CN115768440A - 用于合成脂质的方法 - Google Patents

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CN115768440A CN202180045613.5A CN202180045613A CN115768440A CN 115768440 A CN115768440 A CN 115768440A CN 202180045613 A CN202180045613 A CN 202180045613A CN 115768440 A CN115768440 A CN 115768440A
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F·劳拉·冈萨雷斯
P·Y·曹
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Abstract

本申请提供了用于合成式I的脂质的方法，所述脂质可用于合成用于靶向和增强治疗分子的活性的脂溶性化合物，所述治疗分子包括siRNA。

Description

用于合成脂质的方法
技术领域
本申请提供了用于合成脂质的方法，所述脂质可用于合成用于靶向和增强治疗分子的活性的脂溶性化合物，所述治疗分子包括siRNA。
背景技术
许多技术可用于将治疗剂诸如siRNA递送到细胞中，包括使用病毒转染系统和非病毒转染系统。非病毒转染系统可以包括例如聚合物、脂质、脂质体、胶束、树枝状聚合物和纳米材料。先前已被研究用于细胞转染的聚合物的例子包括阳离子聚合物，诸如聚(L-赖氨酸)(PLL)、聚乙烯亚胺(PEI)、壳聚糖和聚甲基丙烯酸(2-二甲基氨基)乙酯(pD MAEMA)。每种类型的系统都具有其各自的优点和缺点。例如，病毒系统可以产生高转染效率，但可能不如一些非病毒系统安全。另外，病毒系统的制备可能复杂和/或昂贵。据报道，非病毒转染系统，诸如阳离子聚合物和/或脂质，可将质粒DNA转移到细胞中。阳离子脂质具有许多优点。
阳离子脂质的一个这样的例子是((2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)双十四烷酸酯(S104)，如美国专利号8,308,267中披露的。先前用于生产S104和类似化合物的合成策略受到低产率、不方便的后处理程序和大量副产物的困扰。
仍然需要用于生产这些阳离子脂质的合成方法，所述方法促进增加的产物产率、低的副产物产率，并且使用更易得的合成技术。
发明内容
在一方面，本申请提供了一种用于生产S104的方法。
在一个实施方案中，本申请提供了一种用于合成式I的化合物的方法
Figure BDA0004017151010000011
其中n是8-16的整数
所述方法包括
a)使式II的化合物
Figure BDA0004017151010000012
其中R是保护基团；
与式III的化合物
Figure BDA0004017151010000013
其中X是卤素；
反应，然后用甲磺酸处理，以形成式IV的化合物；
Figure BDA0004017151010000021
b)在偶联条件下使式IV的化合物与式V的化合物
Figure BDA0004017151010000022
其中每个Y独立地是卤素；
反应以形成式VI的化合物；
Figure BDA0004017151010000023
c)在偶联条件下使式VI的化合物与2-(二甲基氨基)乙硫醇HCl反应，然后用草酸处理，以形成式VII的化合物；
Figure BDA0004017151010000024
以及
d)使式VII的化合物与碱反应，以产生式I的化合物。
在一个实施方案中，步骤b)偶联条件包括使式IV的化合物与碱反应。在一个实施方案中，所述碱是三甲胺。
在一个实施方案中，步骤c)偶联条件包括使式VI的化合物与碱反应。在一个实施方案中，所述碱是三甲胺。
在又另一个实施方案中，n是12。
在另一个实施方案中，R独立地选自羧苄基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、甲苯磺酰基、氯甲酸三氯乙酯、(4-硝基苯基)磺酰基、甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、琥珀酰亚胺、2,6-二甲基苯酚、2,6-二异丙基苯酚、2,6-二叔丁基苯酚、三甲基甲硅烷基、烯丙基、1,1-二甲基烯丙基、2,2,2-三氟乙基、苯基和4-甲氧基苄基。
在又一个实施方案中，R是叔丁氧基羰基。
在另一个实施方案中，每个Y独立地选自Cl、Br和I。在另一个实施方案中，每个Y相同。在又一个实施方案中，每个Y是Cl。
在另一个实施方案中，X独立地选自Cl、Br和I。在又一个实施方案中，X是Cl。
在又一个实施方案中，所述式VI的化合物是
Figure BDA0004017151010000031
在又一个实施方案中，步骤a)的产率是至少约75％。
在又一个实施方案中，式I的化合物是
Figure BDA0004017151010000032
在又一个实施方案中，式I的化合物由式II的化合物以至少约70％的产率产生。
在又一个实施方案中，化合物VIII
Figure BDA0004017151010000033
以小于500ppm的浓度存在于来自步骤d)的产物中。
在又一个实施方案中，化合物VIII以小于100ppm的浓度存在于来自步骤d)的产物中。
在又一个实施方案中，式VII的化合物以固体形式分离。在又一个实施方案中，式VII的化合物以结晶固体形式分离。
在一个实施方案中，在没有色谱纯化的情况下，按液相色谱面积百分比(LCAP)计，所产生的式VII的化合物的纯度在约95％与99.9％之间。
在又一个实施方案中，不分离式VI的化合物。
在另一个实施方案中，式I的化合物通过步骤a)-d)的方法制备。
具体实施方式
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括其所有立体和光学异构体和外消旋体，在存在此类异构体的情况下。除非另有指示，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明的范围内。在化合物中也可以存在C＝C双键、C＝N双键、环体系等的许多几何异构体，并且所有此类稳定的异构体都考虑在本发明中。描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，并且可以被分离为异构体的混合物或分离的异构形式。本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发明化合物的所有方法和在其中制备的中间体都被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法(例如通过色谱法或分级结晶)来分离。
取决于方法条件，本发明的终产物可以以游离形式(中性)或盐形式获得。这些终产物的游离形式和盐两者都在本发明的范围内。如果希望这样，则可以将化合物的一种形式转化为另一种形式。可以将游离碱或酸转化成盐；可以将盐转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明的化合物、其游离形式及盐可以以多种互变异构体形式存在，其中氢原子被转位到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键被重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们可能存在，则都包括在本发明内。
术语“立体异构体”是指具有相同构成，而它们的原子在空间中的排列不同的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体的例子。术语“对映异构体”是指彼此互为镜像并且不可重叠的一对分子种类中的一个。术语“非对映异构体”是指不是镜像的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体种类构成的组合物，其中所述组合物没有光学活性。本领域中充分理解的是，通过选择起始材料的立体化学可以控制产物的立体化学，并且通过改变起始材料的立体化学可以改变产物的立体化学。在本领域中还充分理解如何分离外消旋混合物，使得产物的立体化学纯度>99％。
符号“R”和“S”代表在一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。异构体描述符“R”和“S”如本文所述用于指示相对于核心分子的一个或多个原子构型，并且旨在如文献中所定义的使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68,2193-2222(1996))。
术语“手性”是指使分子无法将其重叠在其镜像上的分子的结构特征。术语“同手性”是指对映异构体纯度的状态。术语“光学活性”是指同手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。
术语“LCAP”是指如在Waters Acquity HPLC上收集的液相色谱面积百分比。
如本文所用的缩写定义如下：“℃”代表摄氏度，“eq”代表当量，“g”代表克，“mg”代表毫克，“L”代表升，“mL”代表毫升，“μL”代表微升，“N”代表当量浓度，“M”代表摩尔浓度，“mmol”代表毫摩尔，“min”代表分钟，“h”代表小时，“rt”代表室温，“RT”代表保留时间，“conc.”代表浓缩物，“sat”或“saturated”代表饱和，“MW”代表分子量，“ee”代表对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”代表质谱法，“ESI”代表电喷雾电离质谱法，“HR”代表高分辨率，“HRMS”代表高分辨率质谱法，“LCMS”代表液相色谱质谱法，“HPLC”代表高压液相色谱法，“NMR”代表核磁共振波谱法，“1H”代表质子，并且“D”、“L”、“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
步骤a)
在一个实施方案中，步骤a)包括
使式II的化合物
Figure BDA0004017151010000041
其中R是保护基团；
与式III的化合物
Figure BDA0004017151010000042
其中n是8-16的整数；并且
X是卤素；
反应，然后用甲磺酸处理，以形成式IV的化合物
Figure BDA0004017151010000051
在一个实施方案中，R是胺保护基团。在另一个实施方案中，R选自羧苄基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、甲苯磺酰基、氯甲酸三氯乙酯、(4-硝基苯基)磺酰基。在一个实施方案中，R是叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，n是整数8-16。在另一个实施方案中，n是整数8-9、8-10、8-11、8-12或8-13。在一个实施方案中，n是整数10-14。在另一个实施方案中，n是整数2-10、3-10、4-10、5-10、6-10、7-10、8-10或9-10。在另一个实施方案中，n是整数9-13或10-12。在一个实施方案中，n是8。在一个实施方案中，n是9。在一个实施方案中，n是10。在一个实施方案中，n是11。在一个实施方案中，n是12。在一个实施方案中，n是13。在一个实施方案中，n是14。
在一个实施方案中，X是卤素。在另一个实施方案中，X选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)和砹(At)。在又一个实施方案中，X是F。在又一个实施方案中，X是Cl。在又一个实施方案中，X是Br。在又一个实施方案中，X是I。
在一个实施方案中，步骤a)在溶剂中进行。在一个实施方案中，步骤a)在溶剂混合物中进行。在一个实施方案中，至少一种溶剂是非极性的。在一个实施方案中，所述一种或多种溶剂选自戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、氯仿、乙醚、庚烷、MTBE和环丙基甲基醚。在一个实施方案中，步骤b)在甲苯中进行。
在一个实施方案中，式IV的化合物以结晶固体形式分离。在一个实施方案中，步骤a)不需要色谱法用于分离或纯化。
在一个实施方案中，式IV的化合物以结晶固体形式分离。在一个实施方案中，步骤a)不需要色谱法用于分离或纯化。在一个实施方案中，在没有色谱纯化的情况下，按液相色谱面积百分比(LCAP)计，所产生的式IV的化合物的纯度在约95％与99.9％之间。在一个实施方案中，在没有色谱纯化的情况下，按LCAP计，所产生的式IV的化合物的纯度是至少约95％。
在一个实施方案中，式IV的结晶化合物从步骤a)以约70％与95％之间的产率产生。在一个实施方案中，式IV的化合物以约70％与85％之间或约70％与75％之间的产率产生。在另一个实施方案中，式IV的化合物以约80％与约95％之间或约90％与95％之间的产率产生。在另一个实施方案中，式IV的化合物以约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的产率产生。在又一个实施方案中，式IV的化合物以约80％产率产生。在一个实施方案中，式IV的化合物从步骤a)以至少约65％的产率、至少70％的产率、至少75％的产率、至少约80％的产率或至少约85％的产率产生。在另一个实施方案中，式IV从步骤a)以至少约80％的产率产生。
在一个实施方案中，步骤a)是两步过程。第一反应是N-甲基-吗啉催化的式I的化合物的双肉豆蔻酰化反应。反应完成后，将混合物用1N乙酸水溶液洗涤以除去未反应的起始材料和盐，然后进行干燥蒸馏。第二反应是N-Boc-去保护反应以及随后与甲磺酸(MSA)成盐。
步骤b
在一个实施方案中，步骤b包括使式IV的化合物与式V的化合物
Figure BDA0004017151010000052
其中每个Y独立地是卤素；
反应以形成式VI的化合物
Figure BDA0004017151010000061
在一个实施方案中，n如针对步骤a)所述。在一个实施方案中，n是12。
在一个实施方案中，步骤b)在溶剂中进行。在一个实施方案中，至少一种溶剂是极性非质子的。在一个实施方案中，所述一种或多种溶剂选自二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈和二甲基亚砜(DMSO)。在一个实施方案中，步骤b)在EtOAc中进行。
在一个实施方案中，步骤c)包括使式V的化合物与碱反应。在一个实施方案中，所述碱是叔胺。在一个实施方案中，所述碱选自三甲胺、DIPEA、N-甲基吗啉、氢氧化钠和氢氧化钾。在一个实施方案中，所述碱是三甲胺。
在一个实施方案中，步骤b)在约0℃与约30℃之间进行。在一个实施方案中，所述过程在约10℃与约30℃之间或在约20℃与约30℃之间进行。在一个实施方案中，步骤b)在约0℃与约25℃之间、约0℃与约15℃之间或约0℃与约5℃之间进行。在一个实施方案中，步骤b)在约15℃与约20℃之间进行。在一个实施方案中，步骤b)在约30℃、约25℃、约20℃、约15℃、约10℃、约5℃或约0℃下进行。在一个实施方案中，步骤b)在低于约30℃下进行。在一个实施方案中，步骤b)在低于约25℃下进行。在一个实施方案中，步骤b)在约20℃下进行。在一个实施方案中，步骤b)在约室温下进行。
在一个实施方案中，步骤b)进一步包括两次水溶液洗涤(分别为乙酸水溶液和KHCO3/K2CO3/盐水)，以除去未反应的试剂和有机盐副产物。
在一个实施方案中，不分离式VI的化合物。在一个实施方案中，步骤b)是式IV的化合物的氯乙酰化。
步骤c
在一个实施方案中，步骤c)包括在偶联条件下使式VI的化合物与2-(二甲基氨基)乙硫醇HCl反应，然后用草酸处理，以形成式VII的化合物
Figure BDA0004017151010000062
在一个实施方案中，n是步骤a)中所述的。在一个实施方案中，n是12。
在一个实施方案中，步骤c)在溶剂中进行。在一个实施方案中，所述溶剂是溶剂组合。在另一个实施方案中，至少一种溶剂是极性质子的。在另一个实施方案中，至少一种溶剂是极性非质子的。在另一个实施方案中，至少一种溶剂是极性质子的。在另一个实施方案中，所述一种或多种溶剂选自二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、乙酸和水。在一个实施方案中，步骤c)在乙腈和水的组合中进行。
在一个实施方案中，所述偶联条件包括碱。在一个实施方案中，所述碱是叔胺。在一个实施方案中，所述碱选自三甲胺、氢氧化钠、DIPEA、N-甲基吗啉和氢氧化钾。在一个实施方案中，所述碱是三甲胺。
在一个实施方案中，步骤c)在约0℃与约30℃之间进行。在一个实施方案中，所述过程在约10℃与约30℃之间或在约20℃与约30℃之间进行。在一个实施方案中，步骤c)在约0℃与约25℃之间、约0℃与约15℃之间或约0℃与约5℃之间进行。在一个实施方案中，步骤c)在约15℃与约25℃之间进行。在一个实施方案中，步骤c)在约30℃、约25℃、约20℃、约15℃、约10℃、约5℃或约0℃下进行。在一个实施方案中，步骤c)在低于约30℃下进行。在一个实施方案中，步骤c)在约25℃下进行。
在一个实施方案中，步骤c)进一步包括两次水溶液洗涤(分别为乙酸水溶液/盐水和KHCO3/K2CO3/盐水)，然后用草酸处理，从而除去未反应的试剂和有机盐副产物。
在一个实施方案中，式VII的化合物以结晶固体形式分离。在一个实施方案中，步骤c)不需要色谱法用于分离或纯化。在一个实施方案中，在没有色谱纯化的情况下，按LCAP计，所产生的式VII的化合物的纯度在约95％与99.9％之间。在一个实施方案中，在没有色谱纯化的情况下，按LCAP计，所产生的式VII的化合物的纯度是约99％。在一个实施方案中，在没有色谱纯化的情况下，按LCAP计，所产生的式VII的化合物的纯度是至少约95％。
在一个实施方案中，式VII的结晶化合物从步骤c)以约70％与95％之间的产率产生。在一个实施方案中，式VII的化合物以约70％与85％之间或约70％与75％之间的产率产生。在另一个实施方案中，式VII的化合物以约80％与约95％之间或约90％与95％之间的产率产生。在另一个实施方案中，式VII的化合物以约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的产率产生。在又一个实施方案中，式VII的化合物以约80％的产率产生。在一个实施方案中，式VII的化合物从步骤c)以至少约65％的产率、至少70％的产率、至少75％的产率、至少约80％的产率或至少约85％的产率产生。在另一个实施方案中，式VII从步骤c)以至少约80％的产率产生。
在一个实施方案中，步骤c)是偶联反应。在一个实施方案中，步骤c)是通过C-S键形成将2-(二甲基氨基)乙硫醇HCl与式VI的化合物偶联，然后形成草酸盐。
步骤d
在一个实施方案中，步骤d)包括使式VII的化合物与碱反应以形成式I的化合物。
在一个实施方案中，式I的结晶化合物从步骤d)以约70％与95％之间的产率产生。在一个实施方案中，式VII的化合物以约70％与85％之间或约70％与75％之间的产率产生。在另一个实施方案中，式VII的化合物以约80％与约95％之间或约90％与95％之间的产率产生。在另一个实施方案中，式VII的化合物以约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的产率产生。在又一个实施方案中，式VII的化合物以约80％的产率产生。在一个实施方案中，式VII的化合物从步骤d)以至少约65％的产率、至少70％的产率、至少75％的产率、至少约80％的产率或至少约85％的产率产生。在另一个实施方案中，式VII从步骤d)以至少约80％的产率产生。
在又一个实施方案中，化合物VIII
Figure BDA0004017151010000071
以小于约500ppm的浓度存在于来自步骤d)的产物中。这种副产物是导致先前合成路线中遗传毒性杂质(GTI)水平的促成因素。
在另一个实施方案中，化合物VIII以小于小于约300ppm的浓度存在于来自步骤d)的产物中。在另一个实施方案中，化合物VIII以小于小于约200ppm的浓度存在于来自步骤d)的产物中。在另一个实施方案中，化合物VIII以小于小于约100ppm的浓度存在于来自步骤d)的产物中。在另一个实施方案中，化合物VIII以小于约50ppm的浓度存在于来自步骤d)的产物中。在又一个实施方案中，过程中没有产生化合物VIII。
总体过程
在一个实施方案中，式I的化合物以约40％与约80％之间的总产率由式II的化合物产生。在一个实施方案中，式I的化合物以约40％与约70％之间的产率、约40％与约60％之间的产率、约40％与约50％之间的产率或约40％与约45％之间的产率从式III的化合物产生。在一个实施方案中，式I的化合物以约50％与约80％之间、约60％与约80％之间的产率、约70％与约80％之间的产率、约75％与约80％之间的产率、约80％与约80％之间的产率或约85％与约80％之间的产率从式II的化合物产生。在一个实施方案中，式I的化合物由式II的化合物以约55％的产率产生。在一个实施方案中，式I的化合物由式II的化合物以约60％的产率产生。
在一个实施方案中，式I的化合物以至少约40％的产率、至少约50％的产率、至少约60％的产率或至少约65％的产率从式II的化合物产生。在一个实施方案中，式I的化合物由式II的化合物以至少约50％的产率产生。在一个实施方案中，式I的化合物由式II的化合物以至少约60％的产率产生。在一个实施方案中，式I的化合物由式II的化合物以至少约65％的产率产生。
实施例
实施例1.氮烷二基双(乙烷-2,1-二基)双十四烷酸甲磺酸酯甲磺酸盐甲磺酸溶剂化物的合成
Figure BDA0004017151010000081
将甲苯(26.1kg，30.0L，30L/kg)装入反应器1，随后装入N-Boc-二乙醇胺(1.00kg，0.920L)。观察：水的存在可能导致肉豆蔻酰化反应停止以及较高的杂质(肉豆蔻酸)水平。使用前，应彻底冲洗和干燥反应器。将夹套温度设置为15℃-25℃(目标20℃)。装入N-甲基-吗啉(1.68kg，1.82L，3.4当量)。经不少于30分钟向反应器中装入肉豆蔻酰氯(2.65kg，2.94L，2.2当量)，维持批料温度<30℃(目标20℃)。将反应在15℃-25℃(目标20℃)下老化不少于5小时。
向反应器中装入在半盐水中的1N乙酸(11.0kg，10L，10L/kg)。在搅拌下将反应物加热至25℃-35℃(目标30℃)并且老化30分钟。停止搅拌，并且允许反应使相沉降至少30分钟。分相，将底部水相送至废料。重复这种洗涤。
将有机层在真空(P<100毫巴)下蒸馏至最终体积14L/kg，维持夹套设定点温度45℃。观察：蒸馏典型地以放拿(put and take)方式进行，建议添加最小体积20L/kg的甲苯以将流干燥。在随后的步骤中，水的存在可能导致产物的分解。这些杂质显著增加产物的溶解度，这进而显著降低产率。另外，溶解度的变化影响步骤28中的种子点(seed point)。
将反应混合物通过精滤器转移到反应器2中，以除去沉淀的NaCl。使用喷雾球装入甲苯作为反应器1的容器冲洗液，并且通过精滤器线转移至反应器2(3.48kg，4.0L，4.0L/kg)。在搅拌和氮气气氛下将反应加热至30℃-40℃(目标35℃)。经不少于30分钟装入甲磺酸(0.936kg，0.693L，2.0当量)，维持批料温度30℃-40℃(目标35℃)。注：使用无水甲磺酸(KF<0.75wt％)。过量的水可能导致产物分解。将无水乙酸乙酯(2.70kg，3.0L，3.0L/kg)装入反应中，并且将反应在30℃-40℃(目标35℃)下老化不少于1小时，然后冷却至27℃-31℃(目标29℃)。
将氮烷二基双(乙烷-2,1-二基)双十四烷酸甲磺酸酯甲磺酸盐甲磺酸溶剂化物种子(0.050kg，5wt％)装入反应中。然后经不少于五小时将反应冷却至10℃-20℃(目标15℃)。
实现以下冷却斜坡：
i.经总冷却时间的30％，29℃至27.25℃
ii.经总冷却时间的30％，27.25℃至24.5℃
iii.经总冷却时间的40％，24.5℃至15℃。
观察：由于温度对产物在甲苯/乙酸乙酯中的溶解度的影响，实现非线性冷却以有助于过滤速率和杂质清除。
然后将反应批料在10℃-20℃(目标15℃)下冷却1小时并且过滤。将叔丁基甲基醚(MTBE，2.22kg，3.0L，3.0L/kg)作为结晶器冲洗物装入反应器1，并且冷却至10℃-20℃(目标15℃)。然后用来自反应器1的MTBE洗涤液冲洗产物滤饼，将洗涤液过滤。在真空和氮气吹扫下，在20℃-30℃(目标25℃)的夹套设定点下干燥滤饼，以产生结晶氮烷二基双(乙烷-2,1-二基)双十四烷酸酯甲磺酸盐甲磺酸溶剂化物，产率为90％。观察：升高的温度可能导致湿滤饼熔化/溶解，并且导致产物显著降解。
实施例2：((2-氯乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)双十四烷酸酯的合成
Figure BDA0004017151010000091
向反应器3中装入氮烷二基双(乙烷-2,1-二基)双十四烷酸酯甲磺酸盐甲磺酸溶剂化物(1kg，1当量)，然后装入EtOAc(10L，10.0L/kg)。添加三乙胺(0.457kg，3.25当量)。然后向反应器3中添加氯乙酰氯(0.213kg，1.36当量)。注意：装入是放热的。缓慢装入，同时维持批料温度低于25℃。将反应在20℃下老化至少1h。
反应完成后，将水(9.68L，9.68L/kg)装入反应器3，然后装入冰醋酸(0.29L，0.29L/kg)，并且在25℃下在不搅拌的情况下静置至少0.5h。观察：酸性水性缓冲液将除去未反应的试剂和反应副产物。在25℃下老化至少0.5h。然后分离各相，将下层水层送至废料。
搅拌有机层并且添加pH 9.5碳酸盐缓冲溶液(10L，10L/kg)。将反应在25℃下老化至少0.5h。停止搅拌，并且允许反应在25℃下静置至少0.5h。然后分离各相，将来自反应器3的下层水层送至废料。
实施例3：((2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)双十四烷酸酯草酸盐的合成的合成
Figure BDA0004017151010000092
向反应器4中装入2-(二甲基氨基)乙硫醇HCl(0.375kg，1.90当量)，然后装入乙腈(10L，10.0L/kg)。添加水(0.16L，0.16L/kg)，并且将反应在25℃下老化至少0.5h。注：需要目视确认完全溶解。如果没有，则将以高于未净化的典型水平形成杂质。
向反应器3中装入三乙胺(0.538kg，3.82当量)。经不少于2h将来自反应器3的反应混合物转移至反应器4，并且老化不少于另外3h。注：缓慢装入((2-氯乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)双十四烷酸酯流以维持溶液中2-(二甲基氨基)乙硫醇相对于((2-氯乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)双十四酸酯的浓度高，以最小化杂质形成。
向反应器4中装入水(8.03L，8.03L/kg)，然后装入冰醋酸(0.29L，0.29L/kg)。添加25％氯化钠盐水(1.68L，1.68L/kg)，并且将反应在25℃下老化至少0.5h。停止搅拌，并且允许反应在25℃下静置至少0.5h。分离各相，将来自反应器4的下层水层送至废料。
搅拌剩余的有机层并且添加pH 9.5碳酸盐缓冲溶液(10L，10L/kg)。将反应在25℃下老化至少0.5h。停止搅拌，并且允许反应在25℃下静置至少0.5h。分离各相，将来自反应器4的下层水层送至废料。
将有机层在150毫巴或更低的压力下蒸馏，其中最大批料温度为30℃，批料至5L(目标为5L/kg)。装入甲苯(10L，10.0L/kg)，并且通过在75毫巴或更低的压力下进行的蒸馏将反应浓缩至5L，其中最大批料温度为30℃。装入甲苯(2.5L，2.5L/kg)。
将EtOAc(12.5L，12.5L/kg)装入反应器4中，并且将反应加热至38℃。然后经至少2h添加草酸溶液(5L，5.0L/kg，1.14当量)。注：在添加时间内，以大致恒定的速率装入草酸溶液。如果添加速率发生剧烈变化(即，缓慢添加后快速添加)，则批料可能变得过饱和，并且存在二次成核的风险。然后经2h将反应冷却至20℃并且老化1h。过滤所得浆料。然后用EtOAc(5L，5.0L/kg)冲洗反应器4。使用冲洗液洗涤产物滤饼。在≤40℃的夹套设定点温度下在真空下将产物滤饼干燥以产生((2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)双十四酸酯草酸盐，从氮烷二基双(乙烷-2,1-二基)双十四烷酸酯甲磺酸盐甲磺酸溶剂化物的产率为83％。
实施例4：((2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)双十四烷酸酯的合成
Figure BDA0004017151010000101
向反应器1中装入EtOAc(20L)，然后装入((2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)双十四酸酯草酸盐(1kg)。然后将pH 9.5碳酸盐缓冲溶液(15L)装入反应器1中。将溶液加热至25℃，然后老化至少0.5h。停止搅拌，并且允许在20℃下静置至少0.5h。分离各相，将来自反应器1的下层水层送至废料。然后向反应器1中装入水(8.32L)，然后装入氯化钠盐水25％(1.75L)，将溶液在25℃下老化至少0.5h。停止搅拌，并且允许在25℃下静置至少0.5h。分离各相，将下层水层送至废料。
将产物相浓缩至10L(目标为10L/kg)。在150毫巴的压力下进行蒸馏，最大批料温度<30℃。在水的存在下，产物可能在高温下降解。向反应器1中装入EtOAc(6L)并且浓缩至10L(目标为10L/kg)。应在150毫巴的压力下进行蒸馏，最大批料温度<30℃。在水的存在下，产物可能在高温下降解。向反应器1中装入EtOAc(6L)，然后浓缩至5L(目标为5L/kg)。应在150毫巴的压力下进行蒸馏，最大批料温度<30℃。在水的存在下，产物可能在高温下降解。
然后将产物从反应器1精滤至反应器2。通过蒸馏将溶剂交换成MeCN。应在150毫巴的压力下进行蒸馏，最大批料温度<30℃。在25℃下将MeCN(13L/kg)装入反应器2。将反应器2冷却至23℃±0.5℃。将产物(0.005kg)装入反应器2，并且在23℃下老化至少1h。进行以下冷却梯度：
经2h使反应器2到20℃。
经2.5h使反应器2到10℃
经1.5h使反应器2到0℃
经1h使反应器2到-10℃。
至关重要的是严格控制温度斜坡以防止反应器壁上的不受控成核，这导致反应器壁上的产物损失。将产物在-10℃下老化至少1h。然后将浆料转移并且过滤。将滤饼洗涤液在搅拌下在反应器2中冷却至-10℃，然后转移到过滤器以洗涤滤饼。在≤25℃的温度下在真空下将滤饼干燥以产生((2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)乙酰基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基)双十四酸酯，产率为93％。

Claims (20)

1.一种用于合成式I的化合物的方法
Figure FDA0004017150000000011
其中n是8-16的整数，
所述方法包括
a)使式II的化合物
Figure FDA0004017150000000012
其中R是保护基团；
与式III的化合物
Figure FDA0004017150000000013
其中n是8-16的整数，
并且X是卤素；
反应，然后用甲磺酸处理，以形成式IV的化合物
Figure FDA0004017150000000014
b)使式IV的化合物与式V的化合物
Figure FDA0004017150000000015
其中每个Y独立地是卤素；
反应以形成式VI的化合物
Figure FDA0004017150000000016
c)在偶联条件下使式VI的化合物与2-(二甲基氨基)乙硫醇HCl反应，然后用草酸处理，以形成
式VII的化合物
Figure FDA0004017150000000017
d)使式VII的化合物与碱反应，以产生式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)偶联条件包括使式IV的化合物与碱反应。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤c)偶联条件包括使式VI的化合物与碱反应。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
6.根据权利要求1所述的方法，其中n是12。
7.根据权利要求1所述的方法，其中R选自羧苄基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、甲苯磺酰基、氯甲酸三氯乙酯、(4-硝基苯基)磺酰基、甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、琥珀酰亚胺、2,6-二甲基苯酚、2,6-二异丙基苯酚、2,6-二叔丁基苯酚、三甲基甲硅烷基、烯丙基、1,1-二甲基烯丙基、2,2,2-三氟乙基、苯基和4-甲氧基苄基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中R是叔丁氧基羰基。
9.根据权利要求1所述的方法，其中每个Y独立地选自Cl、Br和I。
10.根据权利要求9所述的方法，其中每个Y是Cl。
11.根据权利要求1所述的方法，其中X选自Cl、Br和I。
12.根据权利要求11所述的方法，其中X是Cl。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述式VI的化合物是化合物
Figure FDA0004017150000000021
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物是化合物
Figure FDA0004017150000000022
15.根据权利要求1所述的方法，其中a)的产率是至少约80％。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物由所述式II的化合物以至少约60％的产率产生。
17.根据权利要求1所述的方法，其中化合物VIII
Figure FDA0004017150000000023
以小于100ppm的浓度存在于来自步骤d)的产物中。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述式VII的化合物以结晶固体形式分离。
19.一种通过根据权利要求1所述的方法制备的式I的化合物。
20.根据权利要求19所述的化合物，所述化合物是
Figure FDA0004017150000000024
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