PL175782B1 - Nowe podstawione troponem pochodne fenylooksazolidynonowe - Google Patents

Abstract

1. Nowe podstawione troponem pochodne fenylooksazolidynonowe o wzorze w któr ym R1 oznacza: (a) wodór, (b) (C1 -C8)alkii ewentualnie podstawiony jednym lub wiecej nastepujacymi podstawnikami: F, Cl, hydroksy, acyloksyl, (c) (C3 -C 6)cykloalkil, (d) grupe aminowa, (e) grupe (C1-C8)alkiloaminowa, (f) grupe (C1 -C 8)dialkiloaminowa, (g) grupe (C1-C8)alkoksyl, R2 i R3 sa takie same lub rózne i sa wybrane z grupy obejmujacej: (a) wodór, (b) fluor, (c) chlor, (d) (C1-C8)alkil, (e) trifluorometyl, (f) hydroksyl, (g) (C1 -C8)alkoksyl, (h) grupe nitrowa, (i) grupe aminowa, z zastrzeze- niem, ze gdy obydwa R2 i R3 sa inne niz wodór, wtedy R2 i R3 sa takie same; R4 jest wybrany z grupy obejmujacej gdzie R i Ra sa takie same lub rózne i sa wybrane z grupy obejmujacej (C1-C8)alkil ewentualnie podstawiony chlorem, fluorem, hydroksylem, (C1-C8)alkoksylem, grupa aminowa, g ru p k a (C1 -C 8 )alkiloaminowa, grupa (C1 -C8)dialkiloaminowa; R5 jest wybrany z grupy obejmujacej wodór, OR6 , SR6, NHR7 , i NR7R12; R6 oznacza (a) wodór, (b) (C1 -G8 )alkil podstawiony ewentualnie jednym lub wiecej chlorowcami, (c) (C1 -C8)alkil ewentualnie podstawiony grupa aminowa, (C1-C8)alkiloaminowa, (C1- C 8)dialkiloaminowa, (d) (C1 -C8)alkil ewentualnie podstawiony jedna lub wiecej grupami hydroksylowymi i grupami aminowymi, alkiloaminowymi, dialkiloaminowymi, (e) (C1 -C8)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub wiecej (C1-C8)alkoksylami, (f ) (C 2-C8)alkenylo(C1 -C 8)alkil ewentualnie podstawiony grupa aminowa, (C1 -C8 )alkiloaininowa, (C1-C8)dialkiloaminowa, (g) (C 2-C8 )alkinylo(C1 -C8)alkil ewentualnie podstawiony grupa aminowa, (C1 -C 4)alkiloaminowa, (C1 -C8)dialkiloaminowa, (h) (C2-C8)acyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupa aminowa, (C1 -C 8)alkiloaminowa, (C1-C 4)dialkiloaminowa............... PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I

w którym Ri oznacza:

(a) wodór (b) (Ci-Csjalkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej następującymi podstawnikami:

F, Cl, hydrokay, alkok^, acylokayl₃ (c)

I75 782

I5 (d) grupę aminową (e) grupę (Cl-C8)alUilorm1nowe (f) grupę grupę (Cl-C8)dialUilorm1nową (g) grapę (Ci^alkoksyl

R2 i R3są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej:

(a) wodór (b) fluor (c) chlor (d) (Ci-Oalkil (e) tgifleorometyl (f) hydroksyl (g) (Cl-C8)r.lUoksyl (h) grupę nitrową ⁽ⁱ⁾ grapę itminową z zastrzeżeniem, że gdy obydwa R iR są inne niż wodór, wtedy R iR są takie same; R4 jest wybrany z grupy obejmującej

w których R i Ra są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony chlorem, fluorem, hydroksylem, (Ci^jalkoksyiem, grupą aminową, grupą (Ci-C8)alkiloaminowe, grupą (Cl-C8)diallkłorminowe

R5 jest wybrany z grupy obejmującej' wodór, OR⁶, SR⁶, NHR⁷, k “

>11 ,11

N—

R⁸-N fc

a-» N

M— o16

175 782 iNR⁷R¹²;

R⁶ oznacza (a) wodór (b) (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej chlorowcami (c) (Ci-Cs)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-Cs)alkiloaminową, (Ci-Cs)dialkiloaminową (d) (Ci-C₈)alkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi i grupami aminowymi, alkiloaminowymi, dialkiloaminowymi (e) (Ci-Cgjalkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej (Ci-Csjalkoksylami (f) (C2-C8)alkenyl°(Ci-Cg)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-Cgjaikiloaminową, (Ci-C8)dialkiloannnową (g) (C2-Cs)alkinylo(Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-Csjalkiloaminową, (Ci-Cs)dialkiloaminową (h) (C2-Cs)acyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, (Ci-Cs)alkiloaminową, (Ci-Cgjdialkiloaminową (i) fenylo(Ci-C8)alkil ewentualnie w fenylu podstawiony grupą aminową, (Ci-Cs)alkiloaminową, (Ci-C8)dialkiloaminową (j) pirydylo(Ci-Cs) alkil ewentualnie w pirydylu podstawiony grupą aminową, (Ci-Cs)alkiloaminową, (Ci-Cgjdialkiloaminową (k) grupę aminową ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma (Ci-Cejalkilami;

R⁷ oznacza (a) wodór (b) (Ci-Cs)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej chlorem, fluorem, resztami hydroksylowymi, aminowymi, (Ci-Csjalkiloaminowymi, (Ci-Csjdialkiloaminowymi, fenylowymi, pirydylowymi, (Ci-C8)alkoksylowymi, (Ci-C₈)alkoksykarbonylowymi (c) (C3-Cs)cykloalkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-Cs)alkiloaminową lub (Ci-Cs)dialkiloaminową (d) grupę aminową (e) grupę (Ci-Cg)alkiloaminową (f) grupę (Ci-Cs)dialkiloaminową (g) hydroksyl (h) (Ci-C₈)alkoksyl (i) (C2-Ce)alkenylo (Ci-Cto)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-Ctjalkiloaminową, (Ci-Cąjdiałkiloammową (j) (C2-Q)alkinylo(Ci-Cio)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-Gt)alkiloaminową, (Ci-C4)dialkiloaminową;

R⁸ oznacza (a) wodór (b) (Ci-C₈)alkil (c) (C₃-C₈)cykloalkil (d) (Ci-Cs)acyl (e) (Ci-Csjalkoksykarbonyl (f) (Ci-C8)alkilosulfonyl

R$ i R¹⁰ mogą być takie same lub różne i oznaczają (a) wodór (b) (Ci-C₈)alkil

Rⁿ oznacza (a) wodór (b) hydroksyl (c) (Ci-Cs)alkoksyl (d) grupę aminową (e) grupę alkiloaminową (f) grupę (Ci-Cs)dialkiloaminową i75 782 (g) (^^(Μ ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-C^akiloaminową i (Ci-C)dialkilo£miinową;

Ri2 oznacza (Ci-C^alkl; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i hydraty.

Podstawione troponem fenylooksazolidynony o wzorze la, Ib, Ic i Id zawierają przynajmniej jedno centrum chiralne. Jest więc oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie techniki, że gdy obecne jest jedno centrum chiralne, związek może występować w postaci jednego z dwóch możliwych izomerów optycznych [enancjomery (R)- i (S)-] lub też w postaci ich mieszaniny racemicznej. W zakres objętych wynalazkiem podstawionych troponem fenylooksazolidynonów wchodzą zarówno pojedyncze (R)- i (S)-enancjomery, jak również ich mieszaniny. W przypadku, gdy występują dodatkowe centra chiralne, wytworzone diastereoizomery, w postaci racemicznej bądź wzbogaconej w enancjomer, również wchodzą w zakres zastrzeżonych wynalazkiem środków przeciwbaktery'nych la, Ib, Ic i Id.

Korzystna absolutna konfiguracja oksazolidynonów według wynalazku jest przedstawiona wzorami ogólnymi Ia-Id. Ta absolutna konfiguracja w nomenklaturze CahnIngold-Prelog jest określana jako (S). To właśnie (S)-enancjomer jest przeciwbakterynie aktywnym izomerem optycznym. Podobnie jak czysty (S)-enancjomer, tak samo i do tych samych celów użyteczna jest mieszanina racemiczną, z tą różnicą że do osiągnięcia tego samego efektu przeciwbakteryjnego należy użyć dwa razy więcej mieszaniny racemicznej niż (S)-enancjomeru.

Korzystne oksazolidynony według wynalazku są przedstawione wzorami ogólnymi la i Ib.

ν 9 Ί

Bardziej korzystne są związki la i Ib, w których R oznacza wodór, a R oznacza wodór lub fluor. Najbardziej korzystne są te związki la i Ib, w których obydwa R2 i r3 oznaczają fluor, a Ri oznacza metyl.

Zawartość atomów węgla w rozmaitych zawierających węglowodory resztach jest określona poprzez prefiks wskazujący minimalną i maksymalną liczbę atomów węgla w reszcie; prefiks (Ci-C8) wskazuje na zawartość atomów węgla w reszcie pomiędzy liczbą całkowitą i do liczby całkowitej ' włącznie. Tak więc (Ci-Csjalkil odnosi się do alkilu o i do 8 atomach węgla włącznie, lub metylu, etylu, propylu, butylu, pentylu, heksylu, heptylu, oktylu i ich postaci izomerycznych.

Określenie grupa (Ci^jalkiloaminowa oznacza resztę aminową zawierającą jedną resztę alkilową o i do 8 atomach węgla, zaś określenie grupa (Ć1-Ć8)dialkiloaminowa oznacza resztę aminową zawierającą dwie reszty alkilowe o i do 8 atomach węgla, na przykład grupę propyloaminową lub dipropyloaminową, odpowiednio.

Określenie ewentualnie podstawiona oznacza, że reszta może być podstawiona i do 4 wymienionymi podstawnikami. Przykładowo, określenie (Ci-Ce^lkU ewentualnie podstawiony chlorem, fluorem, hydroksylem, (Ćl-Ć8)alkoksylem, grupą aminową, (Ć1-Ć8)alkiloaminową, (Ć1-Ć7)dialkiloaminową obejmuje i-chloropropyl, i-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 3-fluoropropyl, i-hydroksybutyl, 2-hydroksybutyl, i-metoksypropyl, i-oktyloksypropyl, i-aminopropyl, i-aminooktyl; i-butyloaminopropyl; i-dibutyloaminopropyl, itp.

Wytwarzanie związków o wzorze la

Reprezentatywne sposoby wytwarzania związków według wynalazku są przedstawione na schematach i-7. Schematy i - 4 przedstawiają wytwarzanie enancjomerycznie wzbogaconych podstawionych troponem oksazolidynonów. Schematy 5-7 ukazują sposoby wytwarzania racemicznych produktów przejściowych i analogów. Dla fachowców w tej dziedzinie oczywiste będzie, że są to jedynie reprezentatywne sposoby, a nieznaczne zmiany w omawianych sposobach syntezy pozwolą na wytworzenie kolejnych przykładów podstawionych troponem fenylooksazolidynonów.

I8

I75 782

SCHEMAT i

(Σ = Br. I)

HeO

Pd. katafeior

(ME₃Sn)₂ Pd kafalUAtor

SuMei

S

175 782

Jak przedstawiono na schemacie 1, produkt przejściowy 6 (wytworzony, jak pokazano na schematach 3 i 4) poddaje się reakcji z nowym troponem 7 (wytworzonym ze znanego bromotroponu 8, Banwell i in., Org. Prep. Proc. (1988) 393; Banwell i in., Tetrahedron Lett. (1985), 26, 4543, jak przedstawiono w górnej części schematu 1), w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad lub chlorek bis(trifenyiofosfino)palladu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid (DMF) lub 1,4-dioksan, w odpowiedniej temperaturze (zwykle 70 - 100°C), wwyniku której powstaje produkt reakcji sprzęgania 9. Związek 9 stanowi przykład podstawionego troponem fenylooksazolidynonu o wzorze la, i w razie potrzeby może być poddawany dalszej obróbce, przez reakcję z odpowiednim związkiem nukeofilowym, takim jak amina, w odpowiednim układzie rozpuszczalników, takim jak toluen lub tetrahydrofuran/woda i w odpowiedniej temperaturze (od temperatury otoczenia do wrzenia), w wyniku czego otrzymuje się kolejny przykład związku la. Grupę metoksylową w związku 9 można zastąpić alternatywnymi resztami alkoksylowymi, przez poddanie związku 9 reakcji z żądanym alkoholem, zwykle w nadmiarze, w obecności katalitycznej ilości zasady, na przykład wodorku sodu, w wyniku czego uzyskuje się docelowy addukt (patrz eksperymentalna część przykładu). Dla fachowca w tej dziedzinie oczywiste będzie, że przed etapem sprzęgania za pośrednictwem palladu, żądana grupa R^r może już występować w troponie 7. Oczywiste będzie również, że zmiana stosowanego bromotroponu (patrz powyżej, Takaya i in., J. Am. Chem. Soc. (1978), 100,1778, itd.) i podstawników różnych produktów przejściowych umożliwią wytworzenie innych enancjomerycznie wzbogaconych podstawionych troponem fenylooksazolidynonów o wzorach la - Id, które stanowią przedmiot niniejszego wynalazku.

i75 782

¥

la

175 782

Na schemacie 2 przedstawiono inną alternatywną reakcję syntezy, w której brom lub jod z produktu przejściowego 6 (wytworzonego jak przedstawiono na schemacie 3 i 4) podlega reakcji wymiany chlorowiec-metal i otrzymuje się zawierającą metalo organiczną pochodną 10 (M = MeaSn lub ZnX), którą następnie poddaje się reakcji sprzęgania z bromotroponem 8 w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pa]lad lub chlorek bis(trifenylofosfino)palladu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak Ν,Ν-dimetyloformamid (DMF) lub 1,4-dioksan, w odpowiedniej temperaturze (zwykle 70 - 100°C). Powstaje produkt reakcji sprzęgania 9, który w razie potrzeby może być poddawany dalszej obróbce, jak opisano powyżej.

SCHEMAT 3

(I = Br. I) i75 782

Schemat 3 przedstawia wytwarzanie wzbogaconych w enaocjomer produktów przejściowych o wzorze 6, które są konieczne (patrz powyżej) do wytwarzania optycznie aktywnych podstawionych tr^^onem eeoylnnksazoiinnoooów o wzorze la (patrz schematy i i 2), będących przedmiotem obecnego wynalazku. Kluczowy pierwszy etap tego procesu obejmuje reakcję ewentualnie podstawionego lzohn'aniaou eenylu (ii) z handlowo dostępnym maślanem (-)-(R.)^gll^cnnylu, w warunkach opisanych przez Herweh i in,, TetraOenron Lett. (i97i), 809, w wyniku której otrzymuje się eenylodkaazoiinnonnowy produkt przejściowy i2. Stosowanie maślanu w reakcji wytwarzania okaazplinynonowego produktu przejściowego jest ujawnione w patencie UsA 4,705,799, a także w innych publikacjach, np. Gregory i in., J. Med. Chem. (i989), 32 i673. Następnie grupę butyrylową usuwa się przez reakcję z alkoholanem, korzystnie mntanolannm sodu w metanolu, i uzyskuje się alkohol i3 (R = H). Następnie związek i3, przez działanie mieszaniną chlorek metanoaulfooylu/pirydyna lub chlorek metaoosuleonylu/trietyioamina/dicOlorometao lub chlorek p-tolueonaueonyiu/pirnnnoa, przekształca się w odpowiedni metyiosueoolan (R = SO2CH3) lub aryloaulfdniao (R = SOzAr), korzystnie mesylan lub tosylan. Wytworzony suleoolao poddaje się następnie reakcji z azydkiem, takim jak azydek sodu lub potasu, w rozpuszczalniku aorotycznnm, takim jak DMF lub l-mety0>-2-pirollnyooo, ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak i8-korona-6, w temperaturze 50° do 90°C i otrzymuje się azydek i4. Następnie azydek i4 redukuje się przez uwodornianie w obecności palladu na węglu lub katalizatora platynowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu lub metanol. Alternatywnie, azydek można redukować poprzez reakcję ze związkiem trójwartościowego eoseoru, takim jak trifenylnfoafioa, w obecności wody i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydroeuran (THF). Amioometylowy związek wytworzony przez redukcję azydku i4 acyluje się następnie, stosując znane eacOowcnm reakcje, i uzyskuje się związek przejściowy o wzorze i5. Przykładowo, aby wytworzyć acnlowaoy produkt przejściowy o wzorze i5, w którym Ri = ewentualnie podstawiony alkil, aminę można poddać reakcji z chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem w rozpuszczalniku zasadowym, takim jak pirydyna, w temperaturze w zakresie od -30° do 50°C. Dla fachowców w tej dziedzinie oczywiste będzie, że do ammnmetyiowego produktu przejściowego można przyłączyć, za pomocą znanych facOowcom standardowych reakcji acylowania, inne grupy acylowe według wynalazku. Produkt przejściowy i5 poddaje się następnie reakcji jodowania za pomocą monocOlorku jodu w minszaoioie kwas octowy/kwas trifluorooctnwn, w temperaturze od 0° do 70°C lub za pomocą triei-^orooctanu jodu lub srebra i otrzymuje się noaocjomerycznie wzbogacony produkt przejściown 6 (X = J), jonofenylooSaazo]lnnoon. Alternatywnie, związek i5 można poddać bromowaniu za pomocą N-bromobursztnoianu, i uzyskuje się bromowany analog 6 (X = Br).

I75 782

SCHEMAT 4

Γ75782

Schemat 4 opisuje odmianę reakcji syntezy ze schematu 3, w której reszta jodowa lub bromowa (X) związku o wzorze 6 już występuje w izocyjanianie arylu i6, stosowanym w pierwszym etapie reakcji. Stosując reakcje opisane na schemacie 3 (patrz powyżej) izocyjanian arylu i6 najpierw przekształca się w oksazolidynon i7, a następnie w pochodne i8 i i9. Azydek i9 następnie redukuje się przez poddanie reakcji ze związkiem trójwartościowego fosforu, takim jak trifenylofosfina, w obecności wody i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF. Acylowanie wytworzonego aminometylowego związku przejściowego prowadzi do wytworzenia wzbogaconego w enancjomer związku 6.

SCHEMAT 4a

(A = H) (A = Br. 3)

Schemat 4a opisuje alternatywne wytwarzanie wzbogaconego w enancjomer produktu przejściowego o wzorze i3 (patrz schemat 3) i i8 (patrz schemat 4). W tej sekwencji odpowiednią chronioną grupą karbobenzyloksylową anilinę, wytworzoną łatwo w standardowych warunkach Schotten-Baumanna, lub w inny znany fachowcom sposób, deprotonuje się n-butyłolitem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran i w odpowiedniej temperaturze, takiej jak -78 do -68°C. Addycja handlowo dostępnego maślanu (-)-(R)-glicydylu, a następnie ogrzanie do temperatury otoczenia, bezpośrednio prowadzi do wytworzenia podstawionego hydroksymetylem fenylooksazolidyncnu, produktu przejściowego i3 (A = H) i i8 (A = Br, J). Stosując procedury opisane w schematach i - 4, związki i3 i i8 można łatwo przekształcić w enancjomerycznie wzbogacone podstawione troponem fenylooksazolidynony o wzorze la do Id.

I75 782

SCHEMAT 5

Schemat 5 przedstawia sposób wytwarzania racemicznych podstawionych troponem oksazolidynonów, które są środkami prdłc1wbakterp'npm1. W reprezentatywnym przykładzie wytworzoną z 4-bgomoan1liny w standardowych warunkach Schotten-Baumanna, chronioną grupą karbobendploksylową pochodną 20 (X = Br) traktuje się dwoma równoważnikami n-butylolitu w THF w -78° do -40°C, po czym reakcję zakańcza się dodając chlorku tributylocyny i otrzymuje się pochodną cynową 2i (R = n-Bu). Następnie związek 2i poddaje się reakcji z bromotroponem 8 w obecności odpowiedniego katalizatora palladowego, takiego jak tłtgaks(trifenylofbsfino) pallad lub chlorek bis(trifenylofosfieo) palladu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimłtρlofogmae^id (DMF) lub i,4-dioksan i w odpowiedniej temperaturze (zwykle 70 - I00°C), w wyniku czego otrzymuje się produkt reakcji sprzęgania 22. Następnie przeprowadza się nilowmił związku 22 przez deprotonowmił odpowiednią zasadą, takąjak wodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF i następnie traktowanie mieszaniny reakcyjnej bromkiem nilu, ewentualnie w obecności źródła katalitycznego jodu, takiego jakjodek tetrabutyloamomowp, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia. Wytworzony produkt przejściowy 23 poddaje się reakcji cyklokarba26

175 782 mowania Cardillo-Ohno obejmującej traktowanie jodem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloroform i w odpowiedniej temperaturze, zwykle w temperaturze otoczenia, w wyniku czego powstaje jodometylooksazolidynon 24, Cardillo i in., Tetrahedron (1987), 43,2505, Ohno i in., Tetrahedron Lett. (1987), 28, ,3123. Następnie związek 24 można przekształcić w związek 25, będący analogiem strukturalnym związku' o wzorze la za pomocą sekwencji trzech reakcji. Reakcje te obejmują podstawienie azydku, redukcję do odpowiedniego aminometylooksazolidynonu i acylowanie i wszystkie są prowadzone jak opisano powyżej. Dla fachowca w tej dziedzinie oczywiste będzie, że zmiany podstawników pozwolą na wytworzenie innych racemicznych podstawionych troponem fenylooksazolidynonów o wzorach la - Id, które są przedmiotem wynalazku.

Ia (racemiczny)

I75 782

Schemat 6 przedstawia kolejny sposób syntezy racemicznych oksazolidynonów o wzorze la, który stanowi połączenie sposobów ze schematów i, 2 i 5. Chronioną grupę karbobenzyloksylową pochodną 26 wytworzoną w standardowych warunkach SchottenBaumanna z odpowiedniej aniliny najpierw alliluje się przez deprotonowanie odpowiednią zasadą, taką jak wodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, a następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się bromkiem allilu, ewentualnie w obecności źródła katalitycznego jodu, takiego jak jodek tetrabutyloamoniowy, w temperaturze otoczenia do temperatury wrzenia, i uzyskuje się związek 27. Produkt przejściowy 27 następnie poddaje się reakcji cyklokarbamowania Cardillo-Ohno, obejmującej traktowanie jodem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w odpowiedniej temperaturze, zwykle w temperaturze otoczenia, i otrzymuje się jodometylooksazolidynon 28. Następnie jodek 28 poddaje się reakcji ze źródłem azydku, takim jak azydek sodu lub potasu w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak DMF lub l-metylo^-pirolidynon, ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak i8-korona-6, w temperaturze 50° do 90°C, i uzyskuje się azydek 29. Następnie azydek 29 redukuje się przez uwodornienie w obecności palladu na węglu lub katalizatora platynowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu lub metanol. Alternatywnie, azydek można zredukować poddając reakcji ze związkiem trójwartościowego fosforu, takim jak trifenylofosfina, w obecności wody i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF). Wytworzony z azydku 29 związek aminometylowy acyluje się następnie znanymi fachowcom sposobami i otrzymuje się produkty przejściowe o wzorze 30. Bromowanie lub jodowanie pierścienia fenylowego związku 30, z zastosowaniem warunków opisanych powyżej dla wytwarzania aktywnego optycznie produktu przej:ś<^^(^ⁱ^<ego 6, prowadzi do wytworzenia racemicznego związku 3i. Produkt przejściowy 3i można poddawać obróbce z wytworzeniem podstawionego troponem fenylooksazolidynonu o wzorze la, stosując te same metody, jak używane w reakcji przekształcania wzbogaconego w enancjomer produktu pośredniego 6 w związek la (patrz schematy i i 2). Dla fachowca w tej dziedzinie oczywiste będzie, że uzasadnione zmiany podstawników umożliwią wytworzenia innych racemicznych podstawionych troponem fenylooksazolidynonów o wzorach la - Id, które są przedmiotem wynalazku.

i75 782

SCHEMAT 7 l²

OCHjPh__

Σ-/Λ-Λ

OC^PŁ (X = Br. 3)

B²

if-^0 (^NBCOR¹

HHCOB¹ (racemiczny)

175 782

Schemat 7 przedstawia odmianę procesu ze schematu 6, w którym atomy j odu i bromu związku o wzorze 31 już występują w karbobenzyloksy-podstawionym związku wyjściowym 32. Aililowanie związku 32, jak opisane powyżej, prowadzi do wytworzenia adduktu 33. Jodocyklokarbamowanie związku 33 w zwyczajnych warunkach Cardillo-Ohno prowadzi do wytworzenia jodometylooksazolidynonowego produktu przejściowego 34. Po wyparciu azydku otrzymuje się azydometylooksazolidynon 35, który redukuje się przez reakcję ze związkiem trójwartościowego fosforu, takim jak trifenylofosfina, w obecności wody i w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF. W wyniku acylowania wytworzonego przejściowego związku aminometylowego otrzymuje się racemiczny związek 31, który można łatwo przekształcić w racemiczny związek la. Po niewielkich modyfikacjach opisanego procesu fachowiec łatwo będzie w stanie wytworzyć kolejne przykłady oksazolidynonów la - Id.

Stosowane w procesach według schematów 1 do 7 produkty wyjściowe są albo dostępne w handlu, bądź też mogą być wytworzone znanymi sposobami.

W zakres wynalazku wchodzą również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem związków o wzorze I, gdy występuje w nich grupa zasadowa, taka jak aminowa. Szczególnie korzystne są sole wytworzone z kwasów mineralnych (HCl, HBr, H₃PO₄, H2SO4 itd.), organicznego kwasu sulfonowego (kwas metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy itd.) i organicznych kwasów karboksylowych (kwas octowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, maleinowy, szczawiowy, itd., aminokwasy; kwasy węglowodanowe, takie jak glukonowy i galakturonowy, itd.). W zakres wynalazku wchodzą również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze I z zasadami, gdy występuje w nich grupa kwasowa, taka jak grupa kwasu karboksylowego, lub gdy R¹ oznacza grupę hydroksylową. Sołę takie obejmują następujące kationy, ale nie są do nich ograniczone: jony metali alkalicznych, takich jak potas, sód, lit; jony metali ziem alkalicznych, takich jak magnez łub wapń; jony amoniowe, takie jak amoniowy, tetrabutyloamoniowy i pirydyniowy.

Związki według wynalazku mogą być podawane doustnie, miejscowo i pozajelitowo. Zazwyczaj przeciwbakteryjnie skuteczna dawka składnika aktywnego mieści się w zakresie od około 0,1 do 100, bardziej korzystnie około 3 do około 50 mg/kg wagi ciała/dzień, w zależności od wagi, wieku i stanu pacjenta. Korzystnie dawka ta jest podawana w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie. Korzystny sposób podawania i wybór postaci użytkowej, zarówno w podawaniu pozajelitowym, jak i doustnym, zależeć będzie od okoliczności danej sytuacji, obejmujących rodzaj zakażenia (konkretne mikroorganizmy, które je wywołały i ich wirulencja), stopień zakażenia, wiek, wagę, płeć i ogólny stan zdrowia pacjenta. Jeśli chodzi o postaci użytkowe podstawionych troponem fenylooksazolidynonów o wzorze I, nie stanowią one nic niezwykłego i zazwyczaj stosuje się znane fachowcom w tej dziedzinie techniki farmaceutyczne postaci użytkowe odpowiednie do podawania pozajelitowego (roztwory, zawiesiny w oleju) i doustnego (tabletki, kapsułki, syropy, zawiesiny itd.).

Aktywność przeciwbakteryjną różnych związków według wynalazku in vitro przeciwko Staphylococcus aureus oznaczano metodami znanymi w technice i jest ona przedstawiona w tabeli I. Są to środki użyteczne do leczenia zakażeń u ssaków (ludzi i zwierząt, takich jak bydło, konie, owce, psy, koty itd.), wywołanych przez organizmy gram-dodatnie i beztlenowe. Podstawione troponem fenylooksazolidynony o wzorze I nadają się również do leczenia pacjentów zakażonych jednym lub więcej Mycobacterium spp. Szczególnie są one przydatne do leczenia pacjentów zakażonych M. tubercułosis i M. avium.

Podstawione troponem fenylooksazolidynony o wzorze I mogą być stosowane same lub w połączeniu z innymi przeciwbakteiyjnymi lub nieprzeciwbakteryjnymi środkami, co jest znane fachowcom w tej dziedzinie techniki.

Realizacja wynalazku.

Przykład przygotowawczy 1.Tri-n-butylo[(4-karbobenzyloksyamino)fenylojcyna

N-Karbobenzyloksy-4-bromoanilinę (308 g, 11,2 mmola) rozpuszczono w 50 ml bezwodnego THF i roztwór oziębiono do -78°C w łaźni suchy łód/aceton. Następnie przez 5 minut dodawano roztworu n-butyłolitu (1,6 M roztwór w heksanach, Aldrich, 23,52 mmola).

i75 782

Roztwór zabarwił się na intensywny żółty kolor. Roztwór mieszano przez i0 minut, po czym reakcję zakończono dodatkiem chlorku tri-n-butylocyny (3,83 g, ii,76 mmola). Żółta zawiesina stała się bezbarwnym roztworem. Po mieszaniu przez 3θ minut i ogrzaniu do -20°C, reakcję zakończono dodając nasyconego wodnego roztworu NH₄C (50 ml). Mieszaninę reakcyjną przelano do rozdzielacza wraz z 250 ml eteru i i00 ml wody. Mieszaninę wytrząsano, fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym Na2SO₄, przesączono i zatężono. Otrzymano olej, który oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano mieszaniną heksan/eter 20:i). Wyodrębniono 2,99 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

MS(EI): m/z (int. wzgl.): 460(25), 404(5), 9i(i00).

iH NMR (CDCb,) : <5 7,48 - 7,3i (m, 9H), 5,i9 (s, 2H), i,55 -1,47 (m, 6H), i,38 -1,26 (m, 6H), i,03 (t, 6H, J = 8,33 Hz), 0,877 (t, 9H, J = 7,26 Hz).

Przykła d p rzygotow awczy 2. N-(karbobenzyloksy)-4-(4-metoksy-5-okso1.3.6- cykloheptatrien-i-ylo)anilina

Tri-n-butylo[4-(karbobenzyloksyamino)fenylo]cynę (726 mg, i,4 mmola) rozpuszczono w i0 ml i,4-dioksanu i dodano 5-bromo-2-metoksycyklohepta-2,4,6-trien-i-onu (2i5 mg, i,0 mmoll- Wjrtworroną zaawesinę odgmzowano prrez twywoireeie podciśnienia i prrzdmuchanie N2 (3 razy). Następnie dodano chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II) jako katalizatora i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2. Przebieg reakcji monitorowano metodą TLC. Reakcja została zakończona po 2 godzinach. Następnie mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w 75 ml CH2C2 i mieszano z nasyconym wodnym roztworem KF (75 ml) przez i5 minut. Fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), po czym wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono. Otrzymano żółtą substancję stałą, którą oczyszczano metodą chromatografii krążkowej (eluując mieszaniną CHCl^EtOAc z 1% MeOH, i:i). Uzyskano 36i mg związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.

Temperatura topnienia: i93 - i95°C.

HMRS (El): [M]⁺, obliczono dla C22H19N2O4:36i,i3i4; znaleziono: 36i,i3ii.

Ή NMR (CDC3): δ 7,54 - 7,23 (m, 6H), 6,84 (d, 2H), 5,23 (s, iH), 3,98 (s, 3H).

Przykład przygotowawczy 3. N-(2-propenylo)-N-(karbobenzyloksy)-4(4-metoksy-5-okso-i,3,6-cyldoheptatrien-i-ylo)anilina

N-(karbobenzyloks)-4-(4-metoksy-5-akso-i,3,6-cykoheptatrien-i-ylo)anilinę (i95 mg, 0,54 mmola) zawieszono w 5 ml suchego THF i dodano 50% zawiesinę NaH w oleju. Zaobserwowano wydzielanie się gazu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia, pod N2, przez 20 minut, po czym dodano bromku alłilu i jodku tetra-n-butyloamonirwegr. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia pod N2. Po 3,5 godzinach TLC wykazała, że związek 6 został zużyty. Nadmiar NaH zużyto, dodając buforu fosforanowego o pH 7 (25 ml). Następnie mieszaninę przelano do rozdzielacza wraz z 25 ml wody. Fazę wodną ekstrahowano GH2C2 (2 x 25 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4. Otrzymany po zatężeniu fazy organicznej olej oczyszczano za pomocą chromatografii krążkowej (eluowano mieszaniną i% MeOH/CHCl3 {300 ml} i 2%o MeOH/CHC3 {i00 ml}). Otrzymano i98 mg związku tytułowego w postaci oleju, który zestalił się po odstaniu.

HRMS (El): [M]+, obliczono dla C25H23NO4: 40i,i627; znaleziono: 40i,i630.

'H NMR (CDCI3): <5 7,52 (dd, iH, J = i2,6 Hz), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,34 - 7,33 (m, 8H), 7,26 (dd, iH, J = i0,6 Hz), 6,845 (d, iH, J = i0,6 Hz), 5,93 (m, iH), 5,20 - 5,i8 (bs, 3H), 5,i5 - 5,i4 (m, iH), 4,32 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,99 (s, 3H).

Przykład przygotowa wczy4. (±)-5((iodometylo)-3[[4-(4~metoksy-5-ckso1.3.6- cykoheptatrien-i-ylo)fenylo]-2-oksazolidynon

N-(2-propenylo)-N-(karbobenzytoksy)-4-(4-metoksy-5-oteo-i,3,6-cykloheptatrieni-ylo)aniłinę (i80 mg, 0,449 mmola) rozpuszczono w 8 ml chloroformu i dodano J2 (285 mg, i,i2 mmola). Winno-purpurową mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia pod N2 Po 20 godzinach reakcji wartość TLC wykazała zużycie związku 7 i wytworzenie nowego i75 782

3i produktu o niższej wartości Rf. Mieszaninę reakcyjną przelano do rozdzielacza wraz z 50 ml CHCl3 i roztwór przemyto 20% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu (25 ml). Oddzielono fazę organiczną, wysuszono nad bezwodnym Na₂SO4, przesączono i zatężono, uzyskując związek tytułowy w postaci pomarańczowej substancji stałej, którą oczyszczano metodą chromatografii krążkowej (eluując 200 ml mieszaniny i% MeOH/CHCl3 i 200 ml mieszaniny 2% MeOH/CHCh). Wyodrębniono i39 mg związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.

Temperatura topnienia: i94 - i96°C.

Analiza. Obliczono dla CisHióNOJ: C, 49,45; H, 3,69; N, 3,20; znaleziono: C, 49,03;

H, 3,62; N, 3,00.

HRMS: obliczono dla CisHićNO^J: 437,0i26. Znaleziono: 437,0ii0.

^XH NMR (CDCl3): <5 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,55 (dd, iH, J = ii,5, i2,6 Hz), 7,52 (dd, 2H, J = 8,8, Hz), 7,34 (d, iH, J = i0,4 Hz), 7,28 (d, iH, J = ii,5 Hz), 6,88 (d, iH, J = i0,6 Hz), 4,79 (m, iH), 4,24 (t, iH, J = 8,9 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,855 (dd, iH, J = 9,2 Hz), 3,505 (dd, iH, J = i4,5 Hz), 3,395 (dd, iH, J = i0,4 Hz). „

Przykład przygotowawczy 5-(± )-5-(azydometylo)-3-[4-(4-metoksy-5-oksoI, 3,6-cykloheptatrien-1-ylc)fenyloj-2-cksazciidynon (±)-5-jjodometylo)-3-[4-(4-metoksy-5-okso-i,3,6-cykloheptatrien-i-ylo)fenylo]-2oksazohdynon (i25 mg, 0,286 mmola)rozpuszczono w 6 ml suchego DMF i dodano azydku sodu (93 mg, i,43 mmola) wraz z i8-korona-6- (i0 mg). Mieszaninę ogrzewano do 60°C pod N2, a przebieg reakcji monitorowano za pomocą TLC. Po 2 godzinach TLC wykazała, że związek 8 został zużyty. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto DMF. Uzyskaną pozostałość zawieszono w CHCl3 (75 ml), a sole usunięto przemywając wodą (2 x 30 ml). Fazę organiczną oddzielono i przemyto solanką (30 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Otrzymano i05 mg związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej. Produkt ten, jako wystarczająco czysty, stosowano dalej bez kolejnego oczyszczania.

Temperatura topnienia: i70 - i7i°C.

Analiza. Obliczono dla CisHieN-łO-t: C, 6i,36, H, 4,58; N, i5,90. Znaleziono: C, 6i,08; H, 4,52; N, i5,75.

HRMS: obliczono dla CieHi6N4O4: 352,ii7i. Znaleziono: 352,ii69.

iH NMR (CDCl3): 5 7,645 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,545 (dd, iH, J = i6, i2,5 Hz),.

7,5i5 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, iH, J = i2,5 Hz), 7,285 (dd, iH, J = i0,6 Hz), 6,88 (d, iH, J = i0,6 Hz), 4,84 - 4,85 (m, iH), 4,i6 (t, iH, J = 8,9 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,9i (dd, iH, J = 8,9 Hz), 3,755 (dd, iH, J = i3,2 Hz), 3,625 (dd, iH, J = i3,2 Hz).

Przykład przygotowawczy 6. Trimetylo(4-metoksy-5-okso-i,3,6-cykloheptatrien-i-ylo)cyna

Heksametylodicynę (305 mg, 0,930 mmola) rozpuszczono w 5 ml i,4-dioksanu i roztwór odgazowano usuwając gaz i przedmuchując N2 (3 razy). Dodano bromotroponu o wzorze 8-(schemat 2) (200 mg, 0,930 mmola) i chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II) (i6,3 mg, 2,5% mol.) jako katalizatora. W końcu mieszaninę odgazowano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem. Reakcję monitorowano metodą TLC. Mieszanina reakcyjna ściemniała po ogrzaniu. Po i,5 godziny TLC wykazała, że związek 8 został zużyty. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano czarny olej, który oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną EtOAc/CHCh z i% MeOH, i:i). Uzyskano związek tytułowy (239 mg) w postaci oleju, który zestalił się po odstaniu w chłodziarce.

Temperatura topnienia: 60 - 6i°C.

HRMS: Obliczono dla CuH^^O2Sn: 300,0i70. Znaleziono: 300,0i59.

Ti NMR (CDCL): δ 7,36 (d, iH, J = ii,8 Hz), 7,23 (d, iH, J = 9,6 Hz), 7,i5 (d. iH, J = ii,8 Hz). 6.725 (d, iH, J = 9,6 Hz), 3,94 (s, 3H), 0,32 (s, 9H, ⁿ⁹Sn J = i29,3 Hz, ⁿ⁷Sn J = 55,2 Hz, ¹¹⁵Sn J = 52,9 Hz).

175 782

Przykład przygotowawczy 7. Maślan (R)-[3-(3-fluorofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylojmetylu

Mieszaninę bromku litu (0,181 g, 2,08 mmola), tlenku tri-butylofosfiny (0,454 g, 2,08 mmola) i suchego o-ksylenu (10 ml) poddawano azeotropowemu suszeniu przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury poniżej temperatury wrzenia do gorącego roztworu dodano w ciągu 10 minut roztworu maślanu (R)-głicydylu (5,000 g, 34,68 mmola) i izocyjanianu 3-fhiorofenylu (4,755 g lub 3,96 ml, 34,68 mmola) w suchym o-ksylenie (10 ml) (podczas dodawania zaobserwowano nieznaczne wrzenie). Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan/octan etylu (6:1,4:1, a następnie 2:1). Otrzymano 8,758 g (90%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego syropu o następujących danych:

[a]o - 46,7° (c 1,0, CHC1₃)

IR (próbka w oleju mineralnym) 1758,1615,1591, 1498, 1229,1197,1169 cm'¹.

Ή NMR (CDCI3,300 MHz): ó 7,44 (dt, J = 11,2,2,3 Hz, IH), 7,34 (dt, J = 8,3,6,5 Hz, IH), 7,23 (ddd, J = 8,3,2,1,0,9 Hz, IH), 6,86 (dddd, J = 8,2,8,2,2,5,0,9 Hz, IH), 4,88 (m, IH), 4,39 (dd, J = 12,3, 3,8 Hz, IH), 4,32 (dd, J = 12,3, 4,7 Hz, IH), 4,13 (t, J = 9,0 Hz, IH), 3,82 (dd, J = 9,0, 6,1 Hz, IH), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 0,92 (t, J =

7.4 Hz, 3H).

MS m/z (intensywność względna) 281 (33,1, M⁺), 193 (9,9), 180 (3,3), 150 (28,7), 148 (68,6), 137 (59,3), 123 (41,7), 95 (38,3), 43 (100).

HRMS m/z 281,1068 (obliczono dla C14H16FNO4: 281,1063).

Analiza: Obliczono dla C14H16FNO4: C, 59,78; H, 5,73; N, 4,98. Znaleziono: C, 59,98; H, 5,72; N, 4,88.

Przykład przygotowawczy 8. (R)-3-(3-fluorofenylo)-5-(hydroksymetylo)2-oksazolidynon

Do roztworu maślanu (R)-[3-(3-fluorofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo)metylu (2,789 g, 9,91 mmola) w metanolu (10 ml) dodano w temperaturze otoczenia 25% wag. roztworu metanolanu sodu w metanolu (57 μΐ, 0,99 mmola). Po 45 minutach TLC (5% MeOH/CHCla) wykazała, że produkty wyjściowe zostały zużyte. Do mieszaniny reakcyjnej ostrożnie dodano 1N roztworu HQ (0,99 ml, 0,99 mmola), po czym zatężono pod próżnią. Po chromatografii surowego produktu na żelu krzemionkowym, z elucją najpierw mieszaniną heksan/octan etylu 1:1, a następnie octanem etylu, uzyskano 1,903 g (91%) związku tytułowego w postaci białej, substancji stałej, o następującej charakterystyce:

Temperatura topnienia 106,5 -107,5°C.

[a]_D -66,8°(c 1,1,CH₃CN)

IR (próbkaw oleju mineralnym) 3520,1724,1612,1590,1496,1428,1420,1232,1199 cm¹.

Ή NMR (CDC1₃, 300 MHz): <5 7,44 (dt, J = 11,3, 2,3 Hz, IH), 7,32 (dt, J = 8,3,

6.5 Hz, IH), 7,23 (ddd, J = 8,3, 2,1,1,0 Hz, IH), 6,84 (dddd, J = 8,2, 8,2, 2,5,1,0 Hz, IH), 4,77 (m, IH), 4,07 - 3,96 (m, 3H), 3,76 (dd, J = 12,7,3,9 Hz, IH), 2,44 (szeroki s, IH).

MS m/z (intensywność względna) 211 (100, M⁺), 180 (6,8), 136 (34,3), 124 (84,7), 95 (71,6).

HRMS m/z 211,0641 (obliczono dla Ci₀HioFN0₃:211,0645).

Analiza. Obliczono dla CioHioFN0₃: C, 56,87; H, 4,77; N, 6,63. Znaleziono: C, 56,85; H, 4,94; N, 6,56.

Enancjomeryczny nadmiar (en) alkoholu oksazolidynonowego określono poddając reakcji z kwasem (R)-(+)-a-(trifluorometylo)fenylooctowym (DCC, DMAP, CH2CI2, temperatura pokojowa), po czym badano widmo Ή NMR wytworzonego estru Moshera. Oszacowano, ze % ten wynosił > 95%.

Przykład przygotowawczy 9. (R)-3-(3-fhiorofenylo)-5-(hydroksymetylo)2-oksazolidynon

Roztwór N-(karbobenzyloksy)-3-fluoroaniliny (1,000 g, 4,08 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (10 ml) oziębiono w łaźni suchy lód/aceton do około -78°C, po czym dodano n-butylolitu. (1,87 ml 1,6 M roztworu w heksanach, 2,9i mmola). Następnie strzykawką dodano maślanu (R)-glicydylu (0,420 g lub 0,4i3 ml, 2,9i mmola) i kąpiel pozostawiono na noc, aż straciła ona funkcję chłodzącą i mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę otoczenia. Reakcję zakończono ostrożnie dodając nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, całą mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza z popłuczynami dichlorometanowymi i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując olej, który oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną i0% acetonitryl/chloroform zawierającą i% metanolu. Otrzymano 0,555 g (90% w odniesieniu do maślanu glicydylu) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej pod każdym względem identycznej z próbką otrzymaną, w opisanych uprzednio procedurach eksperymentalnych.

Przykład przygotowawczy 10. 4-metylobenzenosulfonian (R)-[3-(3-fluorofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu

Roztwór (R)-3-(3^fluc^rc^ie^r^y^lo)-^-(t^y^c^roksymetylo)-2-oksazolidynQnu (i,800 g, 8,52 mmola) w suchej pirydynie (10 ml) oziębiono do ok. 5^, po czym dodano chlorku p-toluenosulfonylu (1,706 g, 8,95 mmola). Roztwór pozostawiono w tej temperaturze na noc. TLC (mieszanina 5 % metanol/chloroform 1:1 lub heksan/octan etylu 1:1) wykazała, że materiały wyjściowe zostały zużyte. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (30 ml) i wytworzony osad zebrano przez sączenie próżniowe przez lejek ze spiekanego szkła o średniej porowatości. Zebrane substancje stałe starannie przemyto zimną wodą, wysuszono pod próżnią i rekrystallzowano z octanu etylu/heksanu, otrzymując 2,743 g (88%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o następujących danych:

Temperatura topnienia ii4 - ii5°C [a]* - 62,8° (c 1,0, CH3CN)

IR (próbka w oleju mineralnym) 1751, 1617, 1591, 1499 1415, 1362, 1227, 1202.1191, 117, 1093,967 cm⁴.

Ή NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (dt, J = 11,2,2,3 Hz, 1H), 7,36 Cd, J = 7,8 Hz, 2H), 7,33 (dt”, J = 8,3,6,6 Hz, iH), 7,16 (ddd, J = 8,3, 2Λ 1,0 Hz, 1H), 6,86 (dddd, J = 8,2,8,2, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 4,84 (m, iH), 4,29 (dd, J = 11,1, 4,1 HZ( 1H), 4,24{dd, J = 11,1, 4,6 Hz, iH), 4,10 (t, J = 9,1 Hz, 1H)„3,88 (dd, J = 9,2,6,0 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H).

MS m/z (intensywność względna) 365 (70,6 , 149 (i00), i22 (32,8), 9i (52,8).

HRMS m/z 365,0738 (obliczono dla C17H16FNO5S: 365,0733).

Analiza. Obliczono dla C17H16FNO5S: C, 55,88; H, 4,4i; N, 3,83. Znaleziono: C, 55,96; H, 4,38; N, 3,80.

Przykład przygotowawczy 11. Azydek (R)-[3-(3-fluorofenylo)-2-okso-5oksazolidynylo]metylu

Do roztworu sulfonianu (R)-3-(3-fluorofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo-4-metylobenzenu (2,340 g, 6,40 mmola) w suchym DMF (60 ml) dodano w temperaturze otoczenia stałego azydku sodu (3,331 g, 5i,23 mmola). Wytworzoną zawiesinę ogrzewano do 65°C przez

4,5 godziny, po czym oziębiono do temperatury otoczenia i pozostawiono na noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wodą, przeniesiono do rozdzielacza i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu przemyto dokładnie wodą, po czym wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano zasadniczo czysty związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. Odnotowani następujące dane:

Temperatura topnienia 8i - 82°C [a]d -136,5° (c 0,9, CHCL)

IR (próbka w oleju mineralnym) 2ii5, i736,_i6i4, i591, i586, i497, i422, i233, ii99, 1081,1049 cm⁴.

iH NMR (CDCI3,300 MHz): δ 7,45 (dt, J = 11,2,2,3 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 8,3,6,4 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J - 8,1,2,1, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (dddd, J = 8,2, 8,2, 2,:5, 1,0 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,09 (t- = 8,9Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 9,0, 6,2 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 13A 4,4 Hz, 1H).

i75 782

MS m/z (intensywność względna) 236 (59,0, M+), I79 (94,9), I36 (59,5), I22 (62,4), I09 (7i,8), 95 (I00), 75 (40,7).

HrMs m/z 236,0708 (obliczono dla C10H9FN4O2 236,0709).

Analiza: Obliczono dla Ci0H₉FN4O₂: C, 50,85; H, 3,84; N, 23,72. Znaleziono: C, 50,74; H, 3,76; N, 23,7i.

Przykład przygotowawczy 12. (S)-N-[[3-(3-fluorofenylo)-2-okso-5-oksazolidynyloimetylojacetamid

Do roztworu azydku (R)-[3-(3-fluorofenylr)-2-okso-5-oksaeo]idynylojmetylu (8,200 g, 34,7i mmola) w octanie etylu (i00 ml) dodano, pod azotem, i0% palladu na węglu (0,820 g). Następnie atmosferę zastąpiono wodorem (balon) przez kolejne odgazowywanie i napełnianie. Po mieszaniu przez i7 godzin pod wodorem TLC (mieszanina 5% metanol/chloroform) wykazała zużycie azydku. Atmosferę zastąpiono azotem, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano pirydyny (6 ml) i bezwodnika octowego (4,i ml, 43,40 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez i godzinę w temperaturze otoczenia, po czym przesączono przez Celit, przemywając wkładkę octanem etylu. Przesącz zatężono pod próżnią, a pozostałość zebrano w dichlorometanie. Po dodaniu eteru dietylowego wytworzył się osad. Po odstaniu przez noc w chłodziarce, substancje stałe zebrano przez sączenie próżniowe, przemyto zimnym heksanem i wysuszono pod próżnią, uzyskując 4,270 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. Kolejne 3,700 g uzyskano z roztworu macierzystego i całkowita wydajność wyniosła 9i%. Następnie surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 5% metanol/chloroform. Odnotowano następujące dane:

Temperatura topnienia i40,0 - i40,5°C [α ]d*- 6,6° (c iACHCL)

Przykła d p rzygotow awczy 13. (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-jodofenylo)-2-okso-5oksazolidynylojmetylojacetamid (S)-N-[[3-(3-fluozofenylo)-2-okso-5-oksazo]idynylo]metyl⁰]acera.mid (0,280 g, i, ii mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu octowego (20 ml) i kwasu trifluorooctowego (5 ml), po czym w temperaturze otoczenia dodano monochlorkujodu (2,343 g, i4,43 mmola). Ciemną czerwono-brązową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pod azotem. Stopniowo wytworzył się pomarańczowy osad. Po około 24 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym, a substancje stałe zebrano przez sączenie próżniowe przez filtr ze spiekanego szkła o średniej porowatości i przemyto Et₂O. Surowe substancje stałe rozpuszczono w gorącym chloroformie (dodano niewielką ilość metanolu, aby wspomóc rozpuszczenie), przeniesiono do rozdzielacza i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, 20% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując 0,295 g (70%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. Odnotowano następujące dane:

Temperatura topnienia i85,5 - i86,5°C [φ*⁵ - 37,6° (c i,0, DMF).

Przykład przygotowawczy 14. (±) -5-ackramidometylr-3-(4'-trimkrylocynofenylo)oksazolidyn-2-on

Roztwór heksametylodicyny (i,772 g, 5,4i mmola) i ((±))-5-acelamidometylo-3(4'-jodrfenylo)oksazolidyn-2-onu (i,840 g, 5,ii mmola) w 23 ml dioksanu na przemian trzykrotnie odgazowywano i wprowadzano azot. Następnie dodano chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II) (0,i55 g, 0,22 mmola) i układ znów trzy razy odgazowano i wprowadzano azot, po czym ogrzewano w temperaturze 96°C przez noc. Odparowano rozpuszczalniki i surowy produkt oczyszczano na średniociśnieniowej kolumnie z krzemionką (40 x 63 μ, 2,5 cm x 2,5 cm, z wypełnieniem, i% metanol/chloroform, obciążonej chlorkiem metylenu i eluowanej gradientem rozpuszczalników metanol/chloroform). Otrzymano i,i48 g (56,5%) żądanego produktu w postaci białej substancji stałej, o temperaturze topnienia i30 - i32°C, i 0,537 g (26,5%) produktu o nieznacznie mniejszym stopniu czystości.

i75 782 ¹H NMR (CDCls, 300 MHz): δ 7,48 (s, 4H), 6,7i (bt, J = 6,0 Hz, iH), 4,77 (ddd J = i3,2 Hz, J' =8,7 Hz, J = 4,5 Hz, iH), 4,05 (t, J = 9,0 Hz, iH), 3,80 (dd, J = 9,0 Hz, J' =6,6 Hz, IH), 3,63 (dd, J = 6,0 Hz, J' = 4,5 Hz, 2H), 2,0i (s, 3H), 0,28 (5, J = 27,0 Hz, 9H).

IR (próbka w oleju mineralnym, cm'¹): 3356 (m), I746 (s), I665 (s).

Widmo mas: m/e (ilość względna): 398 (8, M+), 383 (I00), 382 (36,9), 38i (75,3), 380 (29,0), 379 (42,7), 43 (23,i), 29 (27,5); dokładna masa obliczona dla ĆlaH^ί2O3Sn: 398,0650. Znaleziono: 398,662.

Analiza. Obliczono dla Ćl5H22N2O3Sn: C, 45,37; H, 5,58; N, 7,06. Znaleziono: C, 45,28; H, 5,5i; N, 6,87.

TLC: 5% metaool/cOk)rr!form: Re = 0,34.

Przykład, przygotowawczy 15. (R)-[3-(3,5-difluordfenylo)-2-okao-5-okaazolldnnylo]metanol

Roztwór N-karbobeoznlokay-3,5-difluoroaoilioy (i0,9 g, 30,0i mmola) w suchym THF (250 ml) oziębiono do -78°C, po czym przez I5 minut wtapiano n-BuLi (i9,7 ml, 3i,5i mmola). Mieszaninę mieszano -78°C przez i godzinę, po czym w ciągu I0 minut wkrooloon maślan (R)-(-)-glicynnlu (4,67 ml, 33,0i mmola). Mieszaninę mieszano w -78°C przez dalsze dwie godziny, po czym pozostawiono ją przez noc, aby powoli ogrzała się do temperatury pokojowej (i7 godzin). Przy tej temperaturze, mieszaninę rozcieńczono EtOAc (300 ml), po czym przemyto Ni-foCl (300 ml) i solanką (300 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono, po czym zatężooo pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując złocisty olej. Olej ten poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (250 g żelu krzemionkowego eluowanie gradientem 0 - 3% MeOH w mieszaninie i0% CHCN/CHCk). Otrzymano 6,82 g (99%) związku tytułowego w postaci woskowatej, białej substancji stałej o temperaturze topnienia 84 - 85'C. HRMS (M+) obliczono dla CWH9NO3F2 229,0550, znaleziono 229,0552.

Przykład przygotowawczy 16.p-tolunoosulfooian(R)-[3-(3,5-nifluorofnoyid)-2-okao-5-okaazolinyoyio]me1nlu (R)-[3-(3,5-difiuorr>fnoyio)-2-okso-5-okaazolinyoylo]metanol (4,68 g, 20,42 mmola) rozpuszczono w pirydynie (35 ml), po czym oziębiono do 0°C (łaźnia lodowa). Następnie do zimnego roztworu dodano chlorku o-tolunnoauleoonlu (4,67 g, 24,50 mmola). Mieszaninę mieszano w zimnym pomieszczeniu przez noc (i7 godz.). Następnego dnia rano wytrącono produkt dodając wody z lodem (i00 ml). Produkt oddzielono przez odsysanie próżniowe, po czym suszono przez noc pod wysoką próżnią (20 godz.). Otrzymano 7,46 g (95%) związku tytułowego w postaci białej proszkowatej substancji stałej o temperaturze topnienia ii0,5 - iii,5°C.

HRMS (M+) obliczono dla CnHisNOsFcS 383,0639, znaleziono 383,0639.

Przykład przygotowawczy 17. Azydek (R)-[3-(3,5-nifluoroeenylo)-2-okao5-okaazolldyonlo]metylu p-tolueoosulfoniao (R)-[3-(3,5-difluorofnnyio)-2-pkao-5-okaazolinnnylo]metniu (7,34 g, i9,5 mmola) rozpuszczono w suchym DMF (50 ml), po czym dodano stałego NaN3 (3,73 g, 57,44 mmola). Mieszaninę ogrzewano do 60°C przez 2,5 godziny, po czym pozostawiono do oziębinola do temperatury pokojowej przez noc (i7 godz.). W tym czasie TLC (6% CHiCN/CHCk, krótkie erile UV) wykazała, że reakcja została zakończona. Mieszaninę zatężono pod próżnią i uzyskano białawą substancję stałą. Surowy produkt rozpuszczono w EtOAc (i i), po czym przemyto wodą (400 ml). Część wodną ponownie ekstrahowano większą ilością EtOAc (5 x i00 ml). Połączooe ekstrakty organiczne przemyto znów wodą (400 ml) i raz solanką (400 ml). Następnie część organiczną wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężooo pod zmoiejszoonm ciśnieniem, otrzymując 4,45 g (9i%) związku tytułowego w postaci białawej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 96,5 - 98°C.

HRMS (M+) obliczono dla ĆloH8N4O2F2 254,6i5, znaleziono 254,0609.

175 782

Przykład, przygotowawczy 18. (S)-N-[[3-(3,5-difluorofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Azydek (R)-[3-(3,5-difluorofenyło)-2-okso-5-oksazolidynylo]metyłu (6,8 g, 26,75 mmola) rozpuszczono w suchym THF (50 ml) i następnie porcjami, w ciągu 30 minut, dodano trifenylofosfiny (10,52 g, 40,13 mmola). Po 2 godzinach TLC (10% MeOH/CHCl₃, krótkie fale UV) wykazała, że reakcja została zakończona. Następnie dodano wody, (11,57 ml, 642 mmola) i mieszaninę ogrzewano do 50°C przez 4 godziny. Po oziębieniu TLC (10% MeOH/CHCb, krótkie fale UV) wykazała, że reakcja nie została zakończona, wobec czego dodano jeszcze wody (2,9 ml). Po kolejnych 4 godzinach ogrzewania (50°C) stwierdzono, że reakcja zakończyła się. Mieszaninę następnie rozcieńczono CH2CI2 (300 ml) i produkt ekstrahowano do 2N roztworu HCl (3 xl50 ml). Warstwę kwasową starannie zobojętniono przez ostrożne dodanie 50% wag. NaOH do pH 14. Następnie zasadową fazę wodną ekstrahowano CH2CI2 (3 x 150 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,53 g (74%) białej krystalicznej substancji stałej. Surową aminę (4,53 g) rozpuszczono w CH2CI2 (100 ml) i pirydynie (10 ml). Roztwór oziębiono do 0°C (łaźnia lodowa) i wkroplono przez wkraplacz bezwodnik octowy (5,05 ml, 53,5 mmola). Mieszaninę mieszano pod N2 w temperaturze pokojowej przez noc (20 godzin). Następnego dnia rano TLC (5% MeOH/CHCty krótkie fale UV) wykazała, że reakcja zakończyła się. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (200 ml) i przemyto 2N roztworem HCł (200 ml), nasyconym roztworem NaHCO₃ (200 ml) i solanką (200 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym Na2SC>4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4,61 g (64% całkowitej wydajności) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 145 - 148°C.

HRMS (M⁺) obliczono dla C10H12N2O3F2 270,0816, znaleziono 270,0815.

P rzy kład przygotowawczy 19. (S)-N-[[3-(4-jodo-3,5-difluorofenylo)-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (S)-N-[[3-(3,5-difluorofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (1,25 g, 4,64 mmola) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (12 ml) i kwasie trifluorooctowym (3 ml) i dodano stałego J2 (4,52 g, 27,84 mmola). Wytworzony ciemnopurpurowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc (20 godzin). Prawie natychmiast z roztworu zaczęła wytrącać się pomarańczowa substancja stała. Następnego dnia rano mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (100 ml) i przesączono przez filtr szklany. Pomarańczową substancję stałą przepłukano jeszcze eterem (3 x 50 ml) i następnie rozpuszczono w ciepłym 10% roztworze MeOH/CHCl₃. Roztwór MeOH/CHCl₃ przemyto 20% Na2S2O₃ (100 ml), nasyconym roztworem NaHCO₃ (100 ml) i solanką (100 ml). Część organiczną wysuszono nad bezwodnym NazSOzj, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,31 g (71%) związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej o temperaturze topnienia 192 - 193°C.

HRMS (M⁺) obliczono dla CiaHnNaO^J 395,9784, znaleziono 395,9779.

Przykład przygotow a w czy 20. N-karbobenzyloksy-3,5-difluoroanilina

Do zawiesiny NaHCO₃ (13,01 g, 154,9 mmola) w suchym THF (200 ml) dodano powoli 3,5-difluoronitroaniliny (10 g, 77,45 mmola). Roztwór oziębiono do 0°C (łaźnia lodowa), po czym wkroplono chloromrówczan benzylu (22,11 ml, 154,9 mmola). Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię lodową i mieszaninę mieszano pod N2 przez 4 godziny. Po upływie tego czasu określono metodą TLC (15% EtOAc/heksan, krótkie fale UV), że reakcja zaszła całkowicie. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego roztworu NaHCO₃ (300 ml) i ekstrahowano w CH2CI2 (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (400 ml) i solanką (400 ml). Następnie warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym NaSC>4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując krystaliczny produkt pokryty bursztynowym olejem. Produkt ten poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (312 g SG), eluując 5 i 10% mieszaniną EtOAc/heksan. Otrzymano 20,6 g (100%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 86 - 87°C.

MS (M⁺) obliczono dla C14H11F2NO2 263, znaleziono 263.

i75 782

Przykład przygotowawczy21.N-aliiIc-N-karbobenzyloksy-3,5-difluoroanilina

N-karbobenzyloksy-3,5-difluoroanilinę (i0 g rozpuszczone w minimalnej ilości THF, 37,99 mmola) wkroplono do wstępnie oziębionej (0°C, łaźnia lodowa) zawiesiny NaH (60% w oleju, 2,28 g, 56,99 mmola) w suchym THF (i50 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w 0°C pod N2 przez 30 minut. W tej temperaturze dodano dwa katalizatory, (n-Bu)4NJ (i,0 g i0% wag.) i bromek allilu (4,93 ml, 56,99 mmola). Mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się powoli do temperatury pokojowej, mieszając przez noc pod N2 (i7 godzin). Następnego dnia rano metodą TLC (i5% EtOAc/heksan, krótkie fale UV) stwierdzono, że reakcja przebiegła całkowicie. Reakcję zakończono dodatkiem wody (i50 ml), po czym ekstrahowano do EtOAc (3 x i50 ml). Następnie połączone ekstrakty przemyto solanką (400 ml) i wysuszono nad bezwodnym Na2$O4. Po wysuszeniu roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żółty olej. Olej ten poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (250 g), eluując 5 i i0% mieszaniną EtOAc/heksan. Otrzymano i0,58 g (92%) związku tytułowego w postaci klarownego, bezbarwnego oleju.

MS (M+) obliczono dla Ci7Hi5F2NO2,303, znaleziono 303.

Przykład p rzygotow awczy 22. (±)-[3-13,5-difiuorofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylojjodometan

N-alliio-N-karbobenzyloksy-3,5-difluoroaniiinę (ii,5 g, 38,9 mmola) rozpuszczono w CHCh (i00 ml), a następnie potraktowano stałym J2 (i9,37 g, 76,i9 mmola). Wytworzony roztwór mieszano pod Ń2 w temperaturze pokojowej przez noc (20 godzin). Następnego dnia rano metodą TLC (i5% EtOAc/heksan, krótkie fale UV) stwierdzono, że reakcja przebiegła całkowicie. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CHO3 (200 ml) i przemyto 20% roztworem Na2S2O3 (250 ml) i solanką (250 ml). Następnie warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono, uzyskując złocisty olej. Olej ten poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (300 g), eluując i5 i 50% mieszaniną EtOAc/heksan. Otrzymano i2,67 g (98%) związku tytułowego w postaci kremowo zabarwionej substancji stałej.

HRMS (M+) obliczono dla CwH^JNO 338,9570, znaleziono 338,9572.

Przykład przygotowawczy 23. Azydek (±)-13-(3,5-difluorofenyio)-2-okso5 -oksazolidynylojmetylu (±)-13(13,5-dffluorofenylo)-2-oko)-5-oissazlolidynylo]jodometan (i2,64 g, 37,3 mmola) rozpuszczono w DMF (i00 ml), po czym dodano stałego NaN3 (7,28 g, iii,9 mmola). Wytworzony roztwór ogrzewano do 60°C pod N2 przez 2,5 godz., po czym pozostawicnc go przez noc do ochłodzenia się do temperatury pokojowej podczas mieszania (i6 godzin). Następnego dnia rano za pomocą TLC (6% CH3CN/CHCI3, krótkie fale UV) potwierdzono, że reakcja zakończyła swój przebieg. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (i000 ml), po czym ekstrahowano do EtOAc (3 x i50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto ponownie wodą (400 ml) i jeden raz solanką (400 ml). Następnie warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 9,4i g związku tytułowego w postaci bladożółtej substancji stałej, temperatura topnienia 72 - 73¾.

HRMS (M+) obliczono dla CDH8F2N4O2 254,06i5, znaleziono 254,06i7.

Przykład przygotowawczy 24. (±)-N-[13-(3,5-difhiorofenylo)-2-oksc-5oksazolidynylo]metylo]acetamid

Azydek (±)-[3-(3,5-dffluorofenylc)-2-okso-5-oksazαlidynylo]metyiu (2,36 g, 9,30 mmola) rozpuszczono w mieszaninie 5% MeOH/EtOAc (200 ml) i uzyskano klarowny żółty roztwór. Roztwór ten trzykrotnie odgazowano za pomocą N2, po czym potraktowano i0% Pd-C (460 mg, 20% wag.). Roztwór odgazowano ponownie (3 x) i z balonu wprowadzono H2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Po tym czasie stwierdzono za pomocą TLC (30% EtOAc/heksan, krótkie fale UV), że reakcja została zakończona. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i placek na celicie przemyto nadmiarem CH2CE Przesącz zatężono pod próżnią, uzyskując klarowny bezbarwny olej. Olej ten ponownie rozpuszczono w CH2CI2 (20 ml) i pirydynie (i0 ml), po czym traktowano i75 782 bezwodnikiem octowym (i,76 ml, i8,60 mmola). Mieszaninę mieszano pod N2 w temperaturze pokojowej przez noc (i7 godzin). Rano mieszaninę rozcieńczono EtOAc (i00 ml) i przemyto 2 N roztworem HCI (2 x i00 ml), nasyconym roztworem NaHCO₃ (i00 ml) i solanką (i00 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując białą substancję stałą. Produkt ten poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (i75 g), eluując gradientem 0,5 - 2% MeOH w mieszaninie i0% CHaC-N/CHCL. Uzyskano i,07 g (42%) produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia: i3i,5 - i32,5°C.

HRMS (M+) obliczono dla C12H12F2N2O3 270,08i6, znaleziono 270,08i0.

Przykład przygotowawczy 25. (±)-N-[[3-(4-jrdr-3,5-diflurrrfsnyIr)-2-rkir - 5-rkiazrIidynylr]mstylr] acetamid (±--N[[[3((3,5-iśf£hloroSenylo)-2-okso-5-oks^zloiidynylo]metyIo]acetamid (500 mg, i,85 mmola) rozpuszczono w kwasie octowym (5 mł), po czym dodano JC (i,8 g, ii,i mmola). Wytworzony czerwono-brązowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc (i7 godzin). Rano mieszaninę rozcieńczono eterem (50 ml), po czym przesączono przez filtr ze spieku szklanego. Pozostałą pomarańczową substancję stałą przemyto jeszcze eterem (3 x 30 ml), po czym rozpuszczono w gorącej mieszaninie i0% MeOn/CHCL, (i00 ml). Roztwór ten przemyto 20% roztworem Na2S2O3 (i00 ml), nasyconym roztworem NaHCO₃ (i00 ml) i solanką (i00 ml). Po wysuszeniu nad bezwodnym Na2SO4 warstwę organiczną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 387 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. Po 2 godzinach z przesączu wytrącił się jeszcze produkt. Roztwór zdekantowano i pozostałe substancje stałe przemyto eterem. Następnie te substancje stałe również rozpuszczono w ciepłej mśsszanjnśs i0% MeOm/CHCk (50 ml), po czym przemyto 20% roztworem Na2S2O3 (50 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując dodatkowe i42 mg związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej. Łącznie wyodrębniono 529 mg (72%) żądanego związku w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia i9i - i92°C.

HRMS (M+) obliczono dla Ci2HiiF2JN2O3 395,9784, znaleziono 395,9774.

Przykład przygotowawczy 26. (±)-N[[3[[4-(trmeylostenmylo)-3,5-difiuorofenylo]-2-okso-5-rksazoIidynylo)]metylo]acetαmid (+--^33((^000-3,5-difluorofenyIo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (i00 mg, 0,25 mmola) rozpuszczono w, i,4-dioksanie (i5 ml) i dodano heksametylodicyny (i65 mg, 0,50 mmola). Następnie mieszaninę trzy razy odgazowano N2 i dodano chlorku bis^rifenylofosfino^alladu (II) (9 mg, 0,0i25 mmola). Roztwór ponownie odgazowano (3x) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (ii0°C) przez 5 godzin. Po upływie tego czasu metodą TLC (i0% MeOH/ĆHĆ3, krótkie fale UV) stwierdzono zakończenie reakcji. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a resztkowy olej poddano chromatografu na żelu krzemionkowym (75 g), eluując gradientem 0,5- 5% mieszaniny rozpuszczalników MeGH/CHCb i otrzymano i05 mg (97%) związku tytułowego w postaci pienistej bladożółtej substancji stałej.

HRMS (M+) obliczono dla Ćl5H2oN2O3F2Sn 434,046i, znaleziono 434,0457.

Przykła d 1. (±)-N-[3-[4-[(4)metoksy-5-okso-1,3,6-cyklohepta(rien-1-y]o)fenylo]) 2)okso-5)oksazolidynylo]mstylr]ace(amid (±)-5-(<zydome'ylo)-3-[4)(4-metokiy-5-oksO)1,3,6)Cylkoheptatrien)1)ylo)fenylO)2oksazolidynon (i00 mg, 0,286 mmola) rozpuszczono w mieszaninie i0 ml EtOAc i 4 ml MeOH, stosując ultradźwięki i łagodnie ogrzewając. Pod strumieniem N2 dodano katalizatora (i0% Pd/C, 50 mg). Kolbę odgazowano i przedmuchano N2 (3 razy), po czym wprowadzono H2 z balona. Mieszaninę mieszano pod H2 przy ciśnieniu atmosferycznym, a postęp reakcji monitorowano za pomocą TLC. Po 3 godzinach TLC wykazała, że związek o wzorze 9 (schemat i) został zużyty. Mieszaninę reakcyną przesączono przez wkładkę z celitu, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Olej rozpuszczono w i0 ml CH2CI2 i dodano i ml pirydyny wraz z bezwodnikiem octowym (50 μΐ). Po i0 minutach i75 782 mieszaninę reakcyjną zatężono, uzyskując jasnożółtą substancję stałą, którą oczyszczano metodą chromatografii krążkowej (elucja mieszaniną CHCl3/MeOH, 1% - 5%, i00 ml każdego). Otrzymano 78 mg związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej.

Temperatura topnienia: 23i - 232°C.

HRMS: obliczono dla C^HzcNzOs: 368,i372. Znaleziono: 368,i364.

iH NMR: (CDCl3): δ 7,6i (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,53 - 7,5i (m, iH), 7,5i5 (d, 2H, J =

8,8 Hz), 7,34 (d, iH, J = ii,7 Hz), 7,3i-7,28 (m, iH), 6,97 (bt, iH), 6,89 (d, iH, J = ii,7 Hz), 4,82 (m, iH), 4,i2 (t, iH, J = 9,i Hz), 4,00 (s, 3H), 3,85 (dd, iH, J = 9,2 Hz), 3,67 3,65 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).

Przykła d 2. (±)-N-[3-[Φ-[(4-me10k3y-5-rkso-i,3,6-cyldoheprarrien-i-ylo)feny]o]2-okso-5-oksaeolidynylo]merylr]aceramid

T.rimerylo(4-metoksy-5-okso-1,3,6-cykloheprarrien-1-ylo)cynę (50 mg, 0,i67 mmola) rozpuszczono w 5 ml i,4-dioksanu i dodano jodku arylu (50 mg, 0,i39 mmola). Mieszaninę odgazowano przez usunięcie gazu i przedmuchanie N (3 razy). Następnie dodano katalizator, dichlorek bis(rzifenylofosfmo)palladu (i0 mg) i w końcu mieszaninę odgazowano. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod N2, a przebieg reakcji monitorowano metodą TLC. Po ogrzaniu mieszanina stała się homogeniczna. Po 5 godzinach TLC wykazała, że produkty wyjściowe zostały zużyte. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia, po czym przesączono przez wkładkę z celitu, usuwając z mieszaniny czarny Pd.

Roztwory macierzyste zatężono i uzyskano stałą pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografu krążkowej. Krzemionkę eluowano mieszaniną CHCb/MeOH (i% do 5%) w i00 ml porcjach. Frakcje zgodnie z TLC odpowiadające autentycznej próbce produktu o wzorze i0 (schemat 2) zebrano i zatężono, uzyskując żółtą pianę. Pianę tę rozpuszczono w niewielkiej objętości CH2C2, a po dodaniu eteru wytrąciła się substancja stała. Odsączono ją, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią, uzyskując 37 mg związku tytiuowego. Po porównaniu metodą TLC danych *H NMR i temperaturze topnienia, produkt ten okazał się identyczny z autentyczną próbką.

Przykład 3. (±)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-metoksy-5-okso-i,3,6-cykloheptarrien-1ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]aceramid

Jodek arylu o wzorze i9 (schemat 4) (50 mg, 0,i32 mmola) rozpuszczono w 4 ml i,4-dioksanu i dodano rropyłosranianu o wzorze ii (schemat 3) (43,5 mg, 0,i46 mmola). Mieszaninę odgazowano i przedmuchano N2 (3 razy) i dodano katalizatora Pd(Ph3P)₂Cl2 (9,3 mg). Mieszaninę odgazowano ostatni raz i ogrzano do wrzenia. Przebieg reakcji monitorowano metodą TLC. Po i8 godzinach TLCwykazała, że związek o wzorze i9 został zasadniczo zużyty. Mieszaninę zatężono, uzyskując brązową substancję stałą, którą rozpuszczono w i0% MeOH/CHCb i przesączono przez małą wkładkę z żelu krzemionkowego. Zatężony do substancji stałej produkt oczyszczano metodą chromatografii krążkowej, eluując mieszaniną CHCl3/MeOH (i% MeOH aż do 6% w 75 ml objętości). Wyodrębniono 40 mg związku tytułowego 20 w postaci białawej substancji stałej.

Temperatura topnienia: 200 - 20i°C.

Analiza. Obliczono dla C20H19FN2O5: C, 62,i7; H, 4,96; N, 7,25. Znaleziono: C, 60,62; H, 4,99; N, 6,98.

HRMS: Obliczono dla C20Hi9FN2O5: 388,i278; Znaleziono: 386,i27i.

ii NMR: (CDCb): δ 7,55 (d, iH), 7,42 (m, 4H), 7,205 (d, iH, J = i0,5 Hz), 6,82 (d, iH, J = i0,5 Hz), 6,i0 (bt, iH), 4,82 (m, iH), 4,09 (t, iH, J = 9,00 Hz), 3,85 (m, iH), 3,70 (m, 2H), 2,04 (s, 3H).

Następujący przykład stanowi reprezentatywną procedurę rugowania aminą przykładowych podstawionych grupą metoksylową związków o wzorze Ia - c.

Przykła d 4. (±)-N[[[2-okso-3-[4-[5-okso-4-(fenylometylo)amino]-i,3,6-cykloheprarrien-1-ylo]feny]o]-5-oksazolidyny]o]metylo]aceramid (±)-N-[3-[4-[(4-mktoksy-5)Okso-i,3,5)Cykloheptatrien-i-ylo)fenylo])2-okso-5oksazo]idyny]o]mety]o]acktamid (25 mg, 0,07 mmola) zawieszono w mieszaninie i,5 ml benzyloaminy i 5 ml suchego toluenu. Mieszaninę ogrzewano do łagodnego wrzenia pod

I75782 chłodnicą zwrotną pod N2. Po I6 godzinach TLC wykazała, że związek o wzorze I0 (schemat 2) został zużyty. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i rozcieńczono I5 ml eteru. Odsączono osad i przemyto eterem. Jasnożółte substancje stałe wysuszono pod próżnią. Uzyskano 32 mg związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 239 - 240°C.

Analiza. Obliczono dla C26H25N3O4: C, 70,4i; H, 5,68; N, 9,47. Znaleziono: C, 70,06; H, 5,67; N, 9,4i.

HRMS: Obliczono dla C26H25N3O4: 443,i845; Znaleziono: 443,i859.

Ή NMR: (CDCb): δ 7,66 - 7,54 (m, 3H), 7,465 (d, IH), 7,48 - 7,32 (m, 7H), 7,27 (d, IH, J = ii,5 Hz), 6,70 (d, IH, J = ii,5 Hz), 4,80 (m, IH), 4,63 (s, 2H), 4,i2 (T,iH, J = 9,i Hz), 3,85 - 3,80 (m, iH), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 2,02 (s, 3H).

Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie 4, ale zastępując benzploaminę odpowiednią aminą, wytworzono następujące związki:

(±)-N-[[2-okso-3-[4-[5-okso-4-[(dletylo)rmino]-1,3,6-cykloheptrtrien-2-ylo]fenplo]5-oksaZoKdyπylo]metylo]rcetam1d

Temperatura topnienia: I64 - I65°C.

Obliczono dla C23H27N3O4:409,200i; Znaleziono: 409,i994.

¹H NMR: (CDCb): δ 7,57 - 7,46 (m, 3H), 7,37 - 7,24 (m, 3H), 6,97 (d, iH, J = i2,2

Hz), 6,655 (d, IH, J = ii,2 Hz), 4,82 (m, IH), 4,i2 (t, IH, J = 9,0 Hz), 3,88 - 3,83 (m, IH). (Tj-N-fP-okso^-lA-^-okso^-l^-hydrokkyetylolaminoj-i^^-cykloheptatnen-iylo]fenplo]-5-oksadol1dynylo]metylo]acetrm1d Temperatura topnienia: 2i2 - 2I3°C.

HRMS: Obliczono dla C2iH23N3O5: +Hi: 398,i7i6; Znaleziono: 398,i735. iH NMR: (CDCI3): 6 7,55 - 7,43 (m, 6H), 7,20 (d, IH, J = ii,5 Hz), 4,78 - 4,87 (m, IH), 4,i0 (t, iH, J = 9,0 Hz), 3,86 - 3,84 (m, iH), 3,66 (bt, TH), 3,53 (bt, 2H), 2,03 (s, 3H). (±)-N-[[2-okso-3-[4--[5-okso-(4-morfolmylo)-i,3,6-cykloheptatrien-i-yio]fenylo]-5oksazolidynylojmetylojacetamid

Temperatura topnienia: 23i - 232°C.

HRMS: Obliczono dla C23H25N3O5:423,i794. Znaleziono: 423,i785.

iH NMR: (CDCl3): δ 7,585 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,485 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,38 (d, IH,

J = i2,5 Hz), 7,225 (dd, IH, J = i0,7 Hz), 7,i2 (d, IH, J = i2,5 Hz), 6,775 (d, IH, J = i0,7 Hz), 6,ii (bt, IH), 4,8i (m, IH), 4,i0 (t, IH, J = 9,i Hz), 3,90 (bt, 4H, J = 4,6 Hz), 3,835 (dd, IH, J = 9,i Hz), 3,70 - 3,67 (m, 2H), 3,39 (bt, 4H, J = 4,6 Hz), 2,04 (s, 3H).

(±)-N-[[2-okso-3-[4-[5-okso-4-[(cyklopropylormrao]-1,3,6-cykloheptrtrien-1ylo]fenylo]-5-oksazolidynylo]metplo]acetamid

Temperatura topnienia: 233 - 234°C.

MS (El): m/z (intensywność względna) 393[M+] (68), 337(3i), 222(30), i8i(34), 42(i00).

iH NMR: (CDCl3): δ 7,88 - 7,48 (m, 6H), 7,i95 (d, IH, J = i2,i Hz), 7,i25 (d, IH, J = 10,8Hz), 4,8i (m, IH), 2,65 - 2,62 (m, iH), 2,0i (s, 3H), i,0i - 0,95 (m, 2H), 0,73 -0,68 (m, 2H).

(Tj-N-llż-oksso-S-l^-l^-okso^-l^-karboksyaldehydojpiperazpnyłopi^^-cykloheptatrien-i-ylo]fenylo]-5-oksazolidpnylo(metylo]aceta.mid

Temperatura topnienia: 255 - 257°C (rozkład).

MS(El): m/z (intensywność względna) 450[M+] (5), 406(86), 56(i00).

^lH NMR: (CDCb): δ 7,6i - 7,57 (m, 2H), 7,5i - 7,42 (m, 3H), 7,28 - 7,23 (m, IH), 7,i8 (d, iH, J = i2,5 Hz), 6,82 (d, iH, J = i0,7 Hz), 6,73 (bt, iH), 4,ii (t, iH, J = 9,0 Hz), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 4H), 3,40 (bt, 3H), 3,32 (bt, iH), 3,09 (bt, iH), 2,03 (s, 3H).

(Tj-N-^-okso^-^-^-okso^-l^-propenylo^minobi^^-cykloheptatrien-iylo]fenylo-5-oksadolidpnplo]metylo]acetam1d

Temperatura topnienia: 2i3 - 2i5°C.

HRMS: Obliczono dla C22H23N3O4:393,i688. Znaleziono: 393,i673.

^XH NMR: (CDCb): δ 7,62 - 7,43 (m, 6H), 7,255 (d, iH, J = i2,i Hz), 6,645 (d, iH,

J = ii,0 Hz), 6,00 - 6,63 (m, iH), 5,29 - 5,26 (m, iH), 4,8i (m, iH), 4,ii (t, iH, J = 9,0 Hz), 4,06 (m, 2H), 3,87 - 3,8i (m, iH), 3,68 - 3,66 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).

175 782

4i (±)0^-[[2-o]aro-3-[4-[5-okso-4-[pirolldyo-1-yld]-1,3,6-cnkloOeptatrien-l-yio]fenylo]-5-dkaazolidnoylo]me1nlo]acetamin

Temperatura topnienia: 230 - 23i°C.

HRMS: C23H25N3O4: 407,i845. Znaleziono: 407,i859.

¹H NMR: (CDCI3): δ 7,555 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,455 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,345 (dd, iH, J = i0,i Hz), 7,26 (dd, iH, J = 11,3 Hz), 6,98 (d, iH, J = i2,1 Hz), 6.78 (bt, iH), 6,445 (d iH, J = i1,2 Hz), 4,79 (m, 1H), 4,10 (t, iH, J = 9,0 Hz), 3,825 (dd, iH, J = 9,0 Hz), 3,69 (bs, 6H), 2,03 (s, 3H), i,98 (bs, 4H).

(±)-N-[[2-oksn-3-[4-[5-okao-4-(4-mntylooioerazyn-1-ylo)-1,3,6-hyklΩheptatrieo-1yld]fnoylo]-5-okaazolldyoylo]me1nlo]acntamin

Temperatura topnienia: 204 - 206°C.

HRMS: Obliczono dla Ć24H28N4O4:436,2ii0. Znaleziono: 436,2ii7.

iH NMR: (CDCI3): δ 7,575 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,475 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,375 (dd,

1H, J = 12,5 Hz), 7,255 (dd, 1H, J = 10,7 Hz), 7,10 (d 1H, J = 12,5 Hz), 6,80 (d, iH, J = 10,7 Hz), 6,17 (bt, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,10 (t, iH, J = 9,0 Hz), 3,835 (dd, iH, J = 9,0 Hz), 3,72 - 3,61 (m, 2H), 3,43 (bt, 4H, J = 4,80 Hz), 2,62 (bt, 4H, J = 4,80 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

(±)-N-[[2-okso-3-[4-[5-okso-4-[(cykldpeotylo)amioo]-'1,3,6-cykloheptatrieo-1nio]feoyio]-5-dkaazollnyoylo]metylo]ahntamid

Temperatura topnienia: 208 - 2i0°C.

HRMS: Obliczono dla C24H27N3O4:42i,200i; Znaleziono: 42i,i987.

¹H NMR: (CDCb): δ 7,61 - 7,44 (m, 6H), 7,20 (d 1H, J = 12,0 Hz), 6,7i (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,00 (m, 1H), 3,865 (dd, 1H, J = 10,0 Hz), 3,68 - 3,66 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,81 -1,68 (m, 6H).

(±)-N-[[2-okao-3-[4-[5-pSao-4-[(Oiperazyo-1-ylo]-1,3,6-cykłoOeotatrien-i-ylo]fennlo]-5-okaazolidnoylo]metylo]acetamid

Temperatura topnienia: > 300°C

HRMS: Obliczono dla C23H26N4O4:422,1954; Znaleziono: 422,1964.

Ή NMR: (CDCl3): δ 7,585 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,485 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,395 (dd, 1H, J = 12,5 Hz), 7,255 (dd, iH, J = 108 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 6,815 (d ffl, J = 108 Hz), 6,70 (bt, 1H), 4,8i (m, iH), 4,11 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,854 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 3,68 (m, 2H), 3,38 (bt, 4H, J = 4,8 Hz), 3,08 (bt, 4H, J = 4,8 Hz), 2,03 (s, 3H).

(±)-N[[22-okso~3-[4-[5-oSao-4-[(n-butyio)a.mion]-1,3,6-cykloheptatrieo-1-ylo]feoyio ]-5-oksazolidnoylo]metylo]acetamin

Temperatura topnienia: 197 - · 198°C.

HRMS:

¹H NMR: (CDCl·,): δ 7,58 - 7,45 (m, 6H), 7,22 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 1i,0 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,1i (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,835 (dd, 1H, J = 9,i Hz), 3,68 (m, 2H), 3,36 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,78 -1,74 (m, 2H), 1,53 - i,74 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

(±)-N-[[2-okso-3-44-[5-okso-4((cis-3,5-nimetyiopiperazyn-1-ylo)-1,3,6-cykloOeptatrien-1-ylo]eeonlo]-5-okaazolidyoylo]metnlo]ahetamid

Temperatura topoleoia: 142 - 144°C.

MS(EI): m/z (intensywność względna) 450 [M+] (45), 380 (54), 366 (43), 367 (53), 84 (100).

¹H NMR: (CDCI3): δ 7,585 (d 2H, J = 8,8 Hz), 7,475 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,355 (dd, 1H, J = 12,5 Hz), 7,215 (dd, 1H, J = 10,8 Hz), 7,10 (d iH, J = 12,5 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 10,8 Hz),

6,12 (bt,1H),' 4,80 (ni' iH),4,1i (, 1H J = 91,0 Efe)' 3,89 - 3,81 3H)' ^,^9 - 3,47 (ni' 2H), 3,16 (m, 2H), 2,45 (bt, 2H, J = 112,4 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,i8 (d, 6H, J = 6,30 Hz).

(±)-N-[[2-okso-3[[4-[5-okro-4-[pioerydno-i-ylo]-i,3ι6-cyIdoheotatrien-1-ylo]feoyio]-5-okaazollnynylo]metylo]acetamln

Temperatura topnienia: 211 - 212°C.

HRMS: Obliczono dla C24H27N3O4: 421,2001; Znaleziono: 421,2007.

*H NMR: (CDCh): δ 7,565 (d 2H, J = 8,8 Hz), 7,465 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 12,4 Hz), 7,195 (dd, 1H, J = 10,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 10,8 Hz),

175 782

6,25 (bt, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,835 (dd, 1H, J = 9,0 Hz), 3,72 - 3,61 (m, 2H), 3,41 - 3,39 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,74 -1,72 (m, 6H).

(±)-N-[[2-okso-3-[4-[5-okso-4-(3-metylopiperazyn-1-ylo)-1,3,6-cykloheptatrien-1ylo]fenylo]-5-oksazolidynylo]metyio]acetamid

Temperatura topnienia: 189 - 191°C.

HRMS: Obliczono dla C24H23N4O4: 436,2110; Znaleziono: 436,2110.

*H NMR: (CDCls): δ 7,575 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,485 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,395 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 7,255 (dd, 1H, J = 10,7 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,11 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,86 - 3,83 (m, 3H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,50 (bt, 1H, J = 10,4 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 6,3 Hz).

(±)-N[[[2-okso-3-[4-[5-olso--4--(3-hydrc)ksypirolidyn-1-ylo)-1,3,6-cykloheptatrien-1ylo]fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Temperatura topnienia: 223 - 224°C.

HRMS: Obliczono dla C23H25N3O5 + H1: 424,1872; Znaleziono: 424,1900.

1H NMR: (CDCI3): δ 7,495 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,395 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 6,465 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,09 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,99 - 3,95 (bd, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 3H), 3,67 - 3,66 (m, 2H), 2,93 - 2,88 (m, 1H), 2,07 (bs, 2H), 2,03 (s, 3H).

Przy kła d 5. (±)-N-[[3-[4)(etoksy-5)Okso-1,3,6-cykoheptatrien-1)ylo)fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo-metylo] acetamid

Do zawiesiny (±)-N-[[3-[4-(4-metoksy)5)OksO)1,3,6)Cykoheptatrien-1-ylo)fenylo]-2okso^-oksazolidynylojmetylojacetamidu (0,100 g, 0,27 mmola) w absolutnym etanolu (10 ml) dodano katalitycznej ilości wodorku sodu (5 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym). Mieszaninę ogrzewano pod azotem do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i w ciągu tego czasu stała się ona homogenicznym roztworem. Po 15 minutach wrzenia roztwór oziębiono do temperatury otoczenia i zaobserwowano wytrącenie się substancji stałej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym, a substancje stałe zebrano przez odsączenie. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 0,088 g (85%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej o następującej charakterystyce:

, Temperatura topnienia: 228 - 229°C.

¹H NMR: (CDCfe, 300 MHz): δ 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,24 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,80 (bt, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,19 (t, 1H, J = 8,9 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 9,0 Hz, 6,8 Hz, 1H), 3,75 - 3,60 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,56 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

MS m/z (intensywnośćwzględna) 382 (36,5, M+), 338(55,0), 310 (26,3), 254(26,8), 226 (100,0).

HRMS m/z 382,1536 (obliczono dla C21H22N2O5:382,1529).

Przykład 6. (S))N-[[3-[3-fluoro-4)(4-metoksy)5-okso-1,3,6)Cykloheptatrien-1ylo)fenylc])2-okso)5-oksazolιϊdynylo]metylo]acetamid

Zawiesinę opisanego powyżej (S))N-[[3-(3-fluorO)4-jodcfenylo)-2-okso-5-oks£Zo]idy) nylojmetylojacetainidu (4,200 g, 11,11 mmola) i (4)metoksy-5-okso-1,3,6-cyklcheptatrien) 1-ylo)trimetylocyny (4,150 g, 13,88 mmola) w 1,4-dioksanie (50 ml) odgazowano przez naprzemienne usuwanie gazu i przedmuchiwanie azotem. Dodano chlorku bis(trifenylofo) sfino)palladu (II) (0,545 g, 0,78 mmola) i mieszaninę reakcyjną znowu odgazowano, po czym ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia pod azotem. Po 3 godzinach TLC wykazała, że pewna ilość jodku pozostała jeszcze nie zużyta. Dodano więcej reagentu cynowego (0,400 g, 1,34 mmola) i katalizatora palladowego (0,100 g, 0,14 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 20% metanol/chloroform, przesączono przez Celit i zatężono pod próżnią. Surowy stały produkt roztarto z mieszaniną dichlorometan/eter dietylowy, przesączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 4,200 g (98%) związku tytułowego. Odnotowano następujące dane:

Temperatura topnienia: 227 - 228°C.

[α ]_D* + 39,5° (c 0,9, DMF).

175 782

Alternatywnie, w warunkach opisanych w TR 7246-92-050 dla wytwarzania analogicznego produktu racemicznego, opisany powyżej jodek oksazolidynonowy można przekształcić w (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(trimetyiostannylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid. Podstawiony cyną produkt przejściowy (0,180 g, 0,43 mmola) i 5-bromo-2-metoksycyklQhepta-2,4,6~trien-1-on (0,103 g, 0,48 mmola) rozpuszczono w suchym DMF (3 ml) i wytworzony roztwór odgazowano przez naprzemienne usuwanie gazu i wprowadzanie azotu. Dodano chlorku bis(trifenylofosfino)paUadu (II) (0,015 g, 0,02 mmola), ponownie odgazowano i ogrzewano mieszaninę do 80°C przez 2 godziny. TLC wykazała, że pozostało jeszcze trochę związku wyjściowego, a więc dodano więcej katalizatora palladowego (0,015 g) i ogrzewano mieszaninę przez następne 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientem mieszaniny rozpuszczalników metanol/chloroform i otrzymano 0,096 g (57%) związku tytułowego, pod każdym względem identycznego z produktem otrzymanym powyżej przedstawionym sposobem.

Przykła d 7. ^j-N-^S-okso-jA-^metoksyG-okso-I^ó-cykloheptatrien-I-ylojfenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Roztwór (±)-5-aceramidometyło-3-(4--rrimetylocynofenylo)oksazolidyn-2-onu (1,172 g, 2,95 mmola) i 6-bromo-2-metok5ycyklohepta-2,4,6-trien-1-onu (0,677 g, 3,13 mmola) w dioksanie (50 ml) na przemian trzy razy odgazowywano i napełniano azotem. Dodano chlorku bis^nfenylofosfinojpalladu (II) (0,200 g, 0,28 mmola). Układ ponownie trzy razy odgazowano i napełniono azotem i ogrzewano przez noc do temperatury 90°C. Reakcja nie została zakończona, dodano więc jeszcze 0,103 g katalizatora palladowego (0,15 mmola), i układ ponownie kolejno cztery razy odgazowywano i napełniano azotem. Po ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dwie godziny, mieszaninę przesączono przez wkładkę z ziemi okrzemkowej, którą dokładnie przemyto chlorkiem metylenu i metanolem. Rozpuszczalniki odparowano uzyskując surowy produkt, który poddano oczyszczaniu na średniociśnieniowej kolumnie z żelem krzemionkowym (40 x 63 μ, 2,5 cm x 26 cm, wypełniona mieszaniną 1% metanol/chloroform, obciążona chloroformem i eluowana gradientem mieszaniny rozpuszczalników metanol/chloroform). Otrzymano 0,889 g (82% wydajności) żądanego produktu w postaci białej substancji stałej. Produkt ten następnie rekrystallzowano z acetonu i otrzymano 0,557 g (51,2%) białej substancji stałej, o temperaturze topnienia 213 - 214°C, do analizy.

Ή NMR: (CDC3, 300 MHz): δ 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,02 (bt, J = 6,0 Hz, 1H), 4,81 (m, 8 liniU 1H), 4,12 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 9,0 Hz, J = 6,9 Hz, 1H), 3,74 (ddd, J = 14,7 Hz, J' = 6,0 Hz, J = 3,3 Hz, 1H), 3,46 (dt, J = 14,7 Hz, J' = 6,0 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H).

i³C NMR (75,47 MHz, CDC3): 23,11, 41,93, 47,46, 56,34, 72,00, 111,63, 118,25, 129,52,132,17,135,72,137,97, 138,75,148,91,154,38,16^,1^, 170,63,179,38.

IR (próbka w oleju mineralnym, cm⁴): 3307 (m), 1739 (s), 1649 (m), 1592 (s), 1575 (s), 1561 (s).

Widmo mas: m/e: (abundacja względna): 368 (9,8, M+), 340 (32,3), 296 (24,1), 240 (26,5), 237 (20,5), 212 (100), 199 (34,3), 85 (37,6), 56 (28,2), 43 (29,5), 29 (34,1); masa właściwa obliczona dla C20H20N2O5: 368,1372. Znaleziono: '68,1385.

Analiza: obliczono dla C20H20N2O5: C, 65,21; H, 5,47; N, 7,60. Znaleziono: C, 64,79; H, 5,28; N, 7,60.

TLC: 5% metanol/chloroform: Rf = 0,21.

Przykład 8. (±)-N-[[3-[4-(3-metoksy-4-okso-1,3,6-cy]k[oheptatrien-1-ylo)fenylo]2-Qkso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, Ic

Roztwór (±)-5-acelamidometyło-3-(4'trrimetylocynQfenylo)oksazolidyn-2-oru (0,352 g, 0,89 mmola) i ^bromo^-metoksycyllohepta^i^trien-i-onu (0,200 g, 0,93 mmola) w acetonitrylu (25 ml) trzy razy na przemian odgazowywano i napełniano azotem. Następnie dodano chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II) (0,076 g, 0,11 mmola) i układ znowu trzy razy odgazowywano i napełniano azotem. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym przesączono przez wkładkę z ziemi okrzemkowej,

I75782 którą starannie przemyto chlorkiem metylenu. Rozpuszczalniki odparowano i otrzymano surowy produkt, który oczyszczano na średniociśnieniowej kolumnie z żelem krzemionkowym (40 x 63μ, 2,5 cm x 26 cm, wypełniona mieszaniną i% metanol/chloroform, obciążona chloroformem i eluowana gradientem mieszaniny rozpuszczalników metanol/chloroform). Otrzymano 0,277 g (85 %) żądanego produktu w postaci żółtej substancji stałej. Produkt ten rekrystalizowano z acetonu i wody i uzyskano 0,i23 g (35%) żółtej substancji stałej, o temperaturze topnienia i07 - ii0°C.

_z ^JH NMR: (CDCl, 300 MHz): ó 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,3i (m, IH), 7,20 (dd, J = ^0 Hz, J' = 0,9 Hz', iH),’7,02 (dd J 7,5 Hz> = 0,9 Hz iHó 24 S IH) 6,07 (t, J- 6,0 Hz, 1^))-^,^3 (m, 9 pasm, 1H), 4,13 ((, J=9,0Hz, liH, 3,99 (s, 3H), 3,87 (dd, J=9 0 Hz, J' = 6,9 Hz, iH), 3,74 (ddd, J = i4,7 Hz, J' = 6,3 Hz, J=3,6 Hz, iH), 3,66 (dt, J = i4 7 Hz J' =60 Hz, IH), 2,04 (s, 3H). ’ ’ ’ ¹³C NMR (75,47 MHz, CDCl₃): 23,i2, 4i,96, 47,55, 56,37, 72,09, ii4,39, ii8,55, i26,#7, i28,39, I35,41, i36,5^ I38,13, I39.06, I45,78, i54,^ I64,53, i71,09, i79,84.

lR (próbka w oleju mineralnym, cm⁴): 3469 (br), 3288 (br), i745 (s), i662 (m).

Widmo mas: m/e: (abundancja względna): 368 (72,4, M+), 296 (33,3), 237 (35,9), 236 (34,3), 2i2 (I00), i99 (56,8), 85 (53,8), 44 (30,3), 43 (50,i); masa właściwa obliczona dla C20H20N2O5:368,i373. Znaleziono: 368,i384.

Analiza obliczono dla C20H20N2O5: C, 65,2i; H, 5,47; N, 7,60. Znaleziono: C, 62,05; H, 5,74; N, 7,09.

TLC: 5% metanol/chloroform: Rf = 0,i7.

Przykład 9. (±)-N-[33-[4-[4-(2-propenyio)ammc-3-okso-1,4,6-cykloheptatrien-1yio]fenyio]-2-okso-5-cksazolidynylo]metyio]acetamid (Ib)

Roztwór podstawionego metoksytroponem oksazolidynonu (0,077 g, 0,2i mmola) i ahiloaminy (3,5 ml, 46,6 mmola) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, pod azotem, przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, uzyskując surowy materiał, który' oczyszczano na i000 μ płytce do preparatywnej TLC (eluowanej trzy razy mieszaniną 3% metanol/chlorek metylenu). Otrzymano żądany związek z ilościową wydajnością w postaci żółtej substancji stałej. Produkt ten następnie oczyszczano na kolejnej płytce do preparatywnej TLC (250 μ, eluowana trzy razy mieszaniną 75% aceton/chlorek metylenu) i otrzymano 0,033 g (40%) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia i69 - i7i°C, wraz z 0,026 g (32%) nieznacznie mniej czystego produktu.

'li NMR: (CDCb, 300 MHz): δ 7,59 (bs, 4H), 7,47 (bt, J = 6,0 Hz, IH), 7,40 (d, J = i,8 Hz, IH), 7,25 (t, J = I0,5, IH), 6,88 (dd, J = i0,5 Hz, J' = i,8 Hz, IH), 6,5i (d, J = i0,5 Hz, IH),

6,i3 (bt, J = 6,0 Hz, IH), 5,94 (m, I0 linii, IH), 5,29 (m, 2H), 4,8i (m, 9 linii, IH), 4,i2 (t, J = 9,0 Hz, IH), 4,03 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 9,3 Hz, J' = 6,9 Hz, IH), 3,73 (ddd, J = i4,7 Hz, J' = 6,0 Hz, J = 3,3 Hz, IH), 3,64 (dt, J = i4,7 Hz, J' = 6,0 Hz, IH), 2,04 (s. 3H).

^tóC NMR (75,47 MHz, CDCI3): 0,01,23,I3,4i,88,45,15,47,53,7i,95, I08,21, ii7,57, ii8,23, i23,59, I28,78, I3205, i35,4, I37,81, I39,38, I54,06, I55,16, i70,^^, I75,i6.

IR (próbka w oleju mineralnym, cm⁴): 3348 (m), 3293 (m), I745 (s), I662 (s), i589 (s).

Widmo mas: m/e: (abundancja względna): 39, (I00, M+), 394 (24,7), 265 (i8,7), I52 (ii,0), 56 (33,0), 44 (i4,6), 43 (22,9), 29 (3i,3); masa właściwa obliczona dla C22H23N3O4: 393,i688. Znaleziono: 393,i685.

Analiza: obliczono dla C22H23N3O4: C, 67,i6; H, 5,89; N, i0,68. Znaleziono: C, 64,74;

H, 5,74; N, 9,83.

TLC: 2,5% metanol/chloroform x 2: Rf = 0,36.

Przykład 10. (±)-N-[33-[4-[4-(4-morfolinylo)-3-oksc-1,4,6-cykloheptatrien-1yk>]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (Ib)

Roztwór podstawionego metoksytroponem oksazolidynonu (0,078 g, 0,2i mmola) i morfoliny (0,3 ml, 3,43 mmola) w 3,5 ml toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalniki odparowano i surowy materiał oczyszczono na płytce do preparatywnej TLC (I000 μ, eluowanej dwa razy mieszaniną 3% metanol/chlorek metylenu) i otrzymano z ilościową wydajnością żądany produkt w postaci żółtej substancji

175 782 stałej, którą dalej oczyszczano na kolejnej płytce do TLC (250 μ, eluowanej trzy razy mieszaniną 75% aceton/chlorek metylenu) i uzyskano 0,050 g (56%) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia 143 - 144°C, wraz z 0,016 g (18%) nieznacznie mniej czystego produktu.

^XH NMR: (CDC1₃, 300 MHz): <5 7,60 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,08 (t, J = 10,8 Hz, IH), 6,93 (dd, J = 10,8 Hz, J' = 1,8 Hz, IH), 6,66 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,30 (bt, J = 6,3 Hz, IH), 4,80 (m, 10 linii, IH), 4,11 (t, J = 9,0 Hz, IH), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,84 (dd, J = 9,3 Hz, J' = 6,9 Hz, IH), 3,70 (ddd, J = 14,7 Hz, J' = 6,0 Hz, J = 3,3 Hz, IH), 3,64 (dt, J = 14,7 Hz, J' = 6,0 Hz, IH), 3,37 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,03 (s 3H).

ⁿCNMR (75,47 MHz, CDCb): 0,01, 23,13, 41,98, 47,50, 49,09, 66,71, 72,01,117,43, 118,26,127,85,128,59,132,92,134,95,138,34,147,58,154,32,159,57,171,11,181,55.

IR (próbka w oleju mineralnym, cm⁴): 3307 (m), 1731 (s), 1658 (m), 1563 (s).

Widmo mas: m/e: (abundancja względna): 423 (100, M j, 424 (27,0), 380 (17,9), 379 (23,9), 364 (23,8), 280 (28,5), 152 (18,8), 86 (34,7), 56 (23,8), 29 (23,3); masa właściwa obliczona dla C23H25N3O5:423,1794. Znaleziono: 423,1814.

Analiza obliczono dla C23H25N3O5: C, 65,23; H, 5,95; N, 9,92. Znaleziono: C, 63,83; H, 5,90; N, 9,66.

TLC: 5% metanol/chloroform: Rf = 0,29.

Przykład 11. (S)-N-[[3-[4-(4-metoksy-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)-3,5-difluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynyło]metylo]acetamid

Addukt tris(dibenzylidenoacetono)dipailad(0)-chloroform (450 mg, 0,492 mmola) i trifurylofosfinę (460 mg, 1,969 mmola) mieszano razem przez 5 minut w 1,4-dioksanie (25 ml), po czym dodano (S)-N-[[3-(4-jodo-3,5-difluorofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylojacetamidu (1,3 g, 3,28 mmola). Po odgazowaniu roztwór trzy razy przedmuchano N2 i dodano (4-metoksy-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)trimetylocyny (1,47 g, 4,92 mmola). Roztwór ponownie odgazowano (3x), po czym przez 12 godzin pod N2 ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (110°Ć). Po oziębieniu TLC (10% MeOH/CHCb, krótkie fale UV) wykazała, że reakcja uległa zakończeniu. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem po czym ponownie rozpuszczono w CH2CI2 (100 ml). Roztwór ten mieszano nad wodnym roztworem KF (100 ml) przez 45 minut, po czym rozdzielono. Część organiczną przemyto solanką (100 ml), po czym wysuszono nad bezwodnym Na^Oą. Po wysuszeniu przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brązową substancję stałą. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (175 g żelu krzemionkowego, z wypełnieniem 10% CH3CN/CHCI3, eluowanie gradientem 1-5% MeOH w 10% CH3CN/CHCI3) i otrzymano bladożółtą substancje stałą. Substancję tę rekrystalizowano przez rozpuszczenie w mieszaninie OŁCi^MeOH i roztarcie z eterem i uzyskano 907 mg (68%) związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej o temperaturze topnienia 129°C (rozkład).

HRMS (M⁺) obliczono dla C20H18N2O5F2 404,1184, znaleziono 404,1183.

Przykła d 12. (±)-N-[[3-[4-(4-metoksy-5-okso-l,3,6-cykłoheptatrien-l-ylo)-3,5-difluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (±)-N-[[3-[4-(trimetylostannyIo)-3,5-difluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylojacetamid (80 g, 0,185 mmola) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (5 ml), po czym dodano 5-bromo-2-metoksytropolonu (49,5 mg, 0,230 mmola). Po odgazowaniu roztworu 3 razy N2 dodano chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (Π) (28 mg, 0,040 mmola). Roztwór ponownie odgazowano (3 x), po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (110°C) przez 5 godzin. Ponieważ reakcja jeszcze nie zakończyła się, dodano więcej katalizatora (28 mg, 0,040 mmola) i po odgazowaniu (3 x), roztwór ponownie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. W tym czasie reakcja nie uległa jeszcze zakończeniu, trzeci raz powtórzono więc powyższy proces zwiększą ilością świeżego katalizatora (28 mg). W końcu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (50 ml). Roztwór w CH2CI2 przemyto wodnym roztworem KF (75 ml) i solanką (50 ml). Po wysuszeniu nad bezwodnym Na^Oą warstwę organiczną przesączono i zatężono pod i75782 zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pienistą substancje stałą. Substancję tę oczyszczano najpierw metodą preparatywnej TLC (5% MkOH/GHCl-), po czym stosując chromatografię krążkową (eluowanie gradientem 0 - 5% MeOH w mieszaninie i0% CH3CN/CHC]3). Otrzymano 7 mg (9%) związku tytułowego w postaci substancji stałej.

HRMS (M+) obliczone dla C20HisF2N2O5:404,ii84, znaleziono: 404,ii83. (±)-N-[-3((4j-jodo-3,5-difluorofenylo)-2-okso-5-oksίoroiicfynylo]mery]o]acetamid (250 mg, 0,63i mmola) rozpuszczono w i,4-dioksanie (i5 ml) i dodano stannylotroponu (226 mg, 0,757 mmola). Po trzykrotnym odgazowaniu roztworu N2 dodano chlorku bislrifenylofosfinr)palladu (Ii) (70 mg, 0,i0 mmola). Roztwór ponownie odgazowano (3 x), po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (ii0°C) przez 7 godzin. W tym czasie reakcja nie została zakończona, dodano więc świeżego katalizatora (70 mg, 0,i0 mmola), i po ponownym odgazowaniu (3 x), roztwór znowu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w C^C! (50 ml). Roztwór CHCk przemyto wodnym roztworem Kf (40 ml) i solanką (40 ml). Po wysuszeniu nad bezwodnym Na2SO4 warstwę organiczną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pienistą brązową substancję stałą. Substancję tę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (i00 g), eluując gradientem rozpuszczalników 0 - i0% MeOH w mieszaninie i0% CH3GN/CHG- i uzyskano zanieczyszczony produkt. Produkt ten oczyszczano metodą preparatywnej TLC (5% MeOH/CHCl3) i otrzymano 72 mg (28%) związku tytułowego w postaci białawej substancji stałej o temperaturze topnienia 2i8°C (rozkład), identycznej pod każdym względem z produktem wytworzonym opisanym powyżej sposobem.

Klucz do nazw związków

1. (±)-N-[[3-[4-(4)mktoksy-5-oksr-1,3,6)Cyklohepratrien-1-ylo)fknyl(r]-2)Oksr)5oksaeolidynylo]metylo]acetamid

2. Aj-N-lp-J^^dietyloamino^-okso-i^ó-cykloheptatrien-i-ylofenyloi^-okso5)oksazolidynylormetylo]acetamid

3. (±)-N-[[2-okso-3-[4)·[5)Okso-4)[(fenylomety]o)amino]-1,3,6-cykloheptatrien)1) y]o]fenyl<r])5)Oksaeo]idynylo]metylo]acetamid

4. (±)-N-[[3-[4-[4-[(2-hydroksyetyloramino]-5-okso-1,3,6)Cykloheptatrien)1-ylo]fe) nylo)2)okso-5)rksaeolidynyló]metylo]ackta.mid

5. (±)-N-[[3-[4)[4)(4)morfo]ino)-5-okso-1,3,6)Cykloheptarrien-1)ylo]fenylo]-2-oksO) 5-oksaaolidynylo]metylo]aceramid

6. ( ± )-N[[[3-[4-(4l··<tyk]opropyloamino-5-oksO)1,3,6)Cykloheptatrien-1-ylo]fenylr)2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

7. (±)-N-[[3-[4^[4)(4·)formylo-1)piperazynylo)-5-okso-1,3,6-cykloheptatrien-1-ylo]fenylo])2)okso)5)oksaeolidynylo]mktylo]acetamid

8. (±)-N-[[3-[4)[4)(2-propeny]oamino))5-oksO)1,3,6)Cykloheptatrien-1)ylo]fenylo])2okso-5-rksazolidynylo]mety]o]acetamid

9. (±)-N-[[3-[4)[4-(i-pirolidynylor-5-olβ5o-1,3,6)cyklohepratrien)1-ylo]feny]o])2okso-5-oksaerlidynylo]mety]o]acetamid

10. (±)-N-[[3-[4-·[4)(4-mety]o-i-piperazynylo)-5-oksO)1,3,6)Cyklohepratrien-1-ylo]fenyloiAoksoAoksazolidynyloimetyloiacetamid

11. (±)-N-[[3-[4-(4-cyk]opentyloaminO)5-okso-1,3,6)Cyklohepratrien-1)ylo]feny]o]-2okso-5)oksaaolidynylo]mety]o]acetamid

12. (±)-N-[[3-[4)[4-(1-piperaeynylo)-5-okso-1,3,6-cykloheptatrikn-1)ylo]fenylo])2oksoUroksazolidynyloimetyloiacetamid

13. (±)-N-[[3-[4-[4)(4)buty]oamino-5-oksO)1,3,6)Cyklohepratrien-1)ylo]fenylo]-2okso-5-oksaaolidynylo]mety]o]acetamid

14. (±)-N-[-3-[4-[4-(cis-3,5-dimetylo-1-piperaeynylo)-5-okso-1,3,6-cykloheptatrien1)ylo]fenylo]-2-okso-5-oksaeolidynyło]metylo]acetamid

175 782

15. (±)-N-[[3-[4-[4-(1-piperydynylo)-5-oksQ-1)3,6-cykloheptatrien-1-ylo]fenylo]-2okso^-oksazolidynylojmetylo^cetamid

16. (±)-N-[[3-[3-fiuoro-4-(4-metoksy-5-okso-1,3,6-cykloheptatrien-1-ylo)fenykł]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

17. (±)-N-[[3--4-[4-(3-metylo-1-piperazynyllł)-5-okso-1,3)6-cykloheptatrren-1-ykł]fenylo^-okso-S-oksazolidynyloJmetytojacetamid

18. (±)-N-[43-44-[4-(3-hydΓoksy-1-plΓolidytlylo)-5-okso-1,3,6-cykloheptatrien-1ylofenytoj^-okso-S-oksazolidynylojmetylojacetamid

19. (S)-N-[[3-fUuoΓO-[4-(4-metQksy-5-okso-1,3,6-cykloheptatrien-1-ylo)fenylo]-2okso-5-oksazolidyny^metylojacetamid

20. (±)-N-[[3-44-(4-metoksy-3-oksQ-1,4,6-cyk[oheptatrien-1-ylo)fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo^etylo^cetamid

21. (± )-N---3--4-(3-metoksy-4-oksQ-1,3)6-cykloheptatrien-1-ylo)fenylo]-2-ok.so-5oksazolidynyiojmetylojacetamid

22. (±)-N-[[3-[4-(4-etoksy-5-okso-1,3,6-cykloheptatriεn-1-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

23. (±)-N-[3-[4--4-(3-ammo-1-pirQlldynylo-5-okso-1,3,6-cykloheptatrien-1-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

24. (±)-N-[[3--4-[4-(1-metyloetQksy)-5-okso-1,3,6-cykloheptatrien-1-ylo]fenylo]-2okso-ó-oksazolidynylojmetylo^cetamid

25. (S)-N-[[3- [4-4-(4-morfolino)-5-oksQ- i^^cykoheptatrien-i-ylofenylo] -2-okso5-oksazolidynylo]metylojacetamid

26. (±)-N-[[3-44-44-(2-propenyloa.mmo)-3-Qkso-1,4,6-cyldoheptatrien-1-ylo]fenylQ]2-okso-5-QksazQlidynylQ]metylQ]acetamid

27. (±)-N--43-44-44-44-πłOffoirlyk>)-3-oksQ-1,4)6-cyldoheptatrien-1-ylo]fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, oraz

28. (±)-N-[[3-4(4-metolκy-5-okso-1,3,6-cykloheptatrien-1-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

29. (±)-N--43-44-[4-(2-propynyloaminQ)-3-okso-1)4,6-cyldoheptatrien-1-ylo]fenylo]2-okso-5-oksazQ]idynylo]metylo]acetamid

30. (±)-N-[[3-44-44-[(mełoksykarbonylQ)metylo]amino]-5-okso-1,3,6-cykloheptatrien-1-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

31. (±)-N-[[3-[4-(4-metyloamιinQ-5-okso-1,3,6-cykloheptatrien-1-ylo)fenylQ]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

2. (±)-N-[[3-[4--4-(2)5-dihydro-lH-piiol·ll-iloQ-5-c>kso--l3,ó-cykluheptalrrernll ylo]fenylo]-2-okso-5-Qksazolidynylo]metylo]acetamid

33. (±)-N--[3-[4-[4-(2-propenyloksy)-5-okso-1)3,6-cyldoheptatrien-1-ylo]fenylo]-2Qkso-5-oksazolidynylQ]metylo]acetamid

34. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(2-propynyloamino)-5-okso-1,3,6-cykłoheptatrien-1-ylo]fenylQ]-2-Qkso-5-QksazQlidynylQ]metylQ]acetamid

35. (±)-N-[[3-44-44-(2--metoksyetoksy)-5-QksQ-1,3,6-cykloheptatrien-1-ylo]fenylo]-2okso-5-Qksazolidynylo]metylQ]acetamid

36. (S)-N--[3-[3-fluoro-4-[(4-morfolmo)-5-okso-1_J3,6-cykloheptatrien-1-ylo]fenylo]2-okso-5-oksazQlidynylo]metylo]acetamid i7S782

Tabela i

Minimalne stężenie hamujące w ^g/ml in vitro
Numer związku	Stephilococcus aureus UCr9213	Streptococcus pyogenes UCR i52
Związek i	2	0,25
Związek 2	4	i
Związek 3	>64	4
Związek 4	4	0,5
Związek 5	2	0,5
Związek 6	2	0,5
Związek 7	4	0,5
Związek 8	2	0,5
Związek 9	4	i
Związek i0	2	0,i2
Związek ii	4	i
Związek i2	8	0,25
Związek i3	2	0,5
Związek i4	8	0,5
Związek i5	2	i
Związek i6	i	0,25
Związek i7	8	0,25
Związek i8	4	i
Związek i9	i	0,25
Związek 20	4	0,5
Związek 2i	64	8
Związek 22	4	0,5
Związek 23	i6	0,25
Związek 24	4	i
Związek 25	2	0,5
Związek 26	2	i
Związek 27	4	i
Związek 28	i
Związek 29	2	0,5
Związek 30	4	i
Związek 3i	2	0,25
Związek 32	32	4
Związek 33	4	i
Związek 34	i	0,25
Związek 35	4	i
Związek 36	2	0,5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe ppdstawione troppnem pochodnefenylooksazzhddnonowe o dworce w którym R¹ oznacza:

   (a) wodór (b) (Ci-Cs)alkii ewentualnie podstawiony jednym łub więcej następującymi podstawnikami:

   F, Ci, Oydroksy, aikrkayi, acyioksyi (c) (C3-C6)cnklnaikii (d) grupę aminową (e) grupę (Ci-C8)allkioaminową (e grupę (Cl-C8)diaikilkamioową (g) grupę (Cl-C8)aJkkkani

   R2 i R³ są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej:

   (a) wodór (b) fluor (c) chlor (d) (Ci-C8)alkil (e) trielunrnmn1ni (e hydroksyl (g) (Cl-C8)alkokanl (O) grupę nitrową (i) grupę aminową z zastrzeżeniem, że gdy obydwa R^z i są inne niż wodór, wtedy R^z i R^J są takie same;

   R⁴ jest wybrany z grupy obejmującej

   R

   Γ75782 gdzie R. i Ra są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej (Ci-C₈)alkil ewentualnie podstawiony chlorem, fluorem, hydroksylem, (Ci-Csjalkoksylem, grupą aminową, grupą (Ci-Cs)alkiloaminową, grupą (C1-C₈)dialkiloaminową;

   R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, OR⁶, SR⁶, NHRr i NR7r¹²; r6 oznacza (a) wodór (b) (C1-C8)alkil podstawiony ewentualnie jednym lub więcej chlorowcami (c) (Cx-C8)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-C8)alkiloaminową, (C1-C8)dialkiloaminową (d) (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi i grupami aminowymi, alkiloaminowymi, dialkiloaminowymi (e) (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej (Ci-C8)alkoksylami (f) (C2-C8)alkenyło(Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-Cjalkiloaminową, (Ci-C₈)dialkiioaminową (g) (C2-C8)alkinylo(Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-Ci)alkiloaminową, (Ci-C8)dialkiloaminową (h) (C2-C8)acyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, (Ci-C^alkiloaminową, (Ci-C^dialkiloammową (i) fenylo(Ci-C8)alkil ewentualnie przy fenylu podstawiony grupą aminową, (Ci-C8)alkiloaminową, (Ci-C8)dialkiloammową (j) pirydylo(Cl-C8)alkii ewentualnie przy pirydylu podstawiony grupą aminową, (Ci-C8)alkiloammową, (Ci-C8)dialkiloaminową (k) grupę aminową ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma (Ci-C6)alkilami;

   R⁷ oznacza (a) wodór (b) (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem chloru, fluoru, grupami hydroksylowymi, aminowymi, (Ci-C8)alkiloammowymi, (Ci-C8)dialkiloaminowymi, fenylowymi, pirydylowymi, (Ci-C8)alkoksylowymi, (Ci-C8)alkoksykarbonylowymi (c) (C3-C8)€ykloalkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-C8)alkiloammową lub (Ci-C8)dialk^oaminową (d) grupę aminową (e) grupę (Ci-C8)alkiloaminową (f) grupę (Cl-C8)dialkiioaminową (g) hydroksyl (h) (Ci-C8)alkoksyl (i) (C2-C8)a]kenylo (Ci-Cio)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-C4)alkiloaminową, (Ci-C4)dialkiloammową (j) (C2-C8)alkmylo(C1-C10)al]kl ewentualnie podstawiony grupą aminową, (C1-Gt)alkiloaminową, (Ci-C4)dialkiloaminową;

   R⁸ oznacza (a) wodór (b) (Ci-Oa&il (c) (G3-C8)cyk]oa]ki] (d) (Ci-Oacyl (e) (Ci-Csjalkoksykarbonyl (f) (Ci^jalkilosulfonyl

   R9 i Ri mogą być takie same lub różne i oznaczają (a) wodór (b) (Ci^alkfl Rⁿ oznacza (a) wodór (b) hydroksyl (c) (Ci-C8)alkoksyl (d) grupę aminową (e) grupę alkiloaminową (f) grupę (Ci-C8)dialkiloammową (g) (Ci^^lkA ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Gl-C4)a]kilraminową i (Ci-Cydialkloaminową;

   Ri2 oznacza (Ci-Oalkil·, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i hydraty.
2. 2. Zwwązek wedhig zastrz. li o vworze

   Λ

   A.

   H

   NBCOR¹ w którym Ri oznacza (a) wodór (b) (Ci-C8)allin ewentualnie podstawiony jednym lub więcej następującymi podstawnikami:

   F, Cl, hydroksyl, alkoksyl, acyloksyl, (c) ^-Ocyktoalkil (d) grupę aminową (e) grupę (Gl-C8)a]ki]oaminową (f) grupę (Ci-C8)diallkloaminową (g) (Ci-C8)alkoksyl

   R2 i R³są takie same łub różne i są wybrane z grupy obejmującej:

   (a) wodór (b) fluor (c) chlor (d) (Ci-C8)alkil (e) tzifluozomery] (f) hydroksyl (g) (Ci-C₈)alkoksyl

   175 782 (h) grupę nitrową (i) grupę aminową z zastrzeżeniem, że gdy obydwa R² i R³ są inne niż wodór, wtedy R² i R³ są takie same; R⁵ jest wybrany z grupy obejmującej wodór, OR⁶, SR⁶, NHR⁷, ’

   0 N— i NR⁷R¹²;

   R⁶ oznacza (a) wodór (b) (Cr-Cgjalkil podstawiony ewentualnie jednym lub więcej chlorowcami (c) (C1-C8)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-C8)a^loamnową, (Ci-C8)dialkiloaminową (d) (C1-C8)alkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi i grupami aminowymi, alkiloaminowymi, dialkiloaminowymi (e) (C1-C8)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej (Ci-C8)alkoksylaim (f) (C2-C8)alkenylo(C1-Cs)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-C8)alkiloaminową, (Ci-Cs)dialkiioaminową (g) (C2-C8)alkinylo(C1-C8)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-Ci)alkiloaminową, (Ci-Cgjdialkiioaminową (h) (C2-C8)acyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, (Ci-C8)alkiloaminową, (Ci-C4)dialkiloaminową (i) fenylo (Ci-C8)alkil ewentualnie przy fenylu podstawiony grupą aminową, (Ci-Cs)alkiloaminową, (Ci-Cgjdialkiioaminową (j) pirydylo (Ci-C8)alkil ewentualnie przy pirydylu podstawiony grupą aminową, (Ci-Cgjalkiloaminową, (Ci-C8)dialkiloammową (k) grupę aminową ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma (Ci-C6)alkllami;

   R7oznacza (a) ' wodór (b) (Ci-Cs)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem chloru, fluoru, grupami hydroksylowymi, aminowymi, (Ci-C8)alkiloaminowymi, (Ci-Cgjdialkiloaminowymi, fenylowymi, pirydyiowymi, (Ci-C8)alkoksylowymi, (Ci-C8)alkoksykarbonylowymi (c) (C3-C8)cykloalkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-Cs)alkiloaminową lub (Ci-Cs)dialkiloaminową (d) grupę aminową (e) grupę (Ci-C8)alkiloaminową (f) grupę (Ci-C8)dialkiloaminową (g) hydroksyl (h) (Ci-C8)alkoksyl

   175 782 (i) (C2-C₈)alkenylo(C>-Cio)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-CJalkilo aminową, (Ci-Cjdialkiloaminową (j) (C2-Ce)alkinylo(Ci-Cio)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-CJalkilo aminową, (Ci-CjdialkUoaminową;

   R⁸ oznacza (a) wodór (b) (Ci-C8)alkil (c) (C2-C8)cykloalkil (d) (Ci-C8)acyl (e) (Ci-C8)alkoksykarbonyl (f) (Ci-C8)alkilosulfonyl

   R91 Rio mogą być takie same lub różne i oznaczają (a) wodór (b) (Ci-C8)all^

   Ri oznacza (a) wodór (b) hydroksyl (c) (Ci-C8)alkoksyl (d) grupę aminową (e) grupę alkiloaminową (f) grupę (Ci-C8)tdalkiioaminową (g) (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-CJalkiloaminową (Ci-CJdialkiloaminową;

   Ri² oznacza (Ci-C8)alkil.
3. 3. Związek według weasttz. 2, wybrany z grnpy obejmojącej (±)-N-[[3-[4-(4-metoksy-5-okso-I,3,6-cyldoheptatrien-I-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazol1dpnylo]metylo]acetnm1d, (±)-N-[[3-[4-(4-dietploamino-5-okso-1,3,6-cylUoheptatrien-1-ylo)fenylo]-2-okso-5oUsadol1dynylo]metylo]rcetam1d, (±)-N-[[2-okso-3-[4-(5-okso-4-[(fenylometylo)ammo]-1,3,6-cpUloheptatrien-lylo)fenylo]-5-oksazolldpnylo]metylo]acetam1d, (±)-N-[[3-[4-[4-(2-hpdroUsyłtylo)amino]-5-okso-1,3,6-cyUloheptrtrien-1-ylo)fenylo]-2-ΌUso-5-oUsrzolidynylo]metylo]acetam1d, (±)-N-[[3-[4-[4-(4-morfolino)-5-okso-1,3,6-cyIUoheptatrien-1-ylo]fenplo]-2-oUso5-oksadolidynylo]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[4-(4-cpklopropyloam1no-5-oUso-1,3,6-cy^Uoheptrtrien-1-ylo)fenylo]-2oUso-5-oUsrdol1dpnplo]metplo]acetam1d, (±)-N-[[3-[4-[4-(4-formplo-1-p1perrzpnylo)-5-oUso-1,3,6-cyUloheptatrien-1-ylo]fenylo]2-oUso-5-oUsadol1dpnylo]metylo]acetnm1d, (±)-N-[[3-[4-[4-(2-propenyloamino)-5-okso-1,3,6-cyUloheptatrien-1-ylo)fenylo]-2okso-5-oUsndol1dpnylo]metplo]acetnm1d, (±)-N-[[3-[4-[4-(l-pigolidpnylo)-5-oUso-1,3,6-cylUoheptatrien-1-ylo)fenylo]-2-oUso5-oUsndolldynylo]metplo]acetam1d, (±)-Ń-[[3-[4-[4-(4-metplo-1-pipegazynylo)-5-oUso-1,3,6-cyklσheptatgien-1-ylo)fenylo]-2-oUso-5-oUsrzol1dynylo]metplo]rcetam1d, (±)-N-[[3-[4-(4-cpUlopentploam1no-5-oUso-1,3,6-cplUoheptatrien-1-ylo)fenylo]-2oUso-5-oUsadolldynylo]metylo]acetnm1d, (±)-N-[[3-[4-[4-('1-piperrzpnylo)-5-okso-1,3,6-cykloheptatrien-1-ylo)fłnylo]-2-okso

   5-oUsrzolidynylo]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[4-(4-betyloammo-5-oUso-1,3,6-cyUloheptrtrien-1-ylo)fenylo]-2-oUso5-oUsazolidynylo]metplo] acetamid, (±)-N-[[3-44-[4-(cis-3,5-dimetylo-1-pipegrzynylo)-5-oUso-1,3,6-cyUlohłptrtrieni-ylo^enylo^-okso^-oksazolidynylo^etylo^cetamid,

   175 782 (±)-N-[[3-[4-[4-(l-piperydynylo)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo]fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-metoksy-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2okso-5-oksazolidynyło]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[4-[4-(3-metylo-l-piperazynylo)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[4-[4-(3-hydroksy-l-pirolidynylo)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (S)-N-[[3-fluoro-4-(4-metoksy-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2-okso-5oksazolidynylojmetylo] acetamid, (±)-N-[[3-[4-(4-etoksy~5~okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynyło]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[4-[4-(3-amino-l-pirolidynylo)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynyło]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[4-[4-(l-metyloetoksy)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (S)-N-[[3-[4-[4-(4-morfolino)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo]fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamid, (S)-N-[[3-[4-metoksy-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[4-(4-propoksy)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo]fenylo]-2-okso-5oksazolidynylojmetylojacetamid, (±)-N-[[3-[4-[4-[[(metoksykarbonylo)metylo]amino]-5-okso-l,3,6-cykloheptatrienl-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[4-(4-metyloamino-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2-okso-5oksazólidynylo]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[4-[4-(2,5-dihydro-lH-pirol-l-ilo)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo]fe~ nylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[4-[4-(2-propenyloksy)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(2-propynyloamino)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[4-[4-(3,6-dihydro-l(2H)-pirydynylo)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-lylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynyloJmetylo]acetamid, (I)-N-[[3-[4-[4-(2-metoksyetoksy)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(4-morfolino)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo]fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (±)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-(4-metoksy-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2okso-5-oksazofldynyloJmetylo]acetamid, (S)-N-[[3-[4-(4-metyloamino-5-okso-l,3,6-cyklołieptatrien-l-ylo)fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo] acetamid, (S)-N-[[3-fluoro-[4-metyloamino-5-okso-l,3,6-cykIoheptatrien-l-ylo)fenylo]-2-okso5-oksazołidjmylo]metylo]acetamid, (S)-N-[[3-(4-cyklopropylo)amino-5-okso-l,3,6-cykłoheptatrier!-l-ylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (S)-N-[[3-[4-[4-[(2-hydroksyetylo)ammo]-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo)metylo]-acetamid, oraz (S)-N-[[2-okso-3-[3-fluoro-4-[5-okso-4-(fenylometoksy)-l,3,6-cykloheptatrien-lylo]fenylo]-5-oksazolidynylo]metylo-acetamid.
4. 4. Związek według zastrz. 2, w którym R² i R³ są wybrane spośród wodoru i fluoru.
5. 5. Związek według zastrz. 4, wybrany spośród (±)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-metoksy-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2-okso5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-metoksy-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2-okso5-oksazolidynylojmetylo] -acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(2-propynyloammo)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid, (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[(4-morfolmo)-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo]fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid, (±)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-metoksy-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid, (S)-N-[[3-fluoro-4-(4-metyloamino-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)fenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid, oraz (S)-N-[[2-okso-3-[3-fluoro-4-[5-okso-4-(fenylometoksy)-l,3,6-cykloheptatrien-lylo]fenylo-5-oksazolidynylo]metylo-acetamid, (S)-N-[[3-[4-(4-metoksy-5-okso-l,3,6-cykloheptatrien-l-ylo)-3,5-difluorofenylo]-2okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid,
6. 6. Związek według zastrz. 1, o wzorze w którym R¹ oznacza (a) wodór (b) (Ci-Cs)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej następującymi podstawnikami:

   F, Cl, hydroksyl, alkoksyl, acyloksyl, (c) (C3-Có)cykloalkil (d) grupę aminową (e) grupę (Ci-Cs)alkiloaminową (f) grupę (Ci-Csjdialkiloaminową lub różne i są wybrane z grupy obejmującej:

   (a) wodór (b) fluor (c) chlor (d) (Ci-C₈)alkfl (e) trifluorometyl (f) hydroksyl (g) (Ci-Cg)alkoksyl (h) grupę nitrową (i) grupę aminową z zastrzeżeniem, że gdy obydwa R² i R³ są inne niż wodór, wtedy R i R są takie same; R⁵ jest wybrany z grupy obejmującej wodór, OR⁶, SR⁶, NHR⁷, (gó (Ci-Cejalkoksyl R² i R³ są takie same

   R⁵-N

   ΝΑΙ

   ΗΝΙΟ

   ΕΝ—

   Ν—

   175 782

   X— i NR⁷R12;

   R⁶ oznacza (a) wodór (b) (Ci-C8)a.lk.n podstawiony ewentualnie jednym lub więcej chlorowcami (c) (Ci-C8)alkn ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ćl-C8)alkiioamindwą, (Cl-C8)diaikilkamionwą (d) (Ci-Cs)alkil ewentualnie odnstawidon jedną lub więcej grupami hydroksylowymi i grupami aminowymi, aikilkamiokwnmi, niaikiioamiokwnmi (e) (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej (Ci^jalkoksylami (e (C2-C8)aikennld (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-C8)alkiloaminową, (Ci-C8)dialkiloaminową (g) (C2-C8)alkmylo(Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ćl-Ć4)aikiloaminową, (Cl-C8)nialkiikaminkwą (h) (C2-C8)acyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową (Ci-C8)alkilkaminkwą, (Cl-C4)nialkiloaminową (i) eenylo (Ci-^)allkl ewentualnie przy eenylu podstawiony grapą aminową, (Ci-Cs)alkiloaminową, (Ćl-Ć8)nialkiloamlnową (j) oirndylo (Ci-C8)alkil ewentualnie przy oirydylu podstawiony grupą aminową, (Cl-C8)aiklinamiokwą, (Ći-Cf8dialkiioaminową (k) grupę aminową ewentualnie onnstawikoą jednym lub dwoma (Cl-Ć6)aikilami;

   R⁷ oznacza (a) wodór (b) (Ćl-Ć8)alkli ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem chloru, fluoru, grupami hydroksylowymi, aminowymi, (Ćl-Ć7)alkiloamioowyml, (Ćl-C8)dialkiloamioowymi, eeoylownml, pirnnylownmi, (Cl-Ć8)alkokayinwnmi, (Ćl-C8)aikokankarbonylownml (c) (Ć3-C8)hnkloaikil ewentualnie oonatawioon grupą aminową, (Ć1-C8)alkiloamlnową lub (Ćl-Ć8)dialkiloamioową (d) grupę aminową (e) grupę (Ćl-Ć8)alkiloamioową (e) grupę (Cl-Ć8)dialklloammową (g) hydroksyl (h) (Ci-Csjalkoksyl (i) (C2-Ć8)aikeonld(Cl-Ćlo)alkil ewentualnie oonatawldny grupą aminową, (Cl-Ć4)alkiloaminową, (Cl-Ć4)dialkiidamlnową (j) (Ć2-Ć8)alkmnio (Ci-Cn^alku ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ćl-Ć4)alklloaminową, (Ćl-Ć4)dlalkiloaminową;

   r8 oznacza (a) wodór (b) (Ci-OdkU (c) (d) (Ci-C8)acyl (e) (Ci-C8)alkoksykarbonyl e (Cl-Ć8)alkllosuleonyl r9 i R¹⁰ mogą być takie same lub różne i oznaczają (a) wodór (b) (C^alkl

   Rii oznacza (a) wodór (b) hydroksyl io i75 782 (c) (Gl-G8)alkoksy] (d) grupę aminową (e) grupę alkiloaminową (f) grupę (Ci-OdiaHkloaminową (g) (CiOalkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Cl-C4)a]kilraminową i (Ci -C.ijdialkiloaminową;

   Ri² oznacza (Ci-C8)alkil.
7. 7. Związek według eastze. 6, wybrany spośród (±)-N-[[3-[4-(4-metoksy-3-okso-i,4,6-cykloheptatrien-i-ylo)fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]acetamidu, (±)-N-[[3-[4-[-(2-propeny]o)amino-3-okso-i,4,6-cykloheptatrien-i-ylo]feny]o]-2okso-5-oksaeo]idynylo]mktylo]acktamidu, (±)-N-[[3-[4-[4-(4-morfo]inylo)-3-okso-i,4,6-cyk]oheptarrien-i-ylo]fenylo]-2okso-5-oksaer]idynylo]mktylo]acetamidu, oraz (±)-N-[[3-[4-[4-(2-pzopynyloammo)-3-okso-i,4,6-cyk]rheptarrien-i-ylo]fenylo]-2okso-5-rksaeolidynylo]metylo]acetamidu,
8. 8. Związek według zastzo i, o wzorze w którym Ri oznacza (a) wodór (b) (Ci-C8)alk^ ewentualnie podstawiony jednym lub więcej następującymi podstawnikami:

   F, Cl, hydroksyl, alkoksyl, acyloksyl, (c) (Cs-C^^cykloalkA (d) grupę aminową (e) grupę (Ci-Csjalkiloaminową (f) grupę (Ci-C8)dialkiloammową (g (Ci-O-Ckoksyo

   Ri R³są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej:

   (a) wodór (c) chlor (d) (Ci-Oalkil (e) trifluorometyl (f) hydroksyl (g) (Ci-Oal-koksyl (h) grupę nitrową (i) g™pę aminową z zastrzeżeniem, że gdy obydwa R i R są inne niż wodór, wtedy R i R są takie same; R⁵ jest wybrany z grupy obejmującej wodór, OR6, SR6, NHR⁷,

   I75 782 i NR.7R.i2; r6 oznacza (a) wodór (b) (Ci-C8)alkil podstawiony ewentualnie jednym lub więcej chlorowcami (c) (Ci-Cs)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-Csjalkiloaminową, (Ci-C8)dialkiloaminową (d) (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami hydroksylowymi i grupami aminowymi, alkiloaminowymi, dialkiloaminowymi (e) (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej (Ci-C8)alkoksylami (f) (C2-C8)alkenylo (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-C8)alkiloaminową, (Ci-C8)dialkiloaminową (g) (C2-C8)aflknylo (Ci-C8)alkfl ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-C4)alkloaminową, (Ci-G^dialkfloaminową (h) (C2-C8)acyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, (Ci-C8)alkiloaminową, (Ci-C4)dialkiloaminową (i) fenylo (Ci-C8)alkl ewentualnie przy fenylu podstawiony grupą aminową, (Ci-C8)alkiloaminową, (Ci-C^dialkiloammawą (j) pirydylo (Ci-Ojjalkil ewentualnie przy pirydylu podstawiony grupą aminową, (Ci-C8)alkloaminową, (Ći-C8)dialkloaminową (k) grupę aminową ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma (Ci^jalkilami;

   R⁷oznacza (a) wodór (b) (Ci^jalkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej atomem chloru, fluoru, grupami hydroksylowymi, aminowymi, (Ci-C8)aikiloaminowymi, (Ci-C8)dialkiloaminowymi, fenylowymi, pirydylowymi, (Ci-C8)alkoksylowymi, (Ci-C8)alkoksykarbonylowymi (c) (Cs-^cykloalkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-C8)alkloaminową lub (Ci-Csji^ialkiloaminową (d) grupę aminową (e) grupę (Ci-Csjalkiloaminową (f) grupę (Ci^jdialkiloaminową (g) hydroksyl (h) (Ci^jalkoksyl (i) (C2-C8)alkenylo (Ci-Cn^alkl ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-C4)alkiloaminową, (Ci-C4)dialkiloaminową (j) (C2-C8)alkinylo (Ci-Cio)ałkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-C4)alkiloaminową, (Ci-C^dialkiloaminową;

   r8 oznacza (a) wodór (b) (Ci-C8)alkil

   175 782 (c) (C3-C8)cykloalkil (d) (Ci-Csjacyl (e) (Ci-C8)alkoksykarbonyl (ff (C1-C8)alkilosulfonyl k i R¹⁰ mogą być takie same lub różne i oznaczają (a) wodór (b) (Ci-C)alkfl Rⁿ oznacza (a) wodór (b) hydroksyl (c) (Ci-C8)alkoksyl (d) grupę aminową (e) grupę aUkloaminową (f) grupę (Ci-C8)dial.ki.ioaminową (g) (Ci-Cs)alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, (Ci-CUjalkiloammową i (Ci -C)dialkiloammową;

   R i² oznacza (Ci-Csjalkil.
9. 9. Związek według zastrz. 8, którym jest (±)-N-[[3-[4-(3-metoksy-4-okso-I,3,6-cykloheptatrien-I-ylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid.

   i0. Związek według zastrz. i, o wzorze i 2 l^{a R}\ 0 _eAjK_> i³ -Λ KHCOR w którym Ri oznacza (a) wodór Id

   (b) (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej następującymi podstawnikami:

   F, Cl, hydroksyl, alkoksyl, acyloksyl, (e) grupę (Ci-C8)alkiloaminową (f) grupę (Ci-C8)dialktioaminową (g (Ci-CsiiCkoksyl

   R2i R3są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej:

   (a) wodór (b) fluor (c) chlor (d) (Ci-C)alkil (e) trifluorometyl (f) hydroksyl (g) (Ci-C8)alkoksyl (h) grupę nitrową ⁽ⁱ) g™pę amin^ową z zastrzeżeniem, że gdy obydwa R i R są inne niż wodór, wtedy R2 i R^ó są takie same;

   R i Ra są takie same lub różne i są wybrane z grupy obejmującej (Ci-C8)alkil ewentualnie podstawiony chlorem, fluorem, hydroksylem, (Ci-C8)alkoksylem, grupą aminową, grupą (Cl-C8)a]kiloammową, grupą (Ci-C8)dialkiloaminową.

   Γ75 782 i3

   Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe podstawione troponem związki fenylooksazolidynonowe, które są użyteczne jako środki przeciwbakteryjne.

   Oksazolidynony stanowią klasę aktywnych przy podawaniu doustnym, syntetycznych środków przeciwbakteryjnych i w literaturze jest wiele publikacji ujawniających rozmaite pochodne oksazolidynonowe. Przykładowo, znaleźć można wiele publikacji dotyczących związków 3-fenylo-2-oksazolidynonowych, które mają jeden, dwa lub trzy podstawniki w pierścieniu fenylowym. Patenty USA 4,948,80i; 4,46i,773; 4,340,606; 4,476,i36; 4,250,3i8; 4,i28,654 oraz Re 29,607 ujawniają związki z jednym podstawnikiem w pierścieniu fenylowym. 3-[(monopodstawione)fenyloj-2-oksazolidynony są również ujawnione w publikacji EP 0 3i2 000 oraz w Gregory i in., J. Med. Chem. 32:i673 (i989), Gregory i in., J. Med. Chem. 33:2569 (i990), Park i in., J. Med. Chem. 35:ii56 (i992) i Wang i in., Tetrahedron 45:i323 (i989). Związki tego typu obejmują również przeciwbakteryjny środek DuP72i.

   3-[(di-, tri- lub ze skondensowanym pierścieniem, podsta.wione)fenylo]-2-oksazolidynony są opisane w patentach USA 4,977,17(3,4,92i,i89 i 4,80i,600; publikacjach EP 0 3i6 594, 0 i84 i70 i 0 i27 902; oraz w zgłoszeniach PCT/US89/03548, PCT/US90/06220, PCT/US92/08267, a także w zgłoszeniu USA, nr seryjny 07/880,492, złożonym 8 maja I992.

   Odkryliśmy 3-[(mono-, di- i tri-podstawione)fenylo]-2-oksazolidynony, które są skuteczne jako środki przeciwbakteryjne. Związki według wynalazku stanowią 3-fenylo-2-oksazolidynony, zawierające w pozycji para pierścienia fenylowego pierścień troponu lub podstawionego troponu i ewentualnie dodatkowy(e) podstawnik(i) z rozmaitymi rodnikami w pozycji meta pierścienia fenylowego.

   Następujące publikacje ujawniają 3-fenylo-2-oksazolidynony mające jeden podstawnik w pierścieniu fenylowym.

   Patent USA 4,948,80i ujawnia 3-[(arylo- i heteroarylo)fenyio]-2-oksazoiidyncny o aktywności przeciwbakteryjnej.

   Patent USA 4,476,i36 ujawnia 3-[(p-aryloalkilo-, aryloalkenylo- i aryloacetyleno-podstawione)fenyio]-5-(amino-metyio)-2-oksazoiidynony o aktywności przeciwbakteryjnej.

   Patent USA 4,46i,773 ujawnia podstawione 3-fenylo-5-(hydroksymetylo)-2-oksazolidynony o działaniu przeciwbakteryjnym. - . _

   Patent USA 4,340,606 ujawnia podstawione 3-[(p-alkilosulfonylo)fenylo]-5-(hydroksymetylo)- lub (acyloksymetylo)-2-oksazolidynony o aktywności przeciwbakteryjnej w stosunku do ssaków.

   Patent USA 4,250,3i8 ujawnia podstawione 3-fenylo-5-(hydroksymetylo)-2-oksazolidynony, które mają zastosowanie jako środki przeciwdepresyjne.

   Patent USA 4,i28,654 ujawnia podstawione 3-fenylo-5-(chlorowccmetylo)-2-oksazohdynony, które są użyteczne w zwalczaniu grzybiczych i bakteryjnych chorób u roślin.

   Patent USA 29,607 (Reissue) ujawnia podstawione 3-fenylo-5-(hydroksymetylo)-2oksazolidynony o zastosowaniu przeciwdepresyjnym, trankwilizującym i sedatywnym.

   Belgijski patent 892,270 ujawnia 3-[(aryloalkiloaryloalkenylo- lub aryloacetylenopodstawione) fenylo]-5-(aminometylo)-2-oksazo!idynony, odpowiadające związkom w wymienionym powyżej patencie USA 4,476,i36.

   Publikacja zgłoszenia europejskiego 0 352 78i ujawnia arylo- i heteroarylo-podstawione 3-fenylo-2-oksazolidynony, odpowiadające związkom w wymienionym powyżej patencie USA 4,948,80i.

   Publikaqa zgłoszenia europejskiego 0 3i2 000, jak doniesiono w Derwent 89-ii6i42/i6, ujawnia fenylometylo- i pirydynylometylo-podstawione 3-fenylo-2-oksazolidynony.

   3-[(mono-podstawione)feiiylo]-2-oksazolidynony są również ujawnione w następujących publikacjach: C. -H. Park i in., J. Med. Chem. 35:ii56 (i992), W. A. Gregory i in., J. Med. Chem. 33:2569 (i990) i J. Med. Chem. 32:i673 (i989); C. J. Wang i in., Tetrahedron 45:i323 (i989); A. M. Slee i in. Antimicrobial Agent and Chemotherapy 3i:i79i (i987) oraz D. C. Eustice i in., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 32:i2i8 (i988).

   Następujące publikacje ujawniają 3-[(di-podstawione)fenylo-, 3-[(tri-podstawione)fenylo]- lub 3-[(ze skondensowanym pierścieniem podstawione)fenylo]-2-oksazolidynony:

   i4 i75 782

   Patent USA 4,977,i73 ujawnia 3-eenylo-2-okaazdlinnoony zawierające laktam w pozycji para i euor w pozycji meta pierścienia eeoylowego (Wzór XIII).

   Patenty USA 4,92i,869 i 4,80i,600 ujawniają 6' -innoiinyio- lub al^^onooksazońdyoonn (w których azot mdolmylowy jest w pozycji meta w stosunku do azotu okaazolinnoonowego).

   Patent USA 4,705,799 ujawnia podstawione aminomet^looksazolinyoylowe pochodne benzenu, zawierające suleMy, suleotleoki, sulfony i sueonaminy, które mają aktywność orznhiwbakteryjoą.

   3-[(ni-oonatawione)ennylo]- i 3-[(tri-ponatawione)eenylo]-2-pkaazolinnoony ujawnione są również w C. -H. Park i in., J. Med. Chem., 35:ii56.

   Publikacja zgłoszenia europejskiegn 0 3i6 594 ujawnia podstawione 3-(styrylo)-2oksazolinyonny, odpowiadające związkom w wymienionym powyżej patencie USA 4,977,i73.

   Opis patentowy nr 03i6594 nie ujawnia więc troponów, ani nawet związków pierścieniowych o siedmiu atomach węgla. Jedyne związki pierścieniowe o siedmiu atomach przedstawione w tym zgłoszeniu, są to związki o strukturach heterocyklicznych. Tropony nie są strukturami podobnymi chemicznie do pierścieni heterocyklicznych z jednym stopniem nasycenia, jakie ujawniono w EP 03i6594. Związki według obecnego wynalazku różnią się od związków ujawoionnhO w tym dokumencie, swoim punktem zaczepu do siedmioczłonowego pierścienia (dotyczącym grupy karboonlowej odpowiednich pierścieni slenmioczłooowncO). Wobec tego nie istnieje podobieństwo strukturalne pomiędzy tymi związkami według wynalazku, a związkami ujawnionymi w tej cytowanej pozycji.

   Związki takie są również ujawnione w publikacjach zgłoszeń eurooejaklch 0 i84170 i 0 i27 902, odpdwiadającncO omówionemu powyżej patentowi USA 4,705,799.

   Opis patentowy nr EP 0i27902 podaje związki o dalekim podobieństwie strukturalnym w stosunku do związków według wynalazku. Ujawniono bowiem jedynie pochodne amioometylo-oksooksaznlinyoylo-beozeou obejmujące siarczki, suleotleokl, sueoon i suleoon-aminy, które wykazują aktywność aotybakternjną. Związki te nie są wcale strukturalnie podobne do związków według wynalazku.

   Zgłoszenia PCT/US89/03548 i PCT/US90/06220 ujawniają 3-[(ze skoodnoaowaonm pierścieniem pdnstawione)eenyln]-2-nkaazołtdnoooy, które są użyteczne jako środki przeciwbakteInjoe.

   Zgłoszenie PCT/US92/08267 ujawnia podstawione arnlo- i heteroarnlo-eeoylor^Saazolinyoony, które są użyteczne jako środki pΓzeclwbaktern'oe.

   Zgłoszenie patentowe USA Nr Seryjny 07/880,492, złożone 8 maja i992 ujawnia eenylooksazolldynooy zawierające podstawione reszty diaznoowe.

   Żadna z wymienloonch powyżej publikacji nie ujawnia podstawionych troponem eeoylooksazolidnoonów według obecnego wynalazku.