HUT74099A - Tropone-substituted phenyloxazolidinone antibacterial agents and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Description

Nemzetközi közzététel: t994 06. 23. (WO 94/13649) 'A?

US

81441-4123/MR-Ko

-2A találmány új, tropon-szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékokra vonatkozik, mely vegyületek antibakteriális hatásúak.

Az oxazolidinon-származékok orálisan hatásos szintetikus antibakteriális ágensek egyik osztályát alkotják, a szakirodalomban számos publikáció található, amelyek különböző oxazolidinon-származékokat ismertetnek. így például számos publikációban ismertetnek olyan 3-fenil-2-oxazolidinon-származékokat, amelyek fenilgyűrüjükön 1, 2 vagy 3 szubsztituenst hordoznak. A fenilgyűrűn egyetlen szubsztituenst hordozó vegyületeket ismertetnek többek között a 4,948,801; 4,461,773; 4,340,606; 4,476,136; 4,250,318; 4,128,654 és a 29,607 (Reissue) számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban. 3-[(monoszubsztituált)fenil]-2-oxazolidinon-származékok vonatkozásában a következő további publikációkat említhetjük: 312,000 számú európai közrebocsátási irat; Gregory és munkatársai: J. Med. Chem., 32, 1673 (1989); Gregory és munkatársai: J. Med. Chem., 33, 2569 (1990); Park és munkatársai: J. Med. Chem., 35, 1156 (1992); valamint Wang és munkatársai: Tetrahedron, 45, 1323 (1989). Az ilyen típusú vegyületekhez tartozik az antibakteriális hatású, DuP721 jelésü vegyület is.

3-[(di-, tri- vagy kondenzált gyűrűvel szubsztituált)-fenil]-2-oxazolidinon-származékokat ismertetnek a 4,977,173; 4,921,869 és a 4,801,600 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban; a 316,594; 184,170 és 127,902 számú európai közrebocsátási iratokban; a PCT/US89/03548; PCT/US90/06220 és

PCT/US92/08267 számú PCT-bejelentésekben, valamint az 1992. május 8-án benyújtott, 07/880,492 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben.

Felismertük, hogy bizonyos 3-[(mono-, di- és triszubsztituált)-fenil]-2-oxazolidinon-származékok kiváló antibakteriális hatásúak. A találmány szerinti vegyületekre az jellemző, hogy olyan 3-fenil-2-oxazolidinon-származékok, amelyek a fenilgyürü para-3-helyzetében adott esetben szubsztituált tropongyűrüt hordoznak, továbbá a fenilgyűrü meta-helyzetében adott esetben különböző csoportokkal vannak szubsztituálva.

A következőkben a fenilgyűrún egyetlen szubsztituenst hordozó 3-fenil-2-oxazolidinon-származékokat ismertetünk.

A 4,948,801 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból antibakteriális hatású 3-[(aril- és heteroaril)-fenil]-2-oxazolidinon-származékok ismertek.

A 4,476,136 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból antibakteriális hatású 3-[(para-aril-alkil-, -aril-alkenil- és -aril-acetilén-szerűen szubsztituált)-fenil]-5-(amino-metil)-2-oxazolidinon-származékok ismertek.

A 4,461,773 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból antibakteriális hatású szubsztituált 3-fenil-5-(hidroxi-metil)-2-oxazolidinon-származékok ismeretesek.

A 4,340,606 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból emlősöknél antibakteriális hatást kifejtő szubsztituált 3-[(para-alkil-szulfonil)-fenil]-5-(hidroxi-metil)- vagy -(acil-oxi-metil)-2-oxazolidinon-származékok ismeretesek.

A 4,250,318 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból növényeknél gombák és baktériumok által okozott megbetegedések kezelésére alkalmas szubsztituált 3-fenil-5-(halogén-metil)-2-oxazolidinon-származékok ismeretesek.

A 29,607 számú Amerikai Egyesült Államok-beli reissue szabadalmi leírásból depresszió elleni, trankvilláns és nyugtató hatású szubsztituált 3-fenil-5-(hidroxi-metil)-2-oxazolidinon-származékok ismeretesek.

A 892,270 számú belga szabadalmi leírásból a fentiekben említett 4,476,136 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett 3-[(aril-alkil-, aril-alkenil- vagy aril-acetilén-szerűen szubsztituált)-fenil]-5-(amino-metil)-2-oxazolidinon-származékok ismeretesek.

-4Α 352,781 számú európai közrebocsátási iratban a korábbiakban említett 4,948,801 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett arilés heteroaril-szubsztituált 3-fenil-2-oxazolidinon-származékoknak megfelelő vegyületek ismeretesek.

A Derwent 89-116142/16 szakirodalmi publikációban referált 312,000 számú európai közrebocsátási iratból fenil-metil- és piridinil-metil-szubsztituált 3-fenil-2-oxazolidinon-származékok ismeretesek.

A legutóbbi időkben a 3-[(monoszubsztituált)-fenil]-2-oxazolidinon-származékok vonatkozásában megjelent szakirodalomból itt utalunk a következő konkrét szakirodalmi helyekre: Park, C. H. és munkatársai: J. Med. Chem., 35, 1156 (1992); Gregory, W. A. és munkatársai: J. Med. Chem., 33, 2569 (1990) és ibid, 32, 1673 (1989); Wang, C. J. és munkatársai: Tetrahedron, 45, 1323 (1989); Slee, A. M. és munkatársai: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 31., 1791 (1987); Eustice, D. C. és munkatársai: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 32, 1218 (1988).

A következőkben említésre kerülő szakirodalmi publikációkból 3-[(diszubsztituált)-fenil]-, 3-[(triszubsztituált)-fenil]- vagy 3-[(kondenzált gyűrűvel szubsztituált)-fenil]-2-oxazolidinon-származékok ismeretesek:

A 4,977,173 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban olyan 3-fenil-2-oxazolidinon-származékokat ismertetnek, amelyek a fenilgyűrű para-helyzetében laktámcsoportot és meta-helyzetében fluoratomot hordoznak [lásd a (XIII) képletet].

A 4,921,869 és 4,801,600 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban 6'-indolinil- vagy alkanon-oxazolidinon-származékokat (ahol az indolinil nitrogénatomja meta-helyzetü az oxazolidinon nitrogénatomjához képest) ismertetnek.

A 4,705,799 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban antibakteriális hatású szubsztituált amino-metil-oxo-oxazolidinil-benzol-származékokat is-5 • · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · mertetnek, beleértve a megfelelő szulfidokat, szulfoxidokat, szulfonokat és szulfonamidokat.

Park, C. H. és munkatársai a J. Med. Chem., 35, 1156 szakirodalmi helyen szintén 3-[(diszubsztituált)-fenil]- és 3-[(triszubsztituált)-fenil]-2-oxazolidinon-származékokat ismertetnek.

A 316,594 számú európai közrebocsátási iratban a korábbiakban említett 4,977,173 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban említett, szubsztituált 3-(sztiril)-2-oxazolidinon-származékoknak megfelelő vegyületeket ismertetnek.

A 184,170 és 127,902 számú európai közrebocsátási iratok megfelelnek a korábbiakban tárgyalt 4,705,799 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásnak.

A PCT/US89/03548 és PCT/US90/06220 számú nemzetközi bejelentésekben antibakteriális hatású 3-[(kondenzált gyűrűvel szubsztituált)-fenil]-2-oxazolidinon-származékokat ismertetnek.

A PCT/US92/08267 számú nemzetközi bejelentésben antibakteriális hatású szubsztituált aril- és heteroaril-fenil-oxazolidinon-származékokat ismertetnek.

Az 1992. május 8-án benyújtott, 880,492 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben szubsztituált diazin-részeket tartalmazó fenil-oxazolidinon-származékokat ismertetnek.

A fentiekben felsorolt publikációk egyike sem írja le azonban a találmány szerinti tropon-szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékokat.

A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületekre, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóira és hidrátjaira vonatkozik. Az (I) általános képletben R¹ jelentése (i) hidrogénatom;

• ·· • · ·♦ • · ·· • · · · · (ii) 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következő helyettesítők közül eggyel vagy többel: fluor- vagy klóratom vagy hidroxi-, alkoxi- vagy acil-oxicsoport;

(iii) 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;

(iv) aminocsoport;

(v) 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-aminocsoport;

(vi) 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoport;

(vii) 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

R² és R³ azonos vagy eltérő jelentéssel a következő helyettesítők valamelyikét jelenti:

(i) hidrogénatom;

(ii) fluoratom;

(iii) klóratom;

(iv) 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

(v) trifluor-metilcsoport;

(vi) hidroxilcsoport;

(vii) 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

(viii) nitrocsoport;

(ix) aminocsoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha R² és R³ egyaránt hidrogénatomtól eltérő, akkor nem lehetnek azonosak;

R⁴ jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban

R és R_a egymástól függetlenül olyan, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, amely adott esetben szubsztituálva van klór- vagy fluoratommal vagy hidroxi-, 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, «··· · · «· • « · * · • · · · · • · · · 0 • « · · « «

1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal;

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy -OR⁶, -SR⁶, -NHR⁷, (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I) vagy -NR⁷R¹² csoport; továbbá

R⁶ jelentése (i) hidrogénatom;

(ii) egy vagy több halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

(iii) amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-8 szénato- mot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

(iv) egy vagy több hidroxilcsoporttal és amino-, alkil-amino- vagy dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

(v) egy vagy több, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

(vi) amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1 - 8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, az alkenilrészben 2 - 8 és az alkilrészben 1-8 szénatomot tartalmazó alkenil-alkilcsoport;

(vii) amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, az alkinilrészben 2 - 8 és az alkilrészben 1-8 szénatomot tartalmazó alkinil-alkilcsoport;

• 4 «« 4 4 · · · · • · ·« · · * • · · · · ♦ · • •4 · · · · « *

-8(viii) hidroxil-, amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált 2-8 szénatomot tartalmazó acilcsoport;

(ix) a fenilrészben adott esetben amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1 -8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1 - 8 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport;

(x) a piridilrészen adott esetben amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1 -8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal szubsztituált piridil-(1 - 8 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport;

(xi) egy vagy kettő 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport;

R⁷ jelentése (i) hidrogénatom;

(ii) egy vagy több klór- vagy fluoratommal vagy hidroxi-, amino-, 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkil-amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-, fenil-, piridil-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

(iii) amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;

(iv) aminocsoport;

(v) 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-aminocsoport;

(vi) 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoport;

(vii) hidroxilcsoport;

(viii) 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

9• · · · · · • ···!>· • · · « · · (ix) amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, az alkenilrészben 2-8 szénatomot és az alkilrészben 1-10 szénatomot tartalmazó alkenil-alkilcsoport;

(x) amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, az alkinilrészben 2-8 szénatomot és az alkilrészben 1-10 szénatomot tartalmazó alkinil-alkilcsoport;

R⁸ jelentése (i) hidrogénatom;

(ii) 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

(iii) 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;

(iv) 1-8 szénatomot tartalmazó acilcsoport;

(v) 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport;

(vi) 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonilcsoport;

R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül (i) hidrogénatom; és (ii) 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R¹¹ jelentése (i) hidrogénatom;

(ii) hidroxilcsoport;

(iii) 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

(iv) aminocsoport;

(v) alkil-aminocsoport;

(vi) 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoport;

« ··«· · 4 ·· ··«· ·« 4 Λ · 4 4 4 • 4 »«44 4 •«4 4 44 «4 « (vii) amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és

R¹² jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

A félreértések elkerülése kedvéért megjegyezzük, hogy az 1 - 8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoport alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknek mindkét alkilrésze 1-8 szénatomot tartalmazhat. Hasonló módon az 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportok alatt olyan csoportokat értünk, amelyek alkoxirésze

1-8 szénatomot tartalmazhat.

R⁴ jelentésétől függően a találmány szerinti vegyületeket (la), (Ib), (le) és (Id) betűkkel jelöljük. Mindezek a vegyületcsoportok legalább egy királis centrumot tartalmaznak. Szakember számára így érthető, hogy ha egy királis centrum van jelen, akkor az adott vegyület a két lehetséges optikai izomer [(R)- és (S)-enantiomerekj valamelyikének vagy mindkettő racém elegyének formájában lehet. Szakember számára az is érthető, hogy mind az egyes (R)- és (S)-enantiomereket, mint ezek elegyeit a találmány szerinti tropon-szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékok körébe tartozóknak tekintjük. Abban az esetben, ha további királis centrumok vannak jelen, akkor az ilyen diasztereomereket, racém és enantiomer formájukat szintén a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.

A találmány szerinti vegyületek előnyös abszolút konfigurációját az (I) - (Id) általános képletek mutatják. Ezt az abszolút konfigurációt (S) jelöléssel illetjük a Cahn-Ingold-Prelog nomenklatúra rendszer értelmében. Ez az a (S)-enantiomer, amely az antibakteriálisan aktív optikai izomer. Racém elegy ugyanolyan módon és ugyanarra a célra hasznosítható, mint a tiszta (S)-enantiomer; a különbség az, hogy a racém anyagból kétszer annyi mennyiségre van szükség ugyanazon antibakteriális hatás eléréséhez, mint a tiszta (S)-enantiomerböl.

• 4 ··««« · · · « · « « • · · · · · ♦·· * ·♦ «· *

- 11 A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az (la) és (Ib) általános képlettel jelölt oxazolidinon-származékok.

Még inkább előnyösek azok az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, amelyeknél R² jelentése hidrogénatom, míg R³ jelentése hidrogén- vagy fluoratom. A leginkább előnyös vegyületek az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, amelyeknél R² és R³ egyaránt fluoratom, továbbá R¹ metilcsoport.

A különböző szénhidrogén-tartalmú csoportok esetében a szénatom számát megadjuk. Az alatt a kifejezés alatt, hogy 1 - 8 szénatomot tartalmazó azt értjük, hogy a szénatomok legkisebb száma 1, és legnagyobb száma 8 lehet, de természetesen a közbenső szénatomszámok is előfordulhatnak. így például az 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok közé tartoznak az 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok. Példaképpen az ilyen alkilcsoportokra megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil- és oktilcsoportot, illetve ezek izomer formáit.

Az 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkil-aminocsoport tehát olyan aminocsoportra utal, amely egyetlen, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilrésszel van szubsztituálva. Az 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoport pedig olyan aminocsoportra utal, amely kettő, egyenként 1-8 szénatomot tartalmazó alkilrésszel van szubsztituálva. Példaképpen a propil-amino- és dipropil-aminocsoportokat említhetjük.

A leírásban az adott esetben szubsztituált kifejezés alatt azt értjük, hogy az adott molekularész a felsorolt szubsztituensek közül 1-4 helyettesítőt hordozhat. így például a klór- vagy fluoratommal vagy hidroxi-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport alatt a következő csoportok valamelyikét érthetjük: 1-klór-propil-, 1-fluor-propil-, 3-klór-propil-, 3-fluor-propil-, 2-hidroxi-butil-, 1-metoxi-propil-, 1-(oktil-oxi)-propil-, « · · · ♦ « * • · » « « · · · « · · • · · · · c · < · · · ·« · · ·

-121-amino-propil-, 1-amino-oktil-, 1-(butil-amino)-propil- vagy 1-(dibutil-amino)-propilcsoport.

A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások közül néhány jellegzetes eljárást mutatunk be az 1. -7. reakcióvázlatokban. Az 1. -4. reakcióvázlatokban az egyik enantiomerben feldúsított tropon-szubsztituált oxazolidinon-származékok előállítását mutatjuk be. Az 5. - 7. reakcióvázlatokban a racém intermedierek és analógok előállítását mutatjuk be. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az ezekben a reakcióvázlatokban bemutatott eljárások csupán példaszerüek, így a következőkben ismertetésre kerülő előállítási eljárások megfelelő módosításával egyéb tropon-szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékok is előállíthatók.

Áttérve az 1. reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat ismertetésére, a 3. és 4. reakcióvázlatokban bemutatott módon előállítható (6) köztiterméket az új (7) troponnal [amely az ismert (8) bróm-troponból állítható elő az 1. reakcióvázlat legalján ábrázolt módon Banwell és munkatársai által az Org. Prep. Proc., 393 (1988) vagy Tetrahedron Lett., 26, 4543 (1985) szakirodalmi helyeken ismertetett módszerrel ] reagáltatjuk alkalmas palládium-katalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium vagy bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid jelenlétében alkalmas oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban (DMF) vagy 1,4-dioxánban alkalmas hőmérsékleten, jellegzetesen 70 - 100 °C-on, amikor a kívánt kapcsolási terméket, vagyis a (9) vegyületet kapjuk. A (9) képletű vegyület tulajdonképpen már az (la) általános képlet alá eső, tropon-szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékokra egy példa, és tovább alakítható kívánt esetben úgy, hogy a (9) vegyületet egy alkalmas nukleofil reagenssel, például egy aminnal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerrendszerben, például toluolban vagy tetrahidrofurán és víz elegyében alkalmas hőmérsékleten (szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten), amikor megfelelő (la) általános képletű vegyületeket kapunk. A (9) vegyület metoxicsoportja helyette-13• ···· «· -« ·* «· * • · · * * 4 ♦ ·

Λ «·««« > * * · · · · • *· « · · «« « síthetö más alternatív alkoxicsoportokkal úgy, hogy a (9) vegyületet egy megfelelő alkohollal reagáltatjuk, az utóbbit rendszerint fölöslegben használva. A reagáltatást katalitikus mennyiségű bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre, amikor egy kívánt vegyületet kapunk (ilyen vonatkozásban utalunk a megfelelő, későbbiekben ismertetésre kerülő példára). Szakember számára az is érthető, hogy a kívánatos R¹ helyettesítő már jelen lehet a (7) troponon a palládium által katalizált kapcsolási lépést megelőzően. Szakember számára az is érthető, hogy a kiindulási bróm-tropon szerkezetétől függően [ilyen vonatkozásban lásd a korábbi publikációkat, továbbá például Takaya és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc., 100, 1778 (1978) szakirodalmi helyen ismertetteket] és a különböző köztitermékek szubsztituenseinek jellegétől függően lehetőség nyílik más, valamelyik enantiomerben dúsított (la) - (Id) általános képletű tropon-szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékok előállítására.

A 2. reakcióvázlatban egy másik szintézismódszert ismertetünk, amelynek lényege az, hogy a 3. és 4. reakcióvázlatokban bemutatott módon előállítható (6) vegyület bróm- vagy jódatomja halogén-fém cserereakcióba lép, a (10) fém-származékot (M = Me₃Sn vagy ZnX) adva, amely azután (8) bróm-troponnal kapcsolási reakcióba lép egy alkalmas palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium vagy bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például DMF-ban vagy 1,4-dioxánban alkalmas hőmérsékleten (jellegzetesen 70- 100 °C-on), a (9) kondenzált terméket adva. Kívánt esetben a (9) vegyület tovább alakítható a korábbiakban ismertetett módon.

A 3. reakcióvázlatban a (6) szerkezetű, valamelyik enantiomerben dúsított intermedierek előállítását ismertetjük. Ezek a vegyületek az 1. és 2. reakcióvázlatok értelmében kiindulási anyagai a találmány szerinti optikailag aktív tropon-szubsztituált (la) általános képletű fenil-oxazolidinon-származékok előállításának. A 3. reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat kulcsfontosságú első lépésében a (11) adott esetben ·ν«· w* »· ·>· »

9 9 é 9 9 • *· · · · • · « · » · • ·· · · szubsztituált fenil-izocianát-származékot reakcióba visszük kereskedelmi forgalomban kapható (-)-(R)-glicidil-butiráttal, éspedig olyan reakciókörülmények között, amelyeket először Herweh és munkatársai ismertettek a Tetrahedron Lett., 809 (1971) szakirodalmi helyen. E reagáltatás eredményeképpen (12) fenil-oxazolidinon-származékot kapunk mint köztiterméket. Az ilyen típusú oxazolidinon-származékok előállításához a glicidil-butirát használatát a 4,705,799 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik, de ugyanilyen módszert írnak le például Gregory és munkatársai a J. Med. Chem., 32, 1673 (1989) szakirodalmi helyen. A butirilcsoportot ezt követően egy alkoholáttal, előnyösen nátrium-metiláttal metanolban végzett reagáltatás útján eltávolítjuk, amikor a (13) alkoholt (R = H) kapjuk. A (13) vegyületet ezután a megfelelő metil-szulfonáttá (R = SO₂CH₃) vagy aril-szulfonáttá (R = SO^r) alakítjuk, éspedig előnyösen a megfelelő meziláttá vagy toziláttá úgy, hogy metán-szulfonil-klorid és piridin vagy metán-szulfonil-klorid, trietil-amin és diklór-metán vagy p-toluol-szulfonil-klorid és piridin elegyével végzünk reagáltatást. Az így kapott szulfonátot ezt követően egy aziddal, például nátrium- vagy kálium-aziddal reagáltatjuk egy aprotikus oldószerben, például DMF-ban vagy 1-metil-2-pirrolidinonban, adott esetben egy katalizátor, például 18-korona-6 jelenlétében 50 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten, a (14) azidot kapva. A (14) azidot azután hidrogénezzük szénhordozós palládiumkatalizátor vagy platinakatalizátor jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például etil-acetátban vagy metanolban. Alternatív módon az azidot redukálhatjuk úgy, hogy háromértékü foszforvegyülettel, például trifenil-foszfinnal kezeljük víz és egy alkalmas oldószer, például tetrahidrofurán (THF) jelenlétében. A (14) azid redukálása útján kapott amino-metil-származékot azután szakember számára jól ismert módon acilezzük, a megfelelő (15) köztiterméket kapva. így például az amint reagáltathatjuk egy savkloriddal vagy savanhidriddel bázikus oldószerben, például piridinben -30 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken, amikor olyan (15) acilezett köztiterméket kapunk, amelynél R¹ jelenté-15• * · · · · · « · 4 · · 4 · 4 · se adott esetben szubsztituált alkilcsoport. Szakember számára nyilvánvaló, hogy más, a találmány értelmében hasznosítható acilcsoport hasonló módon vihető be a megfelelő amino-metil-köztitermékbe a szakirodalomból jól ismert acilezési módszerekkel. A (15) köztiterméket ezután jódozzuk jód-monokloriddal ecetsav és trifluor-ecetsav elegyében 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten vagy jóddal és ezüst-trifluor-acetáttal, amikor az enantiomerben dús (6) jód-fenil-oxazolidinon köztiterméket (X= I) kapjuk. Alternatív módon a (15) köztiterméket brómozhatjuk N-bróm-szukcinimiddel, amikor a megfelelő brómozott (6) vegyületet (X = Br) kapjuk.

A 4. reakcióvázlatban a 3. reakcióvázlat szerinti szintézissor egy változatát mutatjuk be. Ennek lényege, hogy a (6) szerkezet jód- vagy bróm-része (X) már jelen van az első reakciólépésben kiindulási anyagként használt (16) aril-izocianátban. A 3. reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozatot alkalmazva a (16) aril-izocianátot először (17) oxazolidinonná alakítjuk, majd ezt követően a (18) és (19) származékokká. A (19) azidot végül egy háromértékú foszforvegyülettel, például trifenil-foszfinnal redukáljuk víz és egy alkalmas oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében. Az így kapott amino-metil-köztitermék acilezésével végül az enantiomerben dús célvegyületet kapjuk.

A 4a. reakcióvázlatban a 3. reakcióvázlat szerinti (13) és a 4. reakcióvázlat szerinti (18) köztitermékek előállítására mutatunk be egy alternatív módszert. Ennek lényege, hogy egy megfelelően védett anilint (amely egyszerűen előállítható a Schotten-Baumann szintézis szokásos körülményei között vagy más, szakember számára jól ismert módszerrel) deprotonálunk n-butil-lítiummal egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban alkalmas hőmérsékleteken, például -78 °C és -68 °C közötti hőmérsékleten. Ezt követően kereskedelmi forgalomban könnyen beszerezhető (-)-(R)-glicidil-butiráttal végzünk reagáltatást megemelt hőmérsékleteken, amikor közvetlenül hidroxi-metil-szubsztituált (13) fenil-oxazolidinon-köztitermékeket (A = H) és (18) köztitermékeket (A = Br, I) kapunk. A (13) és (18) vegyületek azután az 1.-4. reakcióvázlatokban bemutatott módon egyszerűen (la) - (Id) általános képletű, enantiomerben dús, tropon-szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékokká alakíthatók.

Az 5. reakcióvázlatban a találmány szerinti, antibakteriális hatású racém tropon-szubsztituált oxazolidinon-származékok előállítását mutatjuk be. Egy reprezentatív foganatosítási mód értelmében a (20) benzil-származékot (előállítható 4-bróm-anilinből szokásos Schotten-Baumann szintézisben) két mólekvivalensnyi mennyiségben vett n-butil-lítiummal reagáltatunk tetrahidrofuránban -78 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten, majd ezután tributil-ón-kloriddal végzünk kezelést, amikor (21) ón-származékot (R = n-Bu) kapunk. A (21) vegyületet ezután (8) bróm-troponnal reagáltatjuk egy alkalmas palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium vagy bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például DMF-ban vagy 1,4-dioxánban alkalmas hőmérsékleten, tipikusan 70 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, amikor a (22) kondenzációs terméket kapjuk. Az utóbbi allilezését úgy hajtjuk végre, hogy először egy alkalmas bázissal, például nátrium-hidriddel egy alkalmas oldószerben, például THF-ban deprotonáljuk, majd a reakcióelegyet allil-bromiddal kezeljük, adott esetben katalitikus mennyiségű jódforrás, például tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Az ekkor kapott (23) köztiterméket az ún. Cardillo-Ohno ciklokarbamálási reakciónak vetjük alá úgy, hogy jóddal kezeljük alkalmas oldószerben, például kloroformban alkalmas hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten, amikor a (24) jód-metil-oxazolidinon-származékot kapjuk [Cardillo és munkatársai: Tetrahedron, 43, 2505 (1987); Ohno és munkatársai: Tetrahedron Lett., 28, 3123 (1987)]. A (24) vegyületet ezután (25) vegyületté - amely az (la) szerkezetű analógokra példa - alakítjuk három reakcióból álló lépéssorozatban. Ezek magukba foglalják az azid-helyettesítést, a megfelelő amino-metil-oxazolidinonná való reduká-

lást és az acilezést, mely lépések mindegyikét a korábbiakban ismertetett módon hajtjuk végre. Szakember számára érthető, hogy a különböző kiindulási anyagok szubsztituenseinek megfelelő változtatásával más racém tropon-szubsztituált (la) - (Id) általános képletű fenil-oxazolidinon-származékok is előállíthatók.

A 6. reakcióvázlat az (la) általános képletű racém oxazolidinon-származékok előállítására egy további szintetikus megközelítést mutat be, mely tulajdonképpen az 1., 2. és 5. reakcióvázlatokban bemutatott szintézisek hibridje. A (26) benzil-származékot (amely előállítható a megfelelő anilin-vegyületből szokásos Schotten-Baumann reakció körülményei között) először allilezzük úgy, hogy egy alkalmas bázissal, például nátrium-hidriddel egy alkalmas oldószerben, például THF-ban deprotonálást végzünk, majd a reakcióelegyet allil-bromiddal kezeljük katalitikus mennyiségű jódforrás, például tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, a (27) köztiterméket kapva. Az utóbbit azután Cardillo-Ohno ciklokarbamálási reakciónak vetjük alá úgy, hogy először a (27) vegyületet elemi jóddal kezeljük egy alkalmas oldószerben, például kloroformban, alkalmas hőmérsékleten, jellegzetesen szobahőmérsékleten. Az ekkor kapott (28) jód-metil-oxazolidinon-származékot ezután egy azidvegyülettel, például nátrium- vagy kálium-aziddal reagáltatjuk aprotikus oldószerben, például DMF-ban vagy 1-metil-2-pirrolidinonban, adott esetben egy katalizátor, például 18-korona-6 jelenlétében, 50 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten. Az így kapott (29) azidot ezután hidrogénezzük szénhordozós palládiumkatalizátor vagy platinakatalizátor jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például etil-acetátban vagy metanolban. Alternatív módon az azidot redukálhatjuk egy háromértékü foszforvegyülettel, például trifenil-foszfinnal víz jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például THF-ban. A (29) azidból kapott amino-metil-származékot ezután szokásos módon acilezzük, (30) intermediereket kapva. Az utóbbiak fenilgyűrűjét brómozva vagy jódozva a korábbiakban a (6) optikai• *··« ·· ·« ···« • · ····· * • · · · 9 · 9

9 9 9 9 »·

- 18lag aktív intermedierek előállítása kapcsán ismertetett körülmények között a (31) racém vegyületet adja. A (31) köztitermékek felhasználhatók racém tropon-szubsztituált (la) általános képletű fenil-oxazolidinon-származékok előállítására ugyanúgy, mint az

1. és 2. reakcióvázlatokban az enantiomerben dúsított (6) intermediereket a (la) általános képletű vegyületek előállítására. Szakember számára érthető, hogy a szubsztituensek megfelelő megválasztásával más racém tropon-szubsztituált (la) - (Id) általános képletű fenil-oxazolidinon-származékok előállíthatok.

A 7. reakcióvázlatban a 6. reakcióvázlat szerinti reagáltatás egy változatát mutatjuk be, amikor a (31) szerkezet bróm- vagy jódatomja már jelen van a (32) benzil-szubsztituált kiindulási anyagban. A (32) vegyület allilezésekor a (33) adduktot kapjuk, amelyet azután a Cardillo-Ohno módszerrel jód-ciklokarbamálásnak vetjük alá, a (34) jód-metil-oxazolidinon-származékot kapva. Az utóbbi jódatomjának azidocsoporttal való cserélése a (35) azido-metil-oxazolidinon-származékot adja, amelyet azután redukálhatunk háromértékű foszforvegyülettel, például trifenil-foszfinnal víz jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például THF-ban. Az így kapott amino-metil-származék acilezése adja a (31) racém vegyületet, amely azután egyszerűen átalakítható a racém (la) általános képletű vegyületté. Szakember kisebb módosításokkal e reakcióvázlat értelmében előállíthat további (la) - (Id) általános képletű oxazolidinon-származékokat.

Az 1. -7. reakcióvázlatok szerinti eljárásoknál a kiindulási anyagok vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállíthatok.

A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük azoknak az (I) általános képlett) vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit, amelyek bázikus csoportot, például amino-maradékot tartalmaznak. Különösen előnyösek az ásványi savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval vagy kénsav-

val képzett sók; szerves szulfonsavakkal, például metán-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval képzett sók; és szerves karbonsavakkal, például ecetsavval, borostyánkösavval, borkösavval, citromsavval, tejsavval, maleinsavval vagy oxálsavval képzett sók; aminosavakkal képzett sók; valamint szénhidrát alapsavakkal, például glükonsavval vagy galakturonsavval képzett sók. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sóit, amelyek savas csoportot, például karboxilcsoportot tartalmaznak, vagy amelyeknél R¹ jelentése hidroxilcsoport. Az ilyen sók közé tartoznak például a következő kationokkal alkotott sók: alkálifémionok, például kálium-, nátrium- vagy lítiumionok; alkáliföldfémionok, például magnézium- vagy kalciumionok; ammóniumionok, például az ammónium-, tetrabutil-ammónium- és piridíniumionok.

A találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan, topikálisan vagy parenterálisan. Általában valamely találmány szerinti vegyület antibakteriálisan hatásos mennyisége naponta 1 testtömegkg-ra vonatkoztatva 0,1 mg és 100 mg, előnyösebben 3 mg és 50 mg közötti, a paciens testtömegétől, korától és állapotától függően. Ez a dózis előnyösen beadható megosztottan, napi 2 - 4-szeres beadással. Az előnyös beadási mód, valamint a parenterális vagy orális beadásnál alkalmazott dózis nagysága és formája számos tényezőtől, így például a fertőzés jellegétől (a fertőzésben szerepet játszó mikroorganizmustól, ennek virulenciájától, a fertőzés mértékétől), valamint a paciens korától, testtömegétől, nemétől és általános fizikai állapotától függ. A szokásos gyógyászati készítmények parenterális (például oldatok vagy olajos szuszpenziók) és orális (például tabletták, kapszulák, szirupok vagy szuszpenziók) beadásra alkalmasak. Ezek szakember számára jól ismert módon állíthatók elő, így felhasználásuk a találmány szerinti (I) általános képletű tropon-szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékok esetében semmiféle különlegességet nem jelent.

• · · · ·· ·· ···· • · · · · · • ♦« · · ·

-20Különböző találmány szerinti vegyületeknek a Staphylococcus aureus ellen in vitro kifejtett antibakteriális hatását a szakirodalomból jól ismert módon meghatároztuk, és a kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. Ezek a találmány szerinti vegyületek Gram-pozitív és anaerob organizmusok által okozott fertőzések kezelésére alkalmasak emlősöknél, így például a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban, az utóbbi esetben borjak, lovak, juhok, kutyák és macskák esetében. A (I) általános képletű tropon-szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékok felhasználhatók egy vagy több Mycobacteríum spp. mikroorganizmussal fertőzött betegek kezelésére is. A találmány szerinti (la) - (Id) általános képletű vegyületek különösen jó eredményekkel hasznosíthatók M. tuberculosis és M. avium által fertőzött betegek kezelésére.

A találmány szerinti (I) általános képletű tropon-szubsztituált fenil-oxazolidinon-származékok felhasználhatók önmagukban vagy más, szakember számára jól ismert antibakteriális vagy nem-antibakteriális hatóanyagokkal kombinációban.

A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. Referenciapélda

Tri-(n-butil)-[4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-fenil]-ón ml vízmentes THF-ban feloldunk 3,08 g (11,2 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-4-bróm-anilint, majd az így kapott oldatot szárazjégből és acetonból álló fürdőben -78 °C-ra lehűtjük. Ezután 5 perc leforgása alatt beadagolunk hexánnal készült

1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot (az Aldrich cég terméke, 23,52 mmól). Ekkor a reakcióelegy színe sötétsárgára változik. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd 3,83 g (11,76 mmól) tri(n-butil)-ón-kloriddal kvencseljük. A sárga színű szuszpenzió színtelen oldatba megy át. 30 percen át tartó keverés, majd -20 °C-ra való melegítés után a reakcióelegyet 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal kvencseljük. Ezután a reakcióelegyet választótölcsérbe öntjük 250 ml dietil-éterrel és 100 ml vízzel együtt. Az így kapott keveréket rázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor olajat kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálőszerként hexán és dietil-éter 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,99 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.

Tömegspektrum (a továbbiakban: MS) (El) m/z (relatív intenzivitás): 460(25), 404(5), 227, 91(100).

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,47 - 7,31 (m, 9H), 5,19 (s, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 6H), 1,38 - 1,26 (m, 6H), 1,03 (t, 6H, J=8,33 Hz), 0,877 (t, 9H, J=7,26 Hz).

2. Referenciapélda

N-(benzil-oxi-karbonil)-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-anilin ml 1,4-dioxánban feloldunk 726 mg (1,4 mmól) tri-(n-butil)-[4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-fenil]-ónt, majd a kapott oldathoz 215 mg (1,0 mmól) 5-bróm-2-metoxi-ciklohepta-2,4,6-trién-1-ont adunk. Az ekkor képződött szuszpenziót ezután levegőtől mentesítjük leszivatás és nitrogéngázzal háromszor való átöblítés útján. Ezt követően adagoljuk a katalizátort, vagyis a bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz alatt forralást végzünk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakció 2 óra elteltével teljes. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre visszahütjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 75 ml metilén-kloridban fölzagyoljuk, majd 15 percen át 75 ml telített vizes kálium-fluorid-oldattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű csapadékot radiális kromatográfiával tisztítjuk, eluálőszerként kloroform és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú, 1 térfogat% metanolt tartalmazó elegyét használva. így 361 mg mennyi• «··* ·· ·· ···· «· ····· · • · · · · « * • · · · · · · •·· · ·· ·« ·

-22ségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 193- 195 °C olvadáspontú sárga csapadék formájában.

Nagy felbontóképességű tömegspektrometria (a továbbiakban rövidítve: HRMS) (El):

[M]‘ a C^H^N ₂O₄ képletre számítva: 361,1314;

talált: 361,1311.

¹ H-NMR (CDCy: δ 7,54 - 7,23 (m, 6H), 6,84 (d, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,98 (s, 3H).

3. Referenciapélda

N-(2-propenil)-N-(benzil-oxi-karbonil)-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatríén-1 -il)-anilin ml vízmentes tetrahidrofuránban 195 mg (0,54 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-anilint szuszpendálunk, majd 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adagolunk. Ekkor gázfejlődés figyelhető meg. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 20 percen át keverjük, majd allil-bromidot adunk hozzá tetra-(n-butil)-ammónium-jodiddal együtt. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Az ekkor végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási anyag felhasználódott. A fölös nátrium-hidridet 25 ml 7 pH-jú foszfát-puffer adagolása útján bontjuk el. A reakcióelegyet ezt követően választótölcsérbe töltjük 25 ml vízzel együtt, majd a vizes fázist 25 - 25 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd a bepárláskor kapott olajat radiális kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként egyrészt 300 ml, 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot, másrészt 100 ml, 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 198 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amely állás közben megszilárdul.

HRMS (El): [M]‘ a C₂₅H₂₃NO₄ képletre • · t · ·· · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· ·

-.23számítva: 401,1627;

talált: 401,1630.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,52 (dd, 1H, J=12,6 Hz), 7,46 - 7,42(m, 2H), 7,34 - 7,33 (m, 8H),

7,26 (dd, 1H, J=10,6 Hz), 6,845 (d, 1H, J=10,6 Hz), 5,93 (m, 1H), 5,20 - 5,18 (széles s, 3H), 5,15-5,14 (m, 1H), 4,32 (d, 2H, J=5,6 Hz), 3,99 (s, 3H).

4. Referenciapélda (±)-5-(jód-metil)-3-[4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1 -il)-fenil]-2-oxazolidinon ml kloroformban feloldunk 180 mg (0,449 mmól) N-(2-propenil)-N-(benzil-oxi-karbonil)-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-anilint, majd 285 mg (1,12 mmól) elemi jódot adagolunk. Ekkor a reakcióelegy szőlő színűre emlékeztető bíborszínűre változik, majd nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. 20 óra elteltével az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási (7) anyag elfogyott, ugyanakkor egy új, kisebb R_rértékü termék képződött. A reakcióelegyet 50 ml kloroformmal együtt választótölcsérbe töltjük, majd 25 ml 20 %-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mosást végzünk. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk narancs színű csapadékként, amelyet azután radiális kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként egyrészt 200 ml 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot, másrészt 200 ml, 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 139 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 194-196 °C olvadáspontú, halványsárga csapadékként.

Elemzési eredmények a C₁₈H₁₆NO₄I képlet alapján: számított: C% = 49,45, H% = 3,69, N% = 3,20;

talált: C% = 49,03, H% = 3,62, N% = 3,00.

HRMS (El): [M]* a C₁₈H₁₆INO₄ képletre • ···· ·· ·· ···· ·« ····· · * ······

-24számítva: 437,0126;

talált: 437,0110.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,65 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,55 (dd, 1H, J=11,5, 12,6 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J=10,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J=11,5 Hz), 6,88 (d, 1H, J=10,6 Hz), 4,79 (m, 1H), 4,24 (t, 1H, J=8,9 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,855 (dd, 1H, J=9,2 Hz), 3,505 (dd, 1H, J=1,45 Hz), 3,395 (dd, 1H, J=10,4 Hz).

5. Referenciapélda (±)-5-(azido-metil)-3-[4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil]-2-oxazolidinon ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk 125 mg (0,286 mmól) (±)-5-(jód-metil)-3-[4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil]-2-oxazolidinont, majd a kapott oldathoz 93 mg (1,43 mmól) nátrium-azidot és 10 mg 18-korona-6 katalizátort adunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 60 °C-ra felmelegítjük, majd a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk. 2 óra elteltével megállapítható vékonyrétegkromatográfiásan, hogy a kiindulási anyag elfogyott. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a DMF-ot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 75 ml kloroformban szuszpendáljuk, majd a sókat eltávolítjuk 30 - 30 ml vízzel kétszer végzett mosás útján. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 105 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 170-171 °C olvadáspontú, sárga színű szilárd anyag formájában. Ez az anyag elegendően tiszta ahhoz, hogy további tisztítás nélkül felhasználható legyen a következő reagáltatásnál.

Elemzési eredmények a C₁₈H₁₆N₄O₄ képlet alapján:

számított: C% = 61,36, H% = 4,58, N% = 15,90;

talált:

C% = 61,08, H% = 4,52, N% = 15,75.

• · · • λ

HRMS (El): [M]* a C₁₈H₁₆N₄O₄ képletre számítva: 352,1171;

talált: 352,1169.

¹H-NMR (CDCIg): δ 7,645 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,545 (dd, 1H, J=16, 12,5 Hz), 7,515 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J=12,5 Hz), 7,285 (dd, 1H, J=10,6 Hz), 6,88 (d, 1H, J=10,6 Hz), 4,84 -4,85 (m, 1H), 4,16 (t, 1H, J=8,9 Hz), 4,00 (s, 3H),

3,91 (dd, 1H, J=8,9 Hz), 3,755 (dd, 1H, J=13,2 Hz), 3,625 (dd, 1H, J=13,2 Hz).

6. Referenciapélda

Trimetil-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatríén-1 -il)-ón ml 1,4-dioxánban feloldunk 305 mg (0,930 mmól) hexametil-diónt, majd az így kapott oldatot vákuum alatt légmentesítjük, továbbá nitrogéngázzal háromszor átöblítjük. Ezután beadagolunk 200 mg (0,930 mmól) (8) bróm-tropont és 16,3 mg (2,5 mól%) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot mint katalizátort. Ezt követően a reakcióelegyet ismételten légmentesítjük, majd nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakcióelegy a melegítés hatására megsötétedik. 1,5 óra elteltével a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a kiindulási anyag elfogy. A reakcióelegyet ekkor szobahőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott fekete színű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és kloroform 1 : 1 térfogatarányú, 1 térfogat% metanolt tartalmazó elegyét használva. így 239 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amely hűtőszekrényben való tárolás során megszilárdul, 60 - 61 °C olvadáspontú csapadékot adva.

HRMS (El): [Mj* a C^H^Sn képletre • · · · · · • ·· · · ·

-26számítva: 300,0170;

talált: 300,0159.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,36 (d, 1H, J=11,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J=11,8 Hz), 6,725 (d, 1H, J=9,6 Hz), 3,94 (s, 3H), 0,32 (s, 9H, ¹¹⁹Sn J=129,3 Hz, ¹¹⁷Sn J=55,2 Hz, ¹¹⁵Sn J=52,9 Hz).

7. Referenciapélda (R)-[3-(3-fluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil-butirát

0,181 g (2,08 mmól) lítium-bromid, 0,454 g (2,08 mmól) tri(n-butil)-foszfin-oxid és 10 ml vízmentes o-xilol elegyét 1 órán át azeotrópos szárításnak vetjük alá, majd az elegy forráspontja alá hűtjük, ezt követően pedig 10 perc leforgása alatt a még forró oldathoz hozzáadjuk 5,000 g (34,68 mmól) (R)-glicidil-butirát és 4,755 g (3,96 ml, 34,68 mmól) 3-fluor-fenií-izocianát 10 ml vízmentes o-xílollal készült oldatát (az adagolás során a reakcióelegy egy ideig forrásban van). Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 6:1, 4:1 és végül 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 8,758 g (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen szirupként, amelynek jellemzői a következők:

[a]²⁵ _D = -46,7° (c = 1,0, CHCI₃)

IR-spektrum (ásványolaj-mull): 1758, 1615, 1591, 1498, 1229, 1197, 1169 cm'¹.

¹ H-NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 7,44 (dt, J=11,2, 2,3 Hz, 1H), 7,34 f’dt, J=8,3, 6,5 Hz,

1H), 7,23 (ddd, J=8,3, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 6,86 (dddd, J=8,2, 8,2, 2,5, 0,9 Hz,

1H), 4,88 (m, 1H), 4,39 (dd, J=12,3, 3,8 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=12,3, 4,7 Hz,

-271 Η), 4,13 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,82 (dd, J=9,0, 6,1 Hz, 1H), 2,33 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3H).

Tömegspektrum m/z (relatív intenzitás): 281 (33,1 M⁺), 193 (9,9), 180 (3,3), 150 (28,7), 148 (68,6), 137 (59,3), 123 (41,7), 95 (38,3), 43 (100).

HRMS m/z a C₁₄H₁₆FNO₄ képletre számítva: 281,1068;

talált: 281,1063.

Elemzési eredmények a C₁₄H₁₆FNO₄ képlet alapján:

számított: C% = 59,78, H% = 5,73, N% = 4,98;

talált: C% = 59,98, H% = 5,72, N% = 4,88.

8. Referenciapélda (R)-3-(3-fluor-fenil)-5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidinon

2,789 g (9,91 mmól) (R)-[3-(3-fluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidiníí]-metil-butirát 10 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 57 pl (0,99 mmól) 25 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot, majd a reakcióelegyet állni hagyjuk. 45 perc elteltével vékonyrétegkromatográfiásan, futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot megállapítható, hogy a kiindulási anyag elfogyott. Ekkor a reakcióelegyet óvatosan kvencseljük 0,99 ml (0,99 mmól) 1 N sósavoldattal, majd vákuumban bepárlást végzünk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét, majd etil-acetátot használva. így 1,903 g (91 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 106,5 - 107,5 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék formájában.

[a]²⁵ _D = -66,8° (c = 1,1, CH₃CN)

IR-spektrum (ásványolaj-mull): 3520, 1724, 1612, 1590, 1496, 1428, 1420, 1232,

1199 cm-¹.

• *· · • · · · · · · · • «·♦·<· • · · · · · · ·*· · ·« ·· ·

-28¹H-NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 7,44 (dt, J=11,3, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (dt, J=8,3, 6,5 Hz,

1H), 7,23 (ddd, J=8,3, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 6,84 (dddd, J=8,2, 8,2, 2,5, 1,0 Hz,

1H), 4,77 (m, 1H), 4,07 -3,96 (m, 3H), 3,76 (dd, J=12,7, 3,9 Hz, 1H), 2,44 (széles s, 1H).

MS m/z (relatív intenzitás): 211 (100, M⁺), 180 (6,8), 136 (34,3), 124 (84,7), 95 (71,6). HRMS m/z a C₁₀H₁₀FNO₃ képletre számítva: 211,0641;

talált: 211,0645.

Elemzési eredmények a C₁₀H₁₀FNO₃ képlet alapján: számított: C% = 56,87, H% = 4,77, N% = 6,63;

talált: C% = 56,85, H% = 4,94, N% = 6,56.

Az oxazolidinon-alkohol enantiomer fölöslegét úgy határozzuk meg, hogy (R)-(+)-a-metoxi-a-(trifluor-metil)-fenil-ecetsawal reagáltatjuk (DCC, DMAP, CH₂CI₂, szobahőmérséklet), majd meghatározzuk a képződött Mosher-észter ¹H-NMR spektrumát. Az így megállapított százalékos enantiomer fölösleg > 95 %-nál.

9. Referenciapélda (R)-[3-(3-fluor-fenil)-5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin

Szárazjégből és acetonból álló fürdőben 1,000 g (4,08 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-3-fluor-anilin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát közel -78 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 1,87 ml, hexán-eleggyel készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot (2,91 mmól). Ezt követően fecskendő segítségével beadagolunk 0,420 g (0,413 ml, 2,91 mmól) (R)-glicidil-butirátot, majd a hűtő fürdőt 1 éjszakán át elpárologni hagyjuk. A reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedik. Ezután telített vizes ammónium-klorid-oldat óvatos adagolása útján kvencselést végzünk, majd a kapott keveréket választótölcsérbe töltjük diklór-metános mosóoldatok···· · · ·· ···· • · · · · · • ·· · · · kai együtt. Ezt követően diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 10térfogat% acetonitrilt és 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. Ekkor 0,555 g (a glicidil-butirátra vonatkoztatva 90 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan fehér csapadékként, amely azonos a korábbi kísérleti módszerrel kapott autentikus mintával.

10. Referenciapélda (R)-[3-(3-fíuor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil-4-metil-benzol-szulfonát

1,800 g (8,52 mmól) (R)-[3-(3-fluor-fenil)-5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin ml vízmentes piridinnel készült oldatát közel 5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 1,606 g (8,95 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végzünk, futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot vagy hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor megállapítható, hogy a kiindulási anyag elfogyott. A reakcióelegyet ezután 30 ml jeges vízbe öntjük, majd a képződött csapadékot vákuumszüréssel eltávolítjuk közepes porozitású színtereit üvegszürőn. Az így elkülönített csapadékot hideg vízzel alaposan átmossuk, vákuumban szárítjuk, végül etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 2,743 g (88 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 114-115 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként.

[a]^2ö _D >-62,6° (c= 1,0, CH₃CN)

IR-spektrum (ásványolaj-mull): 1751, 1617, 1591, 1499, 1415, 1362, 1227, 1202, 1191, 1172, 1093, 967 cm¹.

¹ H-NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 7,78 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,38 (dt, J=11,2, 2,3 Hz, 1H),

7,36 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,33 (dt, J=8,3, 6,6 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J=8,3, 2,2, • *««· ·· *« ···« ·· · · « · · · *·*·*« « 0 · · · ♦ * ·«« « w· «· ·

-301,0 Hz, 1H), 6,86 (dddd, J=8,2, 8,2, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,29 (dd, J=11,1, 4,1 Hz, 1H), 4,24 (dd, J=11,1, 4,6 Hz, 1H), 4,10 (t, J=9,1 Hz, 1H),

3,88 (dd, J=9,2, 6,0 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H).

MS m/z (relatív intenzitás): 365 (70,6 M⁺), 149 (100), 122 (32,8), 91 (52,8).

HRMS m/z a C₁₇H₁₆FNO₅S képletre számítva: 365,0738;

talált: 365,0733.

Elemzési eredmények a C₁₇H₁₆FNO₅S képlet alapján:

számított: C% = 55,88, H% = 4,41, N% = 3,83;

talált: C% = 55,96, H% = 4,38, N% = 3,80.

11. Referenciapélda (R)-[3-(3-fíuor-fenil)-2-o>o-5-oxazolidinil]-metil-azid

2,340 g (6,40 mmól) (R)-[3-(3-fluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil-4-metil-benzol-szulfonát 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,331 g (51,23 mmól) szilárd nátrium-azidot, majd az így kapott szuszpenziót 65 °C-on tartjuk 4,5 órán át. Ezután a szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyével hígítjuk, majd választótölcsérbe töltjük és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel alaposan mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk 81 - 82 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként, amely lényegében tiszta.

[a]²⁵ _D = -136,5° (c = 0,9, CHCI₃)

IR-spektrum (ásványolaj-mull): 2115, 1736, 1614, 1591, 1586, 1497, 1422, 1233,

1199, 1081, 1049 cm-¹.

···· • · · · · ·· • · · 4 · ' · • · « · * » ♦ • · · · ♦ ♦ · ··· * · · ·· ·

-31 ¹H-NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 7,45 (dt, J=11,2, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (dt, J=8,3, 6,4 Hz,

1H), 7,23 (ddd, J=8,1, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (dddd, J=8,2, 8,2, 2,5, 1,0 Hz,

1H), 4,81 (m, 1H), 4,09 (T, J=8,9 Hz, 1H), 3,86 (dd, J=9,0, 6,2 Hz, 1H), 3,72 (dd, J=13,2, 4,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=13,2, 4,4 Hz, 1H).

MS m/z (relatív intenzitás): 236 (59,0 M⁺), 179 (94,9), 136 (59,5), 122 (62,4), 109 (71,8), 95(100), 75 (40,7).

HRMS m/z a C₁₀H₉FN₄O₂ képletre számítva: 236,0708;

talált: 236,0709.

Elemzési eredmények a C₁₀H₉FN₄O₂ képlet alapján: számított: C% = 50,85, H% = 3,84, N% = 23,72;

talált: C% = 50,74, H% = 3,76, N% = 23,71.

12. Referenciapélda (S)-N-{[3-(3-fíuor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

8,200 g (34,71 mmól) (R)-[3-(3-fluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil-azid 100 ml etil-acetáttal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában 0,820 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd a nitrogéngáz-atmoszférát ismételt elszivatás és feltöltés mellett tartályból vezetett hidrogéngázzal helyettesítjük. A reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában 17 órán át keverjük, majd vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végzünk 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva futtatószerként. Ekkor megállapítható, hogy a kiindulási azid elfogyott. Ezt követően a hidrogéngáz-atmoszférát nitrogénnel helyettesítjük, majd a reakcióelegyhez 6 ml piridint és 4,1 ml (43,40 mmól) ecetsavanhidridet adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, a szűrőréteget etil-acetáttal mosva. A szürletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot diklór-metánnal felvesszük. Az oldathoz dietil-étert adagolva « Μ» ·4 ♦ · 4 4 4 4 4· ··♦«♦· • 4 *> 4 4 4· • 4« 4 -*·* «·*

-32csapadék képződik. A csapadékos elegyet hűtőszekrényben 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd a csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, hideg hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 4,276 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadék formájában. Az anyalúgból további 3,700 g különíthető el, így az összhozam 91 %. Ezután a nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. Az így kapott termék olvadáspontja 140,0 -140,5 °C, míg fajlagos forgatóképessége [a]²⁵ _D =-6,6° (c=1,0, CHCI₃).

13. Referenciapélda (S)-N-{[3-(3-fluor-4-jód-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid ml ecetsav és 5 ml trifluor-ecetsav elegyében feloldunk 0,280 g (1,11 mmól) (S)-N-{[3-(3-fluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamidot, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten 2,343 g (14,43 mmól) jód-monokloridot adunk. Az ekkor kapott sötét vörösesbarna színű keveréket szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában keverjük. Fokozatosan narancs színű csapadék képződik. Körülbelül 24 óra elteltével a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd a szilárd részt vákuumszűréssel elkülönítjük közepes porozitású színtereit üvegszűrön, az utóbbit dietil-éterrel mosva. A kapott nyers csapadékot forró kloroformban feloldjuk (kis mennyiségű metanolt adagolunk az oldás segítése céljából), majd a kapott oldatot választótölcsérbe töltjük, és itt egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 20 %-os nátrium-tioszulfát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Végül a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ekkor 0,295 g (70 %) mennyiségben a 185,5 - 186,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]²⁵ _D = -37,6° (c = 1,0, DMF).

• ···· ·· ·· ···* «· ··»«· · »··*·· * · » · · · · ···· ·· ·· «

14. Referenciapélda (±)-5-acetamido-metil-3-(4'-trímetil-ón-fenil)-oxazolidin-2-on

1,772 g (5,41 mmól) hexametil-dión és 1,840 g (5,11 mmól) (±)-5-(acetamido-metil)-3-(4'-jód-fenil)-oxazolidin-2-on 23 ml dioxánnal készült oldatát felváltva légmentesítjük, illetve nitrogéngázzal feltöltjük három alkalommal. Ezt követően 0,155 g (0,22 mmól) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot adagolunk majd a rendszert ismét légtelenítjük és nitrogéngázzal feltöltjük három alkalommal. Ezt követően a reakcióelegyet 96 °C-on tartjuk 1 éjszakán át. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot tisztításnak vetjük alá közepes nyomású szilikagél-oszlopon (40.63 μ,

2,5 cm . 25 cm, 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal feltöltve, metilén-kloriddal terhelve, illetve metanol és kloroform elegyével gradiens-eluálást végezve). Ekkor 1,148 g (56,5 %) mennyiségben a kívánt terméket kapjuk 130 - 132 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként, 0,537 g (26,5 %) kevésbé tiszta termékkel.

¹ H-NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 7,48 (s, 4H), 6,71 (széles t, J=6,0 Hz, 1H), 4,77 (ddd, J=13,2 Hz, J'=8,7 Hz, J=4,5 Hz, 1H), 4,05 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,80 (dd, J=9,0 Hz, J-6,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J=6,0 Hz, J’=4,5 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 0,28 (t, J=27,0 Hz, 9H)

IR-spektrum (ásványolaj-mull, cm’¹): 3356 (m), 1746 (s), 1665 (s).

MS m/e (relatív sűrűség): 398 (8,8 M⁺), 383 (100), 382 (36,9), 381 (75,3), 380 (29,0),

379 (42,7), 43 (23,1), 29 (27,5);

Pontos tömeg a C₁₅H₂2N₂O₃Sn képlet alapján: 398,0650;

talált: 398,662.

Elemzési eredmények a C₁₅H₂₂N₂O₃Sn képlet alapján:

számított: C% = 45,37, H% = 5,58, N% = 7,06;

talált:

C% = 45,28, H% = 5,51, N% = 6,87.

• «··· ’* ·♦·» ·· ···<·· · • ♦···*<

• · * ♦ Λ 4 « ««· · 4· ♦* ·

-34Vékonyrétegkromatográfiás (a továbbiakban rövidítve TLC) eredmény: R_f - 0,34 5 térfogat⁰/© metanolt tartalmazó kloroformmal mint futtatószerrel.

15. Referenciapélda (R)-[-(3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metanol

10,9 g (30,01 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-3,5-difluor-anilin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 °C-ra lehűtjük, majd 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 19,7 ml n-butil-lítium-oldatot (31,51 mmól). A reakcióelegyet ezután -78 °C-on 1 órán át keverjük, majd 10 perc leforgása alatt cseppenként beadagolunk 4,67 ml (33,01 mmól) (R)-(-)-glicidil-butirátot. Ezután a reakcióelegyet -78 °C-on 2 órán át keverjük, majd lassan, 17 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ekkor 300 ml etil-acetáttal hígítást végzünk, majd a hígított reakcióelegyet 300 ml ammónium-klorid-oldattal és 300 ml telített vizes nátrum-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott arany színű olajat 250 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó, 10 térfogat% acetonitrilből és 90 térfogat% kloroformból álló oldószereleggyel. így 6,82 g (99 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 84 - 85 °C olvadáspontú, gyantás jellegű, fehér színű csapadékként.

HRMS (M⁺) a C₁₀H₉NO₃F₂ képletre számítva: 229,0550;

talált: 229,0552.

16. Referenciapélda (R)-{[3-(3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-p-toluol-szulfonát ml piridinben feloldunk 4,68 g (20,42 mmól) (R)-[-(3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil-metanolt, majd az így kapott oldatot jeges fürdőben 0 °C-ra lehűtjük. Ez• *··· ·· »* ···» ·· · · · 4 · · • ······ • · 4 4 4 4 4 ··· 4 *4 ·« ♦

-35után az oldathoz 4,67 g (24,50 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet hideg helységben 1 éjszakán át (17 óra) keverjük. A következő reggel a terméket kicsapatjuk 100 ml jéghideg vízzel végzett kvencselés útján. A kivált terméket ezután vákuumszürés útján elkülönítjük, majd 1 éjszakán át (20 óra) nagyvákuumban szárítjuk. Ekkor 7,46 g (95 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 110,5 - 111 ,5 °C olvadáspontú, porszerű fehér csapadék formájában.

HRMS (M⁺) a C₁₇H₁₅NO₅F₂S képletre számítva: 383,0639;

talált: 383,0639.

17. Referenciapélda (R)-{[3-(3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-azid ml vízmentes DMF-ban feloldunk 7,34 g (19,15 mmól) (R)-([3-(3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-p-toluol-szulfonátot, majd az oldathoz hozzáadunk 3,73 g (57,44 mmól) szilárd nátrium-nitritet. A reakcióelegyet ezután 2,5 órán át 60 °C-on tartjuk, majd 1 éjszakán át (17 óra) szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Ekkor az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtatószerként 6 térfogat% acetonitrilt tartalmazó kloroformot használunk és a detektálást ibolyántúli fénnyel végezve) tanúsága szerint a reakció teljes. Ekkor a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a kapott szürkésfehér színű nyers terméket feloldjuk 1 liter etil-acetátban. Az így kapott oldatot 400 ml vízzel mossuk, majd visszaextraháljuk 100 - 100 mi etil-acetáttal ötször végzett extrahálás útján. Az egyesített szerves extraktumot ismét 400 ml vízzel, majd 400 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4,45 g (91 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 96,5 - 98 °C olvadáspontú, szürkésfehér színű, kristályos csapadékként.

• ««·· ·· t· «·»· ·· · · · * · » • ·····* • · · · · · · ··· · ·· ·· «

-36HRMS (M⁺) a C₁₀H₈N₄F₂ képletre számítva: 254,0615;

talált: 254,0609.

18. Referenciapélda (S)-N-{[3-(3,5-difíuor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metH}-acetamid

6,8 g (26,75 mmól) (R)-{[3-(3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-azicl ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 30 perc leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 10,52 g (40,13 mmól) trifenil-foszfint, majd 2 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot végzünk (futtatószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva, illetve a detektálást ibolyántúli fénnyel végezve). A vizsgálat szerint a reakció teljes. Ekkor 11,57 ml (642 mmól) vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet 50 °C-on tartjuk 4 órán át. Lehűtés után a reakcióelegyet ismét vizsgálatnak vetjük alá vékonyrétegkromatográfiásan az előbb említett körülmények között. A vizsgálat eredménye az, hogy a reakció még nem teljes. Ezért további 2,9 ml vizet adagolunk, majd további 4 órán át 50 °C-on melegítést végzünk. Ezután a reakció teljes. Ezt követően a reakcióelegyet 300 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 150 - 150 ml 2 N sósavoldattal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített savas vizes fázist óvatosan 14 pH-értékig semlegesítjük 50tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal. Az így meglúgosított vizes fázist ezután 150 - 150 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 4,53 g (74 %) mennyiségben nyers amint kapunk fehér kristályos csapadékként. Ezt a nyers amint feloldjuk 100 ml diklór-metán és 10 ml piridin elegyében, majd a kapott oldatot jeges fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és ezután 5,05 ml (53,5 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá cseppenként adagolótölcsér segítségével. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 1 éjszakán át (20 óra) szobahőmérsékleten keverjük. A következő reggelen a reakció teljes az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva, illetve a detektálást ibolyántúli fénnyel végezve) tanúsága szerint. Ekkor a reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 200 ml 2 N sósavoldattal, 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4,61 g (64 %-os összhozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 145 - 148 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék alakjában.

HRMS (M⁺) a C₁₀H₁₂N₂O₃F₂ képletre számítva: 270,,0816;

talált: 270,0815.

19. Referenciapélda (S)-N-{[3-(4-jód-3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

1,25 g (4,64 mmól) (S)-N-{[3-(3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil)-acetamidot feloldunk 12 ml jégecet és 3 ml trifluor-ecetsav elegyében, majd a kapott oldathoz 4,52 g (27,84 mmól) szilárd elemi jódot adunk. Az így kapott sötétbíbor színű oldatot 1 éjszakán át (20 óra) szobahőmérsékleten keverjük. Csaknem azonnal narancs színű csapadék kezd kiválni a reakcióelegyből. A következő reggelen a reakcióelegyet 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd frit-szürőn átszűrjük. A narancs színű csapadékot ezután 50 - 50 ml dietil-éterrel háromszor átöblítjük, majd meleg, 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformban feloldjuk. Az így kapott oldatot 100 ml 20 %-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,31 g (71 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 192 - 193 °C olvadáspontú, szürkésfehér színű csapadék alakjában.

• ·

-38HRMS (M⁺) a C₁₂H₁₁N₂O₃F₂I képletre számítva: 395,9784;

talált: 395,9779.

20. Referenciapélda

N-(benzil-oxi-karbonil)-3,5-difíuor-anilin

13,01 g (154,9 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 200 ml vízmentes THF-nal készült szuszpenziójához lassan hozzáadunk 10 g (77,45 mmól) 3,5-difluor-nitro-anilint, majd az így kapott oldatot jeges fürdőben 0 °C-ra lehűtjük és ezután cseppenként hozzáadunk 22,11 ml (154,9 mmól) benzil klór-formiátot. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 4 órán át keverjük. Ekkor az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtatószerként 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva és a detektálást ibolyántúli fénnyel végezve) tanúsága szerint a reakció teljes. Ekkor a reakcióelegyet 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kvencseljük, majd 200 - 200 ml diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot 400 ml vízzel és 400 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor borostyánkő színű olajjal bevont kristályos anyagot kapunk. Ezt az anyagot 312 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először 5 térfogat%, majd 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva. így 20,6 g (100 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 86 - 87 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként.

MS (M⁺) a C₁₄H₁₁F₂NO₂ képletre számítva: 263;

talált: 263.

• · · «

21. Referenciapélda

N-allil-N-(benzil-oxi-karbonil)-3,5-difluor-anilin

2,28 g (56,99 mmól) nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 150 ml vízmentes THF-nal készült, előzetesen jeges fürdőben 0 °C-ra lehűtött szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 10 g (37,99 mmól) N-(benzil-oxi-karbonil)-3,5-difluor-anilint, minimális térfogatmennyiségű THF-ban oldva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C-on 30 percen át keverjük, majd ekkor hozzáadunk 1,0 g (10 tömeg%) tetra(n-butil)-nitrogén-jodidot mint katalizátort és 4,93 ml (56,99 mmól) allil-bromidot. A reakcióelegyet ezután lassan, 17 óra leforgása alatt nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. A következő reggelen az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán mint futtatószer, ibolyántúli fény) tanúsága szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet 150 ml vízzel ekkor kvencseljük, majd 150 - 150 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot 400 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, sárga színű olajat kapva. Ezt azután 250 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat%, majd 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 10,58 g (92 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen, tiszta olajként.

MS (M⁺) a C₁₇H₁₅F₂NO₂ képletre számítva: 303;

talált: 303.

22. Referenciapélda (±)-[3-(3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-jód-metán

11,5 g (38,9 mmól) N-allil-N-(benzil-oxi-karbonil)-3,5-difluor-anilin 100 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 19,37 g (76,19 mmól) szilárd elemi jódot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át (20 óra) nitrogéngáz-atmoszférában keverjük. A következő reggelen az elvégzett végkonyrétegkromatográfiás vizsgálat (15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán mint futtatószer, ibolyántúli fény) tanúsága szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet 200 ml kloroformmal hígítjuk, majd a hígítást 250 ml 20 %-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és 250 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott arany színű olajat 300 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként 15 térfogat%, illetve 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 12,67 g (98 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk krémszínű csapadékként.

HRMS (M⁺) a C₁₀H₈F₂INO₂ képletre számítva: 338,9570;

talált: 338,9572.

23. Referenciapélda (±)-{[3-(3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-azid

12,64 g (37,3 mmól) (±)-[3-(3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-jód-metán 100 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 7,28 g (111,9 mmól) szilárd nátrium-nitritet, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz-atmoszférában 60 °C-on tartjuk 2,5 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 1 éjszakán át (16 óra) keverjük. A következő reggelen az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (6 térfogat% acetonitrilt tartalmazó kloroform mint futtatószer, ibo- lyántúli fény) tanúsága szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet 1000 ml vízzel kvencseljük, madj 150 - 150 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot 400 ml vízzel és 400 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 9,41 g (99 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 72 - 73 °C olvadáspontú, halványsárga csapadékként.

HRMS (M⁺) a C₁₀H₈F₂N₄O₂ képletre számítva: 254,0615;

talált: 254,0617.

24. Referenciapélda (±)-/V-(Z3-(3,5-d/Wuor-fen/7)-2-oxo-5-oxazo/ícf/n/7/-meW/-acefam/cf térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátból 200 ml-ben feloldunk 2,36 g (9,30 mmól) (±)-{[3-(3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-azidot, majd az így kapott oldatot nitrogéngázzal háromszor végzett átöblítés útján légmentesítjük, ezt követően pedig 460 mg (20 tömeg%) 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Ezután háromszor ismételten légmentesítést végzünk, majd tartály segítségével a nitrogéngázt hidrogéngázzal helyettesítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az ezután végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán mint futtatószer, ibolyántúli fény) tanúsága szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet Celite márkanevű szűröanyagon átszűrjük, majd a szűrőlepényt fölöslegben vett diklór-metánnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, tiszta, színtelen olajat kapva. Ezt feloldjuk 20 ml diklór-metán és 10 ml piridin elegyében, majd a kapott oldathoz 1,76 ml (18,60 mmól) ecetsavanhidridet adunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 1 éjszakán át (17 óra) keverjük. A következő reggelen a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 100 -100 ml 2 N sósavoldattal két-42 szer, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítás, szűrés és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után fehér színű csapadékot kapunk. Ezt azután 175 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 0,5 térfogat% és 2 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó, 10 térfogat% acetonitrilből és 90 térfogat% kloroformból álló folyadékeleggyel. így 1,07 g (42 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 131,5 - 132,5 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként.

HRMS (M⁺) a C₁₂H₁₂F₂N₂O₃ képletre számítva: 270,0816;

talált: 270,0810.

25. Referenciapélda (±)-N-{[3-(3-(4-jód-3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinH]-metil}-acetamid

500 mg (1,85 mmól) (±)-N-{[3-(3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid 5 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 1,8 g (11,1 mmól) jód-monokloridot, majd az így kapott vörösesbarna oldatot 1 éjszakán át (17 óra) szobahőmérsékleten keverjük. A következő reggelen a reakcióelegyet 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd üvegfrit-szürön átszűrjük. A visszamaradt narancs színű csapadékot 30 - 30 ml dietil-éterrel háromszor átmossuk, majd 100 ml meleg, 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformban feloldjuk. Az így kapott oldatot 100 ml 20 %-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítás, szűrés és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után 387 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. 2 óra elteltével további termékmennyiség válik ki a szűrletből. Az oldatot dekantáljuk, majd a visszamaradt szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. Ezután ezt a szilárd anyagot is feloldjuk

-4350 ml, meleg, 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformban, majd a kapott oldatot 50 ml 20 %-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így további 142 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szürkésfehér csapadékként. Összesen 529 mg (72 %) célvegyületet kapunk, 191 - 192 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként.

HRMS (M⁺) a ^2^203 képletre számítva: 395,9784;

talált: 395,9774.

26. Referenciapélda (±)-N-{[3-/4-(trímetil-sztannil)-3,5-difluor-fenH/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

100 mg (0,25 mmól) (±)-N-{[3-(3-(4-jód-3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metilj-acetamid 15 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 165 mg (0,50 mmól) hexametil-diónt, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngázzal háromszor átöblítjük. Ezután beadagolunk 9 mg (0,0125 mmól) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot. A reakcióelegyet ismét háromszor légmentesítjük, majd 110 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Az ezután végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform mint futtatószer, ibolyántúli fény) tanúsága szerint a reakció teljes. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradt olajat 75 g szilikagélen kromatográfiásnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 0,5 % és 5 % közötti mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformmal, így 105 mg (97 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk habszerű, halványsárga csapadékként.

HRMS (M⁺) a C₁₅H₂₀N₂O₃F₂Sn képletre

-44számítva: 434,0461;

talált: 434,0457.

1. PÉLDA (+)-N-{[3-/4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1 -il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}~ -acetamid ml etil-acetát és 4 ml metanol keverékében feloldunk 100 mg (0,286 mmól) (±)-5-(azido-metil)-3-[4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil]-2-oxazolidinont ultrahangos kezelés és enyhe melegítés segítségével. Ezt követően nitrogéngáz-atmoszférában beadagolunk 50 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd a reakcióedényt légmentesítjük és háromszor nitrogéngázzal átöblítjük. Ezt követően hidrogéngázt vezetünk be palackból, majd a reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson hidrogéngáz-atmoszférában keverjük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. 3 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiásan megállapítható, hogy a kiindulási anyag elfogyott. Ekkor a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagból készült rétegen átszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat feloldjuk 10 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 1 ml piridint és 500 pl ecetsavanhidridet adagolunk. 10 perc elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott halványsárga színű csapadékot radiális kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 100 - 100 ml mennyiségben 1 térfogat% kloroformot, illetve 5 térfogat% kloroformot tartalmazó metanolt használva. így 78 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 231 - 232 °C olvadáspontú, halványsárga színű csapadék formájában.

HRMS (M⁺) a C₁₅H₂₀N₂O₃F₂Sn képletre számítva: 434,0461;

talált: 434,0457.

• ♦

-45¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,61 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,53 -7,51 (m, 1H), 7,515 (d, 2H,

J=8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J=11,7 Hz), 7,31 -7,28 (m, 1H), 6,97 (széles t, 1H),

6,89 (d, 1H, J=11,7 Hz), 4,82 (m, 1H), 4.12 (t, 1H, J=9,1 Hz), 4,00 (s, 3H),

3,85 (dd, 1H, J=9,2 Hz), 3,67 - 3,65 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).

2. PÉLDA (±)-N-{[3-/4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatríén-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metH}-acetamid ml 1,4-dioxánban feloldunk 50 mg (0,167 mmól) trimetil-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-ónt, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 50 mg (0,139 mmól) mennyiségben aril-jodidot. Ezt követően a reakcióelegyet légmentesítjük leszivatással, majd nitrogéngázzal háromszor átöblítést végzünk. Ezután 10 mg mennyiségben bisz(trifenil-foszfin)-palládium-dikloridot adagolunk katalizátorként, majd a reakcióelegyet ismét légmentesítjük. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, és a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakcióelegy melegítéskor homogénné válik. 5 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiásan megállapítható, hogy a kiindulási anyag elfogyott. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd Celite márkanevű szűrőanyagból készült rétegen átszűrjük, és így a palládiumkormot a reakcióelegyböl eltávolítjuk. Ezután az anyalúgot bepároljuk, majd a kapott szilárd maradékot radiális kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. A szilikagélt 100-100 ml mennyiségben 1 %, illetve 5 % kloroformot tartalmazó metanollal eluáljuk. A cím szerinti vegyület autentikus mintájának megfelelő frakciókat (ezt vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük) összegyűjtjük, majd bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű habszerű anyagot feloldjuk minimális térfogatmennyiségű diklór-metánban, majd a terméket dietil-éter adagolása útján kicsapjuk. A terméket ezután kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 37 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely megfelel az autentikus mintának a vékonyrétegkromatográfiás ¹H-NMR és olvadáspont-adatok alapján.

3. PÉLDA (±)-N-{[3-/3-fluor-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatríén- 1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid ml 1,4-dioxánban feloldunk 50 mg (0,132 mmól) (19) aril-jodidot, majd az oldathoz hozzáadunk 43,5 mg (0,146 mmól) (11) tropil-sztannátot. Az így kapott reakcióelegyet ezután vákuum alatt légmentesítjük, majd nitrogéngázzal háromszor átöblítjük. Ezután 9,3 mg mennyiségben bisz(trifenil-foszfin)-palládium-dikloridot adagolunk katalizátorként. A reakcióelegyet ezt követően ismét légmentesítjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával tornaijuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. 8 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiásan megállapítható, hogy a (19) kiindulási vegyület lényegében elfogyott. Az ekkor bepárlással kapott barna színű csapadékot feloldjuk 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformban, majd átszűrjük szilikagélből álló, vékony szűrőrétegen. A bepárláskor kapott csapadékot radiális kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve 1 térfogat% és 6 térfogatit) között változó mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformmal, egyes oldószerelegyekböl 75 - 75 ml térfogatnyi mennyiségeket használva. Végül 40 mg mennyiségben a (20) cím szerinti vegyületet kapjuk 200 - 201 °C olvadáspontú, szürkésfehér csapadékként.

Elemzési eredmények a C₂₀H₁₉FN₂O₅ képlet alapján: számított: C% = 62,17, H7o = 4,96, N% = 7,25;

talált: C% = 60,62, H% = 4,99, N% = 6,98.

HRMS [M⁺] a C₂₀H₁₉FN₂O₅ képletre számítva: 388,1278;

-47talált: 386,1271.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,55 (d, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H), 7,205 (d, 1H, J=10,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J=10,5 Hz), 6,10 (szélées t, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,09 (t, 1H, J=9,00 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,04 (s, 3H).

A következő példa az (la) - (Ic) általános képletű, metoxi-szubsztituált célvegyületek előállítása vonatkozásában az aminocsoport helyettesítésével kapcsolatos reakciókra jellegzetes példa.

4. PÉLDA (±)-N-{[2-oxo-3-/4-[5-oxo-4-/(fenil-metil)-amino/-1,3,6-cikloheptatríén-1-il]-fenil/-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

1,5 ml benzil-amin és 5 ml vízmentes toluol keverékében 25 mg (0,07 mmól) (±)-N-{[3-/4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamidot szuszpendálunk, majd ezt követően az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával enyhén forraljuk. 16 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiásan megállapítható, hogy a (10) kiindulási anyag elfogyott. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 15 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. Végül az élénksárga csapadékot vákuumban megszárítjuk. így 32 mg mennyiségben a 239 - 240 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₂₆H25N₃O₄ képlet alapján: számított: C% = 70,41, H% = 5,68, N% = 9,47;

talált: C% = 70,06, H% = 5,67, N% = 9,41.

HRMS [M⁺] a C₂₆H₂₅N₃O₄ képletre számítva: 443,1845;

talált: 443,1859.

-48¹H-NMR (CDCy: δ 7,66 (m, 3H), 7,465 (d, 1H), 7,48 -7,32 (m, 7H), 7,27 (d, 1H, J=11,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J=11,5 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,12 (t, 1H, J=9,1 Hz), 3,85 - 3,80 (m, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 2,02 (s, 3H).

A 4. példában ismertetett módon eljárva, de benzil-amin helyett megfelelő aminokat használva állíthatók elő a következő vegyületek:

(±)-N-{[2-oxo-3-/4-[5-oxo-4-(dietil-amino)-1,3,6-cikloheptatríén-2-il]-fenil/-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

Olvadáspont: 164-165 °C.

HRMS [M⁺] a C23H₂7N₃O₄ képletre számítva: 409,2001;

talált: 409,1994.

¹H-NMR (CDCI3): δ 7,57 - 7,46 (m, 3H), 7,37 - 7,24 (m, 3H), 6,97 (d, 1H, J=12,2 Hz), 6,655 (d, 1H, J=11,2 Hz), 4,82 (m, 1H), 4,12 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,88-3,83 (m, 1H).

(±)-N-{[2-oxo-3-[[4-[5-oxo-4-/(2-hidroxi-etil)-amino/-1,3,6-cikloheptatrién- 1-il]-fenil]-5-oxazolidinil}-metil-acetamid

Olvadáspont: 212-213 °C.

HRMS [M⁺] a C₂₁H₂₃N₃O₅ + H₁ képletre számítva: 398,1716;

talált: 398,1735.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,56-7,43 (m, 6H), 7,20 (d, 1H, J=11,5 Hz), 4,78-4,87 (m, 1H),

4,10 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,94 (széles t, 2H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,66 (széles t, 2H), 3,53 (széles t, 2H), 2,03 (s, 3H).

(±)-N-{[2-oxo-3-[4-/5-oxo-(4-morfolinil)-1,3,6-cikloheptatríén-1-il/-fenil]-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

Olvadáspont: 231 - 232 °C.

-49HRMS [M⁺] a C^H^Og képletre számítva: 423,1794;

talált: 423,1785.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,585 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,485 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H,

J=12,5 Hz), 7,225 (dd, 1H, J=10,7 Hz), 7,12 (d, 1H, J=12,5 Hz), 6,775 (d,

1H, J=10,7 Hz), 6,11 (széles t, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, >9,1 Hz),

3,90 (széles t, 4H, J=4,6 Hz), 3,835 (dd, 1H, J=9,1 Hz), 3,70 - 3,67 (m, 2H),

3.39 (széles t, 4H, J=4,6 Hz), 2,04 (s, 3H).

(±)-N-{[-2-oxo-3-[4-/5-oxo-4-(ciklopropil-amino)-1,3,6-cikloheptatríén- 1-il/-fenil]-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

Olvadáspont: 233 - 234 °C.

MS (El): m/z (relatív intenzitás) 393 [M⁺] (68), 337 (31), 222 (30), 181 (34), 42 (100).

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,88 -7,48 (m, 6H), 7,195 (d, 1H, J=12,1 Hz), 7,125 (d, 1H,

J=10,8 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,875 (dd, 1H, J=9,0 Hz),

3,64 (széles t, 2H, J=5,5 Hz), 2,65 -2,62 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,01 -0,95 (m, 2H), 0,73-0,68 (m, 2H).

(±)-N-{[2-oxo-3-[4-/5-oxo-4-(4-karboxaldehido-piperazinil)-1,3,6-cikloheptatrién-1 -il/-fenil]-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

Olvadáspont: 255 - 257 °C (bomlik).

MS (El): m/z (relatív intenzitás) 450 [M⁺] (5), 406 (86), 56 (100).

¹H-NMR (CDCI3): δ 7,61 -7,57 (m, 2H), 7,51 -7,42 (m, 3H), 7,28 -7,23 (m, 1H),

7,18 (d, 1H, J=12,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J=10,7 Hz), 6,73 (széles t, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,11 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,84 -3,78 (m, 2H), 3,70 -3,60 (m, 4H),

3.40 (széles t, 1H), 3,09 (széles t, 1H), 2,03 (s, 3H).

(±)-N-{[2-oxo-3-[4-/5-oxo-4-(2-propenil-amino)]-1,3,6-cikloheptatríén-1-il/-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid «

··♦ · 44 • · · · • 44 *

-50Olvadáspont: 213-215 °C.

HRMS [M⁺] a C₂₂H₂₃N₃O₄ képletre számítva: 393,1688;

talált: 393,1673.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,62 -7,43 (m, 6H), 7,255 (d, 1H, J=12,1 Hz), 6,645 (d, 1H,

J=11,0 Hz), 6,00-6,63 (m, 1H), 5,29-5,26 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,11 (t,

1H, J=9,0 Hz), 4,06 (m, 2H), 3,87 - 3,81 (m, 1H), 3,68 - 3,66 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).

(±)-N-{I2-oxo-3-[4-/5-oxo-4-(pirrolidin-1 -/7)-7,3,6-cikloheptatrién-1 -il/-fenil]-5-oxazolidinil]-metil}acetamid

Olvadáspont: 230 - 231 °C.

HRMS [M⁺] a C₂₃H₂₅N₃O₄ képletre számítva: 407,1845;

talált: 407,1859.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,555 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,455 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,345 (dd, 1H,

J=10,1 Hz), 7,26 (dd, 1H, J=11,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J=12,1 Hz), 6,78 (széles t, 1H), 6,445 (d, 1H, J=11,2 Hz), 4,79 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,825 (dd, 1H, J=9,0 Hz), 3,69 (széles s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (széles s, 4H).

(±)-N-{[2-oxo-3-[4-/5-oxo-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3,6-cikloheptatríén-1 -il/-fenil]-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

Olvadáspont: 204 - 206 °C.

HRMS [M⁺] a C₂₄H₂₈N₄O₄ képletre számítva: 436,2110;

talált: 436,2117.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,575 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,475 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,375 (dd, 1H,

J=12,5 Hz), 7,255 (dd, 1H, J=10,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J=12,5 Hz), 6,80 (d, 1H,

-51 J=10,7 Hz), 6,17 (széles t, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,835 (dd, 1H,J=9,0 Hz), 3,72-3,61 (m, 2H), 3,43 (széles t, 4H, J=4,80 Hz), 2,62 (széles t, 4H, J=4,80 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

(±)-N-{[2-oxo-3-[4-/5-oxo-4-(ciklopentil-amino)-1,3,6-cikloheptatríén-1-il/-fenil]-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

Olvadáspont: 208 - 210 °C.

HRMS [M⁺] a C₂₄H₂₇N₃O₄ képletre számítva: 421,2001;

talált: 421,1987.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,61 -7,44 (m, 6H), 7,20 (d, 1H, J=12,0 Hz), 6,71 (d, 1H, J=11,2 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, J=9,0 Hz), 4,00 (m, 1H), 3,865 (dd, 1H, J=10,0 Hz), 3,68 - 3,66 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,81 -1,68 (m, 6H).

(±)-N-{[2-oxo-3-[4-/5-oxo-4-(piperazin-1-il)-1,3,6-cikloheptatríén- 1-il/-fenil]-5-oxazolidinil]-metil} -aceta mid

Olvadáspont: > 300 °C.

HRMS [M⁺] a C₂₃H₂₆N₄O₄ képletre számítva: 422,1954;

talált: 422,1964.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,585 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,485 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,395 (dd, 1H, J=12,5 Hz), 7,255 (dd, 1H, J=10,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J=12,5 Hz), 6,815 (d, 1H, J=10,8 Hz), 6,70 (széles t, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,11 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,854 (dd, 1H, J=8,8 Hz), 3,68 (m, 2H), 3,38 (széles t, 4H, J=4,8 Hz), 3,08 (széles t, 4H, J=4,8 Hz), 2,03 (s, 3H).

(±)-N-{[2-oxo-3-[4-[5-oxo-4-/(n-butil)-amino/-1,3,6-cikloheptatríén- 1-il]-fenil]-5-oxazolidinH]-metil}-acetamid • ·· · ·· · · ···· • · · · · · • · · · · ·

-52Olvadáspont: 197-198 °C.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,58 -7,45 (m, 6H), 7,22 (d, 1H, J=12,0 Hz), 6,66 (d, 1H, J=11,0 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,11 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,835 (dd, 1H, J=9,1 Hz),

3,68 (m, 2H), 3,36 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,78 - 1,74 (m, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J=7,2 Hz).

(±)-N-{[2-oxo-3-[4-/5-oxo-4-(cisz-3,5-dimetil-piperazin- 1-il)/-1,3,6-cikloheptatrién-1 -il]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

Olvadáspont: 142-144 °C.

MS (El): m/z (relatív intenzitás) 450 [M⁺] (45), 380 (54), 366 (43), 367 (53), 84 (100).

¹ H-NMR (CDCI₃): δ 7,585 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,475 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,355 (dd, 1H, J=12,5 Hz), 7,215 (dd, 1H, J=10,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J=12,5 Hz), 6,79 (d, 1H, J=10,8 Hz), 6,12 (széles t, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,11 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,89-3,81 (m, 3H), 3,49 -3,47 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,45 (széles t, 2H, J=112,4 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,18 (d, 6H, J=6,30 Hz).

(±)-N-{[2-oxo-3-[4-/5-oxo-4-(piperídin- 1-il)-1,3,6-cikloheptatríén- 1-il/-fenil]-5-oxazolidinilj-metilj-acetamid

Olvadáspont: 211 -212 °C.

HRMS [M⁺] a C₂₄H₂₇N₃O₄ képletre számítva: 421,2001;

talált: 421,2007.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,565 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,465 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=12,4 Hz), 7,195 (dd, 1H, J=10,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J=12,4 Hz), 6,80 (d, 1H, J=10,8 Hz), 6,25 (széles t, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,835 (dd, 1H, J=9,0 Hz), 3,72-3,61 (m, 2H), 3,41 -3,39 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,74- 1,72 (m, 6H).

-53·♦♦ · · · · · ··« · • · · · · · • ·» · · * • · · · * · • · · « · 9 (±)-N-{[2-oxo-3-/5-oxo-4-(3-metil-piperazin-1-il)-1,3,6-cikloheptatríén-1-il/-fenil]-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

Olvadáspont: 189-191 °C.

HRMS [M⁺] a C₂₄H₂₈N₄O₄ képletre számítva: 436,2110;

talált: 436,2110.

¹ H-NMR (CDCI₃): δ 7,575 (d, 2H, J(8,8 Hz), 7,485 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,395 (d, 1H,

J=12,5 Hz), 7,255 (dd, 1H, J=10,7 Hz), 7,255 (dd, 1H, J=10,7 Hz), 7,12 (d,

1H, J=12,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J=10,7 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,11 (t, 1H,

J=9,0 Hz), 3,86 - 3,83 (m, 3H), 3,67 - 3,63 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,50 (széles t, 1H, J=10,4 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,14 (d, 3H, J=6,3 Hz).

(±)-N-{[2-oxo-3-[4-/5-oxo-4-(3-hidroxi-pirrolidin- 1-il)-1,3,6-cikloheptatrién-1 -il/-fenil]-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

Olvadáspont: 223 - 224 °C.

HRMS [M⁺] a C^H^Og + H_x képletre számítva: 424,1872;

talált: 424,1900.

¹ H-NMR (CDCI3): δ 7,495 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,395 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,32 (d, 1H,

J=12,2 Hz), 7,23 (d, 1H, J=11,2 Hz), 6,95 (d, 1H, J=12,2 Hz), 6,465 (d, 1H,

J=11,2 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,09 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,99-3,95 (széles d, 1H), 3,85 -3,77 (m, 3H), 3,67 -3,66 (m, 2H), 2,93 -2,88 (m,

1H), 2,07 (széles s, 2H), 2,03 (s, 3H).

• ·

-545. PÉLDA (±)-N-{[3-/4-(4-etoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

0,100 g (0,27 mmól) (±)-N-{[3-/4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid 10 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk katalitikus mennyiségű nátrium-hidridet (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzióból 5 mg), majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz-atmoszférában forraljuk. A forralás során a reakcióelegyből homogén oldat képződik. 15 percen át tartó forralást követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, amikor csapadék válik ki. Ekkor a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd a csapadékot kiszűrjük. Vákuumban végzett szárítás után 0,088 g (85 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 228 - 229 °C olvadáspontú, halványsárga csapadékként.

¹H-NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 7,60 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,52 -7,47 (m, 1H), 7,48 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,33 -7,26 (m, 1H), 7,24 (d, J=10,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J=10,6 Hz, 1H), 6,80 (széles t, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,19 (q, J=6,9 Hz, 2H),

4,11 (t, J=8,9 Hz, 1H), 3,86 (dd, J=9,0, 6,8 Hz, 1H), 3,75 -3,60 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,56 (t, J=6,9 Hz, 3H).

MS (El) m/z (relatív intenzitás): 382 (36,5, M⁺), 338 (55,0), 310 (26,3), 254 (26,8), 226 (100,0).

HRMS m/z a C₂₁H22N₂O₅ képletre számítva: 382,1536;

talált: 382,1529.

«· ♦· ·« • * · · ♦ 9 · · * · · · ♦ 4 · • · · · · * · • · * · « · a« »

-556. PÉLDA (S)-N-{[3-/3-fíuor-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

4,200 g (11,11 mmól), a fentiekben ismertetett módon előállítható (S)-N-{[3-(3-fluor-4-jód-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid és 4,150 g (13,88 mmól) trimetil-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-ón 50 ml 1,4-dioxánnal készült szuszpenzióját légmentesítjük ismételt leszivatás és nitrogéngázzal való feltöltés útján. Ezután 0,545 g (0,78 mmól) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot adagolunk, majd ismét légmentesítést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. 3 óra elteltével az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint kis mennyiségű jodid még visszamarad. Ezután további 0,400 g (1,34 mmól) óntartalmú reagenst és 0,100 g (0,14 mmól) palládiumkatalizátort adagolunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forralást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformban, majd Celite márkanevű szűröanyagon átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket diklór-metán és dietil-éter elegyében eldörzsöljük. A csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 4,200 g (98 %) mennyiségben a 227 - 228 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]²⁵ _D =+39,5° (c = 0,9, DMF).

Alternatív módon a fentiekben említett oxazolidinon-jodidot átalakíthatjuk (S)-N-{[3-/3-fluor-4-(trimetil-sztannil)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamiddá a TR 7246-92-050 jelzésű leírásban a megfelelő racém anyag vonatkozásában ismertetett körülmények között. Ebből az ón-szubsztituált köztitermékböl 0,180 g-ot, (0,43 mmól) és 0,103 g (0,48 mmól) 5-bróm-2-metoxi-ciklohepta-2,4,6-trién-1-ont feloldunk 3 ml vízmentes DMF-ban, majd a kapott oldatot légmentesítjük ismételt leszivatással és nit• *ν· · < ·*· · fr* ·· • · · · · · » «··«·· * « · · A · ··· · <· · ·

-56rogéngázzal való feltöltéssel. Ezután 0,015 g (0,02 mmól) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot adagolunk, a reakcióelegyet ismét légmentesítjük, ezután 80 °C-on 2 órán át melegítjük. Az ekkor végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat bizonyos mennyiségű kiindulási anyag jelenlétét mutatja, ezért további 0,015 g palládiumkatalizátort adagolunk és további 5 órán át a reakcióelegyet melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve metanol és kloroform elegyével. így 0,096 g (57 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely minden vonatkozásában azonos az előző bekezdés szerint előállított termékkel.

7. PÉLDA (±)-N-{[3-/4-(4-metoxi-3-oxo-1,4,6-cikloheptatríén-1-il)-fenil/-2-oxo~5-oxazolidinH]-metil}-acetamid

1,172 g (2,95 mmól) (±)-5-(acetamido-metil)-3-(4'-trimetil-ón-fenil)-oxazolidin-2-on és 0,677 g (3,13 mmól) 6-bróm-2-metoxi-ciklohepta-2,4,6-trién-1-on 50 ml dioxánnal készült oldatát alternáló módon légmentesítjük, illetve nitrogéngázzal feltöltjük háromszor. Ezután 0,200 g (0,28 mmól) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot adagolunk, majd ismét légmentesítést, illetve nitrogéngázzal való feltöltést végzünk háromszor. A reakcióelegyet ezután 90 °C-on 1 éjszakán át melegítjük. Ekkor a reakció még nem teljes, ezért 0,103 g (0,15 mmól) palládiumkatalizátort adunk hozzá, majd alternáló módon légmentesítjük és nitrogéngázzal feltöltjük négyszer. 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást követően a reakcióelegyet diatómaföldböl álló szűrőrétegen átszűrjük, majd a szűrőréteget óvatosan metilén-kloriddal és metanollal mossuk. A szürletet bepároljuk, majd a kapott nyers terméket közepes nyomású szilikagél-oszlopon (40.63 μ, 2,5 cm . 26 cm, 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal készítve, kloroformmal feltöltve, illetve metanol és kloroform elegyével gradiens-eluálva) tisztítjuk, amikor 0,889 g (82 %) mennyiségben a cím szerinti • · ·· « · 9 · · · *.» * ·· · « * « 9 » < ·♦♦*·· * * 9 · · 4 4 ··· · «* ·· ·

-57vegyületet kapjuk fehér csapadékként. Ezt az anyagot azután acetonból átkristályosítjuk, amikor 0,557 g (51,2 %) mennyiségben 213 -214 °C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk.

¹H-NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 7,63 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,45 (s,

1H), 7,10 (m, 2H), 6,73 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,02 (széles t, J=6,0 Hz, 1H), 4,81 (m, 8 vonal, 1H), 4,12 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (dd, J=9,0 Hz,

J=6,9 Hz, 1H), 3,74 (ddd, J=14,7 Hz, J’=6,0 Hz, J=3,3 Hz, 1H), 3,64 (dt,

J=14,7 Hz, J'=6,0 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H).

¹³C NMR (75,47 MHz, CDCI₃): 23,11, 41,93, 47,46, 56,34, 72,00, 111,63, 118,25,

128.62, 129,52, 132,17, 135,72, 137,97, 138,75, 148,91, 154,38, 165,16,

170.63, 179,38.

IR (ásványolaj-mull, cm-¹): 3307 (m), 1739 (s), 1649 (m), 1592 (s), 1575 (s), 1561 (s).

MS (El) m/e (relatív sűrűség): 368 (9,8, M⁺), 340 (32,3), 296 (24,1), 240 (26,5), 237 (20,5), 212 (100), 199 (34,3), 85 (37,6), 56 (28,2), 43 (29,5), 29 (34,1);

Pontos tömeg a C^H^^Og képletre számítva: 368,1372;

talált: 368,1385.

Elemzési eredmények a C₂₀H₂₀N₂O₅ képlet alapján:

számított: C% = 65,21, H% = 5,47, N% = 7,60;

talált: C% = 64,79, H% = 5,28, N% = 7,60.

TLC eredmény: R_f = 0,21 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal mint futtatószerrel.

• ··♦· »4«*·» * · » 4 4 4 ·· ·«···· • · 4 · · 4· • ·· · 4» ·4<

8. PÉLDA (±)-N-{[3-/4-(6-metoxi-5-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metH}-acetamid (le)

0,352 g (0,89 mmól) (±)-5-(acetamido-metil)-3-(4'-trimetil-ón-fenil)-oxazolidin-2-on és 0,200 g (0,93 mmól) 4-bróm-2-metoxi-ciklohepta-2,4,6-trién-1-on 25 ml acetonitrillel készült oldatát alternáló módon légmentesítjük, illetve nitrogéngázzal feltöltjük háromszor. Ezt követően 0,076 g (0,11 mmól) mennyiségben bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot adagolunk, majd a rendszert ismét légmentesítjük és nitrogéngázzal feltöltjük háromszor. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd diatómaföldböl álló szűrőrétegen átszűrjük, végül az utóbbit metilén-kloriddal óvatosan mossuk. A szűrletet ezután bepároljuk, majd a kapott nyers terméket közepes nyomású szilikagél-oszlopon (40.63 μ, 2,5 cm . 27 cm, 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal elkészítve, kloroformmal feltöltve, gradiens-eluálva metanol és kloroform elegyével) tisztítjuk, amikor 0,277 g (85 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként. Az utóbbit aceton és víz elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,123 g (38 %) mennyiségben 107 - 110 °C olvadáspontú, sárga színű csapadékot kapunk.

¹H-NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 7,63 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,31 (m,

1H), 7,20 (dd, J=12,0 Hz, J'=0,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=7,5 Hz,J'=0,9 Hz, 1H),

6,94 (s, 1H), 6,07 (t, J=6,0 Hz, 1H), 4,83 (m, 9 vonal, 1H), 4,13 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (dd, J=9,0 Hz, J’=6,9 Hz, 1H), 3,74 (ddd, J=14,7 Hz, J-6,3 Hz, J=3,6 Hz, 1H), 3,66 (dt, J=14,7 Hz,J'=6,0 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H). ¹³C-NMR (75,47 MHz, CDCI₃): 23,12, 41,96, 47,55, 56,37, 72,09, 114,39, 118,55,

126,87, 128,39, 135,41, 136,52, 138,13, 139,06, 145,78, 154,22, 164,53,

171,09, 179,84.

···· ·«

4·

-59IR (ásványolaj-mull, cm-¹): 3469 (széles), 3288 (széles), 1745 (s), 1662 (m).

MS (El) m/e (relatív sűrűség): 368 (72,4, M⁺), 296 (33,3), 237 (35,9), 236 (34,3), 212 (100), 199 (56,8), 85 (53,8), 56 (49,8), 44 (30,3), 43 (50,1);

Pontos tömeg a képletre számítva: 368,1372;

talált: 368,1384.

Elemzési eredmények a C₂₀H₂₀N₂O₅ képlet alapján: számított: C% = 65,21, H% = 5,47, N% = 7,60;

talált: C% = 64,05, H% = 5,74, N% = 7,09.

TLC eredmény: R_f = 0,17 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal mint futtatószerrel.

9. PÉLDA (±)-N-{[3-[4-/4-(2-propenil)-amino-3-oxo-1,4,6-cikloheptatríén-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid (lb)

0,077 g (0,21 mmól) metoxi-tropon-szubsztituált oxazolidinon és 3,5 ml (46,6 mmól) allil-amin oldatát nitrogéngáz-atmoszférában 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott nyers maradékot 1000 μ-os preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezen tisztítjuk, futtatószerként háromszor 3 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így a kívánt célvegyületet kapjuk kvantitatív hozammal sárga csapadékként. Ezt azután egy másik, 250 μ-os preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezen további tiszításnak vetjük alá, 75 térfogat% acetonból és 25 térfogat% metilén-kloridból álló futtatószert használva háromszor. így 0,033 g (40 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 169 - 171 °C olvadáspontú, sárga színű csapadékként, 0,026 g (32 %) mennyiségű kevésbé tiszta anyaggal együtt.

-60 — ¹H-NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 7,59 (széles s, 4H), 7,47 (széles t, J=6,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J=10,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=10,5 Hz, J'=1,8 Hz,

1H), 6,51 (d, J=10,5 Hz, 1H), 6,13 (széles t, J=6,0 Hz, 1H), 5,94 (m, 10 vonal, 1H), 5,29 (m, 2H), 4,81 (m, 9 vonal, 1H), 4,12 (t, J=9,0 Hz, 1H), 4,03 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,84 (dd, J=9,3 Hz, J’=6,9 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J=14,7 Hz,

J'=6,0 Hz, J=3,3 Hz, 1H), 3,64 (dt, J=14,7 Hz, J'=6,0 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H).

¹³C-NMR (75,47 MHz, CDCI₃): 0,01, 23,13, 41,88, 45,15, 47,53, 71,95, 108,21,

117,57, 118,23, 123,59, 128,78, 132,05, 135,46, 137,81, 139,38, 149,38, 154,06, 155,16, 170,63, 175,16.

IR (ásványolaj-mull, cm’¹): 3348 (m), 3293 (m), 1745 (s), 1662 (s), 1589 (s).

MS (El) m/e (relatív sűrűség): 393 (100, M⁺), 394 (24,7), 265 (18,7), 152 (11,0), 56 (33,0), 44 (14,6), 43 (22,9), 29 (31,3);

Pontos tömeg a C22H₂₃N₃O₄ képletre számítva: 393,1688;

talált: 393,1685.

Elemzési eredmények a 622^^04 képlet alapján:

számított: C% = 67,16, H% = 5,89, N% = 10,68;

talált: C% = 64,74, H% = 5,74, N% = 9,83.

TLC eredmény: R_f = 0,36 kétszer 2,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal mint futtatószerrel.

10. PÉLDA (±)-N-{[3-[4-/4-(4-morfinil)-3-oxo-1.4,6-cikloheptatnén-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid (Ib)

0,078 g (0,21 mmól) metoxi-tropon-szubsztituált oxazolidinon és 0,3 ml (3,43 mmól) morfolin 3,5 ml toluollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd az oldószereket ledesztilláljuk, a nyers terméket pedig

-61 • · » · · · · ··· · *· φφ ·

1000 μ-os preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezen tisztításnak vetjük alá, 3 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva futtatószerként kétszer. Ekkor kvantitatív hozammal a kívánt anyagot kapjuk sárga csapadékként, melyet azután további tisztításnak vetünk alá egy másik, 250 μ-os preparatív vékonyrétegkromatográfiás lemezen, 75 térfogat% acetonból és 25 térfogat% metilén-kloridból álló futtatószert használva háromszor. így 0,050 g (56 %) mennyiségben a cím szerini vegyületet kapjuk 143 - 144 °C olvadáspontú, sárga színű csapadékként, 0,016 g (18 %) mennyiségű kevésbé tiszta anyaggal együtt.

¹H-NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 7,60 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J=10,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=10,8 Hz, J'=1,8 Hz, 1H),

6,66 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,30 (széles t, J=6,3 Hz, 1H), 4,80 (m, 10 vonal, 1H),

4,11 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,90 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,84 (dd, J=9,3 Hz, J’=6,9 Hz, 1H), 3,70 (ddd, J=14,7 Hz, J'=6,0 Hz, J=3,3 Hz, 1H), 3,64 (dt, J=14,7 Hz, J’=6,0 Hz, 1H), 3,37 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,03 (s, 3H).

¹³C-NMR (75,47 MHz, CDCI₃): 0,01, 23,13, 41,98, 47,50, 49,09, 66,71, 72,01, 117,43, 118,26, 127,85, 128,59, 132,92, 134,45, 138,34, 147,58, 154,32, 159,57, 171,11, 181,55.

IR (ásványolaj-mull, cm-¹): 3307 (m), 1731 (s), 1658 (m), 1563 (s).

MS (El) m/e (relatív sűrűség): 423 (100, M⁺), 424 (27,0), 380 (17,9), 379 (23,9), 364 (23,8), 280 (28,5), 152 (18,8), 86 (34,7), 56 (23,8), 29 (23,3);

Pontos tömeg a C23H₂₅N₃O₅ képletre számítva: 423,1794;

talált: 423,1814.

Elemzési eredmények a C₂₃H₂₅N₃O₅ képlet alapján: számított: C% = 65,23, H% = 5,95, N% = 9,92;

talált:

C% = 63,83, H% = 5,90, N% = 9,66.

-62• ··»· ·· ·· • · · · · · · » • · ·· * · * „· · * · * · · ··· · ·· ·· ·

TLC eredmény: R_f = 0,29 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal mint futtatószerrel.

11. PÉLDA (S)-N-{[3-/4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatríén-1 -il)-3,5-difluor-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid

450 mg (0,492 mmól) trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0)-kloroform addukt és 460 mg (1,969 mmól) trifenil-foszfin 25 ml 1,4-dioxánnal készült keverékét 5 percen át keverjük, majd hozzáadunk 1,3 g (3,28 mmól) (S)-N-{[3-(4-jód-3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamidot. Az így kapott oldatot nitrogéngázzal háromszor légmentesítjük, majd hozzáadunk 1,47 g (4,92 mmól) trimetil-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-ónt. Ezután ismét háromszor légmentesítünk, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 110 °C-on 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtéskor vékonyrétegkromatográfiásan (10 térfogati» metanolt tartalmazó kloroform mint futtatószer, ibolyántúli fény) megállapítható, hogy a reakció teljes. Ekkor a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 100 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot 100 ml vizes kálium-fluorid-oldat fölött keverjük 45 percen át, majd elválasztjuk. A szerves részt 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor barna színű csapadékként kapott nyers terméket 175 g szilikagélen kromatografáljuk (a szilikagél 10 térfogati» acetonitrilt tartalmazó kloroformmal van töltve, továbbá gradiens-eluálást végzünk 1-5 térfogati» metanolt tartalmazó, 10 térfogati» acetonitrilböl és a maradék mennyiségben kloroformból álló oldószerelegyekkel), amikor halványsárga csapadékot kapunk. Ezt átkristályosítjuk úgy, hogy feloldjuk diklór-metán és metanol elegyében, majd dietil-étert adunk hozzá. így 907 mg (68 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 129 °C olvadáspontú (bomlik), fehér színű csapadék formájában.

-63HRMS (El): [M⁺] a C₂₀H₁₈N₂O₅F₂ képletre számítva: 404,1184;

talált: 404,1183.

12. PÉLDA (±)-N-{[3-/4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatríén-1 -il)-3,5-difluor-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid mg (0,185 mmól) (±)-N-{[3-/4-(trimetil-sztannil)-3,5-difluor-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid 5 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához hozzáadunk

49,5 mg (0,230 mmól) 5-bróm-2-metoxi-tropolont, majd az így kapott oldatot nitrogéngázzal háromszor légmentesítjük, ezt követően pedig 28 mg (0,040 mmól) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot adunk hozzá. Ezután háromszor ismét légmentesítést végzünk, majd a reakcióelegyet 110 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ekkor a reakció még nem teljes, ezért további 28 mg (0,040 mmól) katalizátort adunk hozzá, háromszor légmentesítjük és visszafolyató hűtő alkalmazásával további 5 órán át forraljuk. Még ekkor sem teljes a reakció, ezért a fenti műveletsort harmadszor is megismételjük, további 28 mg friss katalizátorral. Végül az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradt olajat 50 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot 75 ml vizes kálium-fluorid-oldattal és 50 ml tömény vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott habszerü csapadékot először preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva, majd pedig radiális kromatografálással végzünk tisztítást, gradíens-eluálást hajtva végre 0 térfogat% és 5 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó, 10 térfogat% acetonitrilböl és a többi mennyiségben kloroformból álló oldószerelegyekkel. így 7 mg (9 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk csapadékként.

-64HRMS (El): [M⁺] a C₂₀H₁₈F₂N₂O₅ képletre számítva: 404,1184;

talált: 404,1183.

250 mg (0,631 mmól) (±)-N-{[3-(4-jód-3,5-difluor-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]-metilj-acetamid 15 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 226 mg (0,757 mmól) sztannil-tropont, majd az így kapott oldatot nitrogéngázzal háromszor légmentesítjük, ezt követően pedig 70 mg (0,10 mmól) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot adunk hozzá. Ezután az oldatot háromszor ismét légmentesítjük, majd 110 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk. Ekkor a reakció még nem teljes, ezért 70 mg (0,10 mmól) friss katalizátort adunk hozzá, majd újabb három alkalommal végrehajtott légmentesítés után visszafolyató hűtő alkalmazásával további 7 órán át forralást végzünk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradt olajat 50 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot 40 ml vizes kálium-fluorid-oldattal és 40 ml tömény vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott barna színű habszerű csapadékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, gradiens-eluálást végezve 0 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó, 10 térfogat% acetonitrilből és a maradék mennyiségben kloroformból álló oldószerelegyekkel. Az így kapott terméket további tisztításnak vetjük alá vékonyrétegkromatográfiásan, futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal. így 72 mg (28 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 218 °C olvadáspontú (bomlik), szürkésfehér csapadékként, mely minden tekintetben azonos az előző bekezdésben ismertetett módon előállított termékkel.

A következőkben az 1. táblázatban hivatkozott vegyületek nevét adjuk meg:

1. (±)-N-{[3-/4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-il)-fenil/-2-oxazolidinil]-metilFacetamid;

2. (±)-N-{[3-/4-(4-dietil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid;

3. (±)-N-{[2-oxo-3-/4-(5-oxo-4-/(fenil-metil)-amino/-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid;

4. (±)-N-{[3-[4-/4-/(2-hidroxi-etil)-amino/-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

5. (±)-N-{[3-[4-/4-(4-morfolino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

6. (±)-N-{[3-/4-(4-ciklopropil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

7. (±)-N-{[3-[4-/4-(4-foimil-1-piperazinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid;

8. (±)-N-{[3-[4-/4-(2-propenil-amino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid;

9. (±)-N-{[3-[4-/4-(1-pirrolidinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

10. (±)-N-{[3-[4-/4-(4-metil-1-piperazinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

11. (±)-N-{[3-[4-(4-ciklopentil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid;

12. (±)-N-{[3-[4-/4-(1-piperazinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

13. (±)-N-{[3-[4-(4-butil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

14. (±)-N-{[3-[4-/4-(cisz-3,5-dimetil-1-piperazinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

15. (±)-N-{[3-[4-/4-(1-piperidinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2OXO-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid;

16. (±)-N-{[3-/3-fluor-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

17. (±)-N-{[3-[4-/4-(3-metil-1-piperazinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid;

18. (±)-N-{[3-[4-/4-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazoÍidinil]-metil}-acetamid;

19. (S)-N-{[3-fluor-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenÍI]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

20. (±)-N-{[3-[4-(4-metoxi-3-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid;

21. (±)-N-{[3-[4-(6-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

22. (±)-N-{[3-[4-(4-etoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

23. (±)-N-{[3-[4-/4-(3-amino-1-pirrolidinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

24. (±)-N-{[3-[4-/4-(1-metil-etoxi)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

25. (S)-N-{[3-[4-/4-(4-morfolino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid;

26. (±)-N-{[3-[4-/4-(2-propenil-amino)-3-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

27. (±)-N-{[3-[4-/4-(4-morfolinil)-3-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-

-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

28. (S)-N-([3-[/4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

29. (±)-N-{[3-[4-/4-(2-propinil-amino)-3-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

30. (±)-N-{[3-[4-[[/(metoxi-karbonil)-metilAamino]-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

31. (±)-N-{[3-[4-(4-metil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

32. (±)-N-{[3-[4-/4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-l-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid;

33. (±)-N-([3-[4-/4-(2-propenil-oxi)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid;

34. (S)-N-{[3-[3-fluor-4-/(2-propinil-amino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrien-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil)-acetamid;

35. (±)-N-{[3-[4-/4-(2-metoxi-etoxi)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid; és

36. (S)-N-{[3-[3-fluor-4-/(4-morfolino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil}-acetamid.

-681. Táblázat

Minimális gátlási koncentrációk pg/ml egységben in vitro mérve
A vegyület sorszáma	Staphylococcus aureus UC® 9213	Streptococcus pyogenes UC® 152
1.	2	0,25
2.	4	1
3.	>64	4
4.	4	0,5
5.	2	0,5
6.	2	0,5
7.	4	0,5
8.	2	0,5
9.	4	1
10.	2	0,12
11.	4	1
12.	8	0,25
13.	2	0,5
14.	8	0,5
15.	2	1
16.	1	0,25
17.	8	0,25
18.	4	1
19.	1	0,25
20.	4	0,5
21.	64	8
22.	4	0,5
23.	16	0,25
24.	4	1
25.	2	0,5
26.	2	1
27.	4	1
28.	1
29.	2	0,5
30.	4	1
31.	2	0,25
32.	32	4
33.	4	1
34.	1	0,25
35.	4	1
36.	2	0,5

Claims (21)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és hidrátjaik - az (I) általános képletben

   R¹ jelentése (i) hidrogénatom;

   (ii) 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következő helyettesítők közül eggyel vagy többel: fluor- vagy klóratom vagy hidroxi-, alkoxi- vagy acil-oxicsoport;

   (iii) 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;

   (iv) aminocsoport;

   (v) 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-aminocsoport;

   (vi) 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoport;

   (vii) 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

   R² és R³ azonos vagy eltérő jelentéssel a következő helyettesítők valamelyikét jelenti:

   (i) hidrogénatom;

   (ii) fluoratom;

   (iii) klóratom;

   (iv) 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

   (v) trifluor-metilcsoport;

   (vi) hidroxilcsoport;

   (vii) 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

   (viii) nitrocsoport;

   (ix) aminocsoport;

   azzal a megkötéssel, hogy ha R² és R³ egyaránt hidrogénatomtól eltérő, akkor nem lehetnek azonosak;

   ♦ · · ·

   -70R⁴ jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban

   R és R_a egymástól függetlenül olyan, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, amely adott esetben szubsztituálva van klór- vagy fluoratommal vagy hidroxi-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal;

   R⁵ jelentése hidrogénatom vagy -OR⁶, -SR⁶, -NHR⁷, (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I) vagy -NR⁷R¹² csoport; továbbá

   R⁶ jelentése (i) hidrogénatom;

   (ii) egy vagy több halogénatommal adott esetben szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

   (iii) amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-8 szénato- mot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

   (iv) egy vagy több hidroxilcsoporttal és amino-, alkil-amino- vagy dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

   (v) egy vagy több, 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

   (vi) amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, az alkenilrészben 2 - 8 és az alkilrészben 1-8 szénatomot tartalmazó al kenil-alkilcsoport;

   (vii) amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, az alkinilrészben 2 - 8 és az alkilrészben 1-8 szénatomot tartalmazó alkinil-alkilcsoport;

   (viii) hidroxil-, amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált 2-8 szénatomot tartalmazó acilcsoport;

   (ix) a fenilrészben adott esetben amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1 - 8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1 - 8 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport;

   (x) a piridilrészen adott esetben amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1 -8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal szubsztituált piridil-(1 - 8 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport;

   (xi) egy vagy kettő 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aminocsoport;

   R⁷ jelentése (i) hidrogénatom;

   (ii) egy vagy több klór- vagy fluoratommal vagy hidroxi-, amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-, fenil-, piridil-, 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

   (iii) amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;

   (iv) aminocsoport;

   • ·

   -72(ν) 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-aminocsoport;

   (vi) 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoport;

   (vii) hidroxilcsoport;

   (viii) 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

   (ix) amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, az alkenilrészben 2-8 szénatomot és az alkilrészben 1-10 szénatomot tartalmazó alkenil-alkilcsoport;

   (x) amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, az alkinilrészben 2-8 szénatomot és az alkilrészben 1-10 szénatomot tartalmazó alkinil-alkilcsoport;

   R⁸ jelentése (i) hidrogénatom;

   (ii) 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

   (iii) 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;

   (iv) 1 - 8 szénatomot tartalmazó acilcsoport;

   (v) 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport;

   (vi) 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonilcsoport;

   R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül (i) hidrogénatom; és (ii) 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

   R¹¹ jelentése (i) hidrogénatom;

   (ii) hidroxilcsoport;

   (iii) 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;

   Λ ' (iv) aminocsoport;

   (v) alkil-aminocsoport;

   (νί) 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoport;

   (vii) amino-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal adott esetben szubsztituált, 1 - 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és

   R¹² jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben R¹, R², R³ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó következő vegyületek: (±)-N-[(3-/4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxazolidinil}-me- til]-acetamid;

   (±)-N-[{3-/4-(4-dietil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{2-oxo-3-[4-[5-oxo-4-/(fenil-metil)-amino/-1,3,6-cikloheptatrién-1-il]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-[4-/(2-hidroxi-etil)-amino/-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-/4-(4-morfolino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-/4-(4-ciklopropil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-/4-(4-formil-1-piperazinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   ···· ·* ·· ···.

   ·^:· ·· ·..·%.· :

   -74(±)-N-[{3-[4-/4-(2-propenil-amino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-/4-(1-pirrolidinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazohdiniiy-metilj-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-/4-(4-metil-1-piperazinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-/4-(4-ciklopentil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinilj-metilj-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-/4-(1-piperazinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-/4-(4-butil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-/4-(cisz-3,5-dimetil-1-piperazinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-/4-(1-piperidinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-/3-fluor-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-feníl/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-/4-(3-rnetil-1-piperazinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-/4-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-fluor-/4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-/4-(4-etoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   • ·· ·

   -75(±)-N-[{3-[4-/4-(3-amino-1-pirolidinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-/4-(1-metil-etoxi)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-rrietil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-[4-/4-(4-morfolino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil-2-oxo-5-oxazolidinil}~metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[/4-(4-propoxi)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxazo!idinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4[-[[(^metox*'karbonil)-metil]-amino]-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-/4-(4-metil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-/4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-/4-(2-propenil-oxi)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-[3-fluor-4-/(2-propinil-amino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-[4-[4-(3,6-dihidro-1 (2H)-pirilidinil)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il]-2oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (l)-N-[{3-[4-/4-(2-metoxi-etoxi)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-[3-fluor-4-/(4-morfolino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   -76(±)-N-[{3-/3,5-difluor-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-/4-(4-metil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-fluor-4-(4-metil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-/4-(4-ciklopropil)-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-3-fluor-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-[4-[4-/(2-hidroxi-etil)-amino/-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il]-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{2-oxo-3-[3-fluor-4-/5-oxo-4-(fenil-metoxi)-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid.
4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom.
5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó következő vegyületek:

   (±)-N-[{3-/3-fluor-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-/3-fluor-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-[3-fluor-4-/(2-propinil-amino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-[3-fluor-4-/(4-morfolino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (±)-N-[{3-/3,5-difluor-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil]-acetamid;

   -77(S)-N-[{3-fluor-4-/(4-metil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{2-oxo-3-[3-fluor-4-/5-oxo-4-(fenil-metoxi)-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

   (S)-N-[{3-/4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-3,5-difluor-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid; és (±)-N-[{3-/4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-3,5-difluor-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül az (±)-N-[{3-/3-fluor-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid.
7. 7. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül az (S)-N-[{3-/3-fluor-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid.
8. 8. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül az (S)-N-[{3-[3-fluor-4-/(2-propinilamino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid.
9. 9. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül az (S)-N-[{3-[3-fluor-4-/(4-morfolino)-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil]-acetamid.
10. 10. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül az (±)-N-[{3-/3,5-difluor-4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid.
11. 11. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül az (S)-N-[{3-fluor-4-/(4-metil-amino-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]-acetamid.
12. 12. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül az (S)-N-[{2-oxo-3-[3-fluor-4-/5-oxo-4-(fenil-metoxi)-1,3,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-5-oxazolidinil}-metil]-acetarnid.
13. 13. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül az (S)-N-[{3-/4-(4-metoxi-5-oxo-

    -1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-3,5-difluor-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid.
14. 14. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül az (±)-N-[{3-/4-(4-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-3,5-difluor-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil)-metil]-acetamid.

    • ♦»·· ·· ·· ·««« * · ···<« · • · · < · f · • » · · · · · •9 · ·« «· ·
15. 15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben R¹, R², R³ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadott.
16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó következő vegyületek: (±)-N-[{3-/4-(4-metoxi-3-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidi- nil}-metil]-acetamid;

    (±)-N-[{3-[4-/-(2-propenil)-amino-3-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid;

    (±)-N-[{3-[4-/4-(4-morfolinil)-3-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilj-metilj-acetamid; és (±)-N-[{3-[4-/4-(2-propinil-amino)-3-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5oxazolidinil}-metil]-acetamid.
17. 17. A 16. igénypont szerinti vegyületek közül az (±)-N-[{3-/4-(4-metoxi-3-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid.

    13. A 16. igénypdont szerinti vegyületek közül az (±)-N-[{3-[4-/4-(2-propenil-amino)-3-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid.
18. 19. A 15. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó következő vegyületek: (±)-N-[{3-[4-/4-(4-morfolino)-3-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxa- zolidinil}-metil]-acetamid, és (±)-N-[{3-[4-/4-(2-propinil-amino)“3-oxo-1,4,6-cikloheptatrién-1-il/-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid.
19. 20. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szükebb csoportját alkotó (le) általános képletű vegyületek - a képletben R¹, R², R³ és R⁵ jelentése az 1. igénypontban megadott.
20. 21. A 20. igénypont szerinti vegyületek közül az (±)-N-[(3-/4-(6-metoxi-5-oxo-1,3,6-cikloheptatrién-1-il)-fenil/-2-oxo-5-oxazolidinil}-metil]-acetamid.
21. 22. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Id) általános képletű vegyületek - a képletben R, R¹, R², R³ és R_a jelentése az

    1. igénypontban megadott.

    A bejelentő helyett a meahatalmazott: