CN114315787A - 一种维兰特罗ep杂质2的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维兰特罗EP杂质2的制备方法及其应用，包括如下步骤：式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入酸和除水剂后与2,2‑二甲氧丙烷在加热条件下进行反应，得到式II所示结构化合物；式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入N‑叔丁氧羰基‑甘氨酸‑N'‑甲氧基‑N'‑甲基酰胺，于低温下加入正丁基锂，反应1小时后，得到式III所示结构化合物，即维兰特罗EP杂质2。优点有：原料易得，步骤少，产率高，成本低廉，填补了维兰特罗EP杂质2制备的技术空白。可为维兰特罗质量研究提供廉价、高质量的杂质对照品，对维兰特罗安全用药有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种维兰特罗杂质的制备方法。
背景技术
维兰特罗是新型长效β2受体激动剂，其与糠酸氟替卡松的复方制剂与芜地溴铵的复方制剂分别于2013年5月和12月获FDA批准，用于阻塞性肺病和哮喘的治疗。维兰特罗对β2受体的亲和力低于纳摩尔。在cAMP功能活性研究中，维兰特罗对β2受体的选择性与沙美特罗对β1受体和β3受体的选择性相似，但其选择性显著高于福莫特罗和吲达克特罗。维兰特罗的内在疗效水平显著高于沙美特罗。在细胞cAMP生成和基于组织的持久性和再耐受性研究中，维兰特罗的作用持久性比福莫特罗更长。
本发明目标化合物叔丁基[2-[2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英-7-基]-2-氧乙基]氨基甲酸酯，是维兰特罗的一种重要杂质，欧洲药典收录为杂质2(以下称为“维兰特罗EP杂质2”)。
该化合物合成制备无相关文献报道。不能为维兰特罗的质量控制相关研究提供廉价易得、高质量的杂质对照品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，以解决现有技术中叔丁基[2-[2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英-7-基]-2-氧乙基]氨基甲酸酯制备技术空白，不能为维兰特罗的质量控制提供基础的问题。
为了达到上述目的本发明采用如下技术方案：
一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，包括如下步骤：
(1)式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入酸和除水剂后与2,2-二甲氧丙烷在加热条件下进行反应，得到式II所示结构化合物；
(2)式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺，于低温下加入正丁基锂，反应1小时后，得到式III所示结构化合物，即维兰特罗EP杂质2；
式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物如下所示：
进一步地，包括如下步骤：
(1)式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入酸和除水剂后与2,2-二甲氧丙烷在加热条件下进行反应，反应结束后，旋蒸干第一有机溶剂，柱层析纯化，得到式II所示结构化合物。
(2)式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺，于低温下加入正丁基锂，反应1小时后，加入饱和氯化铵淬灭，第三有机溶剂进行萃取，柱层析纯化，得到式III所示结构化合物。
进一步地，所述第一有机溶剂是乙腈、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的任意一种。
进一步地，所述步骤(1)中，式I所示结构化合物反应浓度为0.05～0.7摩尔/升。
进一步地，所述步骤(1)中，式I所示结构化合物反应浓度为0.3～0.5摩尔/升。
进一步地，所述步骤(1)中，所述酸为对甲苯磺酸、苯磺酸中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物摩尔量的0.05～0.15当量。
进一步地，所述步骤(1)中，所述酸为对甲苯磺酸，使用量为式I所示结构化合物摩尔量的0.08～0.1当量。
进一步地，所述步骤(1)中，除水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中的任意一种，其用量为式I所示结构化合物摩尔量的2～5当量。
进一步地，所述步骤(1)中，除水剂为无水硫酸钠，使用量为2～4当量。
进一步地，所述步骤(1)中，2,2-二甲氧丙烷参与反应的量为式I所示结构化合物摩尔量的1～3当量。
进一步地，所述步骤(1)中，2,2-二甲氧丙烷参与反应的量为式I所示结构化合物摩尔量的1.5～2.5当量。
进一步地，所述步骤(1)中，反应温度为60～90℃。
进一步地，所述步骤(1)中，反应温度为70～80℃。
进一步地，所述步骤(1)中，柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1～0.5。
进一步地，所述步骤(1)中，柱层析使用流动相石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.2～0.4。
进一步地，所述第二有机溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的任意一种。
进一步地，所述第二有机溶剂是四氢呋喃。
进一步地，所述步骤(2)中，式II所示结构化合物反应浓度为0.05～0.7摩尔/升。
进一步地，所述步骤(2)中，式II所示结构化合物反应浓度为0.1～0.5摩尔/升。
进一步地，所述步骤(2)中，式II所示结构化合物和N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺的摩尔比为0.5～2。
进一步地，所述步骤(2)中，式II所示结构化合物和N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺的摩尔比为1～1.5。
进一步地，所述步骤(2)中，反应的温度为-40～-80℃。
进一步地，所述步骤(2)中，所述反应温度为-60～-70℃。
进一步地，所述步骤(2)中，正丁基锂使用量为式II所示结构化合物摩尔量的2～5当量。
进一步地，所述步骤(2)中，正丁基锂使用量为式II所示结构化合物摩尔量的3～4当量。
进一步地，所述步骤(2)中，第三溶剂是乙酸乙酯；
进一步地，所述步骤(2)中，柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.3～0.5。
进一步地，所述步骤(2)中，柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.4～0.5。
本发明还提供所述的制备方法得到的维兰特罗EP杂质2在制备维兰特罗杂质对照品中的应用。
本发明的优点包括：针对现有技术的缺陷，本发明提供一种新的合成路线，以5-溴-2-羟甲基苯酚为原料，经过环合、缩合两步即可得到维兰特罗EP杂质2，即叔丁基[2-[2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英-7-基]-2-氧乙基]氨基甲酸酯；该合成方法原料易得，步骤少，产率高，成本低廉，填补了维兰特罗EP杂质2制备的技术空白。可为维兰特罗质量研究提供廉价、高质量的杂质对照品，对维兰特罗安全用药有重要意义。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明的不当限定，在附图中：
图1为发明实施例1合成的产物一维核磁氢谱。
图2为发明实施例1合成的产物质谱图。
图3-4为发明实施例1合成的产物高效液相图谱。
具体实施方式
下面将结合附图以及具体实施例来详细说明本发明，在此以本发明的示意性实施例及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
本发明提供了一种维兰特罗EP杂质2的合成方法，本发明是以式I所示结构化合物为起始原料经过环合合成中间产物式II所示结构化合物，再缩合合成式III所示结构化合物。如未明确指出，本发明所使用的试剂均为购自市场的常用试剂，所涉及操作温度，如无说明，均为室温25℃条件下进行。
其中，式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物如下：
式I所示结构化合物为5-溴-2-羟甲基苯酚，为商业途径可获得原料；
其他原料包括2,2-二甲氧丙烷以及N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺均可通过商业途径获得；
式II所示结构化合物，其化学名为7-溴-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英。由发明人自主合成，式II所示结构化合物的合成路线如下所示：
式III所示结构化合物，为维兰特罗EP杂质2，其化学名为叔丁基[2-[2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二恶英-7-基]-2-氧乙基]氨基甲酸酯。
本发明的合成反应过程如下所示：
具体合成过程见实施例1-5：
实施例1
取式I所示结构化合物1当量，溶于式I所示结构化合物质量10倍体积的乙腈中，式I所示结构化合物浓度为0.05～0.7摩尔/升，加入对甲苯磺酸0.1当量，无水硫酸钠2当量，2,2-二甲氧基丙烷1.5当量，搅拌下升温至75℃，反应1小时，监测反应完成后，终止反应，旋蒸干有机溶剂，柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:0.3，得到白色晶体(收率90％)，即为式II所示结构化合物。
取式II所示结构化合物1当量，溶于式II所示结构化合物质量10倍体积的四氢呋喃溶液中，式II所示结构化合物反应浓度为0.05～0.7摩尔/升，加入1当量N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺，搅拌下降温至-70℃，保持温度缓慢滴加3当量正丁基锂，保温搅拌1小时，加入式II所示结构化合物质量15倍体积的饱和氯化铵溶液淬灭，使用式II所示结构化合物质量20倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到无色油状液体。该液体使用石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.4，得到无色油状液体(收率70％)，即维兰特罗EP杂质2。维兰特罗EP杂质2谱图数据如下：
1H NMR(400MHz CDCl3):δ：7.4705-7.4942(dd,1H)，7.4048(s,1H),7.0728-7.0927(d,1H),5.5179-5.5500(s,1H),4.8796(s,2H),4.5921-4.6029(d,2H),1.5477(s,6H),1.4700(s,6H)；LCMS:(m/z)280.2[M-C3H6-1]-
实施例2
取式I所示结构化合物1当量，溶于式I所示结构化合物质量10倍体积的丙酮中，式I所示结构化合物浓度为0.05～0.7摩尔/升，加入对甲苯磺酸0.1当量，无水硫酸钠2.5当量，2,2-二甲氧基丙烷2当量。搅拌下升温至75℃，反应1小时，监测反应完成后，终止反应，旋蒸干有机溶剂，柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:0.3，得到白色晶体(收率87％)，即为式II所示结构化合物。
取式II所示结构化合物1当量，溶于式II所示结构化合物质量10倍体积的四氢呋喃溶液中，式II所示结构化合物反应浓度为0.05～0.7摩尔/升，加入1.5当量N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺，搅拌下降温至-70℃，保持温度缓慢滴加4当量正丁基锂，保温搅拌1小时，加入式II所示结构化合物质量15倍体积的饱和氯化铵溶液淬灭，使用式II所示结构化合物质量20倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到无色油状液体。该液体使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.4，得到无色油状液体(收率70％)，即维兰特罗EP杂质2。
实施例3
取式I所示结构化合物1当量溶于式I所示结构化合物质量10倍体积的二氧六环中，式I所示结构化合物浓度为0.05～0.7摩尔/升，加入对甲苯磺酸0.09当量，无水硫酸钠3.5当量，2,2-二甲氧基丙烷2.5当量，搅拌下升温至75℃，反应1小时，监测反应完成后，终止反应，旋蒸干有机溶剂，柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:0.3，得到白色晶体(收率85％)，即为式II所示结构化合物。
取式II所示结构化合物1当量，溶于式II所示结构化合物质量10倍体积的四氢呋喃溶液中，式II所示结构化合物反应浓度为0.05～0.7摩尔/升，加入N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺1当量，搅拌下降温至-70℃，保持温度缓慢滴加正丁基锂3当量，保温搅拌1小时，加入式II所示结构化合物质量15倍体积的饱和氯化铵溶液淬灭，使用式II所示结构化合物质量20倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到无色油状液体。该液体使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.4，得到无色油状液体(收率71％)，即维兰特罗EP杂质2。
实施例4
取式I所示结构化合物1当量溶于式I所示结构化合物质量10倍体积的二氧六环中，式I所示结构化合物浓度为0.05～0.7摩尔/升，加入对甲苯磺酸0.08当量，无水硫酸钠3当量，2,2-二甲氧基丙烷2当量，搅拌下升温至75℃，反应1小时，监测反应完成后，终止反应，旋蒸干有机溶剂，柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:0.35，得到白色晶体(收率88％)，即为式II所示结构化合物。
取式II所示结构化合物1当量，溶于式II所示结构化合物质量10倍体积的二氯甲烷溶液中，式II所示结构化合物反应浓度为0.05～0.7摩尔/升，加入N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺1.2当量，搅拌下降温至-70℃，保持温度缓慢滴加正丁基锂3当量，保温搅拌1小时，加入式II所示结构化合物质量20倍体积的饱和氯化铵溶液淬灭，使用式II所示结构化合物质量30倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到无色油状液体。该液体使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.35，得到无色油状液体(收率75％)，即维兰特罗EP杂质2。
实施例5
取式I所示结构化合物1当量溶于式I所示结构化合物质量10倍体积的二氧六环中，式I所示结构化合物浓度为0.05～0.7摩尔/升，加入对甲苯磺酸0.1当量，无水硫酸钠4当量，2,2-二甲氧基丙烷2.5当量，搅拌下升温至75℃，反应1小时，监测反应完成后，终止反应，旋蒸干有机溶剂，柱层析纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:0.35，得到白色晶体(收率86％)，即为式II所示结构化合物。
取式II所示结构化合物1当量，溶于式II所示结构化合物质量10倍体积的二氯甲烷溶液中，式II所示结构化合物反应浓度为0.05～0.7摩尔/升，加入N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺1.5当量，搅拌下降温至-70℃，保持温度缓慢滴加正丁基锂4当量，保温搅拌1小时，加入式II所示结构化合物质量15倍体积的饱和氯化铵溶液淬灭，使用式II所示结构化合物质量20倍体积的乙酸乙酯进行萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥并浓缩干，得到无色油状液体。该液体使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相进行柱层析纯化，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.35，得到无色油状液体(收率73％)，即维兰特罗EP杂质2。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (16)
1.一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
包括如下步骤：
(1)式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入酸和除水剂后与2,2-二甲氧丙烷在加热条件下进行反应，得到式II所示结构化合物；
(2)式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺，于低温下加入正丁基锂，反应1小时后，得到式III所示结构化合物，即维兰特罗EP杂质2；
式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
包括如下步骤：
(1)式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入酸和除水剂后与2,2-二甲氧丙烷在加热条件下进行反应，反应结束后，旋蒸干第一有机溶剂，柱层析纯化，得到式II所示结构化合物；
(2)式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺，于低温下加入正丁基锂，反应1小时后，加入饱和氯化铵淬灭，第三有机溶剂进行萃取，柱层析纯化，得到式III所示结构化合物。
3.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述第一有机溶剂是乙腈、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，式I所示结构化合物浓度为0.05～0.7摩尔/升。
5.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，所述酸为对甲苯磺酸、苯磺酸中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物摩尔量的0.05～0.15当量。
6.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，除水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中的任意一种，其用量为式I所示结构化合物摩尔量的2～5当量。
7.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，2,2-二甲氧丙烷参与反应的量为式I所示结构化合物摩尔量的1～3当量。
8.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，反应温度为60～90℃。
9.根据权利要求2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中，柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1～0.5。
10.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述第二有机溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的任意一种。
11.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，式II所示结构化合物反应浓度为0.05～0.7摩尔/升。
12.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，式II所示结构化合物和N-叔丁氧羰基-甘氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺的摩尔比为0.5～2。
13.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，反应的温度为-40～-80℃。
14.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，正丁基锂使用量为式II所示结构化合物摩尔量的2～5当量。
15.根据权利要求2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：
所述步骤(2)中，第三溶剂是乙酸乙酯；
柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.3～0.5。
16.根据权利要求1-15任一所述的制备方法得到的维兰特罗EP杂质2在制备维兰特罗杂质对照品中的应用。
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