CN102731336B - 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法 - Google Patents

利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102731336B
CN102731336B CN201110091844.8A CN201110091844A CN102731336B CN 102731336 B CN102731336 B CN 102731336B CN 201110091844 A CN201110091844 A CN 201110091844A CN 102731336 B CN102731336 B CN 102731336B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
formula
compound shown
inert solvent
linezolid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201110091844.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102731336A (zh
Inventor
蒋晓岳
吴国锋
叶伟东
沈润溥
宋小华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Changhai Pharmaceutical Co., Ltd.
Original Assignee
Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory filed Critical Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority to CN201110091844.8A priority Critical patent/CN102731336B/zh
Priority to PCT/CN2012/073897 priority patent/WO2012139505A1/zh
Priority to EP12771217.2A priority patent/EP3095777B8/en
Priority to US14/008,124 priority patent/US8962827B2/en
Publication of CN102731336A publication Critical patent/CN102731336A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102731336B publication Critical patent/CN102731336B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

本发明涉及化学领域，公开了利奈唑胺的中间体及其制备方法以及合成利奈唑胺的方法。本发明提供的利奈唑胺中间体，其结构如式F2所示，易于制备。本发明还提供式F2所示化合物的制备方法，由(S)-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺与式F4所示化合物进行缩合反应制备。本发明提供的式F2所示化合物的制备方法以及合成利奈唑胺的方法，反应体系温和，副反应少，产品收率高，具有工业化前景。

Description

利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法
技术领域
本发明涉及化学领域，特别涉及抗菌药物利奈唑胺的中间体及其制备方法以及合成利奈唑胺方法。 
背景技术
利奈唑胺(Linezolid)的化学名称为：(S)-N-((3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基)甲基)乙酰胺，结构式如下： 
Figure BDA0000054908570000011
利奈唑胺是由Pharmacia & Upjohn CoMP1100611any研制出的含氟恶唑烷酮类抗菌药，2000年在美国上市。该药结构新颖，作用机制独特，作为抗菌药治疗耐多种药物的革兰阳性菌和结核杆菌等感染；由于与其他抗菌药无交叉耐药性而备受国内外医药界关注，有望成为继磺胺类和奎诺酮类后又一大类新型的合成抗菌药。 
其合成方法众多，比较重要的几种是： 
A.由相应的胺或铵盐乙酰化制备(Moran R等，Org.Lett.，2008，10(10)，1935-38)： 
Figure BDA0000054908570000012
Figure BDA0000054908570000021
B.由关键中间体N-烷氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(B1)与手性中间体B2缩合制备(William R等，WO 02085849，2002)： 
Figure BDA0000054908570000022
C.由上述中间体B1与手性原料C2缩合得到关键中间体C1，再转化为目标产物(参见Brickner S.J.等，J.Med.Chem，1996，39(3)，673-9)： 
Figure BDA0000054908570000023
D.由关键中间体D1与三光气关环得到产物(参见中国专利CN101220001A)： 
Figure BDA0000054908570000031
E.由原料异氰酸酯E2与手性原料式E3所示化合物缩合得到关键中间体E1，再环合制备产物(B.A.皮尔曼：CN1275122A，2000-11-29；B.A.皮尔曼：CN101353313A，2009-01-28)： 
Figure BDA0000054908570000032
上述各条路线各有优缺点，其共同特点是原料A1，B1，C1，D1，E1的主体结构都含有3-氟-4-吗啉基苯胺基团，其实3-氟-4-吗啉基苯胺(F1)也是上述A1，B1，C1，D1，E1等中间体的共同原料： 
Figure BDA0000054908570000033
但目前没有用F1直接合成利奈唑胺的报道。 
发明内容
本发明的目的是提供一种新的利奈唑胺中间体，所述利奈唑胺中间体可与3-氟-4-吗啉基苯胺(F1所示化合物)直接合成利奈唑胺，方法路线简洁，具有工业化意义。 
本发明所述利奈唑胺中间体，化学名称为(S)-N-(3-氯-2-烷氧羰氧基-1-丙基)乙酰胺，其结构如式F2所示： 
Figure BDA0000054908570000041
其中R为烃基。 
作为优选，其中R为烷基或芳基。 
更优选地，其中R为甲基、乙基、丙基或苄基。 
本发明还提供式F2所示化合物的制备方法，由(S)-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺(结构如式E3所示)与结构式如式F4所示化合物进行缩合反应制备，其反应式如下： 
Figure BDA0000054908570000042
作为优选，式F4所示化合物与(S)-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺的摩尔比为1∶1.1-1.3。 
作为优选，所述缩合反应在缚酸剂的存在下进行。更优选地，所述缚酸剂为有机胺或无机碱；所述有机胺为三乙胺、吡啶，所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠。 
作为优选，式F4所示化合物与缚酸剂的摩尔比为1∶1.1-1.5。 
作为优选，所述缩合反应在惰性溶剂或偶极非质子溶剂存在下进行。更优选地，所述惰性溶剂为卤代烃，优选为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；所述偶极非质子溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或丙酮。 
作为优选，所述惰性溶剂或偶极非质子溶剂与(S)-N-(3-氯-2-羟基-1- 丙基)乙酰胺的质量比为3-5∶1。 
作为优选，所述缩合反应温度为10℃-40℃，优选为15-30℃。 
本发明所述式F2所示化合物的制备中，缩合反应可用气相色谱、液相色谱、薄层色谱等多种方法跟踪及分析。当反应结束后，使用THF或丙酮等与水混溶的低沸点溶剂时可蒸出溶剂，然后加入水及有机溶剂分层，有机层水洗后干燥，然后蒸去溶剂得到产物；当使用DMF，DMA等高沸点溶剂或二氯甲烷等与水不混溶的溶剂时，也可以直接加水和有机溶剂分层，然后有机层水洗、干燥，回收溶剂后得产物式F2所示化合物。 
所述缩合反应温度为10℃到40℃较好，15-30℃最好，温度过低时反应慢，温度过高时易发生副反应而使收率降低；可采用水浴等控温方法。 
本发明所述式F2所示化合物的制备方法优选地加料方式如下：首先将原料式E3所示化合物(S)-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺用3-5倍量溶剂溶解或悬浮，然后加入缚酸剂，水浴保温下滴加另一原料氯甲酸酯类和剩余溶剂的混合液；滴加完毕后继续反应3-4小时，待色谱跟踪反应完毕后进行处理得到目标产物式F2所示化合物。 
在上述式F2所示化合物的制备方法中，如果R为甲基、乙基或苄基，则其原料式F4所示化合物分别为氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯和氯甲酸苄酯，这些原料来源丰富，成本低，比较具有工业化意义；当R为其它取代基，式F4所示化合物也相应予以改变。 
本发明还提供一种合成利奈唑胺的方法，由3-氟-4-吗啉基苯胺在惰性溶剂存在下与式F2所示化合物缩合反应，得到利奈唑胺： 
Figure BDA0000054908570000051
其中R为烃基，优选R为烷基或芳基，更优选为甲基、乙基、丙基或苄基。 
其合成路线如下： 
Figure BDA0000054908570000061
作为优选，式F2所示化合物与3-氟-4-吗啉基苯胺的摩尔比为1.1-1.3∶1。 
作为优选，所述反应在惰性溶剂或偶极非质子溶剂存在下进行。更优选地，所述惰性溶剂为卤代烃，优选为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯；所述偶极非质子溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或丙酮。 
作为优选，所述惰性溶剂或偶极非质子溶剂与3-氟-4-吗啉基苯胺的质量比为5-10∶1。 
作为优选，所述反应温度为100-160℃。 
上述的制备方法中，式F1所示化合物3-氟-4-吗啉基苯胺为常用的原料；可按照文献方法制备，参见(赵肖玉等，利奈唑胺合成工艺的改进，华西药学杂志，2007，22(2)，179-181)。 
在以3-氟-4-吗啉基苯胺与(S)-N-(3-氯-2-烷氧羰氧基-1-丙基)乙酰胺类化合物(式F2所示化合物)反应制备利奈唑胺时，其过程按如下方式进行： 
Figure BDA0000054908570000062
首先，3-氟-4-吗啉基苯胺与如式F4所示化合物的氯原子邻位碳发生亲核取代反应后，发生分子内关环反应得到产物利奈唑胺，在此反应中很可能 会产生副反应得到E1： 
Figure BDA0000054908570000071
3-氟-4-吗啉基苯胺与式F2所示化合物进行缩合反应可用液相色谱及薄层色谱等多种方法跟踪及分析。当反应结束后，可蒸出溶剂，然后加入水及有机溶剂分层，有机层水洗后干燥，然后蒸去溶剂得到产物粗品；当使用DMF，DMA等高沸点溶剂时，也可以直接加水析出固体粗品；产物粗品可柱层析提纯或重结晶精制。 
3-氟-4-吗啉基苯胺与式F2所示化合物缩合反应温度为100℃到160℃较好，温度过低时反应不易进行，温度过高时易发生副反应而使收率降低。 
3-氟-4-吗啉基苯胺与式F2所示化合物缩合反应的加料方式如下：首先将原料3-氟-4-吗啉基苯胺用溶剂优选4-7倍量溶解或悬浮，然后保温下滴加另一原料式F2所示化合物和剩余溶剂的混合液；滴加完毕后继续反应，待色谱跟踪反应完毕后进行处理得到目标产物利奈唑胺。 
与现有技术相比，本发明具有以下优点： 
1、合成式F2所示化合物的方法以及合成利奈唑胺的方法中，反应原料结构简单，易制备，成本低。 
2、反应体系温和，副反应少， 
3、产品纯度和收率高，反应产生的污染物少。 
具体实施方式
本发明公开了利奈唑胺的中间体及其制备方法以及合成利奈唑胺方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应 用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。 
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。 
实施例中使用的分析仪器与设备：核磁共振仪：Bruker AVANCE DMXII I 400M(TMS内标)；紫外光谱仪：LabTech UV2000型，薄层层析硅胶板(GF254)。 
实施例1：3-氟-4-吗啉基苯胺(F1)的制备 
按照文献方法制备(赵肖玉等，利奈唑胺合成工艺的改进，华西药学杂志，2007，22(2)，179-181)。在配有回流冷凝管和滴加漏斗的1000ml四口瓶中，加入36.2g(0.16mol)3-氟-4-吗啉基硝基苯，10％Pd/C3.2克，甲酸铵30.4克(0.49mol)和丙酮500毫升，搅拌于45～50℃反应4小时，薄层跟踪反应结束(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)后冷却到室温。抽滤，滤液减压蒸出溶剂得固体粗品，用甲苯重结晶后得固体28.1克(收率89.5％)。结构确认： 
Figure BDA0000054908570000081
1HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：2.983(s，4H，(-CH2-N)2)；3.606(s，2H，NH2)；3.863(s，4H，(-CH2-O)2)；6.407(d，1H，J＝8.0，Ar-H)；6.435(d，1H，J＝13.6，Ar-H)；6.828(s，1H，Ar-H)； 
13CNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：51.74，51.76；67.16；103.76，104.00；110.60，110.62；120.22，120.27；131.64，131.73；142.83，142.93；155.53，157.97 
实施例2：(S)-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺类化合物(式E3所示化合物)的制备 
按照文献方法制备(B.A.皮尔曼：CN1275122A，2000-11-29；B.A.皮尔曼：CN101353313A，2009-01-28)。在配有温度计和滴加漏斗的500ml四口瓶中，加入(S)-(3-氯-2-羟基-1-丙基)盐酸盐30克和240ml四氢呋喃，冷浴 冷却到-40℃，搅拌下加入31.5毫升三乙胺；搅拌5分钟后保持-40℃滴加入20.4毫升乙酸酐，然后搅拌于2小时内升温到20～25℃。过滤，滤液用酸式硅酸镁处理后减压过滤，蒸出溶剂四氢呋喃，残留物用快速色谱法纯化(硅胶，用75-100％乙酸乙酯：环己烷梯度洗脱)，得到目标产物26.3克。结构确认： 
1HNMR(δ，ppm，400MHz，D2O)：1.884(s，3H，C5H)；3.155-3.293(m，2H，C1H)；3.443-3.582(m，2H，C3H)；3.859-3.889(m，1H，C2H) 
13CNMR(δ，ppm，400MHz，D2O)：20.25；40.19；42.65；69.74；173.03 
实施例3：(S)-N-(3-氯-2-甲氧羰氧基-1-丙基)乙酰胺类化合物(F2，R为甲基)的制备 
在配有温度计和滴加漏斗的100ml四口瓶中，加入5.1g(0.033mol)式E3所示化合物，4.55g(0.045mol)克三乙胺和15毫升二氯甲烷，水浴保温于15-20℃下滴加氯甲酸甲酯3.82g(0.04mol)和8毫升二氯甲烷的混合液；滴加完毕后继续反应3-4小时。加入20ml水后搅拌5分钟，静置分层。有机层20毫升水洗后无水硫酸镁干燥，回收干溶剂得粗品5.4g，为目标产物F2(R为甲基，收率78.1％)，是无色液体。结构确认： 
Figure BDA0000054908570000092
1HNMR(δ，ppm，400MHz，D2O)：2.008(s，3H，C5H)；3.498-3.591，3.627-3.701(m，m，2H，C1H)；3.627-3.701，3.724-3.766(m，m，2H，C3H)；3.830(s，3H，C7H)；4.943-4.995(m，1H，C2H)；5.971(s，1H，-NH)； 
实施例4：(S)-N-(3-氯-2-乙氧羰氧基-1-丙基)乙酰胺类化合物(F2，R为乙基)的制备 
在配有温度计和滴加漏斗的100ml四口瓶中，加入5.1g(0.033mol)式E3所示化合物，5.1g(0.065mol)克吡啶和15毫升二氯乙烷，水浴保温于15-20℃下滴加氯甲酸乙酯4.7g(0.043mol)和8毫升二氯乙烷的混合液；滴加完毕后继续反应3-4小时。加入20ml水后搅拌5分钟，静置分层。有机层20毫升水洗后无水硫酸镁干燥，回收干溶剂得粗品5.8g，为目标产物F2(R为乙基，收率78.6％)，是无色液体。结构确认： 
Figure BDA0000054908570000101
1HNMR(δ，ppm，400MHz，D2O)：1.340(t，3H，J＝7.2，C8H)；2.006(s，3H，C5H)；3.499-3.592，3.625-3.686(m，m，2H，C1H)；3.625-3.686，3.721-3.763(m，m，2H，C3H)；4.240(q，2H，J＝7.2，C7H)；4.940-4.992(m，1H，C2H)；5.906(s，1H，-NH)； 
实施例5：(S)-N-(3-氯-2-苄氧羰氧基-1-丙基)乙酰胺类化合物(F2，R为苄基)的制备 
在配有温度计和滴加漏斗的100ml四口瓶中，加入5.1g(0.033mol)式E3所示化合物，4.0g(0.04mol)克三乙胺和15毫升四氢呋喃，水浴保温于15-20℃下滴加氯甲酸苄酯6.2g(0.036mol)和8毫升四氢呋喃的混合液；滴加完毕后继续反应3-4小时。先减压蒸干四氢呋喃，然后加入二氯甲烷30毫升和水20ml后搅拌5分钟，静置分层。有机层20毫升水洗后无水硫酸镁干燥，回收干溶剂得粗品6.9g，为目标产物F2(R为苄基，收率73.2％)，是无色液体。结构确认： 
1HNMR(δ，ppm，400MHz，D2O)：2.236(s，3H，C5H)；3.441-3.807(m，4H，C1H，C3H)；4.955-4.985(m，1H，C2H)；5.157(s，2H，C7H)；6.101(s，1H，-NH)；7.250-7.368(m，5H，Ar-H)； 
实施例6：不同条件下(S)-N-(3-氯-2-甲氧羰氧基-1-丙基)乙酰胺类化合物(F2，R为甲基)的制备 
在配有温度计和滴加漏斗的100ml四口瓶中，加入1.52g(0.01mol)式E3所示化合物，一定量缚酸剂和5毫升溶剂(缚酸剂和溶剂种类及数量见表1)，水浴保温于一定温度下(温度见表1)滴加氯甲酸甲酯(量见表1)和2毫升上述溶剂的混合液；滴加完毕后继续反应3-4小时。加入10ml水后搅拌5分钟，静置分层。有机层10毫升水洗后无水硫酸镁干燥，回收干溶剂得粗品，为目标产物F2(R为甲基，收率见表1)，是无色液体，核磁谱图与实施例3相同。 
表1：采用不同的缚酸剂和不同溶剂替代三乙胺和二氯甲烷，结果如下表： 
Figure BDA0000054908570000111
所得到的产品合并得F2粗品(R为甲基)10.7克，用于下面实施例10的缩合反应条件实验。 
实施例7：F1与F2(R为甲基)缩合制备利奈唑胺 
在配有温度计、回流冷凝管和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入1.96g(0.01mol)F1，15mlDMF，在滴加漏斗中放2.52克F2(R为甲基，0.012mol)和5mlDMF的混合溶液，搅拌于145-155℃滴加。约1小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌4小时，薄层分析反应完毕(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，减压蒸出溶剂DMF，向残留物中加30ml氯仿和50ml水后搅拌溶解，静置分层。有机层水洗后回收干溶剂得粗品2.61g，用乙酸乙酯重结晶后得白色固体2.46克(收率73.0％)；结构确认： 
Figure BDA0000054908570000121
1HNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：2.024(s，3H，-CH3)；3.055(t，4H，J＝4.8，(-CH2-N)2)；3.616-3.664(m，2H，CH2-NH)；3.773(dd，1H，J＝9.2，J＝6.8，N-CH2)；3.870(t，4H，J＝4.8，(-CH2-O)2)；4.015(t，1H，J＝8.8，N-CH2)；4.62-4.778(m，1H，O-CH)；6.782(t，1H，J＝4.4，NH)；6.935(t，1H，J＝9.2，Ar-H)；7.085(dd，1H，J＝8.8，J＝1.6，Ar-H)；7.451(dd，1H，J＝8.8，J＝1.6，Ar-H) 
13CNMR(δ，ppm，400MHz，CDCl3)：22.97；41.94；47.67；50.98，51.01；66.88；71.86；107.34，107.60；113.85，113.88；118.85，118.89；133.06，133.16；136.27，136.37；154.24，156.69；154.31；171.24 
实施例8：F1与F2(R为乙基)缩合制备利奈唑胺 
在配有温度计、回流冷凝管和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入1.96g(0.01mol)F1，10mlDMF，在滴加漏斗中放2.68克F2(R为乙基，0.012mol)和5mlDMF的混合溶液，搅拌于145-155℃滴加。约1小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌4小时，薄层分析反应完毕(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，减压蒸出溶剂DMF，向残留物中加30ml氯仿和50ml水后搅拌溶解，静置分层。有机层水洗后回收干溶剂得粗品2.73g，用乙酸乙酯重结晶后得白色固体2.52克(收率74.5％)；核磁氢谱与实例7相同。 
实施例9：F1与F2(R为苄基)缩合制备利奈唑胺 
在配有温度计、回流冷凝管和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入1.96g(0.01mol)F1，12mlDMF，在滴加漏斗中放3.43克F2(R为苄基，0.012mol)和5mlDMF的混合溶液，搅拌于145-155℃滴加。约1小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌4小时，薄层分析反应完毕(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，减压蒸出溶剂DMF，向残留物中加30ml氯仿和50ml水后搅拌溶解，静置分层。有机层水洗后回收干溶剂得粗品2.43g，用乙酸乙酯重结晶后得白色固体2.19克(收率67.6％)；核磁氢谱与实例7相同。 
实施例10：不同条件下F1与F2(R为甲基)缩合制备利奈唑胺 
在配有温度计、回流冷凝管和滴加漏斗的100ml四口瓶中，加入0.98g(0.005mol)F1和5毫升溶剂(溶剂种类及数量见表2)，搅拌于一定温度下(温度见表2)滴加F2(R为甲基，量见表2)和一定量上述溶剂的混合液；滴加完毕后继续反应3-4小时。减压蒸出溶剂后向残留物中加30ml氯仿和50ml水搅拌溶解，静置分层。有机层水洗后回收干溶剂得粗品，用乙酸乙酯重结晶后得白色固体；核磁氢谱与实例7相同。 
表2采用不同条件的缩合反应结果 
Figure BDA0000054908570000131
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。 

Claims (19)

1.如式F2所示的化合物，
其中R为甲基、乙基、丙基或苄基。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，由（S）-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺与如式F4所示化合物进行缩合反应制备：
Figure FDA0000445264740000012
其中R为甲基、乙基、丙基或苄基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式F4所示化合物与（S）-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺的摩尔比为1:1.1-1.3。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在缚酸剂的存在下进行。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为有机胺或无机碱。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺为三乙胺、吡啶，所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠。
7.根据权利要求4-6任一项所述的制备方法，其特征在于，式F4所示化合物与缚酸剂的摩尔比为1：1.1-1.5。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在惰性溶剂存在下进行。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂为卤代烃。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或丙酮。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂与（S）-N-(3-氯-2-羟基-1-丙基)乙酰胺的质量比为3-5：1。
12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应温度为10℃-40℃。
13.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应温度为15-30℃。
14.一种合成利奈唑胺的方法，3-氟-4-吗啉基苯胺在惰性溶剂存在下与式F2所示化合物进行缩合反应，得到利奈唑胺：
Figure FDA0000445264740000021
其中R为甲基、乙基、丙基或苄基。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，式F2所示化合物与3-氟-4-吗啉基苯胺的摩尔比为1.1-1.3：1。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂为卤代烃。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或氯苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或丙酮。
18.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂与3-氟-4-吗啉基苯胺的质量比为5-10：1。
19.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述反应温度为100-160℃。
CN201110091844.8A 2011-04-12 2011-04-12 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法 Active CN102731336B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110091844.8A CN102731336B (zh) 2011-04-12 2011-04-12 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法
PCT/CN2012/073897 WO2012139505A1 (zh) 2011-04-12 2012-04-12 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法
EP12771217.2A EP3095777B8 (en) 2011-04-12 2012-04-12 Linezolid intermediate and method for synthesizing linezolid
US14/008,124 US8962827B2 (en) 2011-04-12 2012-04-12 Linezolid intermediate and method for synthesizing linezolid

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110091844.8A CN102731336B (zh) 2011-04-12 2011-04-12 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102731336A CN102731336A (zh) 2012-10-17
CN102731336B true CN102731336B (zh) 2014-05-07

Family

ID=46987727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110091844.8A Active CN102731336B (zh) 2011-04-12 2011-04-12 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8962827B2 (zh)
EP (1) EP3095777B8 (zh)
CN (1) CN102731336B (zh)
WO (1) WO2012139505A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107540625B (zh) * 2016-06-24 2021-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法
CN110156709A (zh) * 2019-05-29 2019-08-23 深圳万乐药业有限公司 一种利奈唑胺中间体的制备方法
CN110194750A (zh) * 2019-06-19 2019-09-03 四川美大康华康药业有限公司 一种利奈唑胺的制备方法及精制方法
CN115925647A (zh) * 2022-12-26 2023-04-07 湖北广济药业股份有限公司 一种利奈唑胺的生产方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1275122A (zh) * 1997-11-07 2000-11-29 法玛西雅厄普约翰美国公司 制备噁唑烷酮的方法
WO2002085849A2 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare oxazolidinones
WO2010084514A2 (en) * 2009-01-02 2010-07-29 Neuland Laboratories Ltd. A process for the preparation of (5s)-(n)-[[3-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl) phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101220001A (zh) 2008-01-25 2008-07-16 浙江博泰化工有限公司 一种利奈唑酮的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1275122A (zh) * 1997-11-07 2000-11-29 法玛西雅厄普约翰美国公司 制备噁唑烷酮的方法
WO2002085849A2 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare oxazolidinones
WO2010084514A2 (en) * 2009-01-02 2010-07-29 Neuland Laboratories Ltd. A process for the preparation of (5s)-(n)-[[3-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl) phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Convenient Synthesis of Oxazolidinone Derivatives Linezolid and Eperezolid from (S)-Glyceraldehyde Acetonide;Guangyu Xu et al.;《Heteroatom Chemistry》;20081231;第19卷(第3期);第316-319页 *
a novel and short convergent approach for N-aryl-5-aminomethyl-2-oxazolidinone derivatives linezolid and DUP-721;G Madhusudhan et al.;《Indian Journal of Chemistry》;20050630;第44B卷;第1236-1238页 *
G Madhusudhan et al..a novel and short convergent approach for N-aryl-5-aminomethyl-2-oxazolidinone derivatives linezolid and DUP-721.《Indian Journal of Chemistry》.2005,第44B卷
Guangyu Xu et al..A Convenient Synthesis of Oxazolidinone Derivatives Linezolid and Eperezolid from (S)-Glyceraldehyde Acetonide.《Heteroatom Chemistry》.2008,第19卷(第3期),
利奈唑胺合成路线图解;陈炜等;《中国医药工业杂志》;20101231;第41卷(第1期);第62-63页 *
陈炜等.利奈唑胺合成路线图解.《中国医药工业杂志》.2010,第41卷(第1期),

Also Published As

Publication number Publication date
CN102731336A (zh) 2012-10-17
EP3095777B1 (en) 2018-06-27
WO2012139505A1 (zh) 2012-10-18
US8962827B2 (en) 2015-02-24
EP3095777A1 (en) 2016-11-23
US20140024827A1 (en) 2014-01-23
EP3095777B8 (en) 2018-08-15
EP3095777A4 (en) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102731336B (zh) 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法
EP1772453A1 (en) Process to produce Oxazolidinones
CN102766139B (zh) 阿齐沙坦的多晶型物及其制备方法
EP1853571A1 (en) Crystalline forms of linezolid intermediate
CN102367267A (zh) 一种卡泊芬净的制备方法
CN115043826B (zh) 一类青藤碱呋咱衍生物及其制备方法和应用
EP2816039B1 (en) Method for preparing linezolid intermediate
CN113045445B (zh) 一种制备n-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法
US6346603B1 (en) Crystal of depsipeptide derivative and process for producing the same
CN103739568B (zh) 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法
CN109678900B (zh) 一种磺胺衍生物及其制备方法与应用
CN109851534B (zh) 一种氟苯尼考中间体的合成方法
US11530179B2 (en) Amorphous solid succinylated 3-(fatty acid amido)-2-hydroxy-1 -(protected hydroxy)-propane salts and methods of making the same
CN104370854B (zh) 3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途
CN104710324A (zh) 一种合成拉科酰胺的方法
CN106749074A (zh) 一种联芳基噁唑烷酮中间体的制备方法
WO2003061552A2 (en) Novel process for the preparation of substantially pure 5-(3,5-dimethylphenoxy)methyl-2-oxazolidinone
CN109574866B (zh) 一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法
Guo et al. Green Synthesis and Application of New Antioxidant 3052
WO2024071281A1 (ja) 不斉フッ化アリル化合物及びその製造方法
CN101544643A (zh) 1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物的合成新方法
CN116490490A (zh) 制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的中间体的方法
Lo et al. CD exciton chirality method for determination of the absolute configuration of β‐hydroxy‐α‐amino acid derivatives
CN114315787A (zh) 一种维兰特罗ep杂质2的制备方法及应用
CN107935959B (zh) 一种手性化合物的合成方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180605

Address after: 312366 188 Zhiyuan Avenue, Binhai New Town, Shaoxing, Zhejiang

Patentee after: Zhejiang Changhai Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: No. 59, Xinchang Ring Road, Xinchang, Shaoxing, Zhejiang

Patentee before: Xinchang Pharmaceutical Factory, Zhejiang Medicine Co., Ltd.