PT1380121E

PT1380121E - ''processo para preparar oxazolidinonas''

Info

Publication number: PT1380121E
Application number: PT02725224T
Authority: PT
Inventors: Bruce A Pearlman; William R Perrault; Delara B Godrej
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date: 2001-04-20
Filing date: 2002-04-15
Publication date: 2007-11-21
Also published as: US7087784B2; MXPA03009645A; ES2291465T3; AR035830A1; EP1380121B1; NZ528996A; ATE374463T1; MY129372A; WO2002085849A3; DK1380121T3; CY1107003T1; PE20021057A1; DE60222645D1; DE60222645T2; CA2440600A1; US20020169312A1; WO2002085849A2; EP1380121A2; TWI252229B; US6887995B2

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA. PREPARAR OXAZOLIDINONAS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um procedimento de um único passo para preparar 2-oxo-5- oxazolidinilmetilacetamidas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os agentes antibacterianos de oxazolidinona são uma nova classe sintética de antimicrobianos com uma poderosa actividade contra vários patogénios humanos e veterinários, incluindo bactérias aeróbias gram-positivas, como estafilococos e estreptococos multirresistentes, organismos anaeróbios, como espécies de bacteróides e de clostridium e organismos acidorresistentes, como o Mycobacterium tuberculosís e Mycobacterium avium.

Aqueles com experiência na arte conhecem várias 2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamidas na forma de antibacterianos farmacologicamente úteis. Aqueles com experiência na arte conhecem vários métodos para preparar estes úteis agentes terapêuticos. 2 A patente norte americana n.° 5883093, por exemplo, descreve feniloxazolidinonas de azetidina e de pirrolidina como agentes antibacterianos e descreve a sua preparação. A patente norte americana n.° 5688792 descreve feniloxazolidinonas de oxazina e de tiazina como agentes antibacterianos e descreve a sua preparação. A patente norte americana n.° 5952324 descreve feniloxazolidinonas de oxazina e de tiazina biciclicas como agentes antibacterianos e descreve a sua preparação. A patente norte americana n.° 5968962 descreve feniloxazolidinonas de heterociclos com ligação C-C como agentes antibacterianos e descreve a sua preparação.

Todas as preparações acima referidas requerem múltiplos passos para converter um N-aril-O-alquilcarbamato numa 2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamida farmacologicamente activa. A presente invenção é um procedimento de um único passo para converter N-aril-O-alquilcarbamatos em 2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamidas farmacologicamente activas. A presente invenção evita o isolamento e a purificação dos produtos intermédios em cada um dos múltiplos passos e, por conseguinte, proporciona uma produção conveniente e rápida de 2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamidas farmacologicamente activas. 3

DESCRIÇÃO INFORMATIVA

Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 44, pp. 7937-7940, descreve a seguinte conversão de dois passos de A em D:

A patente norte-americana N.° 6,107,519 descreve a seguinte reacção de dois passos de A em F:

4

Os procedimentos acima referidos necessitam de dois passos desde as estruturas A até às estruturas D ou F. Eles estão relacionados com o isolamento da estrutura B, (S) N-oxiranilmetilacetamida, que é uma substância química instável e que não pode ser isolada em grande escala. Por conseguinte, é preciso desenvolver um método de um único passo para a preparação de 2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamidas farmacologicamente activas. A WO 01/98297, publicada a 27 de Dezembro de 2001, descreve a N-({(5S)-3-[4-(1,l-dioxido-4-tiomorfolinil) -3, 5-difluorofenil]-2-oxo-l,3-oxazoliden-5-il}metil)acetamida como um agente antibacteriano e descreve a sua preparação.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a um método de um único passo para sintetizar 2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamidas. A presente invenção fornece especificamente um novo método para a preparação de uma (S)-feniloxazolidinona da fórmula I

Y O

I

ou um sal derivado, método esse que compreende a reacção de N-aril-O-alquilcarbamato da fórmula II 5

ou um sal derivado com um composto da fórmula III

Wt 0-W2

MH

R1 m ou um sal derivado, na presença de uma base de alcóxido de litio, num sistema de solventes compreendendo THF e acetonitrilo; em que X e Y são independentemente H ou F; W1 é Cl, Br ou -OS(0)2-R; W2 é -C(0)-r\· R é arilo ou alquilo, sendo o alquilo opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br ou I; 6 R1 é CH3, opcionalmente substituído por um a três átomos de flúor ou cloro; R2 é cicloalquilo, fenilo, -Clb-fenilo, alcenilo C2-6 ou alquilo C1-12 opcionalmente substituído por um a três átomos de F, Br, Cl, -0-alquiloCi_6 e NR2aR2b; 1-4 ;

e R2b são independentemente H ou alquilo C Q é de estrutura i, ii, iii, iv ou v: R4

ou Q e X juntos são dihidropirrolidina, opcionalmente substituída com R5; Z1 é CH2 (CH2) p, CH(OH) (CH2)P, ou 0(0); Z2 é S, SO, S02, 0, ou N (R6) ; Z3 é S, SO, S02 ou 0; R3 é H ou CH3; R4 é a) H, b) HO, c) alquilo C1-3; d) alcóxi C1-4, 7 e) R7OCH2=C (O)NH-, f) R80C(0)NH-, g) Ci_3alquilo-0C (0) h) H0CH2-, i) CH3ONH, j) CH3C(0)-, k) CH3C(0)CH2-, l) CH3C(0CH2CH20)ou m) CH3C(0CH2CH20)CH2-; R3 e R4 juntos com o átomo de carbono ao qual se ligam formam C (0) , ou C (=NR9) ; R5 é a) CH3C(0)-, b) HC (0) -, c) C12CHC(0) d) H0CH2C(0) e) ch3so2- , f) F2CHC(0) g) H3CC(0)0CH2C(0) h) HC(0)0CH2C(0)-, i) R10C (0) 0CH2C (0) j) H3CCHCH2OCH2C(0) k) benzilOCH2C(0) - 8 - R6 é a) H, b) alquilo Ci-6, opcionalmente substituído com um ou mais OH, CN, ou halogénio, c) - (CH2)h-arilo, d) -COR11, e) -COOR12, f) -CO-(CH2)h-CORn, g) -S02-Ci_6alquilo, h) -S02- (CH2) /j-arilo, ou i) -(CO)i-Het; R7 é H, CH3, benzilo, ou CH3C(0)-; R8 é alquilo (Ci-3) , arilo, ou benzilo; R9 é a) HO-, b) CH30-, c) H2N-, d) CH30C(0)0-, e) CH3C(0)OCH2C(0)0-, f) aril-CH2OCH2C(0)0-, g) H0(CH2)20-, h) CH30CH20(CH2)20-, ou i) CH30CH20-; 9 9 R12 é a) CH3-, b) HOCH2-, c) fenil-NH-, ou d) (CH3) 2N-CH2-; a) H, b) alquilo C1-6, opcionalmente substituído com um ou mais OH, CN, ou halogénio, c) - (CH2) /j-arilo, ou d) -(CH^-OR13; a) alquilo C1-6, opcionalmente substituído com um ou mais OH, CN, ou halogénio, b) - (CH2) h-arilo, ou c) - (CH2) h-OR13; a) H, b) alquilo C1-6, c) - (CH2) ft-arilo, ou d) -C0 (alquilo Ci_6) ; 10 arilo é fenilo, piridilo ou naftilo; em cada ocorrência, arilo ou fenilo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, alquilo Ci-6, -OalquiloCi-6 ou SalquiloCi-ç, ou 0C(0)CH3; het são anéis heterocíclicos de 5 a 10 membros que têm um ou mais átomos de oxigénio, azoto e enxofre; h é 1, 2, 3 ou 4; i é 0 ou 1; mis é 0 ou 1; n é 1, 2 ou 3; e p é 0, 1 ou 2.

Os modos de realização deste aspecto da invenção podem incluir uma ou mais das seguintes características. R1 é -CH3 ou -CHCI2. R2 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, benzilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-etoxietilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 2-(N,N-dietilamino)etilo, 2,2,2- tricloroetilo, isopropenilo, fenilo, p-tolilo, 2-metoxifenilo, ou 4-metoxifenilo. Q é de estrutura ii. Q é de estrutura iii ou iv. Z2 é O ou SO2. Z2 is N(R6). R6 é COR11. R11 é alquilo C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais OH. A base é alcóxido tendo um a cinco átomos de carbono. O alcóxido é metóxido, etóxido, isopropóxido, isobutóxido, 2-etoxietóxido, 2-(N,N-dimetilamino)etóxido, 2,2,2- tricloroetóxido, ou 2,2,2-trifluoroetóxido. W1 é Cl. W1 é Br. W1 é -0S(0)2-R. A presente invenção também fornece novos produtos intermédios. 0 produto intermédio da fórmula IV é útil no método para preparar uma (S)-feniloxazolidinona da fórmula I descrita acima 11

IV em que R1 é CHC12, CH2C1, CC13, CHF2, CH2F ou CF3.

no método fórmula I 0 produto intermédio da fórmula V também é útil para preparar uma (S)-feniloxazolidinona da descrita acima W3 0—W4

em que W3 é -OS (0)2-R; W4 é -CfOJ-R1;

V 12 R é arilo ou alquilo, sendo o alquilo opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br ou I; e R1 é CH3, opcionalmente substituído por um a três átomos de flúor ou cloro.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os termos e expressões utilizados têm os significados, definições e explicações conhecidas na arte. Algumas das expressões mais frequentemente utilizadas são descritas em mais pormenor abaixo. 0 conteúdo em átomos de carbono de várias fracções que contêm hidrocarbonetos é indicado por um sufixo que indica o número mínimo e máximo de átomos de carbono na fracção, isto é, o sufixo Ci-j indica uma fracção com um número de átomos de carbono que pode variar desde o número inteiro «i» até ao número inteiro «j», inclusive. Por conseguinte, alquilo C1-7 diz respeito a um alquilo com um a sete átomos de carbono, inclusive. 0 termo «alquilo» diz respeito quer a grupos lineares quer a grupos ramificados; mas referência a um radical individual como «propilo» diz respeito apenas ao radical de cadeia linear, enquanto a referência específica a «isopropilo» diz apenas respeito ao isómero de cadeia ramificada. Quando o alquilo está parcialmente insaturado, a cadeia alquilo pode compreender uma ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) ligações duplas ou triplas na cadeia. 13 0 termo «alcenilo» diz respeito a grupos alquilo quer lineares quer ramificados contendo uma ou mais ligações duplas na cadeia de carbono. 0 termo «cicloalquilo» diz respeito a um sistema de três a sete anéis de cicloalquilo. 0 termo «alcóxi» diz respeito a um grupo -O-alquilo em que alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado. 0 termo «arilo» diz respeito a fenilo, piridilo ou naftilo, que podem ser opcionalmente substituídos com ou mais F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, alquilo Ci-6, OalquiloCi-6 ou SalquiloCi-6 ou -0C(0)CH3. 0 termo «halogénio» ou «halo» diz respeito a flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo «het» diz respeito a anéis heterociclicos de 5 a 10 membros contendo um ou mais átomos de oxigénio, azoto e enxofre que formam esses grupos como, por exemplo, piridina, tiofeno, furano, pirazolina, pirimidina, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 2- quinoxalinilo, 1-ftalazinilo, 4-oxo-2-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5- 14 isoxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 4-oxo-2-oxazolilo, 5-oxazolilo, 4,5,-dihidrooxazol, 1,2,3-oxatiol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 2-indolilo, 3-indolilo, 3-indazolilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzimidazolilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, benzisotiazol, benzisoxazol, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isopirrolilo, 4-isopirrolilo, 5-isopirrolilo, 1,2,3-oxatiazol-l-óxido, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-oxo-l,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-oxo-l,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1.2.3.4- tetrazol-5-ilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 1-pirazolilo, 1,2,3-triazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 1-tetrazolilo, 1-indolilo, 1-indazolilo, 2-isoindolilo, 7-oxo-2-isoindolilo, 1-purinilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo e 5-isotiazolilo, 1,3,4,-oxadiazol, 4-oxo-2-tiazolinilo, ou 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, tiazoldiona, 1,2,3,4-tiatriazol, 1.2.4- ditiazolona. Cada uma destas fracções pode ser substituída conforme adequado.

Dever-se-á ter em conta que iniciar com um (S)-acetamidoacetoxipropano da fórmula III origina uma (S)-2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamida farmacologicamente activa da fórmula I. Se o procedimento da presente invenção tiver 15 início com uma forma racémica, o produto obtido é a forma racémica correspondente.

Um modo de realização preferido de um composto da fórmula I ou III é um em que R1 seja um grupo metilo.

Um outro modo de realização preferido de um composto da fórmula I ou III é um em que R1 seja um grupo diclorometilo.

Um outro modo de realização preferido de um composto da fórmula I ou II é um em que Q seja de estrutura ii.

Um modo de realização mais preferido de um composto da fórmula I ou II é um em que Q seja de estrutura ii e Z2 é 0.

Um modo de realização mais preferido de um composto da fórmula I ou II é um em que Q seja de estrutura ii e Z2 é SO2.

Um outro modo de realização preferido de um composto da fórmula I ou II é um em que Q seja de estrutura iii.

Um outro modo de realização preferido de um composto da fórmula I ou II é um em que Q seja de estrutura iv.

Um outro modo de realização preferido de um composto da fórmula I ou II é um em que Q seja de estrutura ii, iii ou iv, em que Z seja N (R ) , em que R seja COR , em que R seja alquilo C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais OH. 16

Um outro modo de realização preferido de um composto da fórmula II é um em que R2 seja isobutilo.

Um outro modo de realização preferido de um composto da fórmula II é um em que R2 seja benzilo. 0 Esquema I ilustra o procedimento geral de sintetização para a preparação de 2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamidas.

ESQUEMA. I

0 IIA A WH ° * X Q-ZK-h W1 0"W2H:

NH m

Como demonstrado no Esquema I, a reacção de um carbamato da fórmula II com um (S)-acetamidoacetoxipropano da fórmula III fornece a 2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamida correspondente da fórmula I, em que Wl, W2, R1, R2, Q, X e Y são como definidos anteriormente ou como nas reivindicações. A reacção ocorre na presença de uma base de alcóxido de litio e de um sistema de solventes compreendendo THF e acetonitrilo.

Um grupo alcóxido preferido tem um a cinco átomos de carbono.

As bases mais preferidas contêm um catião de litio e um grupo alcóxido como t-amilato de litio ou t-butóxido de litio. 17 0 grupo alcóxido pode ser linear ou ramificado e ter um a sete átomos de carbono. Um alcóxido preferido é metóxido, etóxido, isopropóxido, isobutóxido, 2-etoxietóxido, 2-(N,N-dimetilamino)etóxido, 2,2,2-tricloroetóxido, ou 2,2,2-trifluoroetóxido. Podem utilizar-se sais de alcóxido comerciais como o metóxido, etóxido ou o isopropóxido de litio ou estes podem ser formados in situ ao reagir uma base que contém um catião de litio e cujo ácido de conjugação tem um pKDMS0 superior a cerca de 12 com um álcool correspondente como metanol, etanol ou isopropanol. 0 termo «pKDMS0» quer dizer que o valor pK da base é determinado em dimetilsulfóxido. São precisos pelo menos dois (2) equivalentes de alcóxido de litio para a reacção. Δ escolha do solvente relaciona-se com a solubilidade do carbamato da fórmula II e do (S)-acetamidoacetoxipropano da fórmula III. 0 sistema de solventes inclui dois ou mais solventes. Inesperadamente, um sistema de co-solventes incluindo THF e acetonitrilo permite a dissolução de concentrações superiores de carbamatos da fórmula II e de (S)-acetamido-acetoxipropanos da fórmula III em relação a reacções que utilizem THF e acetonitrilo isoladamente. 0 aumento da concentração do material inicial dissolvido aumenta a quantidade de produto isolado.

Todos os sais de litio, bases e solventes acima referidos estão disponíveis comercialmente. 18 0 material inicial, carbamatos da fórmula II, pode ser preparado de acordo com os procedimentos conhecidos na arte, especificamente, pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos nas patentes norte-americanas n.os 5883092, 56883093, 5952324 e 5968962. O material inicial da fórmula III pode ser preparado de acordo com o Esquema II utilizando equivalentes diferentes do anidrido ácido da fórmula B, bem como os procedimentos descritos em Tetrahedron Letters, Vol. 37, N.° 44, pp. 7937-7940, e WO 9924393. A (S)-N-(3-bromo-2-hidraxpropil)-acetamida e a (S)-N-(2-acetoxi-3-bromopropil)-acetamida estão comercialmente disponíveis através da Samsung Fine Chemicals. ESQUEMA. II W1 OH W '-NHj 0 ‘ 0 * 0 - W O^R, A B m

Nos casos em que cada grupo metilo de um composto da fórmula III é substituído por um, dois ou três átomos de halogénio, ele pode ser obtido ao reagir um composto da fórmula A com anidrido cloroacético, anidrido dicloroacético, anidrido tricloroacético, anidrido fluoroacético, etc. Todos estes reagentes estão comercialmente disponíveis. Os compostos da 19 fórmula III substituídos por um, dois ou três átomos de halogénio são compostos novos.

DEFINIÇÕES

Todas as temperaturas estão em graus Celsius. 0 termo «CCF» refere-se a cromatografia em camada fina. 0 termo «HPLC» refere-se a cromatografia líquida de alta pressão. 0 termo «THF» refere-se a tetrahidrofurano. 0 termo «DMF» refere-se a dimetilformamida. 0 termo «DMAC» refere-se a dimetilacetamida. 0 termo «cromatografia» (cromatografia em coluna e flash) refere-se à purificação/separação de compostos expressos como (suporte, eluente). Subentende-se que as fracções apropriadas são recolhidas e concentradas para originar o(s) composto(s) desejado(s). 0 termo «IV» refere-se a espectroscopia de infravermelho. 0 termo «RMC» refere-se a espectroscopia de ressonância magnética nuclear de carbono C-13, os desvios químicos são descritos em ppm (δ) em relação ao pico de TMS. 20 O termo «RMN» refere-se a espectroscopia de ressonância magnética nuclear de protão, os desvios químicos são descritos em ppm (δ) em relação ao pico de tetrametilsilano. 0 termo «MS» refere-se a espectrometria de massa que é expressa por m/e, m/z ou massa/unidade de carga. [M+H]+ refere-se ao ião positivo de um átomo original mais um átomo de hidrogénio. «EI» refere-se a impacto de electrão. «Cl» refere-se a ionização química. «FAB» refere-se a bombardeamento com átomos rápidos. A expressão «farmacologicamente aceitável» diz respeito às propriedades e/ou substâncias que são aceitáveis para o doente de um ponto de vista farmacológico/toxicológico e para o químico farmacêutico de produção de um ponto de vista físico/químico no que diz respeito à composição, formulação, estabilidade, adesão do doente e biodisponibilidade.

Nos casos em que se utilizam pares de solventes, as razões dos solventes utilizados são expressas em volume/volume (v/v).

Nos casos em que se utiliza a solubilidade de um sólido num solvente, a razão do sólido em relação ao solvente é expressa em peso/volume (p/v). 21

EXEMPLOS

Sem mais desenvolvimentos, pensa-se que aqueles com experiência na arte podem, utilizando a descrição precedente, realizar a presente invenção na sua extensão máxima. Os seguintes exemplos pormenorizados descrevem a preparação dos vários compostos e/ou a realização dos vários procedimentos da invenção e devem ser tidos como meras ilustrações, não limitando de modo algum a presente descrição. Aqueles com experiência na arte reconhecerão prontamente as variações apropriadas, no âmbito das reivindicações dos procedimentos, no que diz respeito quer aos reagentes quer às condições e técnicas de reacção.

Preparação 1 (S)-N-[2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida

O

A uma suspensão de hidrocloreto de (S)-l-amino-3-cloro-2-propanol (500 g, 3,43 mol) em cloreto de metileno (1,54 kg) e anidrido acético (803 g, 7,87 mol) adiciona-se piridina (340 g, 4,3 mol) ao longo de uma hora, mantendo uma temperatura de 38 a 46 °C. A mistura é depois agitada a uma temperatura de 21 a 46 °C durante 22 h. Adiciona-se água (600 ml) a uma 22 temperatura de 22 a 24 °C e depois carbonato de potássio aquoso (47%p, 2,0 kg, 6,80 mol), mantendo-se uma temperatura de 6 a 11 °C. Adicionam-se água (600 ml) e cloreto de metileno (600 ml) e separam-se as fases a uma temperatura de 24 °C. A fase aquosa é lavada com cloreto de metileno (600 ml) e as fases orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzida até um volume total de 1,3 litros. Adicionou-se tolueno (2 x 1,0 litros) e concentrou-se a mistura até 1,4 litros após cada adição. A mistura é arrefecida até 24 °C e adicionam-se isocianatos (2,3 litros). A suspensão resultante é arrefecida até 0 °C e o precipitado é recolhido através de filtração por vácuo, lavado com isooctanos (700 ml) e seco num fluxo de azoto para originar o composto principal. Este composto também pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos em WO 9924393 ou Tetrahedron Letters, Vol. 37, N.° 44, pp. 7937-7940. 3H RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,00, 2,12, 3,50, 3,60, 3,70, 5,09, 6,05; MS (Cl) m/z 194 (M+H, 35C1, 100), 196 (M+H, 37C1, 34);

Calculado para C7H12CINO3: C, 43,42; H, 6,25; N, 7,23; Determinado: C, 43,36; H, 6,34; N, 7,36; [°=]25D= -9 (C 0,87, cloreto de metileno).

Exemplo de Referência 1 (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-morfoninilfenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 23

A Dimetilformamida como solvente

Adiciona-se a uma solução de N-carbobenzoxi-3-fluoro-4-morfolinilanilina (1,032 g, 3,125 mmol) em N,N- dimetilformamida (2,0 ml) e metanol (0,202 g, 6,32 mmol, 2,02 eq) a 20 °C uma solução de t-butóxido de lítio em THF (4,16 g de uma solução a 18,l%p, 9,39 mmol, 3,00 eq) , mantendo uma temperatura inferior a 24 °C com banho de gelo. A solução é arrefecida até uma temperatura de 5 °C e adiciona-se (S)-N-[2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida (1,207 g, 6,234 mmol, 2,00 eq) . A solução resultante é deixada a repousar a 21 °C durante 21 horas, altura em que a HPLC demonstrou uma conversão de 86,8%. Adiciona-se cloreto de amónio aquoso saturado (5,0 ml) seguido de água (30 ml), cloreto de sódio aquoso saturado (20 ml) e cloreto de metileno (20 ml) . As fases são separadas e a fase aquosa lavada com cloreto de metileno (3 x 20 ml). As fases orgânicas são secas em sulfato de magnésio e concentradas num óleo sob vácuo (4,209 g) . Adicionam-se xilenos A.R. (25 ml) e o produto é cristalizado através de sedimentação e sonicação. O produto é recolhido através de filtração por vácuo, lavado com xilenos A.R. (10 ml) e seco num fluxo de azoto para originar o composto principal (0,6509 g, 61,8%). O filtrado é concentrado sob vácuo num óleo e adicionam-se xilenos (15 ml) . A segunda 24 amostra é cristalizada através de sedimentação e sonicação. 0 produto é recolhido através de filtração por vácuo, lavado com xilenos A.R. (10 ml) e seco sob um fluxo de azoto para originar o composto principal (0,1085 g, 10,3%). RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,43, 7,07, 6,91, 6,43, 4,77, 4,02, 3,86, 3,76, 3,66, 3,05, 2,02; MS (EI) m/z (intensidade relativa) 337 (90), 293 (81), 209 (100); Calculado para C16H20FN3O4: C, 56, 97; H, 5,97; N, 12,46; Determinado: C, 56, 86; H, 6,05; N, 12,44; [<*]25D= -16 (C 1,05, etanol) . B THF como solvente

Adiciona-se a N-carbobenzoxi-3-fluoro-4-morfolinilanilina (5,006 g, 15,15 mmol) e t-butóxido de litio (3,621 g, 45,23 mmol, 2,99 eq) THF (15 ml) dando origem a uma solução bege após uma reacção exotérmica moderada de 24 para 31 °C. A mistura é arrefecida até 14 °C e adiciona-se metanol (0,9691 g, 30,25 mmol, 2,00 eq) com uma reacção exotérmica até 20 °C. A solução resultante é arrefecida até 7 °C, originando uma suspensão espessa. Adiciona-se (S)-N-[2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida (5,885 g, 30,39 mmol, 2,01 eq) e a mistura é agitada a uma temperatura entre 15 e 18 °C durante 15 horas. Adiciona-se ácido acético (1,73 ml, 30,22 mmol, 2,00 eq) com uma reacção exotérmica entre 13 e 27 °C, seguido de água (20 ml) e cloreto de metileno (20 ml) . As fases são separadas e a fase aquosa é lavada com cloreto de metileno (2 x 10 ml) . As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de magnésio e depois concentradas em vácuo até um peso - 25 líquido de 18 g. 0 óleo resultante é sedimentado e adiciona-se acetato de etilo (28 g) para originar uma suspensão fina. A suspensão é concentrada até um peso de 29 g e adiciona-se acetato de etilo (30 g) . A suspensão é arrefecida até -25 °C e o produto é recolhido através de filtração por vácuo, lavado com acetato de etilo a -25 °C (2x5 ml) e seco num fluxo de azoto para originar o composto principal (3,725 g, 72,9%): tempo de retenção HPLC 1,60 min condições: Inertsil ODS-2 5,0 microns 150 x 4,6 min, débito =2,0 ml/min, eluição de gradiente desde 40:60 A:B até 80:20 A:B durante 10 minutos, A = acetonitrilo; B = água.

Exemplo de Referência 2: (+/-) N-[[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida

A Dimetilformamida como solvente

A uma solução de l-acetamido-2-hidroxi-3-cloropropano (0,879 g, 5,80 mmol) em DMF (1,0 ml) a uma temperatura de -40 °C adiciona-se t-butóxido de lítio (0,4620 g, 5,77 mmol), seguido de N-benziloxi-3-fluoro-4-morfolinilanilina (2,013 g, 6,09 mmol), t-butóxido de litio (0,4671 g, 5,84 mmol) e DMF 26 (2 ml). A mistura foi aquecida até uma temperatura de 20 °C e agitada durante 22 h. A HPLC [fase estacionária é 4,6 x 250 mm coluna RX-C8 Zorbax: fase móvel é acetonitrilo (650 ml), trietilamina (1,85 ml), ácido acético (1,30 ml) e água numa quantidade suficiente para perfazer 1000 ml; débito = 3,0 ml/min; detecção UV a 254 nm] mostrou que o componente principal era o composto principal (Rt = 0,95 min). B Dimetilacetamida como solvente A uma solução de N-carbobenzoxi-3-fluoro-4-morfolinilanilina (0,1315 g, 0,3981 mmol) e etóxido de litio (0,0817 g, 1,571 mmol, 3,95 eq) em N,N-dimetilacetamida (0,60 ml) adiciona-se N-[2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida (0,0760 g, 0,3925 mmol, 0,99 eq) . A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 23,5 horas para originar o composto principal: Sílica gel CCF Rf = 0,46 (metanol/cloreto de metileno a 10%).

Exemplo de Referência 3 (S)-N-[[3-[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida

H 27 A uma mistura de éster de 2-metilpropilo de ácido 4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]carbâmico (17,89 g, 57,83 mmol), (S)-N-[2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida (22,35 g, 115,42 mmol, 2,00 eq), metanol (3,66 g, 114 mmol, 1,97 eq) , 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (0,1365 g, 0,6194 mmol, 0,0107 eq), tolueno (52 ml), isooctanos (49 ml), e N,N-dimetilformamida (34,3 ml) adiciona-se uma solução de t-butóxido (13,94 g, 174,1 mmol, 3,01 eq) em isooctanos (130 ml) ao longo de 1,6 horas, mantendo uma temperatura de 15 °C. Adicionam-se isooctanos (20 ml) e a mistura é agitada a uma temperatura de 15 a 19 °C durante 17 horas. A mistura é arrefecida até 0 °C e adiciona-se ácido acético (6,7 ml, 117 mmol, 2,02 eq) . A mistura é aquecida até 21 °C e adiciona-se metanol (29 ml) . As fases são separadas e a fase superior é lavada duas vezes com uma mistura de metanol (29 ml) e água (9 ml) . Às fases inferiores combinadas é adicionada água (69 ml) e cloreto de metileno (69 ml). As fases são separadas e a fase superior é lavada duas vezes com cloreto de metileno (29 ml) . As fases inferiores combinadas são concentradas sob pressão reduzida até um volume total de 112 ml. Adiciona-se metanol (69 ml) e a mistura é concentrada até um volume de 112 ml. Adiciona-se metanol (69 ml) e a mistura é concentrada até um volume de 75 ml, depois adiciona-se tolueno (65 ml) . Adiciona-se água (65 ml) ao longo de 1/2 hora, mantendo uma temperatura entre 19 e 30 °C. A mistura é arrefecida até 9 °C e adicionam-se isooctanos (56 ml) . A suspensão é arrefecida até 0 °C e o precipitado é recolhido através de filtração por vácuo, lavado com água (22 ml) e isooctanos (22 ml) e seco num fluxo de azoto para originar o composto principal (15,909 - 28 g, 78,5%): tempo de retenção HPLC = 2,77 min (coluna = Phenomenex Luna 5,0 mícrons C—8 (12) 150 x 4,6 mm, débito = 2,0 ml/min, eluição de gradiente desde 40:60 A:B até 73,3:26,7 A:B durante 15 minutos; A = acetonitrilo; B = água). RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,02, 2,62, 2,85, 3,32, 3,68, 3,79, 4,04, 4,797, 6,01, 6, 56, 7,12, 7,19, 7,37; MS (EI) m/z 350 (M+, 100); Calculado para C17H19FN2O3S: C, 58,27; H, 5,47; N, 7,99; Determinado: C, 58,18; H, 5,51; N, 7,92.

Exemplo de Referência 4 (S)-N-[[3-(3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida

H A uma mistura de éster de 2-metilpropilo de ácido 3-fluorofenilcarbâmico (300,0 g, 1,42 mol), (S)-N-[2- (acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida (556,1 g, 2,87 mol, 2,02 eq) , metanol (90,03 g, 2,81 mol, 1,98 eq) e N,N- dimetilformamida (500 ml) é adicionada uma suspensão de t-amilato de litio (401,3 g, 4,27 mol, 3,00 eq) em heptano (1 litro), mantendo uma temperatura entre -4 a 7 °C, seguido de heptano (100 ml). Agita-se depois a mistura a uma temperatura entre 19 a 20 °C durante 21 horas. A mistura de reacção é 29 depois adicionada a uma mistura de cloreto de amónio (228 g, 4,26 mol, 3,00 eq), água (2,0 litros) e tolueno (1,0 litro), mantendo uma temperatura entre 8 a 10 °C. A mistura de reacção é depois enxaguada com uma mistura de água (100 ml) , cloreto de amónio saturado (50 ml) e tolueno (100 ml) . O precipitado é recolhido através de filtração por vácuo e lavado com heptano (1 litro) e água (1 litro) e seco num fluxo de azoto para originar 252,4 g de produto bruto. Este é triturado em acetonitrilo (1 kg) a uma temperatura de 90 °C e a suspensão é concentrada sob pressão reduzida até um volume total de 800 ml. Adiciona-se tolueno (1900 ml) enquanto se concentra para manter um volume total de 800 ml. Adiciona-se água (1 litro) e heptano (1 litro) e o precipitado é recolhido através de filtração por vácuo, lavado com água (750 ml) e heptano (250 ml) e seco num fluxo de azoto para originar o composto principal (225,7 g, 63,0%). RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,84, 3,35, 3,43, 3,76, 4,13, 4,75, 6, 96, 7,31, 7,43, 7,50, 8,25; Calculado para C12H13FN2O3: C, 57,14; H, 5,19; N, 11,11; Determinado: C, 56,99; H, 5,21; N, 11,09; M25d = -40 (C 1,05, acetonitrilo) . É colhida uma segunda amostra dos filtrados que deram origem a mais composto principal (46,8 g, 13,1%, rendimento total = 76,1%).

Exemplo 5 N-[[(5S)-3-[4-(1,l-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 30 θ''

ο

Η CH3 A THF como solvente

Prepara-se uma suspensão de t-butóxido de lítio (18,0 g, 223,5 mmol, 3,00 eq) em THF (100 ml). Dissolve-se 4-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenilcarbamato de isobutilo (27,0 g, 74,5 mmol) em THF (180 ml), depois adiciona-se à suspensão de t-butóxido de lítio, mantendo uma temperatura inferior a 20 °C. A mistura é agitada durante 15 min e depois adiciona-se metanol (6,1 ml, 149 mmol, 2,0 eq). Dissolve-se (S)-N- [2- (acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida (28,9 g, 149 mmol, 2,0 eq) em THF (100 ml) e adiciona-se à mistura de reacção ao longo de 1 hora, mantendo a temperatura de reacção entre 15 e 17 °C. A solução turva amarela clara/castanha é agitada a uma temperatura entre 15 a 16 °C durante 16 horas. A reacção é depois temperada com ácido acético concentrado (8,6 ml, 149 mmol, 2,0 eq) , mantendo uma temperatura inferior a 20 °C. Adiciona-se água (75 ml) através de um funil durante 3 minutos. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água (20 ml) . A fase orgânica é concentrada até aproximadamente um volume total de 200 ml. Adiciona-se lentamente isopropanol (300 ml) à solução laranja agitada através de uma bomba de infusão de seringa a um 31 débito de 2 ml/min. A suspensão amarela é depois arrefecida até uma temperatura entre aproximadamente 5 a 10 °C e agitada durante 30 min. 0 produto é recolhido através de filtração por vácuo, lavado com isopropanol frio (2 x 100 ml) e seco ín vacuo a 60 °C de um dia para o outro para originar o composto principal (22,0 g, 73%) : tempo de retenção HPLC = 3,0 min (99,8 da área%); procedimento HPLC: Inertsil ODS-2 5,0 microns 150 x 4,6 mm, débito = 1,0 ml/min, detecção aos 254 nm, solvente de eluição isocrática: 479,5 g de tampão (1 1 de água, 1,57 g de formiato de amónio, ácido fórmico até pH = 3,2) e 409,1 g de acetonitrilo. B Mistura de THF e acetonitrilo como solvente A uma mistura de 4-(1,l-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenilocarbamato de isobutilo (100 g, 276 mmol), (S)-N-[2-acetiloxi-3-cloropropil]acetamida (106,8 g, 552 mmol, 2,0 eq) , THF (60 ml), metanol (17,7 g, 552 mmol, 2,0 eq) e acetonitrilo (200 ml) adiciona-se t-butóxido de litio (66,3 g, 828 mmol, 3,0 eq) e THF (140 ml) ao longo de 2 horas, mantendo uma temperatura inferior a 5 °C. A mistura é agitada a uma temperatura entre 14 a 18 °C durante 20 horas e adiciona-se ácido acético (33,1 g, 552 mmol, 2,0 eq), mantendo uma temperatura inferior a 20 °C. A HPLC demonstrou uma conversão > 90% para o composto principal (tempo de retenção 1,8 min): procedimento HPLC: Inertsil ODS-2 5,0 microns 150 x 4,6 mm; débito = 2,0 ml/min, detecção aos 229 nm, eluição de gradiente desde 40:60 acetonitrilo:água até 80:20 acetonitrilo:água ao longo de 10 min. A mistura de 32 reacção foi arrefecida até aos 7 °C e adicionou-se ácido acético (33,1 g, 552 mmol, 2,0 eq) . Adicionou-se água (550 ml) e concentrou-se a mistura in vacuo até um volume total de 800 ml. Adicionaram-se depois THF (50 ml), metanol (300 ml) e tolueno (600 ml) e separaram-se as fases numa temperatura entre 60 a 65 °C. A fase superior foi lavada com uma mistura de metanol (100 ml) e água (400 ml) e as fases inferiores combinadas foram lavadas com tolueno (600 ml) . A lavagem com tolueno foi depois reextraida com uma mistura de água (400 ml) e metanol (100 ml) . As fases inferiores combinadas foram concentradas in vacuo até um volume de 1,8 litros e extraídas com cloreto de metileno (3 x 500 ml) . Concentraram-se os extractos combinados in vacuo até um volume de 1000 ml. Adicionou-se água (1600 ml) e concentrou-se a mistura até um volume total de 1500 ml. Adicionou-se metanol (600 ml) e concentrou-se a mistura até um volume total de 2000 ml a uma temperatura de 75 °C. A suspensão foi arrefecida até uma temperatura de 0 °C e o precipitado foi recolhido através de filtração por vácuo, lavado com água fria (1000 ml) e seco no forno a vácuo a 60 °C para originar o composto principal (91,1 g, 81,8%).

Inesperadamente, os sistemas de co-solventes que incluem THF e acetonitrilo permitem a dissolução de concentrações superiores de material inicial em relação às reacções que utilizam THF e acetonitrilo isoladamente. Ao aumentar a concentração de material inicial dissolvido, aumenta-se a quantidade de produto isolado. Vantajosamente, o sistema de co-solventes THF/acetonitrilo entra em ebulição a 33 temperaturas baixas, de tal modo que o produto pode ser isolado numa produção em grande escala a um custo mais barato e com condições de reacção mais seguras em relação a sistemas de solventes com pontos de ebulição superiores, como a DMF. C Acetonitrilo como solvente A uma mistura de 4-(1,l-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenilcarbamato de isobutilo (5,0 g, 14 mmol), (S)-N- [2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida (5,4 g, 28 mmol, 2,0 eq) , metanol (0,88 g, 28 mmol, 2,0 eq) e acetonitrilo (17 ml) adiciona-se t-butóxido de litio (3,3 g, 41 mmol, 3,0 eq) e acetonitrilo (18 ml) , mantendo uma temperatura inferior a 5 °C. A mistura é agitada a uma temperatura entre 15 a 23 °C durante 1 dia. A HPLC indicou a conversão no composto principal (tempo de retenção 1,8 min): procedimento HPLC: Inertsil ODS-2 5,0 microns 150 x 4,6 mm, débito =2,0 ml/min, detecção aos 229 nm, eluição de gradiente desde 40:60 acetonitrilo:água até 80:20 acetonitrilo:água durante 10 min. D Cloreto de metileno, cloreto de metileno e acetonitrilo ou cloreto de metileno e THF como solvente

Seguindo o procedimento do exemplo anterior e realizando variações não criticas, mas substituindo uma mistura de cloreto de metileno e acetonitrilo, uma mistura de cloreto de metileno e THF, ou DMF por acetonitrilo, a HPLC indicou a conversão no composto principal (tempo de retenção 1,8 min): procedimento HPLC: Inertsil ODS-2 5,0 microns 150 x 4,6 mm, 34 débito = 2,0 ml/min, detecção aos 229 nm, eluição de gradiente desde 40:60 acetonitrilo:água até 80:20 acetonitrilo:água durante 10 min. E Diisopropilamida de lítio como base

Seguindo os procedimentos do exemplo 4 e realizando variações não críticas, mas substituindo diisopropilamida de lítio (1 eq) e t-butóxido de potássio (2 eq) por t-butóxido de lítio, a HPLC indicou a formação do composto principal (tempo de retenção 1,7 min): procedimento HPLC: Inertsil ODS-2 5,0 mícrons 150 x 4,6 mm, débito = 2,0 ml/min, detecção aos 229 nm, eluição de gradiente desde 40:60 acetonitrilo:água até 80:20 acetonitrilo:água durante 10 min.

Exemplo de Referência 6 (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-morfoninilfenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (etóxido ou isopropóxido como reagente nucleófilo)

Seguindo os procedimentos do exemplo 1 e realizando variações não críticas, mas substituindo etanol (2 eq) ou isopropanol (2 eq) por metanol, a HPLC indicou a formação do composto principal (tempo de retenção 0,9 min): Inertsil ODS-2 5,0 mícrons 150 x 4,6 mm, débito = 2,0 ml/min, eluição de gradiente desde 40:60 A:B até 80:20 A:B durante 10 min; A = acetonitrilo; B = água. 35

Exemplo de Referência 7 N-[[(5S)-3-[4-(1,l-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (acetonitrilo como solvente)

Seguindo os procedimentos do exemplo 5C e realizando variações não criticas, mas substituindo metóxido de sódio (2 eq) por t-butóxido de litio (2 eq) e metanol (2 eq) , a HPLC indicou a formação do composto principal (tempo de retenção 1,7 min): procedimento HPLC: Inertsil ODS-2 5,0 microns 150 x 4,6 mm, débito = 2,0 ml/min, detecção aos 22 9 nm, eluição de gradiente desde 40:60 acetonitrilo:água até 80:20 acetonitrilo:água durante 10 min.

Exemplo 8 N-[[(5S)-3-[4(1,l-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida 1) Com (S)-N[2-(acetiloxi)-3-bromopropil]acetamida

Agitam-se 4-(1,l-dioxido-4-tiomorfolinil) -3,5- difluorofenilcarbamato de isobutilo (2,5 g, 6,9 mmol) e (S)-N[2-(acetiloxi)-3-bromopropil]acetamida (3,27 g, 13,8 mmol, 2,0 eq) e metanol (0,56 ml, 13,8 mmol, 2,0 eq) em acetonitrilo (5 ml) . Prepara-se uma suspensão de t-butóxido de litio (1,7 g, 20,7 mmol, 3,0 eq) em THF (5 ml) e adiciona-se à mistura de carbamato/acetamida, mantendo uma temperatura inferior a 20 °C. A solução turva amarela clara/castanha é agitada a uma temperatura entre 15 a 16 °C durante 16 horas. A reacção é temperada com uma solução de ácido acético concentrado (0,8 ml, 13,6 mmol, 2,0 eq) em THF (1,8 ml) 36 mantendo uma temperatura inferior a 20 °C. Adiciona-se água (7 ml) à mistura. A mistura é concentrada até um volume de aproximadamente 20 ml e lavada com tolueno (15 ml) e metanol (7 ml), mantendo uma temperatura superior a 60 °C. As fases são separadas e a camada superior é lavada duas vezes com uma mistura de água (20 ml) e metanol (5 ml) , mantendo uma temperatura superior a 60 °C. As fases inferiores combinadas são lavadas duas vezes com cloreto de metileno (2 x 20 ml) . As fases inferiores combinadas são concentradas até um volume de aproximadamente 25 ml e adiciona-se água (35 ml) . A suspensão é concentrada até um volume de aproximadamente 45 ml e é lentamente arrefecida até 0 °C. O precipitado é recolhido através de filtração por vácuo, lavado com uma solução fria de água (10 ml) e metanol (2,5 ml) e seca num fluxo de azoto para originar o composto principal (2,32 g, 83%) . Tempo de retenção HPLC = 1,83 min (coluna = Phenomenex IB-SIL Phenyl BD, 150 mm x 4,6 mm, débito = 1,0 ml/min, detecção aos 254 nm, solvente de eluição isocrática: 350 ml de acetonitrilo e 650 ml de TEAP pH 3,6 (TEAP pH 3,6 = 0,7 ml de trietilamina em 1 litro de água ajustado a pH de 3,5 com ácido fosfórico). 2) Com N-[(2S)-3-bromo-2-hidroxipropil]acetamida

Agitam-se 4-(1,l-dioxido-4-tiomorfolinil) -3, 5-difluorofenilcarbamato de isobutilo (2,5 g, 6,9 mmol) e N-[(2 S)-3-bromo-2-hidroxipropil]acetamida (2,7 g, 13,8 mmol, 2,0 eq) e metanol (0,56 ml, 13,8 mmol, 2,0 eq) em acetonitrilo (5 ml) . Prepara-se uma suspensão de t-butóxido 37 de lítio (1,7 g, 20,7 ramol, 3,0 eq) em THF (5 ml) e adiciona-se à mistura de carbamato/acetamida, mantendo uma temperatura inferior a 20 °C. A HPLC indicou a formação do composto principal. Tempo de retenção HPLC = 1,83 min (coluna = Phenomenex IB-SIL Phenyl BD, 150 mm x 4,6 mm, débito = 1,0 ml/min, detecção aos 254 nm, solvente de eluição isocrática: 350 ml de acetonitrilo e 650 ml de TEAP pH 3,6 (TEAP pH 3,6 = 0,7 ml de trietilamina em 1 litro de água ajustado a pH de 3,5 com ácido fosfórico).

Exemplo 9 (S)-N-[3-(alquil ou arilsulfoniloxi)-2-hidroxipropil]acetamida

O

////S'0 OH O

O

H A uma mistura de (S)-N-(2,3-dihidroxipropil)acetamida (1 mmol) e de colideno (10 ml) a uma temperatura entre -40 a 0 °C adiciona-se um sulfonilcloreto (1 mmol), em que R é arilo ou um alquilo C1-C4 opcionalmente substituído com um ou mais F, Br, Cl ou I. A mistura é agitada a uma temperatura entre 20 a 25 °C para originar o composto principal. (S)-N-(2,3-dihidroxipropil)acetamida é descrita por Mbappe et al. em Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4(5), 1035-40. 38

Exemplo 10 (S)-N-[2-(acetiloxi)-3-(alquil ou arilsulfoniloxi)propil]acetamida

H

A uma mistura de (S)-N-[3-(sulfoniloxi)-2- hidroxipropil]acetamida do exemplo 9 (1 mmol) e piridina (6 ml) a uma temperatura entre -20 a 20 °C é adicionado anidrido acético (1,25 mmol). A mistura é agitada a uma temperatura entre 20 a 25 °C para originar o composto principal.

Exemplo 11 N-[[(5S)-3-[4-(1,l-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida

O A uma mistura de 4-(1,l-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenilcarbamato (100 g, 276 mmol) e de (S)—N—[2— 39 (acetiloxi)-3-(sulfoniloxi)propil]-acetamida [Exemplo 10] ou (S)-N-[3-(sulfoniloxi)-2-hidroxipropil]acetamida [Exemplo 9] (552 mmol), THF (60 ml), metanol (17,7 g, 828 mmol, 3,0 eq) e acetonitrilo (200 ml) adiciona-se uma mistura de t-butóxido de litio (66,3 g, 828 mmol, 3,0 eq) e THF (140 ml) ao longo de 2 horas, mantendo uma temperatura inferior a 5 °C. A mistura é agitada a uma temperatura entre 14 a 18 °C durante 20 horas e adiciona-se ácido acético (33,1 g, 552 mmol, 2,0 eq) , mantendo uma temperatura inferior a 20 °C, originando o composto principal. 40

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citadas pelo requerente serve apenas para a conveniência do leitor. Não faz parte do documento de patente europeu. Apesar do grande cuidado com que se compilaram as referências, não se pode excluir a possibilidade de erros ou omissões e o EPO rejeita qualquer responsabilidade a este respeito.

Patentes citadas na descrição us 5883093 A [0004] us 5688792 A [0005] us 5952324 A [0006] [0046] us 5968962 A [0007] [0046] us 6107519 A [0010] wo 0198297 A [0012] us 5883092 A [0046] us 56883093 B [0046] wo 9924393 A [0047] [0065]

Literatura não relacionada com patentes citada na descrição • Tetrahedron Letters, vol. 37 (44), 7937-7940 [0009] [0047] [0065] • MBAPPE et al., Tetrahedron Asymmetry, 1993, vol. 4 (5), 1035-40 [0092]

Lisboa, 08/11/2007

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um novo procedimento para a preparação de um composto de fórmula estrutural I

ou um sal derivado, que compreende a reacção de N-aril-O-alquilcarbamato de fórmula estrutural II

ou um sal derivado, com um composto de fórmula estrutural III Wt 0-W2

m ou um sal derivado, na presença de uma base de alcóxido de litio, num sistema de solventes compreendendo THF e acetonitrilo; em que 2 X e Y são independentemente H ou F; W1 é Cl, Br ou -0S(0)2-R; W2 é -C(0)-Rb; R é arilo ou alquilo, sendo o alquilo opcionalmente substituído por um ou mais F, Cl, Br ou I; R1 é CH3, opcionalmente substituído por um a três átomos de flúor ou cloro; R2 é cicloalquilo, fenilo, -CH2-fenilo, alcenilo C2-6 ou alquilo Ci-22 opcionalmente substituído por um a três átomos de F, Br ou Cl, -0-alquiloCi_6 e NR2aR2b; R2a e R2b são independentemente H ou alquilo C1-4; Q é de estrutura i, ii, iii, iv ou v:

ii BI Iv v ou Q e X juntos são dihidropirrolidina, opcionalmente substituída com R5; Z1 é CH2(CH2)p, CH(OH) (CH2)p ou C (0) ; Z2 é S, SO, S02, 0 ou N (R6) ; Z3 é S, SO, S02 ou 0; R3 é H ou CH3; R4 é a) H, b) HO, c) alquilo Ci_3; 3 d) alcóxi Ci-4f e) R7OCH2=C (O)NH-, f) R8OC (O)NH-, g) alquiloCi-3-OC (0) h) hoch2-, i) CH30NH, j) ch3c(0)-, k) CH3C(0)CH2-, D CH3C(0CH2CH20) - ou m) CH3C(0CH2CH20)CH2-; R3 e R4 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam C(0) ou C(=NR9); R5 é a) CH3C(0)-, b) HC (0) -, c) C12CHC(0) d) H0CH2C(0) e) ch3so2-, f) F2CHC(0) g) H3CC(0)0CH2C(0) h) HC(0)0CH2C(0)-, D R10C (0) 0CH2C (0) j) H3CCHCH2OCH2C(0)- ou k) benzilOCH2C(0) 4 R6 é a) H, b) alquilo Ci-6, opcionalmente substituído com um ou mais grupos OH, CN ou halogénio, c) - (CH2)h-arilo, d) -COR11, e) -COOR12, f) -CO-(CH2)h-CORn, g) -S02-Ci-6alquilo, h) -S02- (CH2) /j-arilo ou i) -(CO)i-Het; R7 é H, CH3, benzilo ou CH3C(0)-; R8 é alquilo (Ci-3) , arilo ou benzilo; R9 é a) HO-, b) CH30-, c) H2N-, d) CH30C(0)0-, e) CH3C(0)OCH2C(0)0-, f) aril-CH2OCH2C(0)0-, g) H0(CH2)20-, h) CH30CH20(CH2)20-, ou i) CH30CH20-; 5 5 R12 é a) CH3-, b) HOCH2-, c) fenil-NH- ou d) (CH3) 2N-CH2-; a) H, b) alquilo C1-6, opcionalmente substituído com um ou mais grupos OH, CN ou halogénio, c) - (CH2) /j-arilo ou d) -(CH^-OR13; a) alquilo C1-6, opcionalmente substituído com um ou mais grupos OH, CN ou halogénio, b) - (CH2) h-arilo ou c) - (CH2) h-OR13; a) H, b) alquilo C1-6, c) - (CH2) ft-arilo ou d) -C0 (alquilo Ci_6) ; - 6 - 0 arilo é fenilo, piridilo ou naftilo; em cada ocorrência, arilo ou fenilo podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de F, Cl, Br, I, ou grupos CN, OH, SH, alquilo Ci-6, OalquiloCi-6 ou SalquiloCi-6, ou OC(0)CH3; het são anéis heterocíclicos de 5 a 10 membros que têm um ou mais átomos de oxigénio, azoto e enxofre; h é 1, 2, 3 ou 4; 1 é 0 ou 1; m é 0 ou 1; n é 1, 2 ou 3; e p é 0, 1 ou 2.

2. O processo da reivindicação 1 em que R1 é -CH3.

3. O processo da reivindicação 1 em que R1 é -CHCI2.

4. O processo da reivindicação 1 em que R2 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isobutilo, 2- etoxietilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 2-(N,N- dietilamino)etilo, 2,2,2-tricloroetilo, isopropenilo, fenilo, p-tolilo, 2-metoxifenilo ou 4-metoxifenilo.

5. O processo da reivindicação 1 em que R2 é isobutilo. 6. 0 processo da reivindicação 1 em que R2 é benzilo. 7. 0 processo da reivindicação 1 em que Q é de estrutura ii, em que Z2 é O ou SCq. 7 8. 0 processo da reivindicação 1 em que Q é de estrutura iii ou iv, em que Z2 é 0 ou SO2. 9. 0 processo da reivindicação 1 em que Q é de estrutura ii, em que Z2 é N (R6) . 10. 0 processo da reivindicação 9 em que R6 é COR11, em que R11 é alquilo C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais OH.

11. O processo da reivindicação 1, em que o alcóxido tem um a cinco átomos de carbono.

12. O processo da reivindicação 1, em que 0 alcóxido é metóxido, etóxido, isopropóxido, isobutóxido, 2-etoxietóxido, 2-(N,N-dimetilamino)etóxido, 2,2,2-tricloroetóxido ou 2,2,2-trifluoroetóxido.

13. O processo da reivindicação 1 em que W1 é Cl.

14. O processo da reivindicação 1 em que W1 é Br.

15. O processo da reivindicação 1 em que W1 -0S(0)2_R.

16. Um composto de fórmula estrutural IV Cl

em que R1 é CHC12, CH2C1, CC13, CHF2, CH2F ou CF3.

17. Um composto da reivindicação 16 em que R1 é CHC12.

18. Um composto de fórmula estrutural V W3 0-W4 NH A, H., R1 o V em que W3 é -OS(0)2-R; W4 é -CÍOJ-R1; e R e R1 são como definidos na reivindicação 1. Lisboa, 08/11/2007