PT1028940E - Processo para produzir oxazolidinonas - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PRODUZIR OXAZOLIDINONAS"
CAMPO DO INVENTO O presente invento consiste num processo para preparar oxazolidinonas farmacologicamente activas e vários intermediários utilizados no processo.
ANTECEDENTES DO INVENTO Várias 5-acetamidometiloxazolidinonas são bem conhecidas dos experimentados na área como agentes antibacterianos farmacologicamente úteis. São bem conhecidos dos experimentados na área vários métodos para preparar estes agentes terapêuticos úteis.
As Patentes U.S. 5 164 510, 5 182 403 e 5 225 565 revelam 5 '-indoliniloxazolidinonas, 3-(5'-indazolil)oxazolidinonas, 3-fenil(substituído com anel fundido)oxazolidinonas, respectivamente, úteis como agentes antibacterianos.
As Patentes U.S. 5 231 188 e 5 247 090 revelam várias [6.5.5] e [6.5.5]-anel fundido oxazolidinonas tricíclicas úteis como agentes antibacterianos. A Publicação Internacional WO93/09103 revela antibacterianos mono- e di-halofeniloxazolidinonas que são 2 úteis como agentes farmacêuticos devido à sua acção antibacteriana.
Processos da técnica anterior para preparar oxazolidinonas envolvem condensação de um carbamato aromático com um reagente de três carbonos que não contém azoto, para dar origem a uma oxazolidinona intermediária com um substituinte hidroximetilo na posição 5. Em seguida, o hidroxilo deve ser substituído por um grupo acetamido, para dar origem às 5-acetamidometiloxazolidinonas farmacologicamente activas. Foram desenvolvidas muitas variantes deste processo essencialmente em dois passos.
Os documentos U.S. 4 150 029, 4 250 318, 4 476 136, 4 340 606 e 4 461 773 revelam a síntese de 5-hidroximetil-oxazolidinonas a partir de aminas (R-NHXi, em que Xi é -H ou p-toluenossulfonilo) e R, S-glicidol (C#H2-0-C#H-CH2-0H, em que os átomos de carbono marcados com * estão ligados em conjunto, tendo sofrido ciclização para formar um epóxido). A mistura de enantiómeros produzida por este processo (representada pela fórmula R-NH-CH2-CHOH-CH2-OH) é separada por cristalização fraccionada dos sais do ácido mandélico. Em seguida, o R-diol enantiomericamente puro é convertido nas correspondentes oxazolidinonas substituídas com 5R-hidroximetilo por condensação com carbonato de dietilo na presença de metóxido de sódio. Estas oxazolidinonas substituídas com 5R-hidroximetilo devem ser aminadas num passo subsequente. Os artigos J. Med. Chem. 32_, 1673 (1989), e Tetrahedron jL5, 1323 (1989), e a Patente U.S. 4 948 801 revelam um método para produzir oxazolidinonas que compreende fazer reagir um isocianato (R-N=C=0) com 3 butirato de (R)-glicidilo na presença de uma quantidade catalítica de complexo de brometo de lítio com óxido de tributilfosfina para produzir a correspondente oxazolidinona substituída com 5R-butiriloximetilo. 0 processo é efectuado a 135-145°C. Em seguida, o éster butirato é hidrolisado num passo subsequente, dando origem à correspondente oxazolidinona substituída com 5R-hidroximetilo. Depois, a oxazolidinona substituída com 5R-hidroximetilo deve ser aminada num passo subsequente.
Os documentos "Abstracts of Papers", 206th National Meeting of the American Chemical Society, Chicago, IL, Agosto de 1993, American Chemical Society, Washington, DC, 1993, ORGN 089; J. Med. Chem. 39, 673 (1996); J. Med. Chem. 39, 680 (1996); Publicações Internacionais W093/09103, W093/09103, WO95/07271 e W093/23384; candidaturas PCT PCT/US95/12751 e PCT/US95/10992; "Abstracts of Papers", 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, São Francisco, CA, Setembro de 1995, American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995, Resumo N° F208; "Abstracts of Papers", 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, São Francisco, CA, Setembro 1995, American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995, Resumo N° F207; "Abstracts of Papers", 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, São Francisco, CA, Setembro de 1995, American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995, Resumo N° F206; "Abstracts of Papers", 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, São Francisco, CA, Setembro de 1995, American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995, Resumo N° 4 F227, revelam a reacção de um carbamato com n-butil-lítio, di-isopropilamida de lítio ou hexametildissilazida de lítio, a -78° até -40°, seguido de butirato de glicidilo, a -78°, seguido de aquecimento para 20-25° para dar origem a oxazolidinonas substituídas com 5R-hidroximetilo, em que o éster é clivado durante a reacção. As oxazolidinonas substituídas com 5R-hidroximetilo devem ser seguidamente aminadas num passo subsequente. A Publicação Internacional WO95/07271 revela a amonólise de oxazolidinonas substituídas com 5R-metilsulfoniloximetilo. A Patente U.S. 4 476 136 revela um método para transformar oxazolidinonas substituídas com 5R-hidroxi-metilo nas correspondentes oxazolidinonas substituídas com 5 (S)-aminometilo (VII), que envolve tratamento com cloreto de metanossulfonilo, seguido de ftalimida potássica, seguido de hidrazina.
Os artigos J. Med. Chem. 32_, 1673 (1989), e Tetrahedron _45_, 1323 (1989), revelam um método para transformar oxazolidinonas substituídas com 5-hidroxi-metilo nas correspondentes oxazolidinonas substituídas com 5S-acetamidometilo, que envolve tratamento com cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de tosilo, seguido de azida de sódio, seguido de trimetilfosfito ou dióxido de platina/hidrogénio, seguido de anidrido acético ou cloreto de acetilo, para dar origem à oxazolidinona substituída com 5(S)-acetamidometilo desejada. 5 A candidatura provisória U.S. N° de Série 60/015 499 revela um processo para preparar intermediários oxazolidinona substituída com 5 (S)-hidroximetilo que são úteis na preparação das 5(S)-acetamidometiloxazolidinonas farmacologicamente activas. Também revela um processo para converter os intermediários oxazolidinona substituída com 5-hidroximetilo em intermediários oxazolidinona substituída com 5-aminometilo, que podem ser acilados para dar origem às oxazolidinonas substituídas com 5(S)-acetamidometilo farmacologicamente activas. O artigo J. Med. Chem. 33_, 2569 (1990), revela a condensação de um isocianato com glicidilazida racémica para dar origem a uma oxazolidinona substituída com 5-azidometilo racémica. São necessários dois passos subsequentes para converter a oxazolidinona substituída com azidometilo racémica em oxazolidinona substituída com 5-acetamidometilo racémica, que tem actividade antibiótica. O presente invento converte isocianatos no enantiómero (S) de oxazolidinonas substituídas com acetamidometilo, que têm maior actividade antibiótica do que os racematos, num passo. A patente U.S. 5 332 754 revela (coluna 2, linhas 14-34) que oxazolidinona-CH2-NH-Ac racémica pode ser sintetizada num passo por condensação de um carbamato com glicidilacetamida racémica "na presença de uma base", como uma amina, "hidróxido de metal alcalino, um alcóxido de metal alcalino e afins" e que "é preferido efectuar a reacção sob aquecimento... preferivelmente a uma temperatura entre 90°C e 110°C" (coluna 4, linhas 44-56). 6
Evidências experimentais indicam que, nestas condições, ocorre rearranjo que dá origem a um produto indesejado. A patente não apresenta rendimentos nem descrições deste processo nos Exemplos. De facto, a secção EXEMPLOS revela, não um processo num passo, mas vias em múltiplos passos que são conhecidas dos experimentados na área, que envolvem mesilação de uma oxazolidinona substituída com 5-hidroximetilo seguida de deslocamento de azida, hidrogenação e acetilação da amina. Em particular, ver EXEMPLOS 59-63. 0 presente invento difere no facto do contacto entre o carbamato (IX) e o epóxido (VIIIB) ser efectuado em condições em que o rearranjo competitivo para formar os produtos secundários indesejados é amplamente suprimido. 0 artigo Tetrahedron Letters 3J_, 7937-40 (1996), revela uma sequência para a síntese de S-glicidilacetamida (R2 = -NHAc) e um processo para a condensação de um carbamato com 1,1 equivalentes de n-butil-lítio (THF, -78°) seguido de 2 equivalentes de S-glicidilacetamida, para dar origem à correspondente oxazolidinona substituída com 5S-acetamidometilo. A patente U.S. 3 654 298 revela a síntese de oxazolidinonas substituídas com 5-alcoximetil-3-arilo por ciclização de clorocarbamatos induzida por etóxido de sódio. O presente invento difere no facto do substituinte na posição 5 ser acilamino. 7
RESUMO DO INVENTO O presente invento proporciona o (S)-álcool secundário de fórmula (VIIIA). 0 presente invento também proporciona um processo para a preparação de um (S)-aminoálcool com 3 carbonos de fórmula (V), que compreende (1) fazer reagir um aducto sem azoto de fórmula (I) com amoníaco aquoso (II) na presença de um (S)-epóxido protegido de fórmula (III) e (2) fazer reagir a mistura reaccional do passo (1) com ácido.
Também é proporcionado um processo para a preparação de um (S)-aminoálcool com 3 carbonos de fórmula (V), que compreende (1) fazer reagir uma ftalimida de fórmula (VI) com um (S)-epóxido protegido de fórmula (III) na presença de ftalamida potássica em DMF ou DMAC, para dar origem a um (S)-ftalimidoálcool de fórmula (IVC), e (2) fazer reagir o produto do passo (1) com ácido aquoso. É adicionalmente proporcionado um processo para a preparação de um álcool secundário de fórmula (VIIIA), que compreende (1) fazer reagir um (S)-aminoálcool com 3 carbonos de fórmula (V) com um agente acilante e uma tri(alquil)amina. 0 presente invento proporciona adicionalmente um processo para a produção de um (S) -R0xa-ANEL-CH2-NH-CO-RN de fórmula (X) que compreende (1) fazer reagir um carbamato de fórmula (IX) com o (S)-aminoálcool com 3 carbonos (V) na presença de um catião lítio e uma base, cujo ácido 8 conjugado tem um pKa superior a cerca de 8, para dar origem a uma (S)-oxazolidinona com amina livre de fórmula (XIII), e (2) acilar a (S)-oxazolidinona com amina livre de fórmula (XIII) com um agente acilante seleccionado do grupo que consiste num anidrido de ácido de fórmula 0(C0-RN)2 ou um haleto de ácido de fórmula RN-CO-X4 e uma tri(alquil)amina, em que alquilo é Ci-C6.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO 0 presente invento inclui intermediários novos e processos úteis na produção de antibióticos oxazolidinona (X) com valor comercial. 0 fragmento de (S)-álcool secundário que contém azoto e três carbonos (VIIIA) pode ser produzido de dois modos diferentes. Este fragmento produz os dois átomos de carbono adjacentes do anel oxazolidinona, o átomo de carbono de metileno ligado àquele e o átomo de azoto ligado ao grupo metileno. Este fragmento de (S)-álcool secundário que contém azoto e três carbonos (VIIIA) é produzido de acordo com o processo do GRÁFICO C. 0 GRÁFICO A revela um processo para preparar o (S)-aminoálcool com 3 carbonos (V) a partir do (S)-X2-epóxido (III) utilizando um aducto que não contém azoto (I) e amoníaco (II) como fonte de azoto. No (S) -X2-epóxido (III), e noutros compostos deste invento, # indica que os átomos marcados com um (#) estão ligados entre si, o que resulta na formação de um anel (epóxido) . Para os (S)-X2_epóxidos (III) é preferido que X2 seja -Cl. Os (S) -X2-epóxidos (III) 9 são conhecidos dos experimentados na área ou podem ser facilmente preparados a partir de compostos conhecidos dos experimentados na área por métodos conhecidos dos experimentados na área. Para o aducto que não contém azoto (I) é preferido que Xo seja -cp; é mais preferido que X0 seja -φ. A reacção do aducto sem azoto (I), amoníaco (II) e (S)-X2-epóxido (III) é efectuada como apresentado nos EXEMPLOS 1 e 14. Deve notar-se que, se se partir do (S)-X2-epóxido (III) enantiomericamente puro, se obtém (S)-álcool protegido (IVA) enantiomericamente puro. A configuração absoluta do átomo de carbono no produto (S)-oxazolidinona-CH2-CO-Ri (X) farmacologicamente útil é "S" e, assim, é preferível partir de (S)-X2-epóxido (III) enantiomericamente puro e obter o (S)-álcool protegido (IVA) enantiomericamente puro, ver GRÁFICO A. Nos GRÁFICOS e nas REIVINDICAÇÕES, o símbolo em sobrescrito "*", como -C*(a)(b)-, designa que o átomo de carbono assimétrico tem a configuração enantiomérica (S) apropriada, de modo que, quando este átomo de carbono passa a fazer parte do composto (S)-oxazolidinona-CH2-CO-Ri (X), é o enantiómero correcto. Se se começar qualquer uma das sequências químicas dos processos do presente invento com uma forma opticamente impura (racémica) em vez de uma forma enantiomericamente pura, é claro para o experimentado na área que os produtos obtidos serão as correspondentes formas opticamente impuras (racémicas).
Em seguida, o (S)-álcool protegido (IVA) é contactado com um ácido, para formar o correspondente (S)-aminoálcool com 3 carbonos (V). A natureza, força ou quantidade do ácido não é crítica. É preferido que o ácido 10 tenha um pKa inferior a 4. É irrelevante que o ácido seja orgânico ou inorgânico. 0 (S)-aminoálcool com 3 carbonos torna-se no catião e a porção sem protões do ácido é o anião. Por exemplo, se a mistura for acidificada com ácido sulfúrico, obtém-se o (S)-aminoálcool com 3 carbonos (V) na forma do sal sulfato. A natureza do anião não é importante. 0 GRÁFICO B revela um modo de preparar o (S)-aminoálcool com 3 carbonos (V) desejado a partir do mesmo (S)-X2-epóxido (III), mas utilizando um aducto que contém azoto (VI). Nesta situação não é necessário amoníaco (II) . No passo final do processo, quando o produto do passo um é contactado com ácido aquoso, é preferido que o ácido seja ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico ou p-toluenossulfónico. O GRÁFICO C revela o processo para converter o (S) — aminoálcool com 3 carbonos (V) no correspondente (S)-álcool secundário (VIIIA). Para converter o (S)-aminoálcool com 3 carbonos (V) no correspondente (S)-álcool secundário (VIIIA), o aminoálcool com 3 carbonos (5) reage com um reagente de acilação apropriado, como um haleto de acilo ou anidrido de acilo, em condições reaccionais de acilação bem conhecidas dos experimentados na área, ver EXEMPLO 2. É preferido que o reagente de acilação seja seleccionado do grupo que consiste num anidrido de ácido de fórmula 0(C0-RN) 2, em que RN é Ci-C5 alquilo, ou num haleto de ácido de fórmula RN-CO-X4, em que X4 é -Cl ou -Br, e uma tri (alquil)amina, em que alquilo é C1-C5. É mais preferido que Rn seja Ci alquilo e que X4 seja -Cl. É mais preferido 11 que o reagente de acilação seja o anidrido de acilo e é preferido que o anidrido de acilo seja anidrido acético. 0 GRÁFICO G revela a reacção do carbamato (IX) directamente com o (S)-aminoálcool com 3 carbonos (V) para dar origem à (S)-oxazolidinona com amina livre (XIII), que depois é acilada para dar origem a (S)-oxazolidinona-CH2-NH-CO-Rn (X) . 0 processo envolve um carbamato de fórmula Roxa-NH-C0-0-CH2-Xi (IX) . Os carbamatos (IX) são conhecidos dos experimentados na área ou podem ser facilmente preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos dos experimentados na área. É preferido que Xi seja -H. Roxa é fenilo substituído com um -F e um grupo amina substituído. Grupos amina substituídos incluem 4-(benziloxicarbonil)-1-piperazinilo, 4-morfolinilo e 4-hidroxiacetilpiperazinilo. É preferido que Roxa seja 3-fluoro-4-[4-(benziloxicarbonil)-1-piperazinil]fenilo ou 3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenilo. 0 carbamato (IX) e (V) reagem por contacto dos reagentes com uma base. A sua natureza não é crítica, desde que seja suficientemente forte para desprotonar o carbamato (IX) . Bases operáveis são aquelas cujo ácido conjugado tem um pKa superior a cerca de 8. Bases preferidas incluem compostos seleccionados do grupo que consiste em: compostos alcoxi com um até sete átomos de carbono, carbonato, carbaniões metilo, sec-butilo e t-butilo, tri (alquil) aminas em que o grupo alquilo tem 1 até 4 átomos de carbono, 12 base conjugada do carbamato (II), DBU, DBN, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, 2,2,2-tricloroetóxido e Cl3C-CH2-0-; as bases mais preferidas são aquelas em que a base é alcoxi com quatro ou cinco átomos de carbono. É preferido que as bases de álcool com quatro e cinco carbonos sejam t-amilato ou t-butóxido. Podem utilizar-se bases de sódio ou potássio em combinação com um sal de litio (como cloreto de litio ou brometo de litio), que formam o catião litio e base in situ. A natureza do solvente não é critica. Solventes operáveis incluem éteres cíclicos, como THF, amidas, como DMF e DMAC, aminas, como trietilamina, acetonitrilo, e álcoois, como álcool t-amílico e álcool t-butílico. A escolha do solvente depende da solubilidade do carbamato (IX) e (V), como é conhecido dos experimentados na área.
Sabe-se que as (S)-oxazolidinona-CH2-CO-aminas (X) são úteis como agentes farmacêuticos antibióticos.
DEFINIÇÕES E CONVENÇÕES
As definições e explicações apresentadas abaixo referem-se aos termos utilizados ao longo de todo este documento, incluindo a especificação e reivindicações. 13
I. CONVENÇÕES PARA FÓRMULAS E DEFINIÇÕES DE VARIÁVEIS
As fórmulas químicas que representam vários compostos ou fragmentos moleculares na especificação e reivindicações podem conter substituintes variáveis para além de características estruturais expressamente definidas. Estes substituintes variáveis são identificados por uma letra ou uma letra seguida de um subscrito numérico, por exemplo, "Zi" ou "Ri", em que "i" é um número inteiro. Estes substituintes variáveis são monovalentes ou bivalentes, isto é, representam um grupo ligado à fórmula por uma ou duas ligações químicas. Por exemplo, um grupo Zi representa uma variável bivalente se estiver ligado à fórmula CH3-C(=Zi)H. Grupos Ri e Rj representam substituintes variáveis monovalentes se estiverem ligados à fórmula CH3-CH2-C(Ri) (Rj)-H. Quando as fórmulas químicas são desenhadas de forma linear, como as acima, substituintes variáveis contidos entre parênteses estão ligados ao átomo imediatamente à esquerda do substituinte variável que está entre parênteses. Quando dois ou mais substituintes variáveis consecutivos estão entre parênteses, cada um dos substituintes variáveis consecutivos está ligado ao átomo imediatamente precedente à esquerda que não está entre parênteses. Assim, na fórmula acima, Ri e Rj estão ligados ao átomo de carbono precedente. Além disso, para qualquer molécula com um sistema estabelecido de numeração de átomos de carbono, como esteróides, estes átomos de carbono são designados Ci, em que "i" é o número inteiro correspondente ao número do átomo de carbono. Por exemplo, C6 representa a posição ou número do átomo de carbono 6 no núcleo esteróide, como tradicionalmente designado pelos 14 experimentados na área da química de esteróides. Da mesma forma, o termo "R6" representa um substituinte variável (monovalente ou bivalente) na posição Ce. Fórmulas químicas ou respectivas porções desenhadas de forma linear representam átomos numa cadeia linear. 0 símbolo representa, em geral, uma ligação entre dois átomos da cadeia. Assim, CH3-0-CH2-CH (Ri) -CH3 representa um composto 1-metoxipropano substituído na posição 2. De modo semelhante, o símbolo "=" representa uma ligação dupla, por exemplo, CH2=C (Ri)-0-CH3, e o símbolo representa uma ligação tripla, por exemplo, HC=C-CH(Ri) -CH2-CH3. Os grupos carbonilo são representados em qualquer uma de duas formas: -C0- ou —C(=0) —, em que a primeira é preferida por questões de simplicidade. Fórmulas químicas de compostos cíclicos (em anel) ou fragmentos moleculares podem ser representadas de forma linear. Assim, o composto 4-cloro-2-metilpiridina pode ser representado de forma linear por N#=C (CH3) -CH=CC1-CH=C#H, com a convenção dos átomos marcados com um asterisco (#) estarem ligados entre si, resultando na formação de um anel. Da mesma forma, o fragmento molecular cíclico 4-(etil)-1-piperazinilo pode ser representado por -N#-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C#H2.
Uma estrutura cíclica (em anel) rígida para quaisquer compostos aqui apresentados define uma orientação relativamente ao plano do anel para substituintes ligados a cada átomo de carbono do composto cíclico rígido. Para compostos saturados que têm dois substituintes ligados a um 15 átomo de carbono que faz parte de um sistema cíclico, -C(Xi)(X2)-, os dois substituintes podem estar numa posição axial ou equatorial relativamente ao anel e podem permutar entre axial/equatorial. No entanto, a posição dos dois substituintes relativamente ao anel e entre si permanece fixa. Não obstante qualquer um dos substituintes poder, por vezes, situar-se no plano do anel (equatorial) em vez de abaixo ou acima do plano (axial), um substituinte está sempre acima do outro. Em fórmulas químicas estruturais que representam esses compostos, um substituinte (Xi) que está "abaixo" de outro substituinte (X2) será identificado como estando na configuração alfa (a) e é identificado por uma ligação com uma linha descontínua, tracejada ou ponteada ao átomo de carbono, isto é, pelo símbolo " —" ou 0 substituinte correspondente ligado "acima" (X2) do outro (Xi) é identificado como estando na configuração beta (β) e é indicado por uma ligação com linha contínua ao átomo de carbono.
Quando um substituinte variável é bivalente, as valências podem ser tomadas em conjunto ou separadamente ou ambas na definição da variável. Por exemplo, uma variável Ri ligada a um átomo de carbono, como -C(=Ri)-, pode ser bivalente e ser definida como oxo ou ceto (desse modo formando um grupo carbonilo (-C0-)), ou como dois substituintes variáveis monovalentes ligados separadamente α-Ri-j e β-Rj-k. Quando é definido que uma variável bivalente, Ri, consiste em dois substituintes variáveis monovalentes, a convenção utilizada para definir a variável bivalente toma a forma "α-Ri-j: . β-Ri-k" ou alguma variante desta. Nesse caso, tanto α-Ri-j como β-Ri-k estão ligados ao 16 átomo de carbono, dando origem a -C (α-Ri-j) (. β-Ri-k) -. Por exemplo, quando se define que a variável bivalente Re, -C(=R6)-, consiste em dois substituintes variáveis monovalentes, os dois substituintes variáveis monovalentes são oí-Rê-i:p-R6-2, · · .OÍ-R6-9:β-Re-io, etc., o que dá origem a -C (α-Rê-i) (β—R6-2) -· · ·-C (a-Re-g) (β-Rg-io)etc. Da mesma forma, para a variável bivalente Rn, -C(=Rn)-, dois substituintes variáveis monovalentes são α-Rn-i: p-Rn-2 · Para um substituinte de anel para o qual não existam orientações α e β separadas (por exemplo, devido à presença de uma ligação dupla carbono-carbono no anel) e para um substituinte ligado a um átomo de carbono que não faz parte de um anel ainda se utiliza a convenção acima, mas omitem-se as designações α e β.
Tal como uma variável bivalente pode ser definida como dois substituintes variáveis monovalentes separados, pode definir-se que dois substituintes variáveis monovalentes separados são tomados em conjunto para formar uma variável bivalente. Por exemplo, na fórmula -Ci(Ri)H-C2(Rj)H- (Ci e C2 definem arbitrariamente um primeiro e segundo átomos de carbono, respectivamente), pode definir-se que Ri e Rj são tomados em conjunto para formar (1) uma segunda ligação entre Ci e C2 ou (2) um grupo bivalente, como oxa (-0-), e, desse modo, a fórmula descreve um epóxido. Quando Ri e Rj são tomados em conjunto para formar uma entidade mais complexa, como o grupo -X-Y-, então a orientação da entidade é tal que Ci na fórmula acima está ligado a X e C2 está ligado a Y. Assim, por convenção, a designação "... Ri e Rj são tomados em conjunto para formar -CH2-CH2-O-CO-..." significa uma lactona em que o carbonilo 17 está ligado a C2. No entanto, quando for designado que "... Rj e Ri são tomados em conjunto para formar -CO-O-CH2-CH2-", a convenção significa uma lactona em que o carbonilo está ligado a Ci. 0 teor de átomos de carbono de substituintes variáveis é indicado de uma de duas formas. 0 primeiro método utiliza um prefixo para o nome completo da variável, como "C1-C4", em que "1" e "4" são inteiros que representam o número mínimo e máximo de átomos de carbono presentes na variável. 0 prefixo é separado da variável por um espaço. Por exemplo, "alquilo C1-C4" representa um grupo alquilo com 1 até 4 átomos de carbono (incluindo as respectivas formas isoméricas, a menos que seja dada indicação expressa do contrário). Sempre que for apresentado este único prefixo, o prefixo indica o teor total de átomos de carbono da variável a ser definida. Assim, C2-C4 alcoxicarbonilo descreve um grupo CH3- (CH2) n-0-C0- em que n é zero, um ou dois. Pelo segundo método, o teor de átomos de carbono apenas de cada porção da definição é indicado separadamente colocando a designação "Ci-Cj" entre parênteses e imediatamente antes (sem espaço intermediário) da porção da definição a ser definida. Com esta convenção opcional, (Ci— C3)alcoxi-carbonilo tem o mesmo significado de C2-C4 alcoxicarbonilo, porque "C1-C3" refere-se apenas ao teor de átomos de carbono do grupo alcoxi. De modo semelhante, se bem que C2-C6 alcoxialquilo e (C1-C3) alcoxi (C1-C3) alquilo definam grupos alcoxialquilo que contêm desde 2 até 6 átomos de carbono, as duas definições diferem porque a primeira definição permite que a porção alcoxi ou alquilo, isoladamente, contenha 4 ou 5 átomos de carbono, ao passo 18 que a última definição limita qualquer um destes grupos a 3 átomos de carbono.
Quando as reivindicações apresentarem um substituinte (ciclico) bastante complexo, no final da frase que nomeia/designa esse substituinte particular incluir-se-á uma notação (entre parênteses) que corresponderá ao mesmo nome/designação num dos GRÁFICOS, que também apresentará a fórmula quimica estrutural desses substituinte particular.
II. DEFINIÇÕES
Todas as temperaturas são apresentadas em graus Centígrados. TLC refere-se a cromatografia de camada fina. HPLC refere-se a cromatografia líquida de alta pressão. THF refere-se a tetrahidrofurano.
Indica que o átomo de carbono é um carbono enantiomérico na configuração (S) . # Indica que os átomos marcados com um (*) estão ligados entre si, o que resulta na formação de um anel. ANEL é definido no GRÁFICO J como sendo o anel oxazolidinona, uma oxazolidinona 2,5-dissubstituída. 19 DMF refere-se a dimetilformamida. DMAC refere-se a dimetilacetamida.
Cromatografia (cromatografia de coluna e "flash") refere-se à purificação/separação de compostos expressa como (suporte, eluente) . Entende-se que as fracções apropriadas são reunidas e concentradas para dar origem ao(s) composto(s) desejado(s). IR refere-se a espectroscopia de infra-vermelhos. CMR refere-se a espectroscopia de ressonância magnética de C-13, os desvios químicos são apresentados em ppm (δ) em relação ao TMS. NMR refere-se a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (de protões), os desvios químicos são apresentados em ppm (δ) em relação ao tetrametilsilano. TMS refere-se a trimetilsililo. -φ Refere-se a fenilo (06Η5) .
[a]D25 Refere-se ao ângulo de rotação de luz polarizada no plano (rotação óptica específica) a 25° com a linha de sódio D (589A). MS refere-se a espectrometria de massa expressa em m/e, m/z ou unidade de massa/carga. [M + H]+ refere-se ao ião positivo de um composto paterno mais um átomo de 20 hidrogénio. EI refere-se a impacto electrónico. Cl refere-se a ionização química. FAB refere-se a bombardeamento com átomos rápidos.
Farmaceuticamente aceitável refere-se àquelas propriedades e/ou substâncias que são aceitáveis para o paciente do ponto de vista farmacológico/toxicológico e à preparação da composição química farmacêutica do ponto de vista físico/químico relativamente à composição, formulação, estabilidade, aceitação pelo paciente e biodisponibilidade.
Quando se utilizarem pares de solventes, as razões entre solventes utilizados são apresentadas em volume/volume (v/v).
Quando se utilizar a solubilidade de um sólido num solvente, a razão entre o sólido e o solvente é apresentada em peso/volume (p/v).
EXEMPLOS
Sem mais delongas, crê-se que o experimentado na área, utilizando a descrição precedente, pode implementar o presente invento na sua máxima extensão. Os exemplos pormenorizados seguintes descrevem o modo como preparar os vários compostos e/ou implementar os vários processos do invento, devendo ser considerados meramente ilustrativos. PREPARAÇÃO 1 3-Fluoro-4-morfolinilanilina 21
Adiciona-se 3,4-difluoronitrobenzeno (25,196 g, 158,38 mmol) a uma mistura de morfolina (60,0 ml, 688 mmol, 4,34 eq) em THF (30 ml) a -14°. Deixa-se a mistura aquecer para 10° e depois é mantida a 10-13° durante 1 hora. Adiciona-se uma mistura de mono-hidrato de ácido citrico (75 g, 357 mmol, 2,25 eq) em água (365 ml), com exotérmica concomitante para 28°. As fases são separadas e a fase aquosa é lavada com tolueno (95 ml) . A fase orgânica é lavada com água (315 ml) e é concentrada sob pressão reduzida. Adiciona-se tolueno (46 ml) e metanol (60 ml), seguidos de paládio em carbono (5%, humedecimento com água 50%, 3,1603 g, 0,7426 mmol, 0,00469 eq) , e a mistura é selada num agitador Parr. Aplica-se pressão de hidrogénio (40 psi), que é mantida enquanto se agita o sistema durante 42 minutos. Depois, o catalisador é removido por filtração sob pressão reduzida e é lavado com tolueno (60 ml) . Adiciona-se heptano (150 ml) ao filtrado e a pasta resultante é concentrada sob pressão reduzida. Adiciona-se heptano (300 ml), recolhe-se o precipitado por filtração sob pressão reduzida, este é lavado com heptano e é seco, dando origem ao composto do titulo. HPLC (a fase estacionária consiste numa coluna C-8 RX zorbax de 4,6 x 250 mm; a fase móvel consiste em acetonitrilo (650 ml), trietilamina (1,85 ml) e ácido acético (1,30 ml) e quantidade suficiente de água para perfazer 1000 ml; taxa de fluxo = 3,0 ml/minuto; detecção UV a 254 nm) RT = 1,08 minutos, área > 99,3; NMR (Piridina-D5) 2.95-2.98, 3.80.3.83, 5.38, 6.68, 6.78 e 6.90 δ; CMR (Piridina-D5) 52.43, 67.33, 103.31, 110.63, 121.29, 130.80, 146.23 e 157.72 δ. 22 PREPARAÇÃO 2 N-Carbometoxi-3-fluoro-4-morfolinilanilina (IX)
Adiciona-se 3,4-difluoronitrobenzeno (PREPARAÇÃO 1, 24,967 g, 156,94 mmol) a uma mistura de morfolina (60,0 ml, 688 mmol, 4,38 eq) em THF (30 ml) a -6o. Deixa-se a mistura aquecer para 10° durante 2 horas e depois é mantida a 10° durante 1/2 hora. Adiciona-se uma mistura de mono-hidrato de ácido citrico (75 g, 357 mmol, 2,27 eq) em água (365 ml), com exotérmica concomitante para 28°. As fases são separadas e a fase aquosa é lavada com tolueno (95 ml) . As fases orgânicas são lavadas com água (315 ml) , a retro-extracção aquosa é extraída com tolueno (95 ml) e concentrada sob pressão reduzida. Adiciona-se tolueno (76 ml) e metanol (60 ml), seguidos de paládio em carbono (5%, humedecimento com água 50%, 3,1370 g, 0,7371 mmol, 0,00470 eq) e a mistura é selada num agitador Parr. Aplica-se pressão de hidrogénio (40 psi), que é mantida enquanto se agita o sistema durante 4,5 horas. Depois, o catalisador é removido por filtração sob pressão reduzida e é lavado com tolueno (100 ml). Arrefece-se a mistura para 2o e adiciona-se uma mistura de carbonato de potássio aquoso (47%, 17,1 ml, 85 mmol, 0,54 eq) e água (150 ml). Seguidamente adiciona-se cloroformato de metilo (16,4 ml, 212 mmol, 1,35 eq) enquanto se mantém a temperatura a cerca de 3-3,5°. Deixa-se aquecer a pasta resultante para 20-25° e agita-se o sistema durante 17 horas. A mistura é aquecida para 75°, para dar origem a uma solução, depois é arrefecida para 46°, adiciona-se heptano (333 ml), arrefece-se a mistura para 0°, recolhe-se o precipitado por filtração com pressão reduzida, este é lavado com heptano (100 ml arrefecidos 23 para 5o), depois com água (230 ml arrefecidos para 5o) e é seco, dando origem ao composto do titulo. TLC (sílica gel; metanol/cloreto de metileno, 5/95) Rf = 0,74 (uma mancha); NMR (CDC13) 3.03, 3.76, 3.86, 6.75, 6.87, 6.98, 7.27; CMR (CDCI3) 51.18, 52.42, 67.03, 107.81, 114.56, 119.00, 133.25, 135.77, 154.07, 155.70. PREPARAÇÃO 3 3-Fluoro-4-morfolinilfenilisocianato (XIV)
Uma mistura de 3-fluoro-4-morfolinilanilina (PREPARAÇÃO 1, 12,01 g, 61,21 mmol) em cloreto de metileno (100 ml) é adicionada a uma mistura de fosgénio (1,93 M em tolueno, 63,4 ml, 122,4 mmol, 2,00 eq) em p-clorotolueno (60 ml) durante 15 minutos, enquanto se mantém a temperatura num valor desde cerca de -12 até 3o. O material é enxaguado com cloreto de metileno (30 ml) . Em seguida, a mistura é aquecida para 130° sob pressão atmosférica com destilação concomitante de cloreto de metileno, fosgénio, tolueno e cloreto de hidrogénio gasoso para um depurador cáustico. A mistura é arrefecida para 25° e é filtrada. Lava-se o precipitado com cloreto de metileno (3 x 15 ml). Concentra-se o precipitado sob pressão reduzida. Adiciona-se heptano (200 ml) ao filtrado concentrado e arrefece-se a pasta resultante para -32°. O produto é recolhido por filtração com pressão reduzida, é lavado com heptano arrefecido para -30° e seco numa corrente de azoto, dando origem ao composto do título. HPLC (a fase estacionária consiste numa coluna C-8 RX zorbax de 4,6 x 250 mm; a fase móvel consiste em acetonitrilo (650 ml), trietilamina (1,85 ml) e ácido acético (1,30 ml) e quantidade suficiente de água para perfazer 1000 ml; taxa de fluxo =3,0 ml/minuto; 24 detecção UV a 254 nm) RT = 1,08 minutos. Por derivatização na forma de N-carbometoxi-3-fluoro-4-morfolinilanilina por dissolução em metanol; NMR (CDCI3) 3,05, 3,86 e 6,78-6,89 δ; CMR (CDCI3) 50.90, 66.89, 113.11, 119.15, 120.83, 124.67, 127.65, 138.06 e 155.40 δ; MS (EI) m/z (intensidade relativa) 222 (37) e 164 (100). EXEMPLO 1 Cloridrato de (S)-l-amino-3-cloro-2-propanol (V)
Adiciona-se (S)-epicloro-hidrina (III, 44,978 g, 486,1 mmol, excesso enantiomérico de 98,9%, % de pureza quimica 99,3) a uma mistura de benzaldeido (I, 50,0 ml, 492 mmol, 1,012 eq), etanol (163 ml) e amoníaco aquoso (II, 29,8% por peso, 50 ml, 787,4 mmol, 1,62 eq) a 18° durante 10 minutos, com uma exotérmica para 22°. Deixa-se a mistura reaccional sofrer a exotérmica para 34° durante 1,5 horas, aquece-se para 42°, agita-se a 20-25° durante 20,5 horas, depois aquece-se para 74° e deixa-se arrefecer imediatamente. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, dando origem a (S)-l-benzilimino-3-cloro-2-propanol (IVA). Adiciona-se ao concentrado água (382 ml) e ácido clorídrico (37,7% por peso, 76,2 ml, 938 mmol, 1,93 eq) e agita-se a mistura a 20-25° durante 2 horas. Adiciona-se tolueno (150 ml) e separam-se as fases. A fase orgânica é lavada com água (15 ml) e as fases aquosas combinadas são lavadas com tolueno (2 X 150 ml), submetendo cada extracto orgânico a retro-extracção com água (15 ml) . Os extractos aquosos combinados são concentrados sob pressão reduzida. Adiciona-se ao concentrado etanol (200 ml) e a mistura é concentrada sob pressão reduzida. Adiciona-se ao concentrado etanol (300 ml) e aquece-se a 25 mistura até ao refluxo. A mistura é arrefecida para -30° e o precipitado é recolhido por filtração com pressão reduzida, é lavado com etanol a -30° (2 x 60 ml) e seco numa corrente de azoto, dando origem a um sólido branco. P.f. = 132-141°; NMR (CD3OD) 2,96, 3,21, 3,57-3,64 e 4,03-4,09 δ; CMR (CD3OD) 43, 52, 46, 91 e 68, 72 δ; MS (Cl, NH3) M/Z (intensidade relativa) 129 (24), 127 (69), 112 (61), 110 (100); [a] 25D = -22 (c = 1.00, H20) . EXEMPLO 2 (S)-l-Acetamido-2-hidroxi-3-cloropropano (VIIIA)
Adiciona-se trietilamina (10,5 ml, 75,3 mmol, 1,11 eq) a uma pasta de cloridrato de (S)-l-amino-3-cloro-2-propanol (V, EXEMPLO 1, 9,938 g, 68,059 mmol) em THF (80 ml) a -40° e agita-se a mistura durante 5 minutos a -40°. Seguidamente adiciona-se anidrido acético (6,78 ml, 71,86 mmol, 1,066 eq) a -40° e deixa-se a mistura aquecer para 20-25° durante 1,5 horas. 0 precipitado é removido por filtração com pressão reduzida e é lavado com THF. 0 filtrado é tratado com Magnesol (5,69 g), que é removido por nitração com pressão reduzida e lavado com THF (2 x 60 ml). Em seguida, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O concentrado é purificado por cromatografia "flash" (sílica gel; eluição com um gradiente de 75-100% de acetato de etilo/ciclo-hexano), dando origem ao composto do título. NMR (CDC13) 2.03, 3.32, 3.60-3.57, 3.55, 3.91-4.13, 5.01 e 7.09 δ; CMR (CDC13) 23.00, 43.31, 46.52, 70.65 e 172.40 δ; MS (Cl, NH3), M/Z (intensidade relativa), 171 (41.6), 169 (100), 154 (22.4), 152 (48.1); [a]25D = -7.44 (c = 1.00, H20). 26 EXEMPLO 4 (S)-l-Ftalimido-3-cloro-2-propanol (S)-(IVC) (fora do âmbito do invento)
Adiciona-se (S)-epicloro-hidrina (III, pureza enantiomérica de 98,9%, % de pureza química 99,3, 4,9605 g, 53,61 mmol) a uma pasta de ftalimida potássica (VI, 5,031 g, 27,161 mmol, 0,507 eq) e ftalimida (VI, 11,836 g, 80,45 mmol, 1,5006 eq) em DMF (32 ml) e agita-se a mistura a 50° durante 4,5 horas. Adiciona-se a mistura a cloreto de metileno (50 ml) e adiciona-se água (50 ml). Os sólidos são removidos por filtração com pressão reduzida e são lavados com cloreto de metileno (20 ml) . As fases são separadas no filtrado e a fase aquosa é lavada com cloreto de metileno (50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e a fase aquosa foi submetida a retro-extracção com cloreto de metileno (50 ml) após adição de água (25 ml) . As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio e saturadas com cloreto de hidrogénio gasoso a 6o. Adiciona-se água (100 ml) e separam-se as fases. A fase aquosa é lavada com cloreto de metileno (2 x 50 ml) e as fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e adiciona-se tolueno (77 ml) . Concentra-se a mistura sob pressão reduzida para 31 g de peso líquido e adiciona-se tolueno (50 ml) e heptano (75 ml) . Os sólidos são removidos por filtração e lavados com tolueno/heptano (1/1, 20 ml). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para 17 g de peso líquido, adiciona-se heptano (100 ml) e concentra-se a mistura sob pressão reduzida para 15 g de peso líquido. Adiciona-se heptano (100 ml) e cloreto de metileno (100 ml) e concentra-se a mistura sob pressão 27 reduzida para 130 g de peso líquido. Os sólidos são removidos por filtração e lavados com heptano/cloreto de metileno (2/1, 3 x 15 ml) . O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para 11 g de peso líquido e adiciona-se tolueno (90 ml), depois heptano (400 ml). Em seguida, a pasta resultante é arrefecida para -20° e o produto é
recolhido por filtração com pressão reduzida, é lavado com heptano e seco, dando origem a um sólido em bruto. A
realização de cromatografia "flash" do sólido em bruto (sílica gel; eluição com um gradiente de 15-45% de acetato de etilo/ciclo-hexano) dá origem ao composto do título na forma de uma amostra analítica. NMR 3.11, 3.62, 3.68, 3.87, 3.95, 4.14-4.20, 7.70-7.76 e 7.82-7.88 δ; CAM 41.61, 47.27, 69.68, 123.53, 131.83, 134.26 e 168.65 δ; MS (Cl, NH3) , M/Z (intensidade relativa) 259 (1.4), 257 (17), 242 (0.11), 240 (0.31), 221 (100); [a]25D = -33 (C = 0.712, CHC13) . A realização de NMR do derivado éster de Mosher revelou que o produto tinha uma pureza enantiomérica de 96,2% por comparação com NMR do éster de Mosher do racemato. EXEMPLO 5 Cloridrato de (±)-l-amino-3-cloro-2-propanol (+)-(V)
Uma pasta de (±)-l-ftalimido-3-cloro-2-propanol (IVC, 40,018 g, 166,98 mmol) em ácido clorídrico (37,5% por peso, 79 ml, 968 mmol, 5,80 eq) e água (82 ml) é agitada a 109° durante 5 horas. A mistura é arrefecida para 22°, o precipitado é removido por filtração com pressão reduzida e é lavado com água (40 ml) . O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para 26 g de peso líquido e adiciona-se etanol (100 ml). A mistura é aquecida para 75°, para dar 28
origem a uma solução, depois é arrefecida para -12°, o precipitado resultante é recolhido por filtração com pressão reduzida, é lavado com etanol arrefecido para -12° e é seco, dando origem ao composto do titulo. P.f. = 101-104°; NMR (CD3OD) 2.96, 3.21, 3.57-3.64 e 4.03-4.09 δ; CMR (CD3OD) 43.54, 46.95 e 68.71 δ; MS (Cl, NH3) M/Z (intensidade relativa)129 (12), 127 (39), 112 (56), 110 (100) . EXEMPLO 10 (±)-N-(2-Hidroxi-3-cloro)acetamida (VIIIA)
A uma pasta de cloridrato de (±)-l-amino-3-cloro-2-propanol (V, EXEMPLO 5, 47,71 g, 326,74 mmol) em THF (381 ml) a -40° adiciona-se trietilamina (36,498 g, 360,67 mmol, 1,104 eq) , seguido de anidrido acético (35, 007 g, 342,90 mmol, 1,049 eq) enquanto se mantém a temperatura < -30°. Agita-se a mistura durante 15 minutos a -30°, depois deixa-se aquecer para 20° durante 1 hora. A mistura é agitada a 20-25° durante 3 horas, em seguida o precipitado é removido por filtração com vácuo, através de uma frita média, e é lavado com THF (175 ml) . O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e adiciona-se tolueno (195 ml) . A mistura é concentrada sob pressão reduzida e adiciona-se tolueno (250 ml) . A mistura é concentrada sob pressão reduzida e adiciona-se tolueno (260 ml) , metanol (40 ml) e acetato de etilo (10 ml). A mistura é arrefecida para -20°, é inoculada, adiciona-se heptano (200 ml) a -30°, a mistura é arrefecida para -33°, o precipitado é recolhido por filtração com vácuo, é lavado com heptano (100 ml) e seco. Este sólido (44,818 g) é dissolvido em tolueno (250 ml) e metanol (120 ml) e é concentrado sob pressão reduzida. A 29 mistura é arrefecida para -30°, é inoculada, adiciona-se heptano (180 ml), o precipitado é recolhido por filtração com vácuo a -30°, é lavado com heptano (100 ml) e seco, dando origem a um sólido. P.f. = 50,1-52,3°; TLC (sílica gel; metanol/cloreto de metileno (5/95), revelação com iodo), Rf = 0,23 (única mancha mais polar identificada por NMR como sendo acetato de trietilamónio l,i% por peso);NMR (CDC13) 2.03, 3.33, 3.54, 3.95, 4.73 e 6.93 δ; CMR (CDC13) 23.01, 43.32, 46.48, 70.72 e 172.37 δ; MS (Cl, NH3) m/z (intensidade relativa) 154 (34), 152 (100)
30 GRÁFICO A
OsCH-Xq (Ϊ) + nh3 (Π) (ffl) t OVA) X2-CH2-C’i!H(OH)-Ce2-N-CH^X0 (V) X2~CH2-C"H(OH)-CH2~NH3'í'
31 GRÁFICO B (VI) phthalitnide (ΠΙ) %c%c^h-ch2~o^ o x2-ch2-c4h(ohk:h2· \\ // o (IVC) X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V) 32
GRÁFICO C (V) %ch2-c^oh)-ch2~nh3* (VELA) X2-CH2~C*HfOH>CH2~NH-CO-%
33 GRÁFICO G X2-CH2~C*H(OH)-C%NH3‘i· (V) + R^NH-GC-G-CEg-Xi (IX) fíoxa.RÍNG-CH2-NH2 (ΧΙΠ)
Roxa-RING-CH2-NH-CO-% (X)
GRÁFICO J
N
O
O RING significa
Lisboa, 12/06/2007

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. (S)-álcool secundário de fórmula (VIIIA): X2-CH2-C*H (OH) -CH2-NH-CO-Rn (VIIIA) , em que RN é um alquilo C1-C5 e X2 corresponde a Cl, Br, p~ toluenossulfonilo ou m-nitrofenilsulfonilo.
2. Álcool de acordo com a reivindicação 1, em que Rn é CH3.
3. Álcool de acordo com a reivindicação 1, em que X2 é Cl.
4. Álcool de acordo com a reivindicação 1, que é (S)-l-acetamido-2-hidroxi-3-cloropropano.
5. Processo para a preparação de um (S)-aminoálcool com 3 carbonos de fórmula (V): X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V), em que X2 é como definido na reivindicação 1, que compreende: (1) fazer reagir um aducto sem azoto de fórmula (I): 0=CH-Xo (I), 2 em que Xo é fenilo, o-hidroxifenilo, o-metoxifenilo ou p-metoxifenilo, com amoníaco aquoso na presença de um (S)— epóxido protegido de fórmula (III) :
x2-ch2-hc cb2 (III), em que X2 é como definido acima, e (2) fazer reagir a mistura reaccional do passo (1) com ácido.
6. Processo para a preparação de um (S)-aminoálcool com 3 carbonos de fórmula (V) como definido na reivindicação 5, que compreende: (1) fazer reagir ftalimida com um (S)-epóxido protegido de fórmula (III) como definido na reivindicação 5 na presença de ftalamida potássica em DMF ou DMAC, para dar origem a um álcool (S) com o substituinte ftalimida de fórmula (IVC): o \\
// o (IVC), em que X2 é como definido na reivindicação 1, e 3 (2) fazer reagir o produto do passo (1) com ácido aquoso.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que X2 é Cl.
8. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que o (S)-aminoálcool com 3 carbonos é cloridrato de (S)—1— amino-3-cloro-2-propanol.
9. Processo para a preparação de um álcool de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, que inclui fazer reagir um (S)-aminoálcool com 3 carbonos de fórmula (V) de acordo com o definido na reivindicação 5 com um agente acilante seleccionado de entre um anidrido de ácido de fórmula 0(C0RN)2, em que RN é como definido acima, e um haleto de ácido de fórmula RN-CO-X4, em que X4 é Cl ou Br e Rn é como definido acima, com uma tri (Ci-C5alquil) amina.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que a trialquilamina é trietilamina.
11. Processo para a produção de uma (S)-oxazolidinona de fórmula (X): O FW-N
(X), 4 em que Rn é alquilo C1-C5 e R0xa é fenilo substituído com um F e um grupo amina substituído, que compreende: (1) fazer reagir um carbamato de fórmula (IX): Roxa-NH-CO-O-CHs-X! (IX) , em que Roxa é como definido acima, e Xj é: (A) alquilo Ci-C20, (B) cicloalquilo C3-C7, (C) φ opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquilo C1-C3, F, Cl, Br e I, (D) CH3=CH-CH2-, (E) CH3-CH-CH-CH2-, (F) (CH3)2C=CH-CH2-, (G) CH2=CH-, (H) (p-CH=CH-CH2-, (I) cp-CH2 opcionalmente substituído em - com um ou dois de entre Cl, alquilo C1-C4, N02, CN e CF3, (J) 9-fluorenilmetilo, (K) (C1)3C-CH2-, (L) 2-trimetilsililetilo, (M) cp-CH2-CH2-, (N) 1-adamantilo, (O) (φ)2CH-, (P) CH=C-C(C3)2-, (Q) 2-furanilmetilo, (R) isobornilo ou (S) -H, 5 com um (S)-aminoálcool com 3 carbonos (V) como definido na reivindicação 5 na presença de um catião litio e de uma base cujo ácido conjugado tem um pKa superior a 8, para dar origem a uma (S)-oxazolidinona com amina livre de fórmula (XIII): O
(XIII) em que Roxa é como definido acima, e (2) acilar a (S)-oxazolidinona com amina livre (XIII) com um agente acilante como definido na reivindicação 9.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que 3-fluoro-4-[4-(benziloxicarbonil)-1-piperazinil] fenilo, 3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenilo ou 3-fluoro-4-(4-hidroxiacetilpiperazinil)fenilo.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que RN é CH3.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 até 13, em que Xi é H. Lisboa, 12/06/2007
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