278.1500; [α]²³ _D -104.0 (c = 0.69, CHCl₃, 99% ee).

tert-ブチル[(1S,5R,6R)-6-(アセチルアミノ)-3-シアノ-5-(1-エチルプロピル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]カルバメート（２７）：
２６（119.3mg, 0.430mmol）及び活性化モルキュラーシーブ５Ａ（430mg）の3-ペンタノール・スラリー体に、BF₃・OEt₂（3-ペンタノール１Ｍ溶液、0.65mL, 0.645mmol）を−２０℃で１５分間にわたって滴下した。１時間攪拌後、この反応混合物に水（10mL）を−２０℃で注いだ。生成物をEtOAc（15mL）で２回抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水（15mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（EtOAc：ヘキサン＝１：２→２：３→１：１）で精製し、白色固体の２７（88.1mg, 0.241mmol）を収率５６％で得た。
[α]²⁶ _D -99.6 (c = 0.58, CHCl₃, 99% ee). [lit. [α]²¹ _D -108.1 (c = 0.660, CHCl₃)].
tert-ブチル［（3aR,4S,7aS）-6-シアノ-2-メチル-3a,4,5,7a-テトラヒドロ-1,3-ベンズオキサゾール-4-イル］カルバメート（２９）：
IR (neat) νmax = 3326, 2977, 2221, 1705, 1671, 1524 cm^-1; ¹H NMR (CDCl₃): δ = 6.64 (brs, 1 H), 4.92 (brd, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.82 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1 H), 3.61 (brs, 1 H), 2.79 (brd, J = 16.6 Hz, 1 H), 2.24-2.17 (m, 1 H), 1.98 (d, J = 1.2 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H) ppm; ¹³C NMR(CDCl₃): δ = 166.2, 155.3, 138.4, 117.4, 115.4, 80.2, 74.1, 66.4, 49.5, 30.0, 28.3, 14.1 ppm; MS (ESI): m/z 300 [M+Na+]; HRMS (FAB): m/z calcd for C₁₄H₂₀N₃O₃ [M+H+]: 278.1499. Found: 278.1500.

エチル(3R,4R,5S)-4-アセチルアミノ-5-アミノ-3-（1-エチルプロピル）シクロヘキセン-1-カルボキシレート（３７：Tamiflu（登録商標）-Free）：
２７（22.6mg, 0.062mmol）の濃HCl/EtOH（2.5mL）溶液を、室温で２４時間攪拌した。４℃に冷却後、水を添加しイミノエステル体を分解させた。この反応混合物を室温にして、７．５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（10mL）で洗浄した。この水層に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加え、ｐＨ＝１０となるまで攪拌した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（15mL）で４回抽出し、有機層をあわせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空濃縮し、無色油状物３７（11.5mg, 0.037mmol）を収率６０％で得た。
[α]²⁵ _D -56.6 (c = 0.995, CHCl₃). [lit. [α]²⁴ _D -56.2 (c = 0.566, CHCl₃)]。

実施例１〜実施例２５を俯瞰するスキームである。 実施例２６〜３５を俯瞰するスキームである。

Claims (31)

1. 下記一般式Ｉ（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物。
   

   
2. 前記一般式Ｉ中、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基である請求項１記載の化合物。
3. 下記一般式ＩＩ（式中、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物。
   

   
4. 前記一般式ＩＩ中、Ｒ^３がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基である請求項３記載の化合物。
5. 下記一般式Ｉ’（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物。
   

   
6. 前記一般式Ｉ’中、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基である請求項５記載の化合物。
7. 下記一般式ＩＩ’（式中、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物。
   

   
8. 前記一般式ＩＩ’中、Ｒ^３がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基である請求項７記載の化合物。
9. 下記一般式Ｉ（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物の製造方法であって、
   ａ）一般式ＩＩＩａで表される化合物を、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン又はトリメチルホスフィンもしくはこれらの固相担持体で還元した後、加水分解を行い、生じたアミン体をピリジン存在下、ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、酸無水物、塩化ベンジル、フルオレニルメチルカルボニルクロリド、パラメトキシベンジルクロリド、4-ニトロベンゾイルクロリド、又は3,5-ジニトロベンゾイルクロリドと反応させて一般式ＩＶで表される化合物とする工程；及び
   ｂ）一般式ＩＶで表される化合物を、二酸化セレン、ベンゼンセレン酸又はコバルトナフタレナート-酸素及びDess-Martinパーイオジナンと反応させて一般式Ｉで表される化合物を得る工程；を有する、上記方法。
   

   
10. 下記一般式Ｉ’（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物の製造方法であって、
    ａ）一般式ＩＩＩ’ａで表される化合物を、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン又はトリメチルホスフィンもしくはこれらの固相担持体で還元した後、加水分解を行い、生じたアミン体をピリジン存在下、ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、酸無水物、塩化ベンジル、フルオレニルメチルカルボニルクロリド、パラメトキシベンジルクロリド、4-ニトロベンゾイルクロリド、又は3,5-ジニトロベンゾイルクロリドと反応させて一般式ＩＶ’で表される化合物とする工程；及び
    ｂ）一般式ＩＶ’で表される化合物を、二酸化セレン、ベンゼンセレン酸又はコバルトナフタレナート-酸素及びDess-Martinパーイオジナンと反応させて一般式Ｉ’で表される化合物を得る工程；を有する、上記方法。
    

    
11. 下記一般式ＩＩ（式中、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物の製造方法であって、
    ｃ）一般式ＩＩＩｂで表される化合物を、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン又はトリメチルホスフィンもしくはこれらの固相担持体で還元した後、加水分解を行い、生じたアミン体をピリジン存在下、酸無水物と反応させて一般式Ｖで表される化合物とする工程；、
    ｄ）一般式Ｖで表される化合物を、N-ヨードスクシンイミド又はヨウ素と反応させて一般式ＶＩ（式中、Ｒ^８はアルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を示す）で表される化合物とする工程；及び
    ｅ）一般式ＶＩで表される化合物を、ｉ）ジアザビシクロウンデセン、ii）ベンジルオキシカルボニルクロリド、iii）ナトリウムメトキシド、及びiv）Dess-Martinパーイオジナンと順次、反応させて一般式ＩＩで表される化合物を得る工程；を有する、上記方法。
    

    
12. 下記一般式ＩＩ’（式中、Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立に、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物の製造方法であって、
    ｃ）一般式ＩＩＩ’で表される化合物を、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン又はトリメチルホスフィンもしくはこれらの固相担持体で還元した後、加水分解を行い、生じたアミン体をピリジン存在下、酸無水物と反応させて一般式Ｖ’で表される化合物とする工程；
    ｄ）一般式Ｖ’で表される化合物を、N-ヨードスクシンイミド又はヨウ素と反応させて一般式ＶＩ’（式中、Ｒ^８はアルキル基又は置換基を有してもよいベンゼン環を示す）で表される化合物とする工程；及び
    ｅ）一般式ＶＩ’で表される化合物を、ｉ）ジアザビシクロウンデセン、ii）ベンジルオキシカルボニルクロリド、iii）ナトリウムメトキシド、及びiv）Dess-Martinパーイオジナンと順次、反応させて一般式ＩＩ’ で表される化合物を得る工程；を有する、上記方法。
    

    
13. 前記一般式ＩＩＩ’ａ又はＩＩＩ’ｂで表される化合物は、
    ｆ）式ＶＩＩ（式ＶＩＩ中、ＹはＹ−１〜Ｙ−６で表される基の１種を示す）で表される化合物を、一般式ＶＩＩＩ（式ＶＩＩＩ中、Ｒ^５は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ、Ａｓ、Ｎ又はＳであり、ｑは１又は２の整数であり（ＸがＰ、Ａｓ又はＮである場合ｑは２であり、ＸがＳである場合ｑは１である）、ｎは０〜３の整数であり、Ａ_１〜Ａ_４は各々独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ベンゾイル、アセチル又はＡ_２とＡ_３とで環を形成したものである）で表される配位子及び金属種Ｍ（Ｍはチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ガリウム及び希土類元素からなる群から選ばれる）を含む触媒下で、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジド、ｔ−ブチルジメチルシリルアジド、アジ化水素、アジ化トリブチルスズ、トリメチルゲルマニウムアジド又は（ＣＨ_３）_３ＳｉＮＨＣＯＸ（式中、Ｘはｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基又はメチル基を示す）と反応させて一般式ＩＸ（式ＩＸ中、Ｙは上述と同義である）又は一般式ＩＶ’ （式ＩＶ’中、Ｒ^１は上述と同義である）で表される化合物を得る工程；及び、
    ｇ）該式ＩＸで表される化合物を、ｉ）ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、酸無水物、塩化ベンジル、フルオレニルメチルカルボニルクロリド、パラメトキシベンジルクロリド、4-ニトロベンゾイルクロリド、又は3,5-ジニトロベンゾイルクロリド及び4-ジメチルアミノピリジン、及びii）ＮａＯＨと順次反応させる工程；により、上記一般式ＩＩＩ’ａ又はＩＩＩ’ｂで表される化合物を得る、請求項１０又は１２記載の方法。
    

    
14. ｄ’）前記ｆ）工程で得られた一般式ＩＶ’で表される化合物を、N-ヨードスクシンイミド又はヨウ素と反応させる工程；及び
    ｅ’）ｄ’）工程で得られた化合物を、ｉ）ジアザビシクロウンデセン、ii）ベンジルオキシカルボニルクロリド、iii）ナトリウムメトキシド、及びiv）Dess-Martinパーイオジナンと順次、反応させて前記一般式ＩＩ’ で表される化合物を得る工程；を有する請求項１２又は１３記載の方法。
15. 前記触媒に含まれる金属種Ｍが、Ｍ_ｍ（ＺＲ^７）_ｎ（ＺはＮ又はＯを示し、Ｒ^７は炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｍ及びｎは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドで含まれる請求項１３又は１４記載の方法。
16. 前記触媒に含まれる金属種Ｍが、イットリウムである請求項１３〜１５のいずれか１項記載の方法。
17. 前記触媒に含まれる金属種Ｍが、イットリウムトリイソプロポキシド又はイットリウムトリス−［N,N-ビス（トリメチルシリル）アミド］で含まれる請求項１３〜１６のいずれか１項記載の方法。
18. 前記Ａ_１及びＡ_４が水素であり、前記Ａ_２及びＡ_３がフッ素である請求項１３〜１７のいずれか１項記載の方法。
19. 一般式ＩＩＩ’（式ＩＩＩ中、Ｒ^１は、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、4-ニトロベンゾイル基、3,5-ジニトロベンゾイル基、又は水素を示す）で表される化合物の製造方法であって、
    ｆ）式ＶＩＩ（式ＶＩＩ中、ＹはＹ−１〜Ｙ−６で表される基の１種を示す）で表される化合物を、一般式ＶＩＩＩ（式ＶＩＩＩ中、Ｒ^５は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ、Ａｓ、Ｎ又はＳであり、ｑは１又は２の整数であり（ＸがＰ、Ａｓ又はＮである場合ｑは２であり、ＸがＳである場合ｑは１である）、ｎは０〜３の整数であり、Ａ_１〜Ａ_４は各々独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ベンゾイル、アセチル又はＡ_２とＡ_３とで環を形成したものである）で表される配位子及び金属種Ｍ（Ｍはチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ガリウム及び希土類元素からなる群から選ばれる）を含む触媒下で、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジド、ｔ−ブチルジメチルシリルアジド、アジ化水素、アジ化トリブチルスズ、トリメチルゲルマニウムアジド又は（ＣＨ_３）_３ＳｉＮＨＣＯＸ（式中、Ｘはｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基又はメチル基を示す）と反応させて一般式ＩＸ（式ＩＸ中、Ｙは上述と同義である）で表される化合物を得る工程；及び
    ｇ）該式ＩＸで表される化合物を、ｉ）ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、酸無水物、塩化ベンジル、フルオレニルメチルカルボニルクロリド、パラメトキシベンジルクロリド、4-ニトロベンゾイルクロリド、又は3,5-ジニトロベンゾイルクロリド及び4-ジメチルアミノピリジン、及びii）ＮａＯＨと順次反応させる工程；により、上記一般式ＩＩＩ’ で表される化合物を得る、上記方法。
    

    
20. 前記触媒に含まれる金属種Ｍが、Ｍ_ｍ（ＺＲ^７）_ｎ（ＺはＮ又はＯを示し、Ｒ^７は炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｍ及びｎは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドで含まれる請求項１９記載の方法。
21. 前記触媒に含まれる金属種Ｍが、イットリウムである請求項１９又は２０記載の方法。
22. 前記触媒に含まれる金属種Ｍが、イットリウムトリイソプロポキシド又はイットリウムトリス−［N,N-ビス（トリメチルシリル）アミド］で含まれる請求項１９〜２１のいずれか１項記載の方法。
23. 前記Ａ_１及びＡ_４が水素であり、前記Ａ_２及びＡ_３がフッ素である請求項１９〜２２のいずれか１項記載の方法。
24. 前記一般式Ｉ中、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基である請求項１記載の化合物。
25. 前記一般式Ｉ中、Ｒ^１がアセチル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基である請求項１記載の化合物。
26. 前記一般式Ｉ’中、Ｒ^１がｔ−ブトキシカルボニル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基である請求項５記載の化合物。
27. 前記一般式Ｉ’中、Ｒ^１がアセチル基であり且つＲ^２がｔ−ブトキシカルボニル基である請求項５記載の化合物。
28. 前記一般式ＩＩ中、Ｒ^３がアセチル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基である請求項３記載の化合物。
29. 前記一般式ＩＩ’中、Ｒ^３がアセチル基であり且つＲ^４がｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基である請求項７記載の化合物。
30. 下記式ＩＩｃ（式中、Ａｃはアセチル基であり且つＲ^４ａはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基である（以下、同じ記号は同じ定義を有する））で表される化合物の製造方法であって、
    ｊ）下記式ＩＩＩｃ（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す（以下、同じ記号は同じ定義を有する））で表される化合物を、ヨウ素及び炭酸カリウムと反応させた後、ジアザビシクロウンデセンと反応させて、下記式ＸＩで表される化合物を得る工程；
    ｋ）該式ＸＩで表される化合物をｉ）ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、トリクロロエトキシカルボニルクロリド又はアリルオキシカルボニルクロリド、及びｉｉ）トリエチルアミンと反応させ、これにより得られた化合物を2,6-ルチジン及びチオ酢酸と反応させて、下記式ＸＩＩで表される化合物を得る工程；及び
    ｌ）該式ＸＩＩで表される化合物を炭酸セシウム及びDess-Martinパーイオジナンと順次反応させて、前記式ＩＩｃで表される化合物を得る工程；
    を有する、上記方法。
    

    
31. 下記式ＩＩ’ｃ（式中、Ａｃはアセチル基であり且つＲ^４ａはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、又はアリルオキシカルボニル基である（以下、同じ記号は同じ定義を有する））で表される化合物の製造方法であって、
    ｊ）下記式ＩＩＩ’ｃ（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す（以下、同じ記号は同じ定義を有する））で表される化合物を、ヨウ素及び炭酸カリウムと反応させた後、ジアザビシクロウンデセンと反応させて、下記式ＸＩ’で表される化合物を得る工程；
    ｋ）該式ＸＩ’で表される化合物をｉ）ジｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、トリクロロエトキシカルボニルクロリド又はアリルオキシカルボニルクロリド、及びｉｉ）トリエチルアミンと反応させ、これにより得られた化合物を2,6-ルチジン及びチオ酢酸と反応させて、下記式ＸＩＩ’で表される化合物を得る工程；及び
    ｌ）該式ＸＩＩ’で表される化合物を炭酸セシウム及びDess-Martinパーイオジナンと順次反応させて、前記式ＩＩ’ｃで表される化合物を得る工程；
    を有する、上記方法。
    

    

Images