TWI252229B

TWI252229B - Process to prepare oxazolidinones

Info

Publication number: TWI252229B
Application number: TW091108112A
Authority: TW
Inventors: William R Perrault; Bruce A Pearlman; Delara B Godrej
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2001-04-20
Filing date: 2002-04-19
Publication date: 2006-04-01
Also published as: PT1380121E; US7087784B2; MXPA03009645A; ES2291465T3; AR035830A1; EP1380121B1; NZ528996A; ATE374463T1; MY129372A; WO2002085849A3; DK1380121T3; CY1107003T1; PE20021057A1; DE60222645D1; DE60222645T2; CA2440600A1; US20020169312A1; WO2002085849A2; EP1380121A2; US6887995B2

Description

1252229 A7

發明領域本發明係關於以單一步驟製備具藥理活性之2_酮基_5•噚唾烷基甲基乙醯胺的方法。發明背景，唑烷酮抗菌劑是新穎的合成類型之抗微生物劑，其具數種人畜病原之有效活性，該病原包括格蘭氏陽性而氧菌如多重抗性之葡萄球菌和鏈球菌，厭氧性的維生物如類桿菌和梭狀芽胞桿菌，以及耐酸性微生物如結核桿菌和鳥型分枝桿菌。對於熟悉本技藝者而言，許多2-酮基-5-兮錢基甲基乙酿胺是詳知的藥理學上有用之抗菌劑。製備這些有用的治療劑之方法亦為熟悉.本技藝者所詳知的。 —例t’美國專利案第58請93號揭示雜氮環丁燒和㈣咬苯基吟也烷酮是抗菌劑及其製備方法。美國專利案第5688792號揭示十井和Μ苯基Μ㈣是抗菌劑及其製備方法。美國專利案第5952324號揭示二環的十井和^井苯基^ 唑烷酮是抗菌劑及其製備方法。美國專利术第5968962號揭示碳一碳連接的雜環苯基嘮唑烷酮是抗菌劑及其製備方法。所有乂上k出作為參考的製備方法都需要多重步驟將芳基烷基胺基甲酯轉化成具藥物學活性的2_酮基_5_唠唑烷基甲基乙醯胺。本發明係以單一步驟從Ν·芳基小-烷基胺基甲酉旨製成纟藥物學活性的2，基錢基，甲基匕醯 -4- 本紙張尺度適财_家標準(CNS) Α4規格(21〇_χ297公董) 裝訂

線 1252229 A7 B7 五、發明説明（2 ) 胺。本發明免除在每一多重步驟當中分離和純化中間產物 ’因此其提供了方便且快速的具藥物學活性之2 _酮基_ 5 _吟唑烷基甲基乙醯胺的製備方法。訊息之揭示 <四面體通信〉，第37卷，第44期，793 7_7940頁說明以下之兩步驟將A轉換成D:

美國專利案第6,107,5 19號揭示以下之兩步驟將A轉換成 F: Ο

Ο

以上作為參考的方法需秀·兩意騾將Α轉換成D或F，其涉及分離出結構B，（S)-N-氧雜環丙烷基（oxiranyl)甲基乙醯胺 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252229

，其是一種不穩定的化學物質並且無法大量分離出來。因此，對於研究單一步驟製備具藥物學活性之2_酮基崎唑烷基甲基乙醯胺有未達成之需求。發明之摘述本發明係導向”一步”合成2_酮基_5•嘮唑烷基甲基乙鹼胺的方法。特定言之，本發明提供一種新穎之製備式苯基〃号唑烷酮或其鹽類之方法，該方法包括將式Η的N-芳基- Ο- fe基胺基甲酸酯或其鹽類

裝

U 與一種式III的化合物或其鹽類 W1 〇—W2 〇^R1

III 在鋰陽離子、鹼及親核試劑存在下進行反應。其中， X和Y獨立為Η或F ; W1 是 CM、Br 或-0S(0)2-R ; W2是 Η或-C(0)·!^ ; R是芳基或烷基，而該烷基視需要經一個或更多F，Cl，Br 或I所取代， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) 訂

線 1252229 A7 B7 五、發明説明（4 ) R是CH3，視而要經一個至二個氟原子或氯原子所取代； R2是環烷基、苯基、-CHy苯基、c2_6烯基或Ci_i2烷基，其視需要經一個至三個F，Br，Cl，-〇_Ci-6烷基和代；每個R2a和R2B獨立為Η或Cle4烷基； Q是結構 i，iii，iv，或 v:

i ii iii iv V 或Q和X結合在一起為二氫吡咯啶，視需要經R5取代； Z1 是 ch2(ch2)P5 ch(oh)(ch2)P5 或 c(0); Z2是 S，SO, S02, Ο或 N(R6); z3是 s，SO, so2或 Ο ; R3 是 H或 CH3 ; R4是 a) H， b) HO， c) Cw烷基； d) Ci_4燒氧基， e) R70CH2 = C(0)NH-， f) R80C(0)NH-， g) Cu烷基-oc(o)-， h) HOCH2-， i) CH3ONH，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1252229 A7 B7 五、發明説明（5 ) j) CH3C(0)-， k) CH3C(0)CH2-， l) CH3C(0CH2CH20)-，或 m) CH3C(0CH2CH20)CH2 ; R3和R4與其相連的碳原子共同結合而形成C(0)或C(=NR9); R5是 a) CH3C(0)-， b) HC(O)-， c) C12CHC(0)-， d) H0CH2C(0)-， e) CH3S02-， f) F2CHC(0)-， g) H3CC(0)0CH2C(0)-， h) HC(0)0CH2C(0)-， i) R10C(O)OCH2C(O)-， j) h3cchch2och2c(o)-，或 k) 苄基-0CH2C(0)-; R6是 a) H， b) Cle6烷基，視需要以一個或更多OH，CN或鹵基取代， c) -(CH2)h-芳基， d) -COR11， e) -COOR12， f) -CO-(CH2)h-CORn， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1252229 A7 B7 五、發明説明（6 ) g) -SOrCu 烷基， h) -S02-(CH2)h-芳基，或 i) -(CO)i-Het ； R7是Η ，CH3，芊基，或 CH3C(0)-; R8是（C 1-3)燒基’芳基或爷基， R9是 a) HO- b) ch3o- c) h2n- d) ch3oc(o)o-， e) CH3C(0)0CH2C(0)0-， f) 芳基-CH20CH2C(0)0-， g) H0(CH2)20-， h) CH30CH20(CH2)20-，或一 i) CH30CH20-; R10 是： a) ch3-， b) HOCH2-， c) 苯基-NH-，或 d) (CH3)2N-CH2-; R11是 a) H， b) Cw烷基，視需要經一個或更多OH，CN或鹵基取代， c) —(CH2)h-芳基，或 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1252229 A7 B7 五、發明説明（7 ) d) -(CH2)h_OR13 ; R12是 a) Cw烷基，視需要經一個或更多OH，CN或鹵基取代， b) -(CH2)h-芳基，或 c) -(CH2)h-OR13 ; R13是 a) Η， b) C1.6 坑基’ C) 一(CHdh-芳基，或 d) -CO(Cb6 烷基）；芳基是苯基、吡啶基或莕基；在每種情況下，芳基或苯基可視需要以一個或更多F、C1 、Br、I、CN、OH、SH、Cu烷基、-OCu烷基或 SC^烷基、或0C(0)CH3取代；het是具有一個或更多氧、氮、和硫原子的5-至10-員雜環；h是1，2，3或4 ; i是0或1 ; m是0 或1 ; η是1，2或3;且p是0，1或2。本發明之這方面的具體實例包括一種或更多以下特徵。 R1是-CH3或-CHC12。112是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、芊基、2,2,2-三氟乙基，2-乙氧基乙基，2-(N，N-二甲基胺基）乙基，2-(N，N-二乙基胺基）乙基，2,2,2-三氯乙基，異丙晞基，苯基，對-甲基苯基，2-甲氧基苯基，或4-甲氧基苯基。Q是結構ii。Q是結構iii或iv。Z2是Ο或S02，Z2是 N(R6)。R6是CORn，、Rn是Cw烷基，視需要以一個或更多 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1252229 A7 B7 五、發明説明（8 ) 一 0H取代者。該驗具有大於12的pKDMS〇。該鹼是醇鹽。Cn4 燒基峡陰離子，胺基甲酸鹽的共辆驗，1，8_二氮雙環[H〇] 十一-7-埽，1，5-二氮雙環[4.3.0]壬-5·烯，二異丙醯胺鋰’ 二環己醯胺鋰’六甲基二矽疊氮化物之鋰鹽，或醯胺化物之麵鹽。該鹼是具有1個至5個碳原子的醇鹽。該鹼是三級戊醇鹽，該鹼是三級丁醇鹽。該親核試劑是醇鹽。該親核試劑是甲醇鹽、乙醇鹽、異丙醇鹽、異丁醇鹽、2 -乙氧基乙基，2-(Ν，Ν-二甲基胺基）乙醇鹽，2,2,2-三氯乙醇鹽，或2,2,2-三氟乙醇鹽，W1是Cl，W1是Br。W1是0S(0)2-R 。W2是Η。W2是-C(O)··：^。該方法是在包含thF和乙腈的溶劑系統中進行。該方法是在包含DMF的溶劑系統中進行。本發明亦提供新穎的中間產物。式IV的中間產物有用於以上說明之式I的（S)-苯基哼唑烷酮之製備方法，

其中，R1 是 CHC12，CHBr2，CH2C1，CH2Br，CC13，CBr3 ，CHF2，CHF2，或 CF3。式v之中間產物亦有用於製備以上說明之式I的（s)-苯基17号唑烷酮之方法本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252229 A7 B7 五、發明説明（9 ) W3 〇—W4 、·ΝΗ 〇人Ri

V 其中 W3 是-〇S(0)2-R ; W4是 Η或-C(0)-R1 ; R是芳基或烷基，該烷基可視需要經一個或更多F，Cl， Br或I取代，並且該芳基可視需要經一個或更多f，Cl，Br ，I，CN，N02，OH，SH，烷基，〇(^_6烷基，或 SC^ 烷基，或oc(o)ch3取代，並且 R1是CH3，視需要經一個或三個氟原子或氯原子取代。本發明的詳細說明如本說明書中所使用的，名詞與慣用語具有本技藝中已知的意義，定義和解釋，某些更為普遍使用的慣用語會更詳細地在以下做說明。各種含有烴的分子部份中之碳原子含量係以標記該分子邵份中最少和最多碳原子數的字首來指示，亦即字首cH 係4曰含整數n i至整數’’j ”個碳原子（包含，i和j個）的分子部份，因此，例如Cw烷基係指具有1個至7個碳原子（包含1 個和7個）的燒基。烷基係指直鏈和分支的基團二者；但是提到個別的基如”丙基’’則只含括直鏈的基團，而特定提到”異丙基”則只含括分支的異構物。當淀基可部份未飽和時，該燒基鏈可包括一 •12· t紙張尺度適财關家鮮(CNS) A4規格(21GX297公茇) ' ' 1252229 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 種或更多（例如，1，2，3或4)雙鏈或三鏈在該鏈之中。烯基係指直鏈與分支的烷基，其中含一個或更多雙鏈在該碳鏈之中者。環烷基係指三至七個碳的環烷基系統。烷氧基係指-0-烷基，其中烷基是直鏈或分支的烷基。芳基係指苯基，吡啶基或莕基，其可視需要經一個或更多 F，Cl，Br，I，CN，〇H，SH，C"燒基，0Cl-6燒基或 S"燒基或-0C(0)CH3取代。鹵素或鹵基係指氟、氯、溴和破。 het—詞係指5至10員的雜環，其含有一個或更多氧，氮和石爲原子形成諸如：p比淀’ p塞吩，p夫喃，ρ比吐淋，p密淀，2 _ 吡哫基’ 3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4·嘧啶基，5-嘧啶基’ 3-嗒畊基，4-嗒畊基，3·吡畊基，2-喹啉基，3-喹啉基’ 1-異4琳基’ 3-異喹琳基，4-異喳琳基，2-醌唑淋基， 4-B昆嗅啉基，2-喹嘮啉基，丨_酞畊基，4·酮基·2·咪唑基， 2-咪唑基，4-咪唑基，3-異噚唑基，4-異嘮唑基，5-異噚唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-嘮唑基，4-呤唑基 ’ 4-酮基_2_吟唑基，5-呤唑基，4,5-二氫噚唑，1，2,3-氧硫唑（oxathiole)，1，2,3-崎二唑，ι，2,4-嘮二唑，1，2,5-啰二唑，1，3,4-4二唑，2-嘧唑基，4-喧唑基，5-噻唑基，3_異噻唑，4-異噻唑，5-異嘍唑，2-啕哚基，3-啕哚基，3-啕唑基 ’ 2-苯并崎唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基，2-苯并呋喻基，3-苯并呋喃基，苯并異噻唑，苯并異噚唑，呋喃基，3-呋喃基’ 2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡咯基，3-吡咯基 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1252229 五、發明説明（11 ) ，3-異吡咯基，4-異吡咯基，5-異吡咯基，丨又夂啰噻唑氧化物，1，2,4-嘮二唑-3-基’ 1，2,4_噚二唑基，％酮基 -1，2,4-呤二唑-3-基，1，2,4-嘧二唑、3_基，丨，2,4•噻二唑巧· 基，3_酮基-；L,2,4-噻二唑-5_基，l53,4^塞二唑基，2_酮基 -1，3,4-噻二唑-5-基，1，2,4-三唑-3、基，1ί2，扣三唑基: 1，2,3,4-四唑-5_基，5-嘮唑基，1-吡咯基，丨_吡唑基，丨，2,3· 三唆+基，；L，2,4-三基’卜四唆基，丨叫丨嗓基，丨-嗒唑基，2-異啕嘬基，7-酮基-2-異吲哚基，卜嘌呤基，3_異噻唑基，4-異嘧唑基和5-異噻唑基，1ί3，仁嘮二唑，扣酮基-2 噻唑啉基，或5-甲基-13,4-嘧二唑基，噻唑二酮，^2%，心噻三唑，1，2,4-二，塞唑酮。這些分子部份的每一者均可在適當情況下予以取代。. 要注意的是以式III的（S) -乙酸胺其r πI乙醯虱基丙烷開始备產生具有醫藥活性的式⑴之（S)-2-_基_5_呤唑烷基甲基1 醯胺。若本發明之方法用消旋體的形式㈣，則所得二的產物會對等於消旋體的形式。一項較佳之式I或式III化合物的較佳具體實例是其中Rl 為甲基者。另一項式I或式III化合物的較佳具體實例是其中Ri為二氯甲基者。另一項式I或式II化合物的較佳具體實例是其中Q為結構 ii 者。、口一項更佳之式I或式II化合物的具體實例是其中Q為結構 ϋ，而Z2是〇者。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1252229 A7 B7 五、發明説明（12 ) 一項式I或式II化合物的更佳具體實例是其中Q為結構π ，而Ζ2是so2者。另一項式I或式II的較佳具體實例是其中Q為結構出者。另一項式I或式II化合物之較佳具體實例是其中Q為結構 iv者。另一項式I或式II化合物之較佳具體實例是其中q為結構 ii，iii，或iv者，且其中ζ2是N(R6)，其中R6是COR11，其中尺"是Cm燒基.’其視需要以一個或更多〇H取代者。另一項式II化合物之較佳具體實例是其中]^2為異丁基者。另一項式II化合物之較佳具體實例是其中化2為芊基者。流程圖I係說明製備具醫藥活性之2-酮基-5-嘮唑烷基甲基乙醯胺的一般合成方法。

流程圖I

II III I 如流程圖I所示，將式II的胺基甲酸酯與式ΙΠ的乙醯胺基乙醯氧基丙烷反應會產生對應之式I的（S)-2-酮基-5-嘮唑烷基甲基乙醯胺，其中Wl，W2，R1，R2，Q，X和Y與先前定義者或申請專利範圍中定義的相同。該反應是在鹼，鐘離子，親核試劑和溶劑存在下發生的。該鹼的身份並不重要，只要該鹼能使式II的胺基甲酸酯去質子化，如一種其共輛具有大於大約12之pKdmso的驗。"pKdmso” 一詞 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1252229 A7 B7

意指該㈣Ρκ值在q題之巾敎。可料本發明之驗的實例是:具有-個至七個碳原子的醇鹽；C"烷基碳陰離子如：甲基，二級丁基，丁基或三級丁基碳陰離子；胺基甲酸鹽的共軛鹼；1，8-二氮雙環[5.4〇]十一 _7_埽（DBu) ; 二氮雙環[4.3.0]壬-5-缔（DBN);二異丙酸胺_里；二環己酿胺麵；六甲基二^氮化41 ;和㈣胺。_種較佳的驗是具有4個或5個碳原子的醇鹽基團，尤其是三級戊醇鹽或三級丁醇鹽。. 皿一一最佳的鹼包含鋰離子和一種醇鹽基團，如三級戊醇鋰或三級丁醇鋰。在此種情形之中，本發明所需的鋰離子和鹼基可得自同一化學物質。當鹼不含鋰離子（例如，鹼為鈉，鉀或四烷基銨鹽）時，將此種鹼與鋰鹽，如氯化鋰，溴化鋰，碘化鋰，乙酸鋰，四氣硼酸鋰’和其他鋰的無機鹽類混合，可用於原位形成鋰離子和鹼。該親核試劑的身份亦不重要，只要能從式m的（s)_乙醯胺基乙醯氧基丙燒置換出乙酸鹽。—項親核試劑的實例為醇鹽基團，直線狀或分枝，具有一個到七個碳原子。一項較佳的親核試劑是甲醇鹽、乙醇鹽、異丙醇鹽，異丁醇鹽，2-乙氧基乙基’ 2_(N，N_二甲基胺基）乙醇鹽，2,2,2_三氯乙醇鹽：或2,2,2-三氟乙醇鹽。市售的醇鹽鹽類如鋰，鈉或鉀的甲醇鹽，乙醇鹽或異丙醇鹽可被使用或該醇鹽可藉由將以上提到的鹼與對應的醇如甲醇、乙醇或異丙醇反應而原位形成。當醇鹽鋰被用做為親核試劑和鹼，則鋰離子這 -16-

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種本發明所而的驗和親核試劑可得自同—化學物質，並且土 y 2田里足此種化學物質需用於該反應。」谷劑的實例為:醚類如四氫呋喃和料二甲醚(glyme);醯 m 一甲基甲醯胺(Dmf)和二甲基乙醯胺(蘭㈣；乙腈 ’醇類如三級戊醇和三級丁肖；氯化的溶劑如二氯甲烷。碳氯化物之輔助溶劑如甲苯、庚燒、己境、異辛燒和石油 I例如：分枝的辛、燒亦可使用。溶劑的選擇與式II之胺基甲酸酉曰/合度和式III之（s)_乙醯胺基乙醯氧基丙烷的溶度有關並且可以很谷易地由熟悉本技藝者決定。該溶劑可為包含兩種或更多溶劑之溶劑系統。未預料到的是，包含THF 和乙腈的辅助溶劑系統要比單獨使THF和乙腈的反應更能使較高濃度之式II的胺基甲酸酯與式m的（s)_乙醯胺基乙醯基氧基丙烷溶解。增加溶解之起始物的濃度可增加分離出之產物的量。所有以上提到的鋰鹽、鹼、親核試劑和溶劑可在市面取得〇該起始物，即式II的胺基甲酸酯，可根據本技藝中已熟知的方法予以製備，尤其是其可根據美國專利案第 5883093，56883093，5952324 和 5968962 號中說明的方法製備5該專利案以其完整内容併於本說明書中。式ΠΙ的起始物可根據流程圖II，利用不同當量的式B的酸纤製備，以及《四面體通信》，第37卷，第44期，7937-7940 頁和\¥〇 99243 93號說明的方法製備。（3)-1^(3-溴-2-羥丙基 )-乙酿胺和（S)-N-(2-乙酸氧基-3 -溴丙基）-乙酸胺可購自 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252229 A7 B7 五、發明説明（15 )

Samsung Fine Chemicals公司〇

流程圖II 〇

R1^ 0 R1^ Ο A Β ΙΠ 當式III化合物之每一甲基由一個，兩個或三個齒原子取代時，其可經由式A化合物與氯乙酸酐，二氯乙酸酐，三氯乙酸酐，氟乙酸酐等反應而獲得。所有這些試劑均可購得。經一個，兩個或三個鹵原子取代之式III的化合物是新穎的化合物。定義所有溫度均以攝氏度數表示。 TLC係指薄層色析術。 HPLC係指高壓液體色析術。 THF係指四氫咬喃。 DMF係指二甲基甲醯胺。 DMAC係指二甲基乙醯胺。色析術（管柱和瞬間色析術）係指純化/分離以（擔體，沖提劑）表示的化合物。吾人瞭解適當的部份收集物係經匯集並濃縮以產生所需化合物。 IR係指紅外光譜分析術。 CMR係指C-13核磁共振光譜分析術，化學偏移係以自 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252229 A7

TMS以下磁場若干ppm(占）報告。 :係，核（質子）磁共振光譜分析術。化學偏移係以自四甲基矽烷以下磁場若干ppm (占）報導。係指質譜分析術，以m/e，m/z或質量/電荷單位來表 =]+係指，分子的正離子加上一個氣原子。二 =一 cim匕學離子化法。fab係指快速原子撞擊法。一醫藥上可接受的係指從藥理學/毒理學的觀點對病患而言可接受’且從物理/化學的觀點有關組成、調配、穩定性、病患接受度和生物可獲性方面對製造之醫藥化學家而言可接受的性質和/或物質。在使用溶劑配對時，所使用的_比率為料/體積（v/v)。在使用固此在，谷劑中之溶解度時，固體對溶劑的比率為重量/體積（wt/v)。實施例不需多加綴述，吾人相信熟習本技藝者能利用先前的說明以最70整的程度實行本發明。以下的詳細實例係說明如何製備各種化合物和/或實行各種本發明的方法，它們應被視為僅是說明，而非對先前的揭示内容有任何限制。熟習本技勢者會從程序當中立即認知關於反應物和關於反應條件與技術的適當改變。製備物1 (S)-N-l>(乙醯氧基）_3_氯丙基]乙醯胺

-19- 用中國國家標準(CNS) Α4$ϋ21〇χ 297兩 1252229 A7 B7 將吡啶（340公克，4·3莫耳）添加到（S)-l-胺基-3·氯丙醇鹽酸鹽（500公克，3.43莫耳）溶於二氯甲烷（1·54公斤）和乙酸酐（803公克，7.87莫耳）的糊狀物中經一小時，維持溫度在 38至46°C。然後將此混合物在21至461攪拌22小時。然後在22至24 C添加水（600毫升），再添加碳酸鉀水溶液（47重量 %，2.0仟克，6.80莫耳）而維持6至11。〇。添加水（6〇〇亳升）和二氯甲烷（600毫升），並將兩相在24〇c下分開。用二氯甲 fe (600笔升）沖洗水層，並將合併的有機層在減壓下濃縮至 1 ·3公升的總體積。添加甲苯（2 X 1 ·〇公升），並將混合物在每次添加後濃縮至1.4公升。把混合物冷卻至24^，並添加異辛烷（2.3公升）。將所得到的糊狀物冷卻至，並以真空過濾法收集沉澱物，用異辛烷（700毫升）洗滌並且在氮氣流下乾燥產生標題化合物。這種化合物亦可根據wo 9924393 號或〈四面體通信〉，第37卷，第44期，7937-7940頁的方法製備。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 2.00, 2。12, 3.50, 3.60, 3.70, 5.09，6·05; MS (Cl) m/z 194 (M+H，35C1，100)，196 (M+H， 37C15 34); C7H12C1N03的分析計算結果為：c，43.42; H，6.25; N，7.23;發現的結果：C，43.36; H，6.34, N，7·36; [〇c]25d = -9(C 〇·87，二氯甲烷）。實施例1 (S)-N-[[3-(3 -氣-4 -嗎琳基苯基）-2-S同基-5-崎嗤 fe基]曱基]乙酿胺 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1252229 A7 B7 五、發明説明（18 )

4以二甲基甲醯胺做為溶劑將三級丁醇鋰溶於THF的溶液（4.16公克之18.1重量％溶液’ 9.39毫莫耳，3.00當量）在20艽添加到沐碳苯氧基-3_|1 •4-嗎淋基苯胺（1 032公克，3· 125毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（2.0毫升）和甲醇（0.202公克，6.32毫莫耳，2.02當量）的落液，而用冰浴使溫度保持在低於24。(：。將溶液冷卻至5 C ’並予添加（S)-N-[2(乙醯氧基）-3-氯丙基]乙醯胺（1·207 公克’ 6.234毫莫耳，2.00當量）。使所得的溶液靜置在21 °C經21小時，在該時刻HPLC顯示有86.8%的轉變。添加飽和氯化銨水溶液（5·0毫升），接著添加水（30毫升），飽和的氣化鋼水溶液（20毫升）和二氯甲燒（20毫升），使兩相分開，用以二氯甲烷（3 X 20毫升）沖洗水層。以硫酸鎂使有機層乾燥’並在真空中濃縮成油（4.209公克）。將二甲苯A.R· (25 毫升）加入，並藉由植入晶種和音波處理使產物結晶。用真空過濾法收集產物，用二甲苯A.R. (10毫升）沖洗，並且在氮氣流中乾燥產生標題化合物（0·6509公克，61.8%)。使濾液在真空中濃縮成油，並添加二甲苯（15毫升），使第二次的收成物以植入晶種和音波法予以結晶。用真空過濾法收集產物，用二甲苯A.R· (1〇毫升）予以沖洗，並且在氮氣流中乾燥產生標題化合物（〇.1085公克，10.3%)。咜 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)δ 7.43, 7.07, 6.91，6.43, 4.77, -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1252229 A7 B7 五、發明説明（19 ) 4.02, 3.86, 3.76, 3。66, 3.05, 2·02; MS (El) m/z (相對強度） 337 (90)，293 (81)，209 (100); C16H2〇FN304的分析計算結果：C，56.97, H，5。97, N 12.46;發現值：C，56.86; H，6.05; N? 12.44; [〇c ]25d = -16 (C 1.05 5 乙醇）。 B 以THF做為溶劑將THF(15毫升）添加到N-碳苯氧基-3-氟-4_嗎π林基苯胺 (5.006公克，15.15毫莫耳）和三級丁醇鋰（3.621公克，45,23 毫莫耳，2·99當量）中，在24至31°C之溫和放熱後產生一種灰黃色溶液。將混合物冷卻至14°C，並添加甲醇（0.9691公克，30.25毫莫耳，2·00當量），放熱至20°C。將所得溶液冷卻至7°C，產生濃厚的糊狀物。將（S)-N-[2-(乙醯氧基）_3-氯丙基]乙醯胺（5.885公克，30.39毫莫耳，2·0 1當量）加入5 並在1 5至1 8 °C攪摔該混合物1 5小時。添加乙酸（1.7 3毫升， 30.22毫莫耳，2.00當量），放熱使溫度自13。(：至27。(：，接著添加水（20¾升）和二氯甲纪（20¾升）。使兩相分開，並以二氯甲垸（2 X 10毫升）沖洗水層。將合併的有機層以硫酸鎂乾燥’然後在真2中丨辰縮至淨重為18公克。將所產生的油植入晶種並添加乙酸乙酯（28公克）以產生稀薄的糊狀物，將糊狀物濃縮成29公克並添加乙酸乙酯（3〇公克）。將此糊狀物冷卻至-25°C並以真空過濾法收集產物，用-25 °C的乙酸乙酯沖洗，並在氣氣流中乾燥以產生標題化合物（3 · 7 2 5公克， 72.9%):HPLC滞留時間 1.60分鐘，條件為 intertsii 〇DS-25 5.0微米，150X4.6毫米，流速=2.0亳升/分鐘，梯度沖提，由 40:60(A:B)至 80:20(A:B)經 10 分碧，A=乙腊；B =水。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252229

五、發明説明（2〇 ) 實施例2: ( + /-)N-[[3-氟-4-(4-嗎啉基）苯基]-2-酮基-5-噚唑烷基]甲基]乙醯胺

^ 以二甲基醯胺做為溶劑將二級丁醇鋰（0·462〇公克，5·77毫莫耳）添加到-40°C之 !·乙醯胺基·2-羥基-3·氯丙烷（〇·879公克，5。80毫莫耳）溶於 DMF(1.0亳升）的溶液中，接著添加Ν•苄基氧基·3•氟_4_嗎啉基苯胺（2.013公克，6.09毫莫耳），三級丁氧化鋰（〇 4671公克’ 5.84¾莫耳）和DMF(2毫升）。將此混合物溫熱至2〇。〇，並揽掉22小時。HPLC[條件為固定相是4·6 X 250毫米Zorbax RX-C8管柱：流動相為乙腈（65〇毫升），三乙胺（185毫升），乙酸（1.30毫升）和水至足以達到1〇〇〇毫升的量，流速=3〇笔升/分鐘；UV偵測是在波長254毫微米下進行]顯示主要成份為該標題化合物（Rt=0_95分鐘）。 B 以二甲基乙醯胺做為溶劑將N-[2-(乙醯氧基）-3-氯丙基；]乙醯胺（〇〇76〇公克，〇 3925 笔莫耳，0.99當I)添加到N-碳苯氧基氟-4-嗎淋基苯胺 (0.13 15公克’ 0.3981耄莫耳）和乙醇麵（〇〇8 公克，1 571 毫莫耳，3·95當量）溶於N，N-二甲基乙醯胺（〇,6〇毫升）的溶液中。將此.溶液在室溫下攪拌23 · 5小時以產生標題化合物：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1252229 A7 B7 苯基]-2 -酮基-5 -吟峻燒基]甲基]乙醯胺

五、發明説明（21 矽膠TLC R产(K46 (10%甲醇/二氯甲烷）。實施例 3 (8)-]^-[[3-[4-(3,6-二氫-211-硫代？比喃-4-基）-3-氣

〇 II C\ ch3 將三級丁醇鋰（13·94公克，174.1毫莫耳，3·01當量）溶於異辛烷（130亳升）的溶液添加到[4-(3,6-二氫-21^硫代吡喃 -4-基）-3-氟苯基]胺基甲酸2-甲基丙酯（17.89公克，57.83毫莫耳），（S)_N-[2-(乙醯氧基）-3-氯丙基]乙醯胺（22·35公克， 115.42亳莫耳，2.00當量），甲醇（3.66公克，114毫莫耳，1·97 當量），2,6-二-三級丁基-4 -甲酴（0.1365公克，0.6194毫莫耳 5 〇·〇1〇7當量），甲苯（52毫升），異辛烷（49毫升）和Ν，Ν-二甲基甲醯胺（34.3毫升）的混合物中經1.6小時，而保持溫度在15°C。添加異辛烷（20毫升），並且在15至19°C攪拌該混合物17小時。將混合物冷卻至〇°c並添加乙酸（6·7毫升，117 當莫耳，2 · 0 2當量）。使該混合物溫熱至2 1 °C，並予加入甲醇（29毫升）。把兩相分開，用甲醇（29毫升）和水（9毫升）的混合物沖洗上層兩次。將水（69毫升）和二氯甲烷（69毫升）添加到合併的下層相中。把兩相分開並以二氯甲烷（29毫升 )沖洗上層相。減壓濃縮合併的下層相，使總體積成為112 毫升。添加甲醇（69毫升）並將此混合物濃縮成112毫升。添加甲醇（69毫升）並將混合物濃縮成75亳升，然後添加甲苯 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝訂

1252229 A7 B7 五、發明説明（22 ) (65毫升）。添加水（65毫升）經1/2小時，且保持溫度為丨9至 30°C。將此混合物冷卻成9°C，並添加異辛烷（56毫升）。將此糊狀物冷卻至o°c ’並以真空過濾法收集沉澱物，用水（22 毫升）和異辛烷（22毫升）沖洗，並在氮氣流中乾燥產生標題化合物（15.909公克，78.5%):HPLC滯留時間=277分鐘（管柱 =Phenomenex Luna 5.0微米 C-8(12) 150X4.6 毫米，淨速 = 2.0毫升/分鐘，梯度沖提法自40:60 A:B至73.3:26.7 A :B，經1 5分鐘，A=乙腈，B =水）。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 2.02, 2.62, 2.85, 3·32, 3.68, 3.79，4.04，4.797，6.01，6·56，7·12，7·195 7.37; MS (El) m/z 350 (Μ+，100); C17H19FN2〇3S之分析計算結果：c，58.27; Η， 5.47; Ν? 7.99;發現值：C，58· 18; Η，5·5 1; Ν，7·92。實施例4 (S)-N-[[3-(3 -氣苯基）-2 -酬基号吐虎基]$基] 乙醯胺

將三級·戊醇鋰（401.3公克，4.27莫耳，3·00當量）溶於庚烷（1公升）的糊狀物添加到3-氟苯基胺基甲酸2-甲基丙酯 (300.0公克，1.42莫耳），（S)-N-[2-(乙醯氧基）-3-氯丙基]乙醯胺（556.1公克，2.87莫耳，2.02當量），甲醇（90.03公克， 2·81莫耳，1.98當量）和N，N-二甲基甲醯胺（500毫升）的混合物中，使之維持在-4至7°C，接著添加庚烷（100毫升）。然後本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) I252229 A7 B7 ____ 五、發明説明（23 ) 將該混合物在1 9至20°C攪拌2 1小時。然後把該反應混合物添加到氯化銨（228公克，4.26莫耳，3。00當量），水(2.0公升）和甲苯（1 · 〇公升）的混合物中，使之維持在8至1 〇它。將反應混合物用水（100毫升），飽和氯化銨（50毫升）和甲苯（1〇〇毫升）的混合液潤洗之。用真空過濾法收集沉澱並以庚烷（丨公升）和水（1公升）沖洗之，在氮氣流中乾燥產生252 4公克的粗產物。將此在乙腈（1公斤）中於9 0 °C研製，並使糊狀物在減壓下濃縮至維持800毫升的總體積。在濃縮時加入甲苯（丨9〇〇毫升）以維持800毫升之總體積。添加水（1公升）和庚烷（丨公升），並以真空過濾收集沉澱物，用水（750毫升）和庚烷（250毫升）沖洗，並且在氮氣流中乾燥產生標題之化合物（225.7公克，63。0%) 〇 4 NMR (400 MHz，CDC13)(5 1.84，3.35，3.43，3 76, 4.13，4.75，6.96，7.31，7·43，7.50，8·25; C12H13FN2〇3 的分析計算值：C，57.14; Η，5·19; N，11·11;發現值：C，56.99; H， 5.21; N，11.09; [〇c ]25D=-4〇 (c ΐ·〇5，乙腈）。從濾液中收集第二次收穫物產生額外的標題化合物（46·8公克，1 3 · 1 °〆0，總產率：76.1%)。實施例5^4-[[(58)-3-[4-(1，1-二氧-4-硫代嗎啉基）-3,5-二氟苯基]-2 -嗣基-5-p亏吐燒基]甲基]乙酿胺

ch3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252229 A7 B7 五、發明説明（24 ) A 以THF做為溶劑

製備三級丁醇鋰（18.0公克，223.5毫莫耳，3。00當量）溶於THF(100毫升）的糊狀物。將4_(1，1-二氧-4-硫代嗎琳基 )-3,5-二氟苯基胺基甲酸異丁酯（27.0公克，74.5毫莫耳）溶於THF (1 80毫升）的混合物添加到該三級丁氧化鋰糊狀物中，而維持溫度在低於2 0 °C。將此混合物攪:拌1 5分鐘，然後添加甲醇（6·1毫升，149毫莫耳，2.0當量），將（s)-N-[2-(乙醯氧基 )-3-氯丙基]乙醯胺（28.9公克，149毫莫耳，2·0當量）溶於 THF( 100毫升），並添加至反應混合物超過一小時，而維持反應溫度介於15和17°C之間。將混濁的淡黃/褐色溶液在15 至16°C攪拌16小時。然後用濃乙酸（8·6毫升，149毫莫耳， 2.0當量）使反應終止，而維持在低於2(rc。用添加用之漏斗添加水（75毫升）經3分鐘。把兩相分開，並以水（2〇毫升）沖洗有機層。將有機層濃縮至大約2 〇〇毫升的總體積。將異丙醇（300毫升）緩緩添加到攪摔之橙色溶液中，其經由一個流速為2毫升/分鐘的針筒幫浦。然後將黃色糊狀物冷卻至大約5到l〇°C並予攪拌30分鐘。用真空過濾法收集產物，以冷的異丙醇（2 X 1 〇〇毫升）沖洗之，並在6(rc真空中乾燥至隔夜以產生標題化合物（22.0公克，73%):HPLC滯留時間=30 分鐘程序：Inertsil 〇ds_2 5.0微米，150 X4.6毫米，流速=1〇毫升/分鐘，在254毫微米波長下偵測，等度沖提溶液：479.5公克緩衝液（1公升水，1.57公克甲酸銨’甲酸至ρΗ=3·2)和409.1公克乙腈。 Β以THF和乙腈之混合物做為溶劑 -27- 本紙張尺度it财s s家^胁(2iQx挪錄)----- 1252229 A7 B7 五、發明説明（25 ) 將二級丁醇鋰（66.3公克，828毫莫耳，3當量）和THF (140 耄升）添加到4·(1，1·二氧-4-硫代嗎啉基）-3,5-二氟苯基胺基甲酸異丁酯（1〇〇公克，276亳莫耳），（S)_N-[八乙醯氧基-3· 氯丙基]乙酿胺（106.8公克，552毫莫耳，2當量），THF (60 耄升），甲醇（17.7公克，552毫莫耳，2·〇當量）和乙腈（2〇〇毫升）的混合物中經2小時，且維持溫度低於5它。將此混合物在14至18°C攪拌20小時，並予添加乙酸（331公克，552 愛莫耳’ 2.0當量），且保持在低於2(rc QllpLc指示出有>9〇〇/0 轉變成標題化合物（滯留時間1·8分鐘）:IiPLc程序：Inertsil 〇〇8_2,5.0微米’150\4.6毫米，流速土20毫升/分鐘，在波長229毫微米下測量，梯度沖提係自4〇:6〇 (乙腈：水）至 80:20(乙腈：水）經1〇分鐘。將此混合物冷卻至7。[，並予添加乙酸（33.1公克，552毫莫耳，2·〇當量）。添加水（550毫升 )，並將混合物在真空中濃縮成8〇〇毫升的總體積。然後添加丁册（50耄升）’曱醇（3〇〇毫升）和甲苯（6〇〇毫升），並使兩相在60-65°C分開。用甲醇（100毫升）和水（4〇〇毫升）的混合物沖洗上層相，並將合併的下層相用甲苯（6〇〇毫升）清洗。用水（400笔升）和甲醇（1〇〇毫升）的混合物對曱苯沖洗液進行反萃取。使合併的下層相在真空中濃縮成18公升。並用一氯甲烷（3 X 500¾升）進行萃取。將合併的萃取物在真空中濃縮成1000毫升。添加水（1600毫升）並將該混合物濃縮成 1500總體積。添加甲醇（600毫升），並使混合物在75。〇濃縮成2000毫升的總體積。使糊狀物冷卻至〇t：，並以真空過濾法收集沉澱物，用冷水（1 〇〇〇毫升）沖洗，並且在6 〇。〇真空 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝 ij

1252229

烤箱中乾燥產生標題之化合物（91 ·ι公克，81 8%)。令人未預料到的是包含THF和乙腈的輔助溶劑系统办比單獨使用THF*乙腈之反應更高濃度的起始原料溶=许增加溶解之起始原料的濃度可使分離出來的產物量增加。有利的是THF/乙腈辅助溶劑系統在低溫下沸騰，使產物口採大規模生產，而以較低廉的成本和比較高沸點之溶劑Ζ 統如DMF更安全的反應條件下被分離出來。 C 以乙腈做為溶劑將二級丁醇鋰（3.3公克，41毫莫耳，3·〇當量）和乙腈耄升）添加到4-(Μ-二氧·4-硫代嗎啉基）·3 5_二氣 w異丁目旨（5膽克，㈣莫耳），⑻仰氧基基=_ 氯丙基]乙醯胺（5·4公克，28毫莫耳，2·〇當量），甲醇（〇 88 公克，28毫莫耳，2.0當量）和乙腈（17毫升）的混合物中，而維持溫度在低於5°C。在15至23°C攪拌該混合物！天。HpLc 指出轉變成標題化合物（滯留時間1·8分鐘）:HpLC程序 ilnertsil ODS-2, 5.0微米150X4.6毫米，流速=2 〇毫升/分鐘，在波長229毫微米下進行偵測，梯度沖提係以4〇:6〇(乙腈 :水）至8 0:2 0 (乙腈：水）經1 〇分鐘進行。 —以一氯甲烷，一氯甲烷和乙腈，或二氯甲烷和THF做為溶劑依照先前實施例的程序並做出非關鍵的改變，但將乙腈用二氯甲烷和乙腈之混合物，二氯甲烷和THF或dmf之混合物取代，HPLC指出轉變成標題之化合物（滯留時間· i · 8 分鐘）:HPLC程序：Inertsil ODS-2，5.0微米 150><4 6 毫米，流 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1252229 A7 B7 五、發明説明（27 ) 速=2.〇毫升/分鐘，在波長229亳微米下偵測，梯度沖提係自4〇:60(乙腈：水）至80:20(乙腈：水）經10分鐘。 1 以異丙醯胺鋰做為鹼依照實施例4的程序並做出非關鍵性的改變，但是用一異丙酿胺麵（1當量）和三級丁醇鉀（2當量）取代三級丁氧化鋰 ’ HPLC指出形成了標題之化合物（滯留時間：17分鐘）:HpLC 程序：Inertsil ODS-2，5·0 微米，150X4.6 毫米，流速：2.〇毫升/分鐘，在229毫微米波長下偵測，梯度沖提係自4〇:6〇( 乙腈：水）至80:20(乙腈：水）經1〇分鐘。實施例6 (S)-N-[[3-(3·氟-4·嗎啉基苯基）_2_酮基-5-哼唑坑基]甲基]乙醯胺（乙氧化物或異丙氧化物做為親核試劑）依知、實施例1的程序並做非關鍵性的改變，但是用乙醇（2 當量）或異丙醇（2當量）取代甲醇，HPLC指出標題化合物的开> 成（滯留時間 0.9分鐘）:Inertsil ODS-2，5·0微米，150 X 4.6 晕米’流速=2.0毫升/分鐘，梯度沖提係自4〇:6〇(α:β)至 8〇:20(Α:Β)經 1〇分鐘；乙腈；Β =水。貫施例 7 N-[[(5S)-3-[4-(l，l·二氧-4-硫代嗎啉基）-3,5-二氟苯基]-2-酮基- 5-4唑燒基]甲基]乙醯胺（以乙腈做為溶劑）依照貫施例5C的程序並做非關鍵性的改變，但是用甲氧化鋼（2當量）取代三級丁醇鋰（2當量）和甲醇（2當量），hplc 指出標題化合物之形成（滯留時間：17分鐘）:HpLC程序 zlnertsil ODS-2，5.0微米，150x4.6毫米，流速=2·0毫升 / -30- 本紙張尺度適财關格(21Gx297公爱) 裝訂

1252229 A7 B7 五、發明説明（28 ) 分鐘，在229毫微米波長下偵測，梯度沖提係自4〇:6〇(乙腈 :水）至80:20(乙腈：水）經10分鐘。實施例8 1^[[(58)-3-[4(1，1-二氧-4-硫代嗎啉基）_3,5_二氟苯基]-2-酮基-5-嘮唑烷基]甲基]乙醯胺 1)與（S)-N-「2-(乙酸氣基）-3-溴丙基1乙_脸將4-(1,1-二氧-4-硫代嗎啉基）-3,5-二氟苯基胺基甲酸異丙酉旨（2.5公克’ 6.9¾莫耳）和（S)-N[2-(乙酿氧基）_3_溴丙基] 乙酿胺（3.27公克’ 13.8¾莫耳，2.0當量）和甲醇（0.56毫升，13.8毫莫耳，2.0當量）在乙腈（5毫升）中攪摔。製備三級丁醇鋰（1.7公克，20.7毫莫耳，3.0當量）溶於thF(5毫升）的糊狀物，並添加至胺基甲酸酯/乙醯胺混合物中，而維持溫度在低於2 0 C。將此混濁的淡黃/褐色溶液在1 5 -1 6 °C揽摔 16小時。用濃醋酸（0.8毫升，13.6亳莫耳，2.0當量）溶於 THF( 1 ·8毫升）的溶液使反應終止，而保持溫度在低於2〇。〇，將水（7毫升）添加到混合物中。把該混合物濃縮成大約2〇毫升的體積並以甲苯（15毫升）和甲醇（7毫升）沖洗之，而保持溫度高於60 °C。把兩相分開，並將上層用水（20毫升）和曱醇（5毫升）的混合物沖洗二次，且保持溫度高於6〇°c。把合併後的下層相用二氯甲烷（2 X 20毫升）沖洗兩次。把合併之下層相濃縮成大約2 5愛升體積’並添加水（3 5毫升）。將此糊狀物濃縮成大約4 5毫升的體積並緩緩冷卻至〇它。用真空過濾法收集沉澱物，以冷的水（10毫升）和甲醇（2.5亳升）之溶液沖洗之，並在氮氣流中乾燥產生標題之化合物（2.32公克

，83%)°HPLC滞留時間=1.83 分鐘（管柱=phenomenex ib_siL -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1252229

P^heny丨BD，150毫米x4.6毫米，流速_丨〇毫升/分鐘在以々耄微米波長下偵測，等度沖提溶劑：35〇毫升乙腈和65〇毫升 TEAP ’ pH 3,6 (TEAP，pH 3.6 = 0.7毫升三乙胺溶於！公升水，用磷酸調整至pH 3.5)。 gj與N-〖（2S)-3-溴-2-轉丙羞1乙醯胺及鹿將4-(1，1-二氧-4-硫代嗎啉基）-3,5-二氟苯基胺基甲酸 (2.5公克，6·9φ莫耳）*n_[(2S)-3-溴·2·羥丙基]乙醯胺（2j 公克，13.8¾莫耳，2.0當量）和甲醇（〇·56毫升，13.8毫莫耳 ’ 2.〇ι)在乙腈（5毫升）中攪摔，製備三級丁醇鋰（17公克， 2〇·7毫莫耳，3.0當量）溶於THF(5毫升）之糊狀物，將其添加到胺基甲酸酯/乙醯胺混合物中，而保持溫度在低於2(rc。 HPLC指出有標題化合物形成。HPLC滞留時間=1·83分鐘（管柱=Phenomenex IB-SIL Phenyl BD，150毫米 Χ4.6毫米 s 流速-1 ·0毫升/分鐘，在254毫微米波長下偵測，等度沖提溶劑：3 50毫升乙腈和 650 毫升TEAP，pH 3·6 (TEAP pH 3·6 = (Κ7 毫升三乙胺溶於1公升水，用磷酸調整至pH 3 ·5)。實施例9 (S)-N-[3-(烷基或芳基磺醯基氧基）-2•羥丙基]乙醯胺〇 R、// //S、0 ΟΗ Ο 0 Η

在（S)-N-(2,3 -二羥丙基）乙醯胺（1毫莫耳）和可立丁 (collidene)(10毫升）在-40至0°C的混合物中添加磺醯氯（1毫莫耳）。其中R是芳基，或視需要經一個或更多F，Br，C1或I -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂

線 1252229 A7 B7 ———---- 五、發明說明（取代的C”c4烷基。將此混合物在20-25°C攪拌產生標題之化合物。（S)_N-(2,3-二羥丙基）乙醯胺係由Mbappe等人在 <四面體不對稱期刊>，1993年，4(5)，1035-40頁中說明者。實施例10 (S)-N-[2-(乙醯氧基）-3-(烷基或芳基磺醯氧基）丙基]乙酿胺

在得自實施例9之（S)-N-[3-(磺醯氧基）-2-羥丙基]乙醯胺 (1毫莫耳）和吡啶（5毫升）之-20至20°C的混合物中添加乙酸酐（1.25毫莫耳）。將此混合物在20至25°C攪拌產生標題之化合物。實施例 11 N-[[(5S)_3-[4-(l，l-二氧-4-硫代嗎啉基）_3,5·二氟苯基]-2-酮基-5-嘮唑烷基]甲基]乙醯胺

將三級丁醇鋰（66.3公克，828毫莫耳，3.0當量）和THF (14 0毫升）的混合物添加到4 - (1，1 -二氧-4 -硫代嗎淋基）_ 3，5 -二氟苯基胺基甲酸異丁酯（100公克，276毫莫耳）和 (S)-N- [2 -(乙酿氧基）·3 -(績酸氧基）丙基]-乙酿胺[實施例1 〇] -33- 本紙張尺度適用準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1252229 A7 B7 五、發明説明（31 ) 或（S)-N-[3-(磺醯氧基）-2-羥丙基]乙醯胺[實施例9](552毫莫耳），THF (60毫升），甲醇（17 J公克，828毫莫耳，3。0當量）和乙腈（200毫升）的混合物中經2小時，而維持溫度低於5°C 。將此混合物在14至18°C攪拌20小時，並予添加乙酸（33.1 公克，552毫莫耳，2.0當量），而保持溫度在低於20°C，產生標題之化合物。 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

Claims

A8 B8 C8 1252229 六、申請專利範園 L 種氣備式1化合物或其鹽類的新穎方法， Y 0

其包括將式II的I芳基烷基胺基甲酸酯或其鹽類，

Π 與式III的化合物或其鹽類

III 在經陽離子、鹼及親核試劑存在下進行反應，其中， X和Y獨立為Η或F ; W1 是 Cl、Br或-0S(0)2-R ; W2是 Η或-C(0)·!^ ; R疋方基或说基，而该燒基視需要經一個或更多F，C1 ，Br* I所取代； R1是CH3，視需要經一個至三個氟原子或氯原子所取代； R2是環烷基、苯基、-CHr苯基、C2_6烯基或Ciw烷基，其視需要經一假至二個F，Br，Cl，-(Xu烷基和NR2aR2b 77712-941118.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1252229 六、申請專利範圍所取代；每個R2a*R2B獨立為H4C1 = 4烷基； Q 是結構 i，ii，iii，iv，或 v: R4 R3jh)n Z^K Z1-A\，mdN\，, . . j ϋ iii iv v 或Q和X結合在一起為二氫吡嘻啶，視需要經R5取代； Z1 是 CH2(CH2)p，CH(OH)(CH2)p，或 C(0); Z2是 S，SO, S02, Ο或 N(R6); z3是 s，SO, so2或 Ο ; R3 是 H或 CHb ; R4是 a) H， b) HO, C ) C i — 3 fe 基； d) 烷氧基， e) R70CH2 = C(0)NH-， f) R80C(0)NH-， g) Cu烷基-0C(0)-， h) HOCH2-， i) CH3ONH， j) CH3C(0)，’ k) CH3C(0)CH2-， l) CH3C(0CH2CH20)-，或 77712-941118.doc - 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252229 - C8 D8 六、申請專利範圍 m) CH3C(0CH2CH20)CH2。； R3和R4與其相連的碳原子共同結合而形成C(0)或 C(=NR9)； R5是 a) CH3C(0)-， b) HC(O)-， c) C12CHC(0)-， d) H0CH2C(0)-， e) CH3S02-， f) F2CHC(0)_， g) H3CC(0)0CH2C(0)-， h) HC(0)0CH2C(0)-， i) R10C(O)OCH2C(O)-， j) h3cchch2och2c(o)-，或 k) 芊基-0CH2C(0)-; R6是 a) H， b) 烷基，視需要以一個或更多OH，CN或鹵基取代， c) -(CH2)h-芳基， d) -COR11， e) -COOR12， f) -CO-(CH2)h-CORn， g) -S〇2-Ci_6乾基’ h) -S02-(CH2)h-芳基，或 77712-941118.doc - 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1252229 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 i) -(CO)i-Het ； R7是 Η，CH3，芊基，或 CH3C(0)-; R8是（Cm)烷基，芳基或苄基， R9是 a) HO- b) CH30- c) H2N- d) CH30C(0)0-， e) CH3C(0)0CH2C(0)0-， f) 芳基-CH20CH2C(0)0-， g) H0(CH2)20-， h) CH30CH20(CH2)20-，或 i) CH3OCH2O-； R10是 a) CH3·， b) HOCH2-， c) 苯基-N：H_，或 d) (CH3)2N-CH2-； R11是 a) H， b) Cw烷基，視需要經一個或更多OH，CN或鹵基取代， c) —(CH2)h-芳基，或 d) -(CH2)h-OR13 ； 77712-941118.doc - 4 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252229 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 R12是 a) Cw烷基，視需要經一個或更多OH，CN或鹵基取代， b) —(CH2)h•芳基，或 c) -(CH2)h-OR13 ； R13是 a) Η， b) Cw烷基， c) —(CH2)h-芳基，或 d) -CO(Cb6烷基）；芳基是苯基、吡啶基或莕基；在每種情況下，芳基或苯基可視需要以一個或更多F、 CM、Br、I、CN、OH、SH、C"烷基、0C"烷基或 SCu 烷基或0C(0)CH3取代；het是具有一個或更多氧、氮和硫原子的5-至10·員雜環； h是 1，2，3或 4 ; i是0或1 ; m是0或1 ; η是1，2或3 ;且 ρ是0，1或2。 2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中R1是-CH3。 3. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中R1是-CHC12。 4. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中R2是甲基、乙基、丙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、異丁基、2-乙氧基乙 77712-941118.doc ~ 5 " 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1252229 、申請專利範圍 A B c D 基、2-(N，N-二甲基胺基）乙基、2-(N，N-二乙基胺基）乙基、2,2,2-三氯乙基、異丙婦基、苯基、對甲基苯基、2-甲氧基苯基或4-曱氧基苯基。 •根據申請專利範圍第1項的方法，其中R2是異丁基。 6 ·根據申請專利範圍第1項的方法，其中R2是芊基。 7·根據申請專利範圍第1項的方法，其中Q是結構ii，其中Z2是〇或s〇2。 8*根據申請專利範圍第1項的方法，其中Q是結構iii或iV ’其中z2是〇或s〇2。 9·根據申請專利範圍第i項的方法，其中Q是結構ii，其中 Z2 是 N(R6)。 10·根據申請專利範圍第9項的方法，其中R6是COR11，其中rU是視需要經一個或更多0H取代的Cle6烷基。 1 1 ·根據申請專利範圍第1項的方法，其中該鹼具有大於12 之 PKdmso。、 1 2 ·根據申請專利範圍第1項的方法，其中該鹼是烷醇鹽、 ci·4烷基碳陰離子，胺基甲酸鹽的共軛鹼，1，8-二氮雙環[5.4.0]十一-7_烯，I%二氮雙環[4·3·〇]壬-5-婦，二異丙醯胺麵，二環己醯胺裡，六甲基二矽疊氮化物的鋰鹽，或鋰醯胺。 1 3 ·根據申請專利範圍第1項的方法，其中該鹼是具有1至5 個碳原子的燒醇鹽。 1 4.根據申請專利範圍第1項的方法，其中該鹼是三級戊醇鹽。 77712-941118.doc β g . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇x297公釐) I252229 、申請專利範

圍又5 才 1 6根申μ專利範圍弟1項的方法5其中該驗是三級丁醇鹽。良據申請專利範圍第丨項的方法，其中該親核試劑 17 2據申請專利範圍第丨項的方法，其中該親核試 S#·職 ^ 2 -、乙醇鹽、異丙醇鹽、異丁醇鹽、2_乙氧基乙基、 = (f，N•二甲基胺基）乙醇鹽，2,2,2-三氯乙醇鹽，或2,2,2_ 二氟乙醇鹽。 19 20 21 22 23 】Q據申印專利範圍第1項的方法，其中W 1是c 1。根據申請專利範圍第i項的方法，其中W1是。據申叫專利範圍第1項的方法，其中W1是·〇s(〇)2_R。 •根據申請專利範圍第1項的方法，其中W2是H。 •根據申請專利範圍第i項的方法，其中W2是_c⑼^。據申請專利範圍第”員的方法，其中該反應是在包含 F和乙腈的溶劑系統中進行。 77712-941118.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210Χ^^___________ If 申請曰期案號類別 (以上各欄由本局填註） % 1252229 A4 C4 中文說明書替換本(94年11月） || J專利説明書 -、舄名稱中文咩唑烷酮之製備方法英文 PROCESS TO PREPARE OXAZOLIDINONES 姓名國發明中請人住、居所 1.威廉R.普若特 WILLIAM R. PERRAULT 2·布魯斯Α·普爾曼 BRUCE A. PEARLMAN 3.迪拉若Β·格瑞 DELARA B. GODREJ 1.-2.均美國 U.S.A· 3.印度 INDIAN 1.美國密西根州卡林麻梅族市艾迪森街825號 825 EDISON STREET, KALAMAZOO, MICHIGAN 49004, U.S.A. 2·美國密西根州卡林麻梅族市威樓湖路3411號 3411 WILLOW LAKE DRIVE, #308, KALAMAZOO, MICfflGAN 49008, U.S.A. 3 ·美國密西根州卡林麻梅族市卡蘭路716-B號 716-B GARLAND CIRCLE, KALAMAZOO, MICfflGAN 49008, U.S.A. U 國籍美商法瑪西亞-普強公司 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY 美國U.S.A. 美國密西根州卡林麻梅族市漢瑞特街301號 301 HENRIETTA STREET, KALAMAZOO, MICHIGAN, U.S.A. 人名屋姆士 D.達恩利二世 JAMES D. DARNLEY, JR.

本紙國®家檩準(CNS) A4規格(210 x 297公#)