CN1275122A - 制备噁唑烷酮的方法 - Google Patents

制备噁唑烷酮的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1275122A
CN1275122A CN98810019A CN98810019A CN1275122A CN 1275122 A CN1275122 A CN 1275122A CN 98810019 A CN98810019 A CN 98810019A CN 98810019 A CN98810019 A CN 98810019A CN 1275122 A CN1275122 A CN 1275122A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
oxa
alkyl
phenyl
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98810019A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100387581C (zh
Inventor
B·A·皮尔曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22057971&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1275122(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
Publication of CN1275122A publication Critical patent/CN1275122A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100387581C publication Critical patent/CN100387581C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明包括大量新颖的中间体,例如式(ⅧA)即X2－CH2－C*H(OH)－CH2－NH－CO－RN的(S)－仲醇,还包括药理学上有用的噁唑烷酮的制备方法。

Description

制备噁唑烷酮的方法
                      发明背景
1、发明领域
本发明涉及一种用于制备具有药理学活性的噁唑烷酮的方法和各种用在该方法中的中间体。
2、相关技术的说明
作为药理学上有用的抗菌剂，各种5-乙酰氨基甲基噁唑烷酮是本领域技术人员所熟知的。各种用于制备这些有用治疗剂的方法也是本领域技术人员所熟知的。
美国专利5,164,510、5,182,403和5,225,565分别公开了可用作抗菌剂的5’-二氢吲哚基噁唑烷酮、3-(5’-吲唑基)噁唑烷酮和3-(稠合环取代的)苯基噁唑烷酮。
美国专利5,231,188和5,247,090公开了可用作抗菌剂的各种三环[6.5.5]和[6.6.5]稠合环噁唑烷酮。
国际专利公报WO 93/09103公开了单卤与二卤苯基噁唑烷酮抗菌剂，由于具有抗菌作用，可用作药剂。
制备噁唑烷酮的现有技术方法涉及芳族氨基甲酸酯与不含氮的三碳试剂的缩合反应，得到一种5-位带有羟甲基取代基的噁唑烷酮中间体。然后，必须用乙酰氨基取代羟基，得到具有药理学活性的5-乙酰氨基甲基噁唑烷酮。这种本质上的两步法已经发展出很多变体。
美国专利4,150,029、4,250,318、4,476,136、4,340,606和4,461,773公开了从胺(R-NHX1，其中X1是-H或对甲苯磺酰)和R，S-缩水甘油(C#H2-O-C#H-CH2-OH，其中标有#的碳原子是连接在一起的，环化形成环氧化物)合成5-羟甲基噁唑烷酮。由该方法制备的对映体混合物(由式R-NH-CH2-CHOH-CH2-OH代表)用扁桃酸盐的分步结晶法分离。然后在甲醇钠的存在下，将对映体纯的R-二醇与碳酸二乙酯进行缩合反应，使其转化为对应的5R-羟甲基取代的噁唑烷酮。这些5R-羟甲基取代的噁唑烷酮必须在随后的步骤中被胺化。
医药化学杂志32，1673(1989)、四面体45，1323(1989)和美国专利4,948,801公开了制备噁唑烷酮的方法，包括在催化量的溴化锂-氧化三丁基膦复合体的存在下，使一种异氰酸酯(R-N＝C＝O)与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，制备对应的5R-丁酰氧甲基取代的噁唑烷酮。该方法是在135-145°下进行的。丁酸酯然后在随后的步骤中水解，得到对应的5R-羟甲基取代的噁唑烷酮。然后，5R-羟甲基取代的噁唑烷酮必须在随后的步骤中被胺化。
论文摘要，美国化学会第206次全国大会，芝加哥，IL，1993年8月；美国化学会：华盛顿，DC，1993；ORGN 089；医药化学杂志39，673(1996)；医药化学杂志39，680(1996)；国际专利公报WO 93/09103、WO 93/09103、WO 95/07271和WO 93/23384；PCT申请PCT/US95/12751和PCT/US95/10992；论文摘要，第35次抗微生物剂和化学疗法学科间会议，旧金山，CA，1995年9月；美国微生物学会：华盛顿，DC，1995；第F208号摘要；论文摘要，第35次抗微生物剂和化学疗法学科间会议，旧金山，CA，1995年9月；美国微生物学会：华盛顿，DC，1995；第F207号摘要；论文摘要，第35次抗微生物剂和化学疗法学科间会议，旧金山，CA，1995年9月；美国微生物学会：华盛顿，DC，1995；第F206号摘要；论文摘要，第35次抗微生物剂和化学疗法学科间会议，旧金山，CA，1995年9月；美国微生物学会：华盛顿，DC，1995；第F227号摘要；公开了一种氨基甲酸酯在-78°至-40°下与正丁基锂、二异丙酰胺锂或六甲基二甲硅基叠氮化锂的反应，然后在-78°下与缩水甘油丁酸酯反应，然后升温至20-25°，制备5R-羟甲基取代的噁唑烷酮，其中的酯在反应过程中断开。然后，5R-羟甲基取代的噁唑烷酮必须在随后的步骤中被胺化。
国际专利公报WO 95/07271公开了5R-甲磺酰氧甲基取代的噁唑烷酮的氨解反应。
美国专利4,476,136公开了将5-羟甲基取代的噁唑烷酮转化为对应的5(S)-氨甲基取代的噁唑烷酮(VII)的方法，该方法涉及用甲磺酰氯、然后用邻苯二甲酰亚胺钾、然后用肼进行处理。
医药化学杂志32，1673(1989)和四面体45，1323(1989)公开了用于将5-羟甲基取代的噁唑烷酮转化为对应的5S-乙酰氨基甲基取代的噁唑烷酮的方法，该方法涉及用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯、然后用叠氮化钠、然后用三甲基亚磷酸酯或二氧化铂/氢、然后用乙酸酐或乙酰氯进行处理，得到所需的5(S)-乙酰氨基甲基取代的噁唑烷酮。
美国临时专利申请第60/015,499号公开了制备5(S)-羟甲基取代的噁唑烷酮中间体的方法，该中间体可用于制备具有药理学活性的5(S)-乙酰氨基甲基取代的噁唑烷酮。它进一步公开了一种把5-羟甲基取代的噁唑烷酮中间体转化为5-氨甲基取代的噁唑烷酮中间体的方法，该中间体可被酰化而产生有药理活性的5(S)-乙酰氨基甲基取代的噁唑烷酮。
医药化学杂志33，2569(1990)公开了一种异氰酸酯与外消旋叠氮化缩水甘油的缩合反应，制备外消旋5-叠氮甲基取代的噁唑烷酮。然后需要两个步骤将外消旋的叠氮甲基取代的噁唑烷酮转化为外消旋5-乙酰氨基甲基取代的噁唑烷酮，后者具有抗生活性。本发明在一个步骤中将乙酰氨基甲基取代的噁唑烷酮的异氰酸酯转化为(S)-对映体，后者比外消旋物具有更高的抗生活性。
美国专利5,332,754(第2栏第14-34行)公开了通过一种氨基甲酸酯与外消旋缩水甘油乙酰胺的缩合反应，可以在一个步骤中合成外消旋噁唑烷酮-CH2-NH-Ac，反应“在一种碱的存在下”进行，例如一种胺、“碱金属氢氧化物、碱金属醇盐等”，“反应优选在加热条件下进行…优选在90℃与110℃之间的温度下”(第4栏第44-56行)。有证据表明，在这些条件下发生重排，生成不需要的产物。该专利没有提供产率，或者在实施例中提供了该方法的说明。实际上，实施例所公开的不是一步法，而是本领域技术人员已知的多步途径，涉及5-羟甲基取代的噁唑烷酮的甲磺酰化反应，然后是叠氮化物置换，再进行胺的氢化反应和乙酰化反应。特别如实施例59-63。本发明的不同之处在于，在生成不需要的副产物的竞争性重排被大量抑制的条件下，进行氨基甲酸酯(IX)与环氧化物(VIIIB)之间的接触。
四面体快报37，7937-40(1996)公开了S-缩水甘油乙酰胺(R2＝-NHAc)的合成顺序和一种氨基甲酸酯与1.1当量正丁基锂(THF，-78°)、然后是2当量S-缩水甘油乙酰胺的缩合反应方法，得到对应的5S-乙酰氨基甲基取代的噁唑烷酮。本发明的不同之处在于，在烷醇锂碱的存在下，进行氨基甲酸酯(IX)与S-缩水甘油乙酰胺之间的接触，或者用S-氯醇乙酰胺(VIIIA)或S-氯乙酸乙酰胺(VIIIC)接触氨基甲酸酯(IX)，或者用S-氯醇乙酰胺(VIIIA)接触一种异氰酸酯(XIV)。
美国专利3,654,298公开了用乙醇钠进行氯氨基甲酸酯的环化反应，合成5-烷氧甲基-3-芳基取代的噁唑烷酮。本发明的不同之处在于，5-位上的取代基是酰氨基。
                       发明概述
公开了式(VIIIA)的(S)-仲醇、式(VIIIB)的(S)-环氧化物、式(VIIIC)的(S)-酯、式(IVA)的(S)-被保护的醇、式(IVC)的(S)-邻苯二甲酰亚胺醇、式(IVD)的(S)-邻苯二甲酰亚胺环氧化物、式(IVB)的缩水甘油胺(glydidylamine)的(S)-亚胺、式(XV)的(S)-中间体和式(XVI)的(S)-噁唑烷酮邻苯二甲酰胺中间体。
还公开了式(V)的(S)-3-碳氨基醇的制备方法，该方法包括(1)在式(III)的(S)-被保护的环氧化物的存在下，使式(I)的无氮加合物与氨水(II)接触，和(2)使步骤(1)的反应混合物与酸接触。
进一步公开了式(V)的(S)-3-碳氨基醇的制备方法，该方法包括(1)在DMF或DMAC中，在邻苯二甲酰胺钾的存在下，使式(VI)的邻苯二甲酰亚胺与式(III)的(S)-被保护的环氧化物接触，得到式(IVC)的(S)-邻苯二甲酰亚胺醇，和(2)使步骤(1)产物与含水酸接触。
另外公开了式(VIIIA)的仲醇的制备方法，该方法包括(1)使式(V)的(S)-3-碳氨基醇与一种酰化剂和一种三(烷基)胺接触。
公开了式(X)的(S)-噁唑烷酮-CH2-NH-CO-RN的制备方法，该方法包括(1)在锂阳离子和一种碱的存在下，该碱的共轭酸的pKa大于约8，使式(IX)的氨基甲酸酯与一种氧化氨基试剂接触，该试剂选自由式(VIIIA)的(S)-仲醇、式(VIIIB)的(S)-环氧化物或式(VIIIC)的(S)-酯组成的组。
还公开了式(X)的(S)-噁唑烷酮-CH2-NH-CO-RN的制备方法，该方法包括(1)在锂阳离子和一种碱的存在下，该碱的共轭酸的pKa大于约8，使式(IX)的氨基甲酸酯与式(IVC)的邻苯二甲酰亚胺醇或式(IVD)的邻苯二甲酰亚胺环氧化物接触，(2)使步骤(1)产物与含水酸接触，(3)使步骤(2)的反应混合物与式O(CO-RN)2的酸酐或式RN-CO-X4的酰卤和一种三(烷基)胺接触，其中的烷基是C1-C5。
进一步公开了式(X)的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN的制备方法，该方法包括(1)在锂阳离子和一种碱的存在下，该碱的共轭酸的pKa大于约8，使式(IX)的氨基甲酸酯与一种化合物接触，该化合物选自由式(IVA)的(S)-被保护的醇或式(IVB)的(S)-3-碳被保护的环氧化物组成的组，制得式(XII)的(S)-被保护的噁唑烷酮，(2)使步骤(1)的反应混合物与含水酸接触，制得式(XIII)的(S)-噁唑烷酮游离胺，和(3)使步骤(2)产物与一种酰化剂接触，该酰化剂选自由式O(CO-RN)2的酸酐或式RN-CO-X4的酰卤和一种三(烷基)胺组成的组，其中的RN定义同上，烷基是C1-C5，其中Roxa定义同上。
另外公开了式(X)的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN的制备方法，该方法包括(1)在锂阳离子和一种碱的存在下，该碱的共轭酸的pKa大于约8，使式(IX)的氨基甲酸酯接触，制得式(XIII)的(S)-噁唑烷酮游离胺，和(2)用一种酰化剂酰化该(S)-噁唑烷酮游离胺(XIII)，该酰化剂选自由式O(CO-RN)2的酸酐或式RN-CO-X4的酰卤和一种三(烷基)胺组成的组，其中的烷基是C1-C5。
                  发明的详细说明
本发明包括可用于制备具有商业价值的噁唑烷酮抗生素(X)的新颖中间体和方法。新颖的方法之一列在图表D中，它是氨基甲酸酯(IX)与(S)-仲醇(VIIIA)或(S)-环氧化物(VIIIB)或(S)-酯(VIIIC)的反应，制得对应的具有药理学活性的(S)-噁唑烷酮-CH2-CO-R1(X)。第二种制备具有药理学活性的(S)-噁唑烷酮-CH2-CO-R1(X)的方法列在图表H中，它涉及异氰酸酯(XIV)与(S)-仲醇(VIIIA)的反应，制得(S)-中间体(XV)，然后易于转化为对应的具有药理学活性的(S)-噁唑烷酮-CH2-CO-R1(X)。
三碳含氮片段(S)-仲醇(VIIIA)、(S)-环氧化物(VIIIB)和(S)-酯(VIIIC)能够以两种不同的方式制备。该片段产生噁唑烷酮环的两个相邻碳原子、与之连接的亚甲基碳原子以及与亚甲基连接的氮原子。这些三碳含氮片段(S)-仲醇(VIIIA)、(S)-环氧化物(VIIIB)和(S)-酯(VIIIC)是按照图表C的方法制备的。
图表A公开了利用不含氮的加合物(I)和作为氮源的氨(II)，从(S)-X2-环氧化物(III)制备(S)-3-碳氨基醇(V)的方法。(S)-X2-环氧化物(III)和其他本发明化合物中的#表示，标有(#)的原子是彼此结合的，形成一个环(环氧化物)。对(S)-X2-环氧化物(III)来说，X2优选为-Cl。(S)-X2-环氧化物(III)是本领域技术人员已知的，或者可以利用本领域技术人员已知的方法易于从本领域技术人员已知的化合物制备。对不含氮的加合物(I)来说，X0优选为-φ；更优选X0为-φ。无氮加合物(I)、氨(II)和(S)-X2-环氧化物(III)的反应如实施例1和14所述进行。应当注意，如果从对映体纯的(S)-X2-环氧化物(III)开始反应，那么所得到的是对映体纯的(S)-被保护的醇(IVA)。药理学上有用的(S)-噁唑烷酮-CH2-CO-R1(X)中碳原子的绝对构型是“S”，因此，优选的是从对映体纯的(S)-X2-环氧化物(III)开始，得到对映体纯的(S)-被保护的醇(IVA)，见图表A。在图表和权利要求书中，以-C*(a)(b)-形式出现的上角标“*”表示，该不对称碳原子具有适当的对映体构型(S)-，使得当该碳原子成为(S)-噁唑烷酮-CH2-CO-R1(X)的一部分时，它是正确的对映体。如果用旋光不纯(外消旋)形式而不是对映体纯的形式开始本发明方法的任意化学顺序，那么所得产物将是对应的旋光不纯(外消旋)形式，这对本领域技术人员来说是显而易见的。
然后使(S)-被保护的醇(IVA)与一种酸接触，生成对应的(S)-3-碳氨基醇(V)。酸的性质、强度或用量都不是关键。优选的是酸的pKa小于4。酸是无机的还是有机的都不是实质性问题。(S)-3-碳氨基醇成为阳离子，酸的非质子部分是阴离子。例如，如果混合物是用硫酸酸化的，那么所得到的是(S)-3-碳氨基醇(V)的硫酸盐。阴离子的性质是不重要的。
图表B公开了从相同的(S)-X2-环氧化物(III)制备所需的(S)-3-碳氨基醇(V)的方法，但是使用含氮加合物(VI)。在这种情况下，不需要氨(II)。在该方法的最后一步中，使第一步产物与含水酸接触，酸优选为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或对甲苯磺酸。
图表C公开了将(S)-3-碳氨基醇(V)转化为对应的(S)-仲醇(VIIIA)、(S)-环氧化物(VIIIB)或(S)-酯(VIIIC)的方法，和(S)-仲醇(VIIIA)分别转化为对应的(S)-环氧化物(VIIIB)和(S)-酯(VIIIC)反应。为了将(S)-3-碳氨基醇(V)转化为对应的(S)-仲醇(VIIIA)，在本领域技术人员熟知的酰化反应条件下，使3-碳氨基醇(5)与一种适当的酰化剂反应，例如酰卤或酸酐，见实施例2。优选的是该酰化剂选自由其中RN是C1-C5烷基的式O(CO-RN)2的酸酐或其中X4是-Cl或-Br的式RN-CO-X4的酰卤和其中烷基是C1-C5的三(烷基)胺组成的组。更优选地，RN是C1烷基，X4是-Cl。酰化剂更优选为酸酐，酸酐优选为乙酸酐。
或者，由(S)-酯(VIIIC)与碱的反应可以得到(S)-环氧化物(VIIIB)，碱例如甲醇钠或碳酸钾/甲醇。也可以在吡啶中通过与乙酸酐的反应，将(S)-3-碳氨基醇(V)转化为对应的(S)-酯(VIIIC)，见实施例3。(S)-环氧化物(VIIIB)可以从对应的(S)-仲醇(VIIIA)制备，在-20°下、在THF中通过与叔丁醇钾的反应，见实施例11。进一步地，通过与上述酰化剂的反应可以将(S)-仲醇(VIIIA)转化为对应的(S)-酯(VIIIC)。对(S)-酯(VIIIC)来说，RN优选为-CO-CH3。
图表D公开了使式Roxa-NH-CO-O-CH2-X1(IX)的氨基甲酸酯与(S)-仲醇(VIIIA)、(S)-环氧化物(VIIIB)或(S)-酯(VIIIC)反应制备对应的(S)-噁唑烷酮-CH2-CO-R1(X)的方法。氨基甲酸酯(IX)是本领域技术人员已知的，或者可以利用本领域技术人员已知的方法易于从已知化合物制备。X1优选为-H。Roxa是被一个-F和一个取代氨基取代的苯基。取代氨基包括4-(苄氧羰基)-1-哌嗪基、4-吗啉基和4-羟基乙酰哌嗪基。Roxa优选为3-氟-4-[4-(苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基或3-氟-4-(4-吗啉基)苯基。氨基甲酸酯(IX)和三碳单元(VIIIA、VIIIb或VIIIC)通过这些反应物与一种碱的接触进行反应。碱的性质不是关键，只要其强度足以去质子化氨基甲酸酯(IX)。可利用的碱是其共轭酸的pKa大于约8。优选的碱包括选自下组的化合物：
一至七个碳原子的烷氧基化合物，
碳酸盐，
甲基、仲丁基和叔丁基碳负离子，
三(烷基)胺，其中的烷基是1至4个碳原子，
氨基甲酸酯(II)的共轭碱，
DBU，
DBN，
N-甲基哌啶，
N-甲基吗啉，
2，2，2-三氯乙醇盐，和
Cl3C-CH2-O-；最优选的碱是四或五个碳原子的烷氧基。四和五碳醇碱优选为叔戊基化物或叔丁醇盐。钠或钾碱与锂盐结合(例如氯化锂或溴化锂)可用于就地生成锂阳离子和碱。溶剂的性质不是关键。可利用的溶剂包括环醚、例如THF，酰胺、例如DMF和DMAC，胺、例如三乙胺，乙腈，醇、例如叔戊醇和叔丁醇。溶剂的选择取决于氨基甲酸酯(IX)和三碳单元(VIIIA、VIIIb或VIIIC)的溶解度，这是本领域技术人员已知的。
图表E公开了氨基甲酸酯(IX)与(S)-邻苯二甲酰亚胺醇(IVC)或(S)-邻苯二甲酰亚胺环氧化物(IVD)的反应，制备(S)-环-邻苯二甲酰亚胺(XI)，然后将其转化为对应的具有药学实用性的(S)-噁唑烷酮-CH2-NH-CO-RN(X)产物。
图表F公开了氨基甲酸酯(IX)与(S)-被保护的醇(IVA)或缩水甘油胺的(S)-亚胺(IVB)的反应，制备对应的(S)-噁唑烷酮被保护的化合物(XII)，然后将其转化为(S)-噁唑烷酮游离胺(XIII)，然后如上所述将其酰化制得具有药学实用性的(S)-噁唑烷酮-CH2-NH-CO-RN(X)产物。这些方法与图表D和E相同，或者是本领域技术人员熟知的。
图表G公开了氨基甲酸酯(IX)直接与(S)-3-碳氨基醇(V)的反应，得到(S)-噁唑烷酮游离胺(XIII)，然后将其酰化得到(S)-噁唑烷酮-CH2-NH-CO-RN(X)。这些方法是如前述相同方式进行的。
图表H公开了异氰酸酯(XIV)与(S)-仲醇(VIIIA)的反应，得到(S)-中间体(XV)，然后将其转化为(S)-噁唑烷酮-CH2-NH-CO-RN(X)，见实施例6、8和9。
图表I公开了类似于图表E的反应。不过图表E的方法使用的是氨基甲酸酯(IX)，而图表I的方法使用的是异氰酸酯(XIV)。
(S)-噁唑烷酮-CH2-CO-胺(X)已知可用作抗生药物。
                    定义和惯例
下列定义和解释作为术语，用在包括说明书和权利要求书在内的整篇文件中。
I.化学式的惯例和变量的定义
说明书和权利要求书中代表不同化合物或分子片段的化学式除了明确定义的结构特征以外，还可以含有可变的取代基。这些可变的取代基用字母或带数字下标的字母确定，例如“Z1”或“Ri”，其中“i”是一个整数。这些可变的取代基是一价的或二价的，也就是说，它们代表通过一条或两条化学键与化学式连接的基团。例如，如果与式CH3-C(＝Z1)H连接，基团Z1将代表二价变量。如果与式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H连接，基团Ri和Rj将代表一价可变的取代基。当化学式以线性方式画出时，例如上述，括号内的可变取代基与括号括起来的可变取代基左侧紧邻的原子连接。当括号括起来的是两个或多个连续的可变取代基时，每一个连续的可变取代基与没有被括号括起来的左侧紧邻原子连接。因此在上式中，Ri和Rj都与前面的碳原子连接。同样，对任意具有确定的碳原子编号系统的分子来说，例如甾族化合物，这些碳原子被称为Ci，其中“i”是对应于碳原子编号的整数。例如，C6代表6位或者甾族化合物核中的碳原子编号，这与甾族化学领域技术人员传统上的称呼是一样的。同样，术语“R6”代表C6位上的可变取代基(一价或二价的)。
以线性方式画出的化学式或其部分代表直链原子。符号“-”一般代表链中两个原子之间的键。因此，CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3代表2-取代的-1-甲氧基丙烷化合物。类似地，符号“＝”代表双键，例如CH2＝C(Ri)-O-CH3，符号“≡”代表叁键，例如HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基用两种方式之一代表：-CO-或-C(＝O)-，为简单起见，前者是优选的。
环状(环)化合物或分子片段的化学式可以以线性方式代表。因此，化合物4-氯-2-甲基吡啶可以用N#＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C#H以线性方式代表，其惯例为标有星号(#)的原子彼此结合，形成一个环。同样，环状分子片段4-(乙基)-1-哌嗪基可以用-N#-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C#H2代表。
本文所有化合物的刚性环状(环)结构定义了相对于与刚性环状化合物各碳原子连接的取代基环平面的取向。对具有两个与作为环系统一部分的碳原子连接的取代基的饱和化合物来说，这两个取代基-C(X1)(X2)-相对于环而言可以是轴向或平伏位置，并且可以在轴向/平伏之间变化。不过，这两个取代基相对于环和彼此的位置保持固定。尽管有时两个取代基都可以位于环平面内(平伏)而不是在平面上方或下方(轴向)，不过一个取代基总是在另一个的上方。在描述这些化合物的化学结构式中，一个取代基(X1)在另一个取代基(X2)“下方”，前者将被确定为阿尔法(α)构型，并且用与碳原子连接的断线或虚线表示，即用符号“---”或“…”表示。对应的连接在另一个(X1)“上方”的取代基(X2)被确定为贝塔(β)构型，并且用与碳原子连接的实线表示。
当可变取代基是二价时，化合价可以共同或单独或都在变量的定义中。例如，以-C(＝Ri)-方式与碳原子连接的变量Ri可以是二价的，并且被定义为氧代或酮基(于是形成羰基(-CO-))或两个单独连接的一价可变取代基α-Ri-j和β-Ri-k。当二价变量Ri被定义为由两个一价可变取代基组成时，用于定义该二价变量的惯例是“α-Ri-j∶β-Ri-k”或其变体形式。在这种情况下，α-Ri-j和β-Ri-k都与碳原子连接，得到-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如，当二价变量R6、即-C(＝R6)-被定义为由两个一价可变取代基组成时，这两个一价可变取代基是α-R6-1∶β-R6-2、……α-R6-9∶β-R6-10等，得到-C(α-R6-1)(β-R6-2)-、……-C(α-R6-9)(β-R6-10)-等。同样，对二价变量R11、即-C(＝R11)-来说，两个一价可变取代基是α-R11-1∶β-R11-2。对独立的α和β取向不存在(例如，由于环中碳碳双键的存在)的环取代基和与不是环部分的碳原子结合的取代基来说，仍然使用上述惯例，但是省略α和β定义。
正如二价变量可以被定义为两个独立的一价可变取代基一样，两个独立的一价可变取代基可以被定义为共同构成一个二价变量。例如在式-C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1和C2分别任意地定义第一和第二碳原子)中，Ri和Rj可以被定义为共同构成(1)C1和C2之间的第二条键，或(2)一个二价基团，例如氧杂(-O-)，由此该化学式描述的是环氧化物。当Ri和Rj共同构成更复杂的实体时，例如基团-X-Y-，该实体的取向是，上式中的C1与X结合，C2与Y结合。因此按照惯例，“…Ri和Rj共同构成-CH2-CH2-O-CO-…”这种定义指的是其中的羰基与C2结合的内酯。不过，当指定“…Rj和Ri共同构成-CO-O-CH2- CH2- …”时，惯例指的是其中的羰基与C1结合的内酯。
可变取代基的碳原子数用两种方式之一表示。第一种方法使用变量全名的前缀，例如“C1-C4”，其中“1”和“4”都是整数，代表变量中碳原子的最小值和最大值。前缀与变量之间用一空格分开。例如，“C1-C4烷基”代表1至4个碳原子的烷基(除非给出相反含义的表述，包括其异构体形式)。该单独的前缀无论什么时候给出，都表示所定义变量的全部碳原子数。因此，C2-C4烷氧羰基描述基团CH3-(CH2)n-O-CO-，其中n是零、一或二。第二种方法是仅分别表示各部分定义的碳原子数，把“Ci-Cj”用括号括起来，放在紧邻所定义部分的前面(中间没有空格)。通过这种可选的惯例，(C1-C3)烷氧羰基与C2-C4烷氧羰基的含义相同，因为“C1-C3”仅指烷氧基的碳原子数。类似地，C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基都定义了含有2至6个碳原子的烷氧基烷基，不过这两种定义是有区别的，因为前者定义允许烷氧基或烷基部分单独含有4或5个碳原子，而后者定义限制了这些基团至多含有3个碳原子。
当权利要求书含有相当复杂的(环状)取代基时，在命名/指定该特定取代基的短语末尾将有一个在(括号)内的注释，该短语将与图表之一中的相同名称/指定相对应，该图表也列出了该特定取代基的化学结构式。
II.定义
所有温度均为摄氏度。
TLC指的是薄层色谱法。
HPLC指的是高压液相色谱法。
THF指的是四氢呋喃。
*表示该碳原子是(S)构型的对映体碳。
#表示标有(#)的原子彼此结合，形成一个环。
“环”在图表J中被定义为噁唑烷酮环，即2，5-二取代的噁唑烷酮。
DMF指的是二甲基甲酰胺。
DMAC指的是二甲基乙酰胺。
色谱法(柱色谱和快速色谱)指的是化合物的纯化/分离，以(载体，洗脱剂)表示。收集适当的级分，浓缩，得到所需的化合物，这些都是可以被理解的。
IR指的是红外光谱。
CMR指的是C-13磁共振光谱，来自TMS低磁场的化学位移单位为ppm(δ)。
NMR指的是核(质子)磁共振光谱，来自四甲基硅烷低磁场的化学位移单位为ppm(δ)。
TMS指的是三甲基甲硅烷基。
-φ指的是苯基(C6H5)。
[α]D 25指的是25℃下的平面偏振光的旋光角(比旋光度)，带有钠D线(589A)。
MS指的是质谱法，以m/e、m/z或质量/电荷单位表示。[M+H]+指的是母体阳离子加一个氢原子。EI指的是电子碰撞。CI指的是化学电离。FAB指的是快速原子轰击。
“药学上可接受”指的是从药理学/毒理学观点上看是患者可接受的、从物理学/化学观点上看是生产药物的化学家可接受的有关组成、制剂、稳定性、患者接受性和生物利用度的性质和/或物质。
当使用溶剂对时，所用溶剂的比例是体积/体积(v/v)。
当使用固体在溶剂中的溶解度时，固体对溶剂的比例是重量/体积(wt/v)。
                      实施例
无需进一步详细说明即可相信，本领域技术人员利用前面的说明，能够最完整程度地实施本发明。下列详细的实施例描述了如何制备本发明不同的化合物和/或进行本发明不同的方法，对其解释是仅供举例说明之用，都不是以任何方式对前述公开的限制。本领域技术人员将从这些操作推导出关于试剂和反应条件及工艺的适当的变通方式。
制备1：3-氟-4-吗啉基苯胺
在-14℃下，向吗啉(60.0ml，688mmol，4.34当量)在THF(30ml)中的混合物中加入3，4-二氟硝基苯(25.196g，158.38mmol)。使混合物温度升至10℃，然后在10-13℃下保持1小时。加入柠檬酸一水合物(75g，357mmol，2.25当量)在水(365ml)中的混合物，与此同时反应放热至28℃。发生相分离，含水相用甲苯(95ml)洗涤。有机相用水(315ml)洗涤，在减压下浓缩。加入甲苯(46ml)和甲醇(60ml)，然后加入碳上钯(5％，50％水湿，3.1603g，0.7426mmol，0.00469当量)，混合物密封在Parr震动器中。施加氢压(40psi)，保持搅拌42分钟。在减压下过滤除去催化剂，用甲苯(60ml)洗涤。向滤液中加入庚烷(150ml)，所得浆液在减压下浓缩。加入庚烷(300ml)，在减压下过滤收集沉淀，用庚烷洗涤，干燥，得到标题化合物，HPLC(固定相是4.6×250mm zorbax RX C-8柱；移动相是乙腈(650ml)、三乙胺(1.85ml)和乙酸(1.30ml)，以及足量的水，至1,000ml；流速＝3.0ml/分钟；在254nm下进行UV检测)RT＝1.08分钟，＞99.3面积)；NMR(吡啶.-D5)2.95-2.98，3.80-3.83，5.38，6.68，6.78和6.90δ；CMR(吡啶-D5)52.43，67.33，103.31，110.63，121.29，130.80，146.23和157.72δ。
制备2：N-甲酯基-3-氟-4-吗啉基苯胺(IX)
在-6℃下，向吗啉(60.0ml，688mmol，4.38当量)在THF(30ml)中的混合物中加入3，4-二氟硝基苯(制备例1，24.967g，156.94mmol)。历时2小时使混合物温度升至10℃，然后在10℃下保持1/2小时。加入柠檬酸一水合物(75g，357mmol，2.27当量)在水(365ml)中的混合物，与此同时反应放热至28℃。发生相分离，含水相用甲苯(95ml)洗涤。有机相用水(315ml)洗涤，含水回洗液用甲苯(95ml)萃取，在减压下浓缩。加入甲苯(76ml)和甲醇(60ml)，然后加入碳上钯(5％，50％水湿，3.1370g，0.7371mmol，0.00470当量)，混合物密封在Parr震动器中。施加氢压(40psi)，保持搅拌4.5小时。在减压下过滤除去催化剂，用甲苯(100ml)洗涤。混合物冷却至2℃，加入碳酸钾水溶液(47％，17.1ml，85mmol，0.54当量)和水(150ml)的混合物。然后加入氯甲酸甲酯(16.4ml，212mmol，1.35当量)，同时保持温度在约3-3.5℃下。使所得浆液温度升至20-25℃，搅拌17小时。使混合物温度升至75℃，得到一溶液，然后冷却至46℃，加入庚烷(333ml)，然后将混合物冷却至0℃，减压过滤收集沉淀，用庚烷(100ml，冷却至5℃)、然后用水(230ml，冷却至5℃)洗涤，干燥，得到标题化合物，TLC(硅胶；甲醇/二氯甲烷，5/95)Rf＝0.74(一个斑点)；
NMR(CDCl3)3.03，3.76，3.86，6.75，6.87，6.98，7.27；CMR(CDCl3)51.18，52.42，67.03，107.81，114.56，119.00，133.25，135.77，154.07，155.70，
制备3：3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯(XIV)
历时15分钟向碳酰氯(1.93M甲苯溶液，63.4ml，122.4mmol，2.00当量)在对氯甲苯(60ml)中的混合物中加入3-氟-4-吗啉基苯胺(制备例1，12.01g，61.21mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物，同时保持温度在约-12至3℃。用二氯甲烷(30ml)清洗物料。然后在大气压下使混合物温度升至130℃，与此同时将二氯甲烷、光气、甲苯和氯化氢气体蒸馏进入碱洗气器。混合物冷却至25℃，过滤。沉淀用二氯甲烷洗涤(3×15ml)。滤液在减压下浓缩。向浓缩的滤液中加入庚烷(200ml)，所得浆液冷却至-32℃。减压过滤收集产物，用冷却至-30℃的庚烷洗涤，在氮流中干燥，得到标题化合物，HPLC(固定相是4.6×250mm zorbax RX C-8柱；移动相是乙腈(650ml)、三乙胺(1.85ml)和乙酸(1.30ml)，以及足量的水，至1,000ml；流速＝3.0ml/分钟；在254nm下进行UV检测)RT＝1.08分钟。溶于甲醇，如N-甲酯基-3-氟-4-吗啉基苯胺进行衍生；
NMR(CDCl3)3.05，3.86和6.78-6.89δ；CMR(CDCl3)50.90，66.89，113.11，119.15，120.83，124.67，127.65，138.06和155.40δ；MS(EI)，m/z(相对
强度)222(37)和164(100)。
实施例1：盐酸(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇(V)
在18℃下，历时10分钟向苯甲醛(I，50.0ml，492mmol，1.012当量)、乙醇(163ml)和氨水(II，29.8wt％，50ml，787.4mmol，1.62当量)的混合物中加入(S)-表氯醇(III，44.978g，486.1mmol，98.9％对映体过量，99.3化学％纯度)，反应放热至22℃。反应混合物经过1.5小时放热至34℃，加热至42℃，在20-25℃下搅拌20.5小时，然后加热至74℃，立即冷却。混合物在减压下浓缩，得到(S)-1-亚苄基亚胺-3-氯-2-丙醇(IVA)。向浓缩物中加入水(382ml)和盐酸(37.7wt％，76.2ml，938mmol，1.93当量)，混合物在20-25℃下搅拌2小时。加入甲苯(150ml)，发生相分离。有机相用水(15ml)洗涤，合并了的含水液用甲苯洗涤(2×150ml)，用水(15ml)反萃取各有机萃取液。合并了的含水萃取液在减压下浓缩。向浓缩物中加入乙醇(200ml)，混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入乙醇(300ml)，混合物加热回流。混合物冷却至-30℃，减压过滤收集沉淀，用-30℃乙醇洗涤(2×60ml)，在氮流中干燥，得到白色固体，mp＝132-141℃；NMR(CD3OD)2.96，3.21，3.57-3.64和4.03-4.09δ；CMR(CD3OD)43.52，46.91和68.72δ；MS(CI，NH3)，M/Z(相对强度)129(24)，127(69)，112(61)，110(100)；[α]25 D＝-22(c＝1.00，H2O)。
实施例2：(S)-1-乙酰氨基-2-羟基-3-氯丙烷(VIIIA)
在-40℃下，向盐酸(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇(V，实施例1，9.938g，68.059mmol)在THF(80ml)中的浆液中加入三乙胺(10.5ml，75.3mmol，1.11当量)，混合物在-40℃下搅拌5分钟。然后在-40℃下加入乙酸酐(6.78ml，71.86mmol，1.056当量)，历时1.5小时使混合物温度升至20-25℃。减压过滤除去沉淀，用THF洗涤。滤液用酸式硅酸镁(5.69g)处理，减压过滤除去酸式硅酸镁，用THF洗涤(2×60ml)。滤液然后在减压下浓缩。浓缩物用快速色谱法纯化(硅胶；用75-100％乙酸乙酯/环己烷梯度洗脱)，得到标题化合物，
                                              NMR(CDCl3)2.03，3.32，3.50-3.57，3.55，3.91-4.13，5.01 and 7.09δ；CMR(CDCl3)23.00，43.31，46.52，70.65和172.40δ；MS(CI，NH3)，M/Z(相对强度)，171(41.6)，169(100)，154(22.4)，152(48.1)；[α]25 D＝-7.44(c＝1.00，H2O)。
实施例3：(±)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷(VIIIC)
向盐酸(±)-1-氨基-3-氯-2-丙醇((±)-V，实施例5，5.0110g，34.317mmol)在吡啶(20ml)中的稀浆液中加入乙酸酐(13ml)，同时保持温度在20-50℃范围内。混合物在20-25℃下搅拌18小时，然后加入水(14ml)，反应放热至65℃。混合物在减压下浓缩，加入水(50ml)。在0℃下用盐酸(37.7％，1.467g，15.17mmol，0.442当量)调pH至0.89。混合物用二氯甲烷萃取(4×50ml)，萃取液经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(20ml)和庚烷(20ml)，混合物接入晶种，然后向所得浆液中加入庚烷(40ml)。减压过滤收集沉淀，用庚烷洗涤，干燥，得到标题化合物，mp＝68.0-69.5℃；TLC(硅胶；乙酸乙酯，碘炭)Rf＝0.39(一个斑点)；NMR 2.00，2.21，3.52，3.62，3.70，5.10和6.33δ；CMR 20.93，23.10，40.47，43.53，71.95，170.45和170.71δ；MS(CI，NH3)m/z(相对强度)213(36)，211(100)，196(18)和194(53)。
实施例4：(S)-1-邻苯二甲酰亚氨基-3-氯-2-丙醇(S)-(IVC)
向邻苯二甲酰亚胺钾(VI，5.031g，27.161mmol，0.507当量)和邻苯二甲酰亚胺(VI，11.836g，80.45mmol，1.5006当量)在DMF(32ml)中的浆液中加入(S)-表氯醇(III，98.9％对映体纯，99.3化学％纯度，4.9605g，53.61mmol)，混合物在50℃下搅拌4.5小时。将混合物加入到二氯甲烷(50ml)中，加入水(50ml)。减压过滤除去固体，用二氯甲烷(20ml)洗涤。滤液中发生相分离，含水相用二氯甲烷(50ml)洗涤。合并了的有机相用水(50ml)洗涤，加入水(25ml)后，用二氯甲烷(50ml)反萃取水相。合并了的有机相经硫酸钠干燥，在6℃下用氯化氢气体饱和。加入水(100ml)，发生相分离。含水相用二氯甲烷洗涤(2×50ml)，合并了的有机相经硫酸钠干燥。有机相在减压下浓缩，加入甲苯(77ml)。混合物在减压下浓缩至31g净重，加入甲苯(50ml)和庚烷(75ml)。滤出固体，用甲苯/庚烷(1/1，20ml)洗涤。滤液在减压下浓缩至17g净重，加入庚烷(100ml)，混合物在减压下浓缩至15g净重。加入庚烷(100ml)和二氯甲烷(100ml)，混合物在减压下浓缩至130g净重。滤出固体，用庚烷/二氯甲烷洗涤(2/1，3×15ml)。滤液在减压下浓缩至11g净重，加入甲苯(90ml)，然后加入庚烷(400ml)。所得浆液然后冷却至-20℃，减压过滤收集产物，用庚烷洗涤，得到粗的固体。粗的固体经过快速色谱法(硅胶；用15-45％乙酸乙酯/环己烷洗脱)，得到标题化合物，为分析样本，NMR 3.11，3.62，3.68，3.87，3.95，4.14-4.20，7.70-7.76和7.82-7.88δ；CMR 41.61，47.27，69.68，123.53，131.83，134.26和168.65δ；MS(CI，NH3)，M/Z(相对强度)259(1.4)，257(17)，242(0.11)，240(0.31)，221(100)；[α]25 D＝-33(C＝0.712，CHCl3)。
与外消旋物的mosher酯的NMR相比，mosher酯衍生物的NMR显示产物具有96.2％的对映体纯度。
实施例5：盐酸(±)-1-氨基-3-氯-2-丙醇(±)-V
在109℃下，将(±)-1-邻苯二甲酰亚氨基-3-氯-2-丙醇(IVC，40.018g，166.98mmol)在盐酸(37.5wt％，79ml，968mmol，5.80当量)与水(82ml)中的浆液搅拌5小时。混合物冷却至22℃，减压过滤除去沉淀，用水(40ml)洗涤。滤液在减压下浓缩至26g净重，加入乙醇(100ml)。使混合物温度升至75℃，得到一溶液，然后冷却至-12℃，减压过滤收集所得沉淀，用冷却至-12℃的乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物，mp＝101-104℃；NMR(CD3OD)2.96，3.21，3.57-3.64和4.03-4.09δ；CMR(CD3OD)43.54，46.95和68.71δ；MS(CI，NH3)，M/Z(相对强度)129(12)，127(39)，112(56)，110(100)。
实施例6：(S)-N-碳(1’-乙酰氨基-3’-氯-2’-丙氧基)-3-氟-4-吗啉基苯胺((S)-XV)
在-40℃下，向盐酸(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇(V，实施例1，0.6020g，4.12mmol)与三乙胺(1.26ml，9.04mmol，2.19当量)在乙腈(70ml)中的浆液中加入乙酰氯(0.3297g，4.20mmol，1.019当量)。
然后使混合物温度升至3-6℃，搅拌数小时，再升温至22℃，加入3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯(XIV，制备例3，1.0152g，4.568mmol，1.108当量)。使混合物温度升至64℃，搅拌10分钟，然后在减压下浓缩至约25ml。然后加入3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯(XIV，0.0907g，0.408mmol，0.09887当量)，混合物在65℃下搅拌17小时。加入戊醇(1.34ml，12.33mmol，2.99当量)，混合物在65℃下搅拌1.7小时。加入水(5ml)，混合物冷却至-4℃。加入水(38ml)和庚烷(30ml)，使混合物温度升至15℃，搅拌1小时。减压过滤收集所得沉淀，用庚烷和水洗涤，干燥，得到一固体。滤液在减压下浓缩至50ml总体积，减压过滤收集沉淀，用水(10ml)和庚烷(10ml)洗涤，干燥，得到棕色固体。在76℃下，将一部分第一种固体(0.9404g)和第二种固体(0.4018g)溶于乙腈(15ml)，然后冷却至-10℃，减压过滤收集沉淀，用冷却至-10℃的乙腈洗涤，干燥，得到标题化合物，HPLC(固定相是4.6×250mm zorbax RX C-8柱；移动相是乙腈(650ml)、三乙胺(1.85ml)和乙酸(1.30ml)，以及足量的水，至1,000ml；流速＝3.0ml/分钟；在254nm下进行UV检测)＝92.3面积％。
实施例7：(S)-N-碳(1’-乙酰氨基-3’-氯-2’-丙氧基)-3-氟-4-吗啉基苯胺((S)-XV)
将(S)-1-乙酰氨基-3-氯-2-丙醇(VIIIA，实施例2，1.024g，6.754mmol，1.00当量)与3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯(XIV，制备例3，1.6756g，7.539mmol，1.12当量)在乙腈(25ml)中的混合物在60℃下搅拌46小时。所得浆液冷却至-13℃，减压过滤收集沉淀，用冷却至-13℃的乙腈(20ml)洗涤，干燥，得到标题化合物，NMR.(DMSO-D6)1.83，2.93，3.2-3.5，3.73，3.78，3.88，4.99，6.97，7.20，7.36，8.07和9.80δ；CMR(DMSO-D6)22.42，39.6，44.71，50.77，66.15，71.81，106.49，114.23，119.21，134.18，134.59，152.57，154.65和169.67δ；MS(CI，NH3)，M/Z(相对强度)376(27.0)，374(85.9)，339(12.2)，338(80.8)和223(17.2)；[α]25 D＝-4.08(C＝0.930，DMF)。
实施例8：(S)-N-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺((S)-X)
在65℃下，向(S)-N-碳(1’-乙酰氨基-3’-氯-2’-丙氧基)-3-氟-4-吗啉基苯胺((S)-(XV)，实施例7，0.3176g，0.850mmol)在乙醇(4.6ml)中的浆液中加入叔丁醇钠(0.0854g，0.889mmol，1.05当量)的乙醇(0.60ml)溶液，用乙醇(0.50ml)清洗。混合物搅拌28分钟，冷却至0℃。加入柠檬酸一水合物(0.1943g，0.925mmol，1.09当量)，所得浆液在减压下浓缩至1.30g净重。加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)，发生相分离，含水相用二氯甲烷洗涤(2×10ml)。合并了的有机相经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到一固体。在70℃下，将该固体溶于乙酸乙酯(8.4ml)，溶液冷却至50℃，接入晶种，进一步冷却至-28℃，减压过滤收集沉淀，用预冷却至-30℃的乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物，
                         HPLC(100.7wt％，99.9面积％；NMR(CDCl3)2.04，3.04，3.65，3.77，3.86，4.02，4.74-4.82，6.80，6.91，7.06和7.42δ；CMR(CDCl3)22.99，41.88，47.64，50.96，66.94，72.08，107.55，113.98，118.83，132.93，136.55，154.55，155.44和171.40δ；MS(EI)，M/Z(相对强度)337(16.9)，293(74.4)，234(37.5)，209(100)；[α]25 D＝-15.8(C＝0.903，乙醇)。
实施例9：(S)-N-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(IV)
按照实施例8的一般操作，并作了无关紧要的改变，得到标题化合物，NMR 2.02，3.04，3.65，3.77，3.86，4.02，4.74-4.82，6.74，6.91，7.06和7.42δ)；CMR 23.02，41.89，47.65，50.97，66.87，72.06，107.48，114.01，118.76，132.85，136.48，154.52，155.38和171.34δ；MS(CI，NH3)，M/Z(相对强度)338(100)，294(86.8)；[α]25 D＝-15.2(C＝0.783，乙醇)。
实施例10：(±)-N-(2-羟基-3-氯)乙酰胺(VIIIA)
在-40℃下，向盐酸(±)-1-氨基-3-氯-2-丙醇(V，实施例5，47.71g，326.74mmol)在THF(381ml)中的浆液中加入三乙胺(36.496g，360.67mmol，1.104当量)，然后加入乙酸酐(35.007g，342.90mmol，1.049当量)，同时保持温度＜-30℃。混合物在-30℃下搅拌15分钟，然后历时1小时使温度升至20℃。混合物在20-25℃下搅拌3小时，然后通过玻璃原料介质的真空过滤除去沉淀，用THF(175ml)洗涤。滤液在减压下浓缩，加入甲苯(195ml)。混合物在减压下浓缩，加入甲苯(250ml)。混合物在减压下浓缩，加入甲苯(250ml)、甲醇(40ml)和乙酸乙酯(10ml)。混合物冷却至-20℃，接入晶种，加入-30℃的庚烷(200ml)，混合物冷却至-33℃，真空过滤收集沉淀，用庚烷(100ml)洗涤，干燥。将该固体(44.818g)溶于甲苯(250ml)和甲醇(120ml)，在减压下浓缩。混合物冷却至-30℃，接入晶种，加入庚烷(180ml)，在-30℃下用真空过滤收集沉淀，用庚烷(100ml)洗涤，干燥，得到一固体，mp＝50.1-52.3℃；TLC(硅胶；甲醇/二氯甲烷(5/95)，碘炭)Rf＝0.23(单个极性更高的斑点，用NMR鉴定为1.1wt％乙酸三乙铵)；NMR(CDCl3)2.03，3.33，3.54，3.95，4.73和6.93δ；CMR(CDCl3)23.01，43.32，46.48，70.72和172.37δ；MS(CI，NH3)m/z(相对强度)154(34)，152(100)。
实施例11：(±)-缩水甘油乙酰胺(VIIIB)
在-40℃下，向(±)1-乙酰氨基-3-氯-2-丙醇(V，实施例10，10.344g，68.24mmol)的四氢呋喃(21ml)溶液中加入叔丁醇钾的THF溶液(1.0M，65ml，65mmol，0.95当量)。使混合物温度升至-20℃，搅拌15分钟，然后冷却至-37℃，加入硅胶(18.5g)。真空过滤除去固体，用乙酸乙酯(1,000ml)洗涤。浓缩滤液，真空过滤除去沉淀。浓缩滤液，加入庚烷(50ml)。混合物接入晶种，超声处理，真空过滤收集沉淀，用庚烷洗涤，在氮流中干燥，得到标题化合物，mp＝34.6-37.3℃；TLC(硅胶；甲醇/二氯甲烷(5/95)，碘炭)Rf＝0.24；NMR 2.01，2.59，2.80，3.10-3.13，3.24-3.29，3.7-3.9，6.19δ；CMR 23.07，40.67，45.19，50.61和170.54δ。
实施例12：(±)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(X)
在-78℃下，向(±)-缩水甘油乙酰胺(VIIIB，实施例11，0.1571g，1.365mmol)的THF(1.63ml)溶液中加入N-甲酯基-3-氟-4-吗啉基苯胺(IX，制备例2，0.4358g，1.71mmol，1.26当量)和叔丁醇锂(0.1267g，1.583mmol，1.16当量)。反应混合物然后在0-11℃下搅拌17.5小时，此时HPLC显示(±)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的产率为80％(保留时间＝0.97分钟；方法B；固定相是4.6×250mm zorbax RX C-8柱；移动相是乙腈(650ml)、三乙胺(1.85ml)和乙酸(1.30ml)，以及足量的水，至1000ml；流速＝3.0ml/分钟；在254nm下进行UV检测)。用本领域技术人员已知的方法分离得到标题化合物。
实施例13：(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(X)
步骤A：(S)-N-(2-羟基-3-氯)乙酰胺(VIIIA)
按照实施例10的一般操作，并作无关紧要的改变，但是从盐酸(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇(V，实施例1)开始，得到标题化合物。
步骤B：(S)-缩水甘油乙酰胺(VIIIB)
按照实施例11的一般操作，并作无关紧要的改变，但是从(S)-N-(2-羟基-3-氯)乙酰胺(VIIIA，步骤A)开始，得到标题化合物。
步骤C：(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(X)
按照实施例12的一般操作，并作无关紧要的改变，但是从(S)-缩水甘油乙酰胺(VIIIB，步骤B)开始，得到标题化合物。
实施例14：(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷(VIIIC)
按照实施例3的一般操作，并作无关紧要的改变，但是从盐酸(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇(V，实施例1)开始，得到标题化合物。
实施例15：盐酸(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇(S)-(V)
按照实施例5的一般操作，并作无关紧要的改变，但使用(S)-1-邻苯二甲酰亚氨基-3-氯-2-丙醇(S)-(IVC，实施例4)，得到标题化合物。
图表A
          O＝CH-X0                                 (I)
             +
            NH3                                    (II)
             +
Figure A9881001900411
图表B
       邻苯二甲酰亚胺                                (VI)
             +
Figure A9881001900421
图表C
Figure A9881001900431
图表D
 Roxa-NH-CO-O-CH2-X1                           (IX)
          +X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH-CO-RN                    (VIIIA)
          或-O#-CH2-C*#H-CH2-NH-CO-RN                    (VIIIB)
          或X2-CH2-C*H(O-CO-RN)-CH2-NH-CO-RN              (VIIIC)
          ↓
  Roxa-环-CH2-NH-CO-RN                         (X)
图表E
        Roxa-NH-CO-O-X1                            (IX)
              +
Figure A9881001900451
图表F
X2-CH2-C*H(OH)-CH2-N＝CH-X0               (IVA)
            或
-O#-CH2-C*#H-CH2-N＝CH-X0                 (IVB)
            +
   Roxa-NH-CO-O-CH2-X1                       (IX)
           ↓
   Roxa-环-CH2-N＝CH-X0                      (XII)
           ↓
   Roxa-环-CH2-NH2                           (XIII)
           ↓
   Roxa-环-CH2-NH-CO-RN                      (X)
图表G
X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3 +                        (V)
            +
   Roxa-NH-CO-O-CH2-X1                            (IX)
           ↓
   Roxa-环-CH2-NH2                                (XIII)
           ↓
   Roxa-环-CH2-NH-CO-RN                           (X)
图表H
         Roxa-N＝C＝O                              (XIV)
              +
 X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH-CO-RN                 (VIIIA)
              ↓Roxa-NH-CO-O-C*H[-CH2-X2][-CH2-NH-CO-RN]         (XV)
              ↓
      Roxa-环-CH2-NH-CO-RN                       (X)
图表I
             Roxa-N＝C＝O                                (XIV)
Figure A9881001900491
图表J
“环”是指
Figure A9881001900501

Claims (39)

1.式(VIIIA)的(S)-仲醇
     X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH-CO-RN            (VIIIA)
其中：
  (I)RN是C1-C5烷基；
  (II)X2是：
        (A)-Cl，
        (B)-Br，
        (C)对-CH3-φ-SO2-，
        (D)间-NO2-φ-SO2-。
2.根据权利要求1的(S)-仲醇(VIIIA)，其中RN是C1烷基。
3.根据权利要求1的(S)-仲醇(VIIIA)，其中X2是-Cl。
4.根据权利要求1的(S)-仲醇(VIIIA)，选自由(S)-1-乙酰氨基-2-羟基-3-氯丙烷组成的组。
5.选自下组的化合物：
(1)式(IVA)的(S)-被保护的醇
      X2-CH2-C*H(OH)-CH2-N＝CH-X0          (IVA)
其中：
    (I)X0是：
         (A)-φ，
     (B)邻羟基苯基，
     (C)邻甲氧基苯基，
     (D)对甲氧基苯基；
(II)X2是：
     (A)-Cl，
     (B)-Br，
     (C)对-CH3-φ-SO2-，
     (D)间-NO2-φ-SO2-；
(2)式(IVC)的(S)-邻苯二甲酰亚胺醇
Figure A9881001900031
其中：
  (A)X2定义同上；
(3)式(IVD)的(S)-邻苯二甲酰亚胺环氧化物
Figure A9881001900032
其中：
  (A)其中的#表示标有(#)的原子彼此结合，形成一个环；
(4)式(IVB)的缩水甘油胺的(S)-亚胺
   -O#-CH2-C*#H-CH2-N＝CH-X0           (IVB)其中X0和#定义同上。
6.根据权利要求5的(S)-化合物，其中X0是-φ或邻羟基苯基，X2是-Cl。
7.根据权利要求5的(S)-化合物，它是
(S)-1-亚苄基亚氨基-3-氯-2-丙醇，和
(S)-1-邻苯二甲酰亚氨基-3-氯-2-丙醇。
8.式(XV)的(S)-中间体
  Roxa-NH-CO-O-C*H[-CH2-X2][-CH2-NH-CO-RN]      (XV)
其中：
  (I)Roxa是被一个-F和一个取代氨基取代的苯基；
  (II)RN是C1-C5烷基；
  (III)X2是：
         (A)-Cl，
         (B)-Br，
         (C)对-CH3-φ-SO2-，
         (D)间-NO2-φ-SO2-。
9.根据权利要求8的(S)-中间体，其中Roxa是：
  3-氟-4-[4-(苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基，
  3-氟-4-(4-吗啉基)苯基，和
  3-氟-4-(4-羟基乙酰哌嗪基)苯基。
10.根据权利要求8的(S)-中间体，其中RN是C1烷基。
11.根据权利要求8的(S)-中间体，其中X2是-Cl。
12.根据权利要求8的(S)-中间体，其中该中间体是
(S)-N-碳(1’-乙酰氨基-3’-氯-2’-丙氧基)-3-氟-4-吗啉基苯胺。
13.式(XVI)的(S)-噁唑烷酮邻苯二甲酰胺中间体
Figure A9881001900051
其中：
  (I)Roxa是被一个-F和一个取代氨基取代的苯基；
  (II)X2是：
        (A)-Cl，
        (B)-Br，
        (C)对-CH3-φ-SO2-，
        (D)间-NO2-φ-SO2-。
14.根据权利要求13的噁唑烷酮邻苯二甲酰胺中间体(XVI)，其中Roxa是：
3-氟-4-[4-(苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基，
3-氟-4-(4-吗啉基)苯基，和
3-氟-4-(4-羟基乙酰哌嗪基)苯基。
15.根据权利要求13的噁唑烷酮邻苯二甲酰胺中间体(XVI)，其中X2是-Cl。
16.式(V)的(S)-3-碳氨基醇的制备方法
    X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3 +          (V)
其中X2是：
    (A)-Cl，
    (B)-Br，
    (C)对-CH3-φ-SO2-，
    (D)间-NO2-φ-SO2-；该方法包括：
(1)在式(III)的(S)-被保护的环氧化物的存在下，
       X2-CH2-C*#H-CH2-O#-              (III)
其中：
  (I)#表示标有(#)的原子彼此结合，形成一个环；
  (II)X2定义同上，
使式(I)的无氮加合物
           O＝CH-X0                                  (I)
其中X0是：
  (A)-φ，
  (B)邻羟基苯基，
  (C)邻甲氧基苯基，
  (D)对甲氧基苯基；
与氨水(II)接触，
(2)使步骤(1)的反应混合物与酸接触。
17.根据权利要求16的(S)-3-碳氨基醇(V)的制备方法，其中X2是-Cl。
18.根据权利要求16的(S)-3-碳氨基醇(V)的制备方法，其中该3-碳氨基醇(V)是盐酸(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇。
19.式(V)的(S)-3-碳氨基醇的制备方法
     X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3 +           (V)
其中：
  (I)X2是：
       (A)-Cl，
       (B)-Br，
       (C)对-CH3-φ-SO2-，
       (D)间-NO2-φ-SO2-；该方法包括：
(1)在DMF或DMAC中，在邻苯二甲酰胺钾的存在下，使邻苯二甲酰亚胺(VI)与式(III)的(S)-被保护的环氧化物接触，
        X2-CH2-C*#H-CH2-O#-             (III)
其中：
  (I)#表示标有(#)的原子彼此结合，形成一个环；
  (II)X2定义同上；
得到式(IVC)的(S)-邻苯二甲酰亚胺醇
Figure A9881001900071
其中X2定义同上，和
(2)使步骤(1)的产物与含水酸接触。
20.根据权利要求19的(S)-3-碳氨基醇(V)的制备方法，其中X2是-Cl。
21.根据权利要求19的(S)-3-碳氨基醇(V)的制备方法，其中该(S)-3-碳氨基醇是盐酸(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇。
22.式(VIIIA)的仲醇的制备方法
   X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH-CO-RN          (VIIIA)
其中：
  (I)X2是：
       (A)-Cl，
       (B)-Br，
       (C)对-CH3-φ-SO2-，
       (D)间-NO2-φ-SO2-；
  (II)RN是C1-C5烷基；
该方法包括：
(1)使式(V)的(S)-3-碳氨基醇
     X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3 +          (V)
其中X2定义同上，
与一种酰化剂接触，该酰化剂选自由其中RN定义同上的式O(CO-RN)的酸酐或其中X4是-Cl或-Br且RN定义同上的式RN-CO-X4的酰卤和其中烷基是C1-C5的三(烷基)胺组成的组。
23.根据权利要求22的式(VIIIA)的仲醇的制备方法，其中该三(烷基)胺是三乙胺。
24.式(X)的(S)-噁唑烷酮-CH2-NH-CO-RN的制备方法，
     Roxa-环-CH2-NH-CO-RN                       (X)
其中：
  (I)RN是C1-C5烷基；
  (II)Roxa是被一个-F和一个取代氨基取代的苯基，
该方法包括：
(1)在锂阳离子和一种碱的存在下，该碱的共轭酸的pKa大于约8，使式(IX)的氨基甲酸酯
       Roxa-NH-CO-O-CH2-X1              (IX)
其中：
  (I)X1是：
    (A)C1-C20烷基，
    (B)C3-C7环烷基，
    (C)φ-，可选地被一个或两个：
       (1)C1-C3烷基，
       (2)F-，Cl-，Br-，I-所取代，
    (D)CH2＝CH-CH2-，
    (E)CH3-CH＝CH-CH2-，
    (F)(CH3)2C＝CH-CH2-，
    (G)CH2＝CH-，
    (H)φ-CH＝CH-CH2-，
    (I)φ-CH2-，可选地在φ-上被一个或两个-Cl、C1-C4烷基、-NO2、-CN、-CF3取代，
    (J)9-芴基甲基，
   (K)(Cl)3C-CH2-，
   (L)2-三甲基甲硅烷基乙基，
   (M)φ-CH2-CH2-，
   (N)1-金刚烷基，
   (O)(φ)2CH-，
   (P)CH≡C-C(CH3)2-，
   (Q)2-呋喃甲基，
   (R)异冰片基，
   (S)-H；
(II)Roxa定义同上；与一种邻苯二甲酰亚胺试剂接触，该试剂选自下组：
(1)式(IVC)的邻苯二甲酰亚胺醇
Figure A9881001900101
其中：
(I)X2是：
     (A)-Cl，
     (B)-Br，
     (C)对-CH3-φ-SO2-，
     (D)间-NO2-φ-SO2-；
(2)式(IVD)的邻苯二甲酰亚胺环氧化物
其中#表示标有(#)的原子彼此结合形成一个环，
得到式(XI)的环-邻苯二甲酰亚胺化合物
Figure A9881001900111
     其中Roxa定义同上，
(2)使步骤(1)产物与含水酸接触，
(3)使步骤(2)的反应混合物与一种其中RN定义同上的式O(CO-RN)2的酸酐或一种其中X4是-Cl或-Br且R4定义同上的式RN-CO-X4的酰卤以及一种其中烷基是C1-C5的三(烷基)胺接触。
25.根据权利要求24的(S)-噁唑烷酮-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中Roxa是：
  3-氟-4-[4-(苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基，
  3-氟-4-(4-吗啉基)苯基，和
  3-氟-4-(4-羟基乙酰哌嗪基)苯基。
26.根据权利要求24的(S)-噁唑烷酮-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中RN是C1烷基。
27.根据权利要求24的(S)-噁唑烷酮-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中X1是-H。
28.根据权利要求24的(S)-噁唑烷酮-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中X2是-Cl。
29.式(X)的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN的制备方法，
           Roxa-环-CH2-NH-CO-RN    (X)
其中：
  (I)RN是C1-C5烷基；
  (II)Roxa是被一个-F和一个取代氨基取代的苯基，
该方法包括：
(1)在锂阳离子和一种碱的存在下，该碱的共轭酸的pKa大于约8，使式(IX)的氨基甲酸酯
            Roxa-NH-CO-O-X1               (IX)
其中：
(I)X1是：
(A)C1-C20烷基，
(B)C3-C7环烷基，
(C)φ-，可选地被一个或两个：
  (1)C1-C3烷基，
  (2)F-，Cl-，Br-，I-所取代，
(D)CH2＝CH-CH2-，
(E)CH3-CH＝CH-CH2-，
(F)(CH3)2C＝CH-CH2-，
(G)CH2＝CH-，
(H)φ-CH＝CH-CH2-，
(I)φ-CH2-，可选地在φ-上被一个或两个-Cl、C1-C4烷基、-NO2、-CN、-CF3取代，
(J)9-芴基甲基，
(K)(Cl)3C-CH2-，
(L)2-三甲基甲硅烷基乙基，
  (M)φ-CH2-CH2-，
  (N)1-金刚烷基，
  (O)(φ)2CH-，
  (P)CH≡C-C(CH3)2-，
  (Q)2-呋喃甲基，
  (R)异冰片基，
  (S)-H；
(II)Roxa定义同上；与一种化合物接触，该化合物选自由式(IVA)的(S)-被保护的醇
    X2-CH2-C*H(OH)-CH2-N＝CH-X0           (IVA)其中：(I)X0是：
   (A)-φ，
   (B)邻羟基苯基，
   (C)邻甲氧基苯基，
   (D)对甲氧基苯基；(II)X2是：
    (A)-Cl，
    (B)-Br，
    (C)对-CH3-φ-SO2-，
    (D)间-NO2-φ-SO2-；和式(IVB)的(S)-3-碳被保护的环氧化物组成的组，
-O#-CH2-C*#H-CH2-N＝CH-X0            (IVB)其中：
(I)#表示标有(#)的原子彼此结合，形成一个环，
  (II)X0定义同上，
得到式(XII)的(S)-被保护的噁唑烷酮
       Roxa-环-CH2-N＝CH-X0             (XII)
其中X0和Roxa定义同上；
(2)使步骤(1)的反应混合物与含水酸接触，得到式(XIII)的(S)-噁唑烷酮游离胺，
         Roxa-环-CH2-NH2                (XIII)
(3)使步骤(2)的产物与一种酰化剂接触，该酰化剂选自下组：其中RN定义同上的式O(CO-RN)2的酸酐或其中X4是-Cl或-Br且RN定义同上的式RN-CO-X4的酰卤以及其中烷基是C1-C5的三(烷基)胺，其中Roxa定义同上。
30.根据权利要求43的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中Roxa是：
3-氟-4-[4-(苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基，
3-氟-4-(4-吗啉基)苯基，和
3-氟-4-(4-羟基乙酰哌嗪基)苯基。
31.根据权利要求30的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中RN是C1烷基。
32.根据权利要求30的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中X0是-φ或邻羟基苯基。
33.根据权利要求30的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中X1是-H。
34.根据权利要求30的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中X2是-Cl。
35.式(X)的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN的制备方法，
      Roxa-环-CH2-NH-CO-RN               (X)
其中：
  (I)RN是C1-C5烷基；
  (II)Roxa是被一个-F和一个取代氨基取代的苯基，
该方法包括：
(1)在锂阳离子和一种碱的存在下，该碱的共轭酸的pKa大于约8，使式(IX)的氨基甲酸酯
         Roxa-NH-CO-O-CH2-X1                (IX)
其中：
(I)X1是：
  (A)C1-C20烷基，
  (B)C3-C7环烷基，
  (C)φ-，可选地被一个或两个：
    (1)C1-C3烷基，
    (2)F-，Cl-，Br-，I-所取代，
    (D)CH2＝CH-CH2-，
    (E)CH3-CH＝CH-CH2-，
    (F)(CH3)2C＝CH-CH2-，
    (G)CH2＝CH-，
    (H)φ-CH＝CH-CH2-，
    (I)φ-CH2-，可选地在φ-上被一个或两个-Cl、C1-C4烷基、-NO2、-CN、-CF3取代，
    (J)9-芴基甲基，
    (K)(Cl)3C-CH2-，
    (L)2-三甲基甲硅烷基乙基，
    (M)φ-CH2-CH2-，
    (N)1-金刚烷基，
    (O)(φ)2CH-，
    (P)CH≡C-C(CH3)2-，
    (Q)2-呋喃甲基，
    (R)异冰片基，
    (S)-H；
(II)Roxa定义同上；
与(S)-3-碳氨基醇(V)接触，其中X2定义同上，得到式(XIII)的(S)-噁唑烷酮游离胺，
            Roxa-环-CH2-NH2               (XIII)
其中Roxa定义同上，和
(2)用一种酰化剂酰化(S)-噁唑烷酮游离胺(XIII)，该酰化剂选自下组：其中RN定义同上的式O(CO-RN)2的酸酐或其中X4是-Cl或-Br且RN定同上的式RN-CO-X4的酰卤以及其中烷基是C1-C5的三(烷基)胺。
36.根据权利要求35的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中Roxa是：
3-氟-4-[4-(苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基，
3-氟-4-(4-吗啉基)苯基，和
  3-氟-4-(4-羟基乙酰哌嗪基)苯基。
37.根据权利要求35的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中RN是C1烷基。
38.根据权利要求35的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中X1是-H。
39.根据权利要求35的(S)-Roxa-环-CH2-NH-CO-RN(X)的制备方法，其中X2是-Cl。
CNB988100193A 1997-11-07 1998-10-13 制备唑烷酮的方法 Expired - Fee Related CN100387581C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6473897P 1997-11-07 1997-11-07
US60/064,738 1997-11-07

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008100872739A Division CN101353313A (zh) 1997-11-07 1998-10-13 制备唑烷酮的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1275122A true CN1275122A (zh) 2000-11-29
CN100387581C CN100387581C (zh) 2008-05-14

Family

ID=22057971

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988100193A Expired - Fee Related CN100387581C (zh) 1997-11-07 1998-10-13 制备唑烷酮的方法
CNA2008100872739A Pending CN101353313A (zh) 1997-11-07 1998-10-13 制备唑烷酮的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008100872739A Pending CN101353313A (zh) 1997-11-07 1998-10-13 制备唑烷酮的方法

Country Status (29)

Country Link
US (8) US6107519A (zh)
EP (2) EP1028940B1 (zh)
JP (1) JP2001522828A (zh)
KR (2) KR100580408B1 (zh)
CN (2) CN100387581C (zh)
AT (1) ATE359994T1 (zh)
AU (1) AU748128B2 (zh)
BG (1) BG64794B1 (zh)
BR (1) BR9813187A (zh)
CA (2) CA2634657A1 (zh)
CY (1) CY1106611T1 (zh)
CZ (1) CZ20001613A3 (zh)
DE (1) DE69837615T2 (zh)
DK (1) DK1028940T3 (zh)
EE (1) EE04370B1 (zh)
ES (1) ES2284216T3 (zh)
HK (1) HK1030938A1 (zh)
HU (1) HUP0004388A3 (zh)
IL (2) IL135912A (zh)
IS (2) IS5431A (zh)
NO (2) NO20002373D0 (zh)
NZ (1) NZ504372A (zh)
PL (1) PL199355B1 (zh)
PT (1) PT1028940E (zh)
RU (1) RU2205822C2 (zh)
SK (1) SK286569B6 (zh)
TR (1) TR200001199T2 (zh)
TW (2) TWI250155B (zh)
WO (1) WO1999024393A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102731336A (zh) * 2011-04-12 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法
CN103483294A (zh) * 2013-08-12 2014-01-01 四川大学 3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途
CN103626712A (zh) * 2012-08-23 2014-03-12 重庆药友制药有限责任公司 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
CN108440382A (zh) * 2018-04-03 2018-08-24 浙江永太科技股份有限公司 一种s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1311787A (zh) 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
AR027261A1 (es) * 2000-02-02 2003-03-19 Upjohn Co Linezolid forma cristalina ii
US6444813B2 (en) 2000-02-02 2002-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Linezolid-crystal form II
MY127336A (en) 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1301207E (pt) 2000-06-30 2005-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Composicoes para o tratamento de infeccoes bacterianas que contem um composto de oxazolidinona, sulbactam e ampicilina
PE20020300A1 (es) 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
WO2002032857A1 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Pharmacia & Upjohn Company Methods of producing oxazolidinone compounds
CA2440600A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare oxazolidinones
TW200400055A (en) 2002-02-22 2004-01-01 Pharmacia Corp Ophthalmic formulation with novel gum composition
KR20040027404A (ko) * 2002-09-25 2004-04-01 다이소 가부시키가이샤 글리시딜프탈이미드의 제조방법
ES2803516T3 (es) 2003-10-16 2021-01-27 Symed Labs Ltd Una forma cristalina de linezolid
US7186844B2 (en) * 2004-01-13 2007-03-06 Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc. Method for producing cyclic carbamate ester
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
ATE429423T1 (de) 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
SE0402200D0 (sv) * 2004-09-13 2004-09-13 Astrazeneca Ab New process II
EP2007740A1 (en) * 2006-04-07 2008-12-31 Pfizer Products Incorporated Process for preparing linezolid
JP5451611B2 (ja) * 2007-07-26 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックインヒビター
EP2033960A3 (en) 2007-09-04 2009-04-29 Dipharma Francis S.r.l. Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts
ITMI20072359A1 (it) 2007-12-18 2009-06-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici
EP2163547A1 (en) 2008-09-16 2010-03-17 Unión Químico Farmacéutica, S.A. (UQUIFA) Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof
CN101774978B (zh) 2009-01-13 2011-09-21 联化科技股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体
WO2011077310A1 (en) 2009-12-26 2011-06-30 Alembic Limited Process for the preparation of linezolid
US20110232588A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Msp Corporation Integrated system for vapor generation and thin film deposition
CN103025730A (zh) 2010-04-30 2013-04-03 印第安纳大学研究及科技有限公司 制备利奈唑胺的方法
WO2012019632A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Synthon B.V. Process for making linezolid
EP2603506A1 (en) 2010-08-11 2013-06-19 Synthon BV Process for making linezolid
WO2012059823A1 (en) 2010-11-03 2012-05-10 Wockhardt Limited Process for the preparation of phosphoric acid mono- (l-{4- [(s) -5- (acetylaminomethyl) - 2 - oxo - oxazolidin- 3 - yl] - 2, 6 - difluorophenyl} - 4 -methoxymethylpiperidin- 4 - yl) ester
WO2012114354A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Lee Pharma Limited Anhydrous linezolid crystalline form-ii
CN102731341A (zh) * 2011-04-13 2012-10-17 上海医药工业研究院 用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
CN102267955A (zh) * 2011-06-02 2011-12-07 山东鲁抗医药股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法
WO2013072923A1 (en) 2011-09-19 2013-05-23 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of crystalline linezolid
US20150025236A1 (en) 2012-01-24 2015-01-22 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of stable crystalline form-i of linezolid, substantially free of residual solvent
CN103254148B (zh) * 2012-02-15 2016-04-13 浙江海正药业股份有限公司 利奈唑胺中间体的制备方法
WO2013156936A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
WO2013175431A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
ES2603252T3 (es) 2012-11-09 2017-02-24 Synthon Bv Proceso para preparar linezolid
WO2014141067A2 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Benova Labs Pvt Limited Process for the preparation of oxazolidinone derivatives
WO2015068121A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Unimark Remedies Ltd. Process for preparation of crystalline form i of linezolid and its compositions
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
US10112921B2 (en) 2015-11-04 2018-10-30 Lonza Ltd Method for preparation of thiophene-2-carbonyl chlorides with oxalyl chloride
US9643939B1 (en) 2016-04-18 2017-05-09 Optimus Drugs Private Limited Process for the preparation of linezolid
USRE47606E1 (en) 2016-04-21 2019-09-17 Optimus Drugs Private Limited Process for the preparation of linezolid
NZ741891A (en) 2016-04-21 2020-05-29 Optimus Drugs Pvt Ltd An improved process for the preparation of linezolid
CN111574384B (zh) * 2020-06-12 2021-03-16 上海馨远医药科技有限公司 一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2432905A (en) * 1943-01-04 1947-12-16 Lilly Co Eli N-substituted phthalimides and their synthesis
GB1180089A (en) * 1967-10-20 1970-02-04 Delalande Sa Acetylenic Derivatives of 2-Oxazolidinones and processes of preparation
FR2356422A1 (fr) * 1976-03-01 1978-01-27 Delalande Sa Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE2720915C2 (de) * 1977-05-10 1986-04-17 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff
ES469020A1 (es) * 1977-05-10 1979-09-01 Kali Chemie Pharma Gmbh Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-acil-2-hidroxi-1,3-diaminopropanos
LU80081A1 (fr) * 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS55133357A (en) * 1979-04-02 1980-10-17 Seitetsu Kagaku Co Ltd Preparation of 1-cyano-2-hydroxy-3-phthalimidopropane
US4340606A (en) * 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182296A (en) * 1989-10-26 1993-01-26 Tanabe Seiyaky Co., Ltd. Naphthyloxazolidone derivatives
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
DK0610265T3 (da) * 1991-11-01 1997-06-09 Upjohn Co Substituerede aryl- og heteroarylphenyloxazolidioner, som kan anvendes som antibakterielle midler
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
CA2146130C (en) * 1992-10-15 2004-06-08 Donald John Gerhart Antifouling coating composition and method
ATE161833T1 (de) * 1992-12-08 1998-01-15 Upjohn Co Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel
US5608110A (en) 1993-06-15 1997-03-04 Bracco International B.V. Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
FR2735475B1 (fr) * 1995-06-13 1997-07-11 Synthelabo Derives de n-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl) benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102731336A (zh) * 2011-04-12 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法
WO2012139505A1 (zh) 2011-04-12 2012-10-18 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法
CN102731336B (zh) * 2011-04-12 2014-05-07 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法
US8962827B2 (en) 2011-04-12 2015-02-24 Zhejiang Medicine Co. Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory Linezolid intermediate and method for synthesizing linezolid
CN103626712A (zh) * 2012-08-23 2014-03-12 重庆药友制药有限责任公司 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
CN103483294A (zh) * 2013-08-12 2014-01-01 四川大学 3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途
CN103483294B (zh) * 2013-08-12 2015-01-28 四川大学 3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途
CN108440382A (zh) * 2018-04-03 2018-08-24 浙江永太科技股份有限公司 一种s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2634657A1 (en) 1999-05-20
US6740754B2 (en) 2004-05-25
IL135912A (en) 2004-12-15
AU1067299A (en) 1999-05-31
SK6192000A3 (en) 2000-11-07
JP2001522828A (ja) 2001-11-20
NO20084605L (no) 2000-05-05
KR20050117589A (ko) 2005-12-14
EE04370B1 (et) 2004-10-15
DE69837615D1 (de) 2007-05-31
EE200000210A (et) 2001-04-16
US20020032348A1 (en) 2002-03-14
TR200001199T2 (tr) 2000-08-21
TW555752B (en) 2003-10-01
HK1030938A1 (en) 2001-05-25
TW200304440A (en) 2003-10-01
WO1999024393A1 (en) 1999-05-20
US6410788B1 (en) 2002-06-25
CY1106611T1 (el) 2012-01-25
EP1772453A1 (en) 2007-04-11
CA2304100A1 (en) 1999-05-20
KR20010031859A (ko) 2001-04-16
US20030216572A1 (en) 2003-11-20
KR100580408B1 (ko) 2006-05-16
IL135912A0 (en) 2001-05-20
BR9813187A (pt) 2000-08-22
RU2205822C2 (ru) 2003-06-10
TWI250155B (en) 2006-03-01
HUP0004388A2 (hu) 2001-04-28
EP1028940A1 (en) 2000-08-23
US20040006238A1 (en) 2004-01-08
US6492555B2 (en) 2002-12-10
US20020095054A1 (en) 2002-07-18
CN100387581C (zh) 2008-05-14
US6563003B2 (en) 2003-05-13
SK286569B6 (sk) 2009-01-07
US20030130509A1 (en) 2003-07-10
BG104377A (en) 2001-01-31
EP1028940B1 (en) 2007-04-18
CZ20001613A3 (cs) 2001-12-12
IS8754A (is) 2008-07-29
CN101353313A (zh) 2009-01-28
PL199355B1 (pl) 2008-09-30
US6716980B2 (en) 2004-04-06
ATE359994T1 (de) 2007-05-15
DK1028940T3 (da) 2007-07-30
DE69837615T2 (de) 2007-12-27
ES2284216T3 (es) 2007-11-01
IL159740A (en) 2006-06-11
PT1028940E (pt) 2007-06-25
US20030065219A1 (en) 2003-04-03
KR100619639B1 (ko) 2006-09-06
HUP0004388A3 (en) 2001-10-29
BG64794B1 (bg) 2006-04-28
US6362334B1 (en) 2002-03-26
AU748128B2 (en) 2002-05-30
US6107519A (en) 2000-08-22
US6613944B2 (en) 2003-09-02
NO20002373L (no) 2000-05-05
IS5431A (is) 2000-04-06
PL340657A1 (en) 2001-02-12
NO20002373D0 (no) 2000-05-05
NZ504372A (en) 2002-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1275122A (zh) 制备噁唑烷酮的方法
CN1044236C (zh) 含取代二嗪基噁唑烷酮类化合物及含其的药物组合物和用途
CN1052227C (zh) 作为粘结受体拮抗剂的噁唑烷酮,其制备方法和含它们的药物组合物
CN1106395C (zh) 制备富含对映体的四氢苯并噻庚因氧化物的方法
EP1328509B1 (en) Methods of producing oxazolidinone compounds
CN1882587A (zh) 三环化合物作为甘氨酸转运抑制剂的用途
CN1922162A (zh) 烷基哌嗪－和烷基高哌嗪－羧酸酯衍生物、其制备方法及其作为faah酶抑制剂的用途
CN1620420A (zh) 结晶文拉法辛碱和新的文拉法辛盐酸盐多晶型物及其制备方法
CN1771248A (zh) 制备 1 － n －苯基 － 2 － n －苯基吡咯烷 － 1 , 2 －二甲酰胺衍生物以及作为中间体的 1 －苯基氨基甲酰基吡咯烷－ 2 －羧酸衍生物的方法
CN1030605C (zh) 4-取代吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的制备方法
CN1134149A (zh) 苯基吲哚化合物
CN1738808A (zh) 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法
CN1216039A (zh) 制备紫杉酚的方法
CN1809549A (zh) (2s,3s)－3－[[(1s)－1－异丁氧基甲基－3－甲基丁基]氨基甲酰基]环氧乙烷－2－甲酸盐
CN1256328C (zh) 具有抗菌活性的7位取代胺甲基氟喹诺酮衍生物及制备方法
CN1495164A (zh) 制备手性内酯的方法
CN1044473C (zh) 用作抗菌的环庚三烯酮取代的苯基唑烷酮
CN1295217C (zh) 用于制备二芳基甲基哌嗪衍生物的新不对称二芳基甲胺中间体
CN1736992A (zh) 6－芳氧甲基－4－芳基－3－吗啉酮衍生物及其制备方法
CN1187322C (zh) 制备芳基－亚氨甲基－氨基甲酸酯的方法
CN1241928C (zh) 7－苯乙酰氨基－3－吡啶甲基－3－头孢菌素－4－羧酸对甲氧苄酯晶体及其制备方法
JP2023504581A (ja) オキセタン－２－イルメタンアミンの調製のためのプロセスおよび中間体
CN1242004A (zh) 2－氨基－2－咪唑啉、胍和2－氨基－3,4,5,6－四氢嘧啶衍生物的制备方法
CN1781903A (zh) 制备四取代咪唑衍生物及其新型晶体结构的方法
CN1163891A (zh) 脲素衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1030938

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080514

Termination date: 20091113