CZ2004101A3 - Nové deriváty oxazolidinonů jako antimikrobiální agens - Google Patents
Nové deriváty oxazolidinonů jako antimikrobiální agens Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004101A3 CZ2004101A3 CZ2004101A CZ2004101A CZ2004101A3 CZ 2004101 A3 CZ2004101 A3 CZ 2004101A3 CZ 2004101 A CZ2004101 A CZ 2004101A CZ 2004101 A CZ2004101 A CZ 2004101A CZ 2004101 A3 CZ2004101 A3 CZ 2004101A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- fluoro
- methyl
- carboxylic acid
- piperazin
- Prior art date
Links
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 4- {4- [5- (S) - (acetylamino-methyl) -2-oxooxazolidin-3-yl] -2-fluorophenyl} -piperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OHHWEUDPXJDZGT-SFHVURJKSA-N 7-[4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3N=2)C2CC2)F)CC1 OHHWEUDPXJDZGT-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- YASYJPVDDVXERW-IBGZPJMESA-N 7-[4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 YASYJPVDDVXERW-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YSZIWSVQZWMKER-VWLOTQADSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[4-[2-fluoro-4-[(5s)-5-[[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoylamino]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCN(CC3)C=3C(=CC(=CC=3)N3C(O[C@@H](CNC(=O)C=CC=4C=CC(F)=CC=4)C3)=O)F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 YSZIWSVQZWMKER-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- APARFHVADSWERH-KRWDZBQOSA-N 7-[4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3CCF)=O)=CC=2F)F)CC1 APARFHVADSWERH-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- WWBABEDKMFLYPI-IBGZPJMESA-N 1-cyclopropyl-7-[4-[4-[(5s)-5-[(ethoxycarbonylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)OCC)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 WWBABEDKMFLYPI-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- UYCCIBVKAOYNFS-SFHVURJKSA-N 7-[4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O UYCCIBVKAOYNFS-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- NDCFBPDNHOZORS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NCC(C(=O)O)=CC2=C1 NDCFBPDNHOZORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMCFCWGKANCXJP-IBGZPJMESA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-7-[4-[2-fluoro-4-[(5s)-5-[(1,2-oxazol-3-ylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3CCN(CC3)C=3C(=CC(=CC=3)N3C(O[C@@H](CNC4=NOC=C4)C3)=O)F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F HMCFCWGKANCXJP-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- ZHGOUIAIZWJQQH-IBGZPJMESA-N 1-cyclopropyl-7-[4-[4-[(5s)-5-[(ethylcarbamoylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)NCC)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 ZHGOUIAIZWJQQH-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ACXQCLCOXPDOQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(F)C2=C1 ACXQCLCOXPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000047 product Substances 0.000 description 78
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 67
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- LRZMJFRZMNWFKE-UHFFFAOYSA-N difluoroborane Chemical compound FBF LRZMJFRZMNWFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSRPYQXHWUDRBP-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 DSRPYQXHWUDRBP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical group NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 3
- IBRYRMDESZLQBO-NSHDSACASA-N (5r)-5-(azidomethyl)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound FC1=CC(N2C(O[C@@H](CN=[N+]=[N-])C2)=O)=CC=C1N1CCNCC1 IBRYRMDESZLQBO-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)=CNC2=C1 DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical class CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLHMOHCATOASEB-IBGZPJMESA-N 7-[4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3N=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)F)CC1 ZLHMOHCATOASEB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N Benzylformate Chemical compound O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- LWLLHOVWIFISMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1F LWLLHOVWIFISMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- UQNAEVUSLBWNJP-INIZCTEOSA-N tert-butyl 4-[4-[(5r)-5-(azidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CN=[N+]=[N-])C2)=O)C=C1 UQNAEVUSLBWNJP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-amine Chemical compound N[C@@H]1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-amine Chemical compound N[C@H]1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IFPAFVVCTHGUDW-YSSOQSIOSA-N (5r)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-(1-hydroxyprop-2-ynyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](C(C#C)O)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 IFPAFVVCTHGUDW-YSSOQSIOSA-N 0.000 description 1
- DEPCOGNKPYZDHS-LLVKDONJSA-N (5r)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 DEPCOGNKPYZDHS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- HXMUHVDMNLEZDX-NSHDSACASA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CN)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 HXMUHVDMNLEZDX-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLBIKPKWQDIQCJ-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1 GLBIKPKWQDIQCJ-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKWOWBLSVQBJOD-FXDYGKIASA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-7-[4-[2-fluoro-4-[(5r)-5-(1-hydroxyprop-2-ynyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](C(C#C)O)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3N=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)F)CC1 LKWOWBLSVQBJOD-FXDYGKIASA-N 0.000 description 1
- ZILOTWJFFLIFMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 ZILOTWJFFLIFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGNYYECYCCAQJV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=C1 CGNYYECYCCAQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGAWNZKRXDTSQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[4-[2-fluoro-4-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCN(CC3)C=3C(=CC(NC(=O)OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 XXGAWNZKRXDTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYAXISDDIFGENO-GOSISDBHSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[4-[2-fluoro-4-[(5S)-5-(methanesulfonamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@H](CNS(=O)(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 IYAXISDDIFGENO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MBQPKSTZZBHCKP-QGZVFWFLSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[4-[2-fluoro-4-[(5r)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 MBQPKSTZZBHCKP-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- TWILKLZAAZYXDE-IBGZPJMESA-N 1-cyclopropyl-7-[4-[4-[(5s)-5-[(ethylcarbamothioylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)NCC)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 TWILKLZAAZYXDE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- IIWNTHRDHVPURU-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,8-difluoro-7-[4-[2-fluoro-4-[5-[(methylcarbamothioylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1N1CC(CNC(=S)NC)OC1=O IIWNTHRDHVPURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKASGUHLXWAKEZ-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatopropane Chemical group CCCN=C=S KKASGUHLXWAKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULMNNJWATZVKCZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl n-(1,2-oxazol-3-yl)carbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)NC=1C=CON=1 ULMNNJWATZVKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- KBPHGYUXEIDPPV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=N1 KBPHGYUXEIDPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPHUSIMEBFCES-KEKNWZKVSA-N 7-[3-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluoro-n-methylanilino]azepan-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(N2C(O[C@@H](CNC(C)=O)C2)=O)C=C(F)C=1N(C)C(C1)CCCCN1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 XBPHUSIMEBFCES-KEKNWZKVSA-N 0.000 description 1
- HMSYOQSBBWRFRO-KRWDZBQOSA-N 7-[4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O HMSYOQSBBWRFRO-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WTCJJEJMYYASNT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F WTCJJEJMYYASNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025142 Beta-microseminoprotein Human genes 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000421809 Brisaster fragilis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKDKPZIOGJAVPP-IBGZPJMESA-N CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C(=C21)F)N3CCN(CC3)C4=CC=C(C=C4)N5C[C@@H](OC5=O)CNC(=O)C)F)C(=O)O Chemical compound CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C(=C21)F)N3CCN(CC3)C4=CC=C(C=C4)N5C[C@@H](OC5=O)CNC(=O)C)F)C(=O)O QKDKPZIOGJAVPP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- QMGIOWTYWHZVEO-UHFFFAOYSA-N FOBOF Chemical compound FOBOF QMGIOWTYWHZVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100185029 Homo sapiens MSMB gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HDGNABAQEHQIFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CCF)C2=C1F HDGNABAQEHQIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCZOVMOKFTUAD-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 RWCZOVMOKFTUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- LCRRFGIZPNWHCG-HNNXBMFYSA-N n-[[(5s)-2-oxo-3-(4-piperazin-1-ylphenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N2CCNCC2)C=C1 LCRRFGIZPNWHCG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LLNVRFFYPBZZKQ-KZUDCZAMSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[methyl(pyrrolidin-3-yl)amino]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(N2C(O[C@@H](CNC(C)=O)C2)=O)C=C(F)C=1N(C)C1CCNC1 LLNVRFFYPBZZKQ-KZUDCZAMSA-N 0.000 description 1
- LLNVRFFYPBZZKQ-KGLIPLIRSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[methyl-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]amino]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(N2C(O[C@@H](CNC(C)=O)C2)=O)C=C(F)C=1N(C)[C@@H]1CCNC1 LLNVRFFYPBZZKQ-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- LLNVRFFYPBZZKQ-KBPBESRZSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[methyl-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]amino]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(N2C(O[C@@H](CNC(C)=O)C2)=O)C=C(F)C=1N(C)[C@H]1CCNC1 LLNVRFFYPBZZKQ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- JUIRLXLFXKDWHU-LYKKTTPLSA-N n-[[(5s)-3-[4-[azepan-3-yl(methyl)amino]-3-fluorophenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(N2C(O[C@@H](CNC(C)=O)C2)=O)C=C(F)C=1N(C)C1CCCCNC1 JUIRLXLFXKDWHU-LYKKTTPLSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPLZRSAXKIUOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-fluoro-N-methyl-4-(phenylmethoxycarbonylamino)anilino]azepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C(F)C=1N(C)C1CCCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 LBPLZRSAXKIUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUHBRFQFRYGKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-fluoro-N-methyl-4-(phenylmethoxycarbonylamino)anilino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C(F)C=1N(C)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 ZTUHBRFQFRYGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVZKOZALUAMNQ-DJNXLDHESA-N tert-butyl 3-[4-[(5r)-5-(azidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluoro-n-methylanilino]azepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(N2C(O[C@@H](CN=[N+]=[N-])C2)=O)C=C(F)C=1N(C)C1CCCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OJVZKOZALUAMNQ-DJNXLDHESA-N 0.000 description 1
- AWSXGKQXAIJUOJ-LOACHALJSA-N tert-butyl 3-[4-[(5r)-5-(azidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluoro-n-methylanilino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(N2C(O[C@@H](CN=[N+]=[N-])C2)=O)C=C(F)C=1N(C)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 AWSXGKQXAIJUOJ-LOACHALJSA-N 0.000 description 1
- MGYCIJUTYLUYJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MGYCIJUTYLUYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPKLLDJBDEZIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-fluoro-4-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 STPKLLDJBDEZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYRUYYEQYIFJI-CQSZACIVSA-N tert-butyl 4-[2-fluoro-4-[(5r)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)C=C1F MOYRUYYEQYIFJI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OBNPNRGFCYQGSP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OBNPNRGFCYQGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJZXJIIHGPILON-MRXNPFEDSA-N tert-butyl 4-[4-[(5r)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)C=C1 NJZXJIIHGPILON-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- JGWVWOBGFAHZNP-SFHVURJKSA-N tert-butyl 4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 JGWVWOBGFAHZNP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- PCEMTBKNDSHYGA-AWEZNQCLSA-N tert-butyl 4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CN)C2)=O)C=C1F PCEMTBKNDSHYGA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká fluorchinolonových derivátů oxazolidinonů. Sloučeniny jsou prospěšné jako antimikrobiální činidla.
Dosavadní stav techniky
Určitou dobu se farmaceutický průmysl nevěnoval rozvoji nových antimikrobiálních činidel specificky zaměřených na grampositivni bakterie, například Staphylococci, Enterococci,
Streptococci a mykobakterie. nicméně důležité vzhledem ke
Grampositivni bakterie jsou skutečnosti, že si alarmující rychlostí vytvářejí resistenci k obecně užívaným antibiotikům, čímž je obtížná jak léčba, tak jejich vymýcení z nemocničního prostředí. Příklady takových kmenů jsou Staphylococcus resistentní k methicilinu (MRSA), Enterococcus resistentní k vankomicinu (VRE), Staphylococcus epidermidis k methicilinu (MRŠE), Staphylococcus pneumoniae k penicilinu (PRSP) atd.
resistentní resistentní
Oxazolidinonová antimikrobiální činidla jsou nejnovější třídou syntetických léčiv, která vykazují vysokou aktivitu proti grampositivním organismům. Díky novému mechanismu působení jsou tyto sloučeniny účinné proti jak vnímavým, tak odolným patogenům, včetně MRSA, MRŠE a VRE.
V patentové literatuře byly popsány rozličné oxazolidinony, například ve WO-9507271, WO 9323384, WO 9854161, WO 9514684, WO 9721708, WO 9514684, WO 9730981, WO 9737980, WO 9801447, WO 9912914, WO 9613502, abychom citovali některé z nich.
to ·
..............
Všechny tyto patenty popisují oxazolidinony jako sloučeniny aktivní proti resistentním grampositivním organismům.
Díky neustálému vzniku nových resistencí, dokonce k nedávno používaným antibiotikům, je žádoucí vyvíjet silná nová antibiotika aktivní proti resistentním kmenům, výhodně se širokým antimikrobiálním spektrem.
Tento vynález poskytuje nové deriváty oxazolidinonů se širokým antimikrobiálním spektrem, který je výsledkem toho, že jsou aktivní proti gramnegativním organismům a současně mají zlepšenou aktivitu proti grampositivním organismům.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou nové fluorchinolonové deriváty oxazolidinonů obecného vzorce (I) :
ve kterém jsou: 1
X: CR6 nebo N,
R1: Ci-Cí-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, C2-C4-alkenyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluorethyl nebo fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru,
Rz
R“
H, Ci~C4 -alkyl nebo fenyl,
H, halogen, Ci-C4-alkyl nebo Ci~C4-alkoxy, aminoskupina,
H nebo halogen,.
• · • · · • · · · «
R6: H, halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkoxy nebo jinak R1 ε R6 společně vytvářejí můstek struktury —CH—CH—O— — CH—CH— S— —(^H—CH—CH—
CH3 ch3 ch3
R5: H, halogen, -OCH3, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyl nebo Ci-C4haloalkyl,
A: -CH2-NH-R7, -CHOH-C^CH, kde je:
R7: isoxazol, -CO-R®, -CS-R®, -CS-OR®, -COOR®, -CONHR®,
-CSNHR®, -SO2-R8 nebo
- CO- CH=CH—X”XR kde jsou:
R®: Ci-C4-alkyl, C1-C4-haloalkyl, C2-C4-alkenyl, aryl, Ci~ C4-alkyl substituovaný skupinou Ci-C4-alkoxy, Ci-C4karboxyalkyl, skupina kyano nebo amino,
R9: H, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, OH, Ci-C4-alkoxy,
NR12R13, N02, halogen nebo CO-R12,
R12 a R13: nezávisle H nebo Ci-C4-alkyl,
W:
••η.ηύί'Β·:· • ·· · .. · ·· · ·· · kde
R10 a R11 jsou nezávisle H nebo Ci-C4-alkyl, jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát či jakýkoli geometrický isomer, optický isomer nebo směs isomerů v jakémkoli zastoupeni nebo jejich polymorfni forma.
R1 je výhodně cyklopropyl, ethyl, 2-fluorethyl, fenyl nebo difluorfenyl nebo jinak R1 a R6 společně vytváří můstek se strukturou:
—CH—CH— O— ch3
R6 je výhodně H, CH3, OCH3, ÓCHF2, F nebo Cl. Výhodněji je R6 vodík nebo fluor.
R4 je výhodpě F nebo Cl a R3 je H.
>11
kde R10 a R11 jsou stejné, jak se definovaly výše
Sloučeniny vynálezu mají chirální centrum v pozici C5 kruhu oxazolidinonu. Výhodnou konfigurací C5 oxazolidinonového kruhu je (S) pro sloučeniny vzorce (I), ve. kterých A = -CH2-NH-R7 a (R) pro sloučeniny vzorce (I), ve kterých A = -CHOH-C^CH, v souladu snomenklaturním systémem Cahn-Ingold-Prelog.
Sloučeniny vzorce (I) mohou navíc obsahovat další chirální centra. Je pochopitelné, že vynález zahrnuje takové optické • · • · isomery a diastereomery a jejich směsi, které máji antimikrobiální aktivitu v jakémkoli poměru.
Výhodné sloučeniny se vyberou z jedné z následujících sloučenin:
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl) -1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová
- kyselina 7-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-azepan-1yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl3-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl) -1-ethyl6, 8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-ethyl6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinoÍin-3-karboxylové
- kyselina·9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor-3methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová
- kyselina 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin1-yl] - 8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6J7-l-oxa-3aaza-fenalen-5-karboxylová
- kyselina 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6J7-l-oxa-3a-aza-f enalen-5karboxylová • ···· · kyselina 1-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{5- (S) [(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-ethyl-ureido) methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2-fluorfenyl)-piperazin1- yl] -6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydro.chinolin-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-(4-{4-[5-(S)-(ethoxykarbonylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}piperazin-l-yl)-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-(5-(S){[3-(4-fluor-fenyl)-akryloylamino]-methyl}-2-oxooxazolidin-3-yl)-fenyl]-piperazin-l-yl}-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4—{5—(S)-[(3-ethylthioureidoj-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-6-fluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová ethylester kyseliny 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(4{2-fluor-5-[5-(R)-(1-(R,S)-hydroxy-prop-2-inyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-pipera?in-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[L, 8InaftyridinrS-karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)
2- oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl) 2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl) -1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydro- [1,8],naf tyridin-3 karboxylové • · • · • · • · · • · · · · ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)
2- oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl]-piperazin-l-yl)6,8-difluor-l-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin
3- karboxylové ethylester kyseliny 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(4(2-fluor-4-[5-(S)-(isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylové kyselina 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(4-(2-fluor-4[5-(R)-(l-hydroxy-prop-2-inyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylová kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1-(2,4difluor-fenyl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[1.8] naftyridin-3-karboxylová kyselina 7-(4-(4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1, 8]naftyridin-3· karboxylová kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-6,8difluor-1-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina 1-(2,4-difluor-fenyl)-6rfluor-7-(4-(2-fluor-4[5-(S)-(isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[1.8] naf tyridiii-3-karboxylová kyselina 1-ethyl-6,8-difluor-7-[4-(2-fluor-4-{5-[ (3methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}fenyl) -pj.perazin-1-yl] -4-oxo-l·,. 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{2-oxo-5 (S)-[(3-propyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-{2-fluor-4-[5- (S) (methansulfonylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]fenyl}-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl) 2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl]-piperazin-l-yl)-1-ethyl6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{2-oxo-5 (S)-[(2,2,2-trifluor-acetylamino)-methyl]-oxazolidin-3yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(benzoylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl]-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová .........
methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1- yl) -l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)
2- oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazinl-yl) -l^-ethyl-6, 8-difluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3···· ·· φ φ * • φφφ* karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl) 2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1ethyl-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl)-2-oxo-oxazolldin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1- yl) -l-ethyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)
2- oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové methylester kyseliny 9-(4~{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl)-piperazin-l-yl)-8 fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6J7-l-oxa-3a-azafenalen-5-karboxylové ethylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl) 2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl) -8-fluor-3 methyl-6-oxo-2,3-dihydro-677-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylové methylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methylamino)-pyrrolidin-l-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3dihydro-677-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylové ethylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methylamino)-pyrrolidin-l-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3dihydro-6J7-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylové methylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(Sj -(acetylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazinl-yl) -8-fluor-3-methyl-6-oxo-2, 3-dihydro-677-1-oxa-3a• ··· ·· ,’*» · • · ϊ ζ i. ·
·..··..· ··· · ίο aza-fenalen-5-karboxylové
- ethylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl]-piperazin-l-yl)-8f luor·-3-methyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6íf-l-oxa-3a-azafenalen-5-karboxylové
- methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1- yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové
- ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2- oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové
- methylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2fluor-4-{5-(S) - [(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové
- ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor4-{5-(S)- [(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4dlhydrochinolin-3-karboxylové
- methylester kyseliny 7-(4—{4—[5-(S)-(acetylaminomethyl )-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazinl-yl) -l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydro[1, 8]naftyridin-3-karboxylové
- methylester kyseliny 7-(4—{4—[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazinl-yl) -6,8-difluor-l-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové
- ethylester kyseliny l-ethyl-6,8-difluor-7-[4-(2-fluor-4{5-(S)-[(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin···· ·· • · • · ·« • · ·
3-yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin3-karboxylové.
Výraz „farmaceuticky přijatelný solvát znamená v tomto vynálezu hydrát nebo solvát alkoholu s jednim až čtyřmi atomy uhlíku.
Výraz „farmakologicky přijatelné soli zahrnuje soli alkalických kovů, jako jsou sodík nebo draslík, a soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápník nebo hořčík, jakož i kyselé adiční soli vytvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami, mezi jinými například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, formiáty, mesyláty, citráty, benzoáty, fumaráty, maleáty, laktáty a sukcináty.
Farmakologicky přijatelné soli se připravují reakcí sloučeniny vzorce (I) s vhodným množstvím báze, například hydroxidem sodným, draselným, vápenatým nebo hořečnatým nebo methoxidem sodným, hydridem sodným, terc-butoxidem draselným a podobně v rozpouštědlech, jako jsou ether, THF, methanol, ethanol, terc-butanol, isopropanol, dioxan atd. nebo jinak ve směsi rozpouštědel. Tam, kde je lzé použít, se mohou připravit adiční soli působením kyselin, například chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, dusičné, fosforečné, mravenčí, methansulfonové,, citrónové, benzoově, fumarové, maleinové, mléčné a sukcinpvé v rozpouštědlech jako jsou ether, alkoholy, aceton, THF, ethyl-acetát nebo ve směsích rozpouštědel.
Stereoisomery tohoto vynálezu lze připravit s použitím reagencií jednotlivé enantiomerní formy způsoby, kde to je možné nebo provedením reakce v přítomnosti reagencií nebo katalyzátorů v jejich jednotlivé enantiomerní formě nebo rozdělením směsí stereoisomerů konvenčními způsoby. Některé z výhodných způsobů zahrnují rozdělení diastereomerních solí vytvořených s chirálními kyselinami, například s kyselinou mandlovou, • «44 ··
4 * ♦ ‘
4
4 4
4··· 4 4 kamforsulfonovou, vinnou apod. Obecně užívané způsoby obsahuje práce Jacques a spol. Enantiomers, Racemates and Resolution (Wiley Interscience, 1981).
Podle definic tohoto vynálezu znamená skupina Ci-C4-alkyl, jako skupina nebo část skupiny, nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující až čtyři atomy uhlíku. Tudíž zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl a terc-butyl.
Skupina Ci-C4-alkoxy podobně zahrnuje například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek-butoxy a terc-butoxy skupinu.
Skupina C2-C4-,alkenyl zahrnuje například skupiny vinyl, allyl, propenyl a but-l-enyl, but-2-enyl a but-3-enyl.
Skupina Ci-C4-haloalkyl značí Ci-C4-alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, stejnými nebo rozdílnými. Zahrnuje tudíž například chlormethyl, fluormethyl, trifluormethyl, chlorethyl, fluorethyl, difluorethyl, trifluorethyl, fluorpropyl, chlorpropyl atd.
Skupina Ci-.C4-haloalkoxy značí Ci-C4-alkoxy skupinu substituovanou' jedním nebo více atomy halogenu, stejnými nebo rozdílnými. Zahrnuje tudíž například chlormethoxy, fluormethoxy, trifluormethoxy, chlorethoxy, fluorethoxy, difluorethoxy, trifluorethoxy, fluorpropoxy, chlorpropoxy atd.
Skupina C3-C6-cykloalkyl reprezentuje skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Výraz halogen v tomto vynálezu odkazuje na fluor, chlor, brom a jod, výhodně fluor a chlor.
9··· *· » · ·
· · · ·· ·· *·♦« • · ♦ · ·
· · * 9··«
Výraz aryl zahrnuje v tomto volitelně substituované až pěti rozdílnými, výhodně až dvěmi v jakékoli pozici v kruhu. Vhodné substituenty zahrnují halogen, skupiny amino, hydroxy, C1-C4alkyl, Ci-C^-alkoxy, fenyl.
vynálezu fenyl a naftyl, substituenty, stejnými nebo
Sloučeniny tohoto vynálezu lze připravit rozličnými způsoby. Lze je připravit způsoby popsanými níže, společně se způsoby známými z oblasti syntéz organické chemie nebo jejich obměnami odborníkem v technice. Výhodné způsoby zahrnují, ale nejsou omezeny na ty způsoby, které se popisují níže. Reakce se provádějí v rozpouštědlech vhodných pro použité reagencie a látky a vhodné pro prováděné transformace. Odborníkovi na organické syntézy bude zřejmé, že funkční skupiny v molekule musí být konzistentní s navrhovanými transformacemi. V určitých případech to může vyžadovat změnu syntézních kroků nebo výběr konkrétního způsobu na úkor jiného, aby se získala žádaná sloučenina vynálezu. Kromě toho v určitých níže popsaných postupech se může vyžadovat nebo bude nutné chránit funkční skupiny reagencie, které jsou přítomné ve sloučeninách nebo intermediátech tohoto vynálezu, obvyklými chránícími skupinami. Rozličné chránící skupiny a postupy pro jejich zavedení a odstranění popisují Greene a Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Všechny zde citované odkazy se integrálně inkorporují jako odkaz.
Sloučeniny vzorce (I) lze získat reakcí sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III):
(II) (III)
• * · * · w ··
·· ve kterých:
A' je:
a) -CH2-NH-R7
b) -CHOH-C=CH cj —CHf-N—isoxazol
GP
Y je odstupující skupina, například atom halogenu (F, Cl, Br, I), tosylátová nebo mesylátová skupina apod. R1 je Ci-C^-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, C2-C4~alkenyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluorethyl nebo fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru,
R1, R2, R3, R4, R5, X a W jsou stejné, jak se definují výše,
GP je skupina chránící amin.
Sloučeniny vzorce (I), ve kterých A = -CHOH-C^CH, lze alternativně získat reakcí sloučeniny vzorce (IV) s 2,3-hydroxypent-4-inyl-p-toluensulfonátem:
r2ooc
(IV) kde R1, R2, R3, R4, R5, X a W jsou stejné, jak se definují výše.
Sloučeniny vzorce (I), ve kterých A - -CH2-NH-R7 a R7 je jiné než isoxazol, lze získat reakcí sloučeniny vzorce (V):
se sloučeninou vzorce (VI) nebo se sloučeninou vzorce (VII)
R7-L r8-n=c=z (VI) (VII) kde
L je snadno odstupující skupina, například atom halogenu (F, Cl, Br, I), tosylátová nebo mesylátová skupina apod.,
Z je kyslík nebo síra a
R7 a R8 jsou stejné, jak se definují výše s tím, že R7 je jiné než isoxazol.
Sloučeniny vzorce (I), ve kterých A = -CH2-NH-R7 a R7 je isoxazol, lze také získat reakcí sloučeniny vzorce (VIII):
kde
OL2 představuje snadno odstupující skupina, například zbytek aryl- nebo methyl-sulfonové kyseliny, či už substituovaný nebo nikoli, výhodně pomocí skupiny tosylát nebo mesylát, • · · · · · • ··· · · · · • ····· · · · · · · ·
- R1, R2, R3, R4, R5, X a W jsou stejné, jak se definují výše, s isoxazolyl-3-aminem, který má aminoskupinu vhodně ochráněnou skupinou chránící aminoskupinu, například Troc (2,2,2trichlorethoxykarbonyl).
Sloučeniny vzorce (I), ve kterých R2 = H, lze také získat hydrolýzou boranového chelátu vzorce (IX):
kde
Rx může být F nebo CH3COO-,
A, R1, R3, R4, R5, X a W jsou stejné, jak se definují výše.
A pokud je žádoucí, lze po jakémkoli zde popsaném způsobu provést jeden nebo více z následujících volitelných kroků:
- převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I),
- eliminaci kterékoli chránící skupiny,
- přípravu farmakologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce (I) a/nebo jejího farmakologicky přijatelného solvátu.
Reakce sloučenin vzorce (II) se sloučeninami vzorce (III) se provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti organické báze. Výhodně se reakce provádí v rozpouštědlech, jako jsou pyridin, acetonitril, dimethylformamid, W-methylpyrrolidon atd., v přítomnosti ' bází, jako jsou triethylamin, DBU, diisopropylethylamin atd.
Reakce sloučenin vzorce (IV) s 2,3-hydroxy-pent-4-inyl-ptoluensulfonátem se provádí v aprotickém rozpouštědle, například v N, N-dimethylformamidu, THF, výhodně v THF při nízké teplotě, výhodně -68 °C, a v přítomnosti báze, jako je n-butyl lithium, terc-butoxid lithný, LDA, výhodně v n-butyllithiu.
Reakce sloučenin vzorce (V) se sloučeninou vzorce (VI) se provádí v organickém aprotickém rozpouštědle, například v acetonitrilu, dichlormethanu nebo pyridinu či ve směsi organického rozpouštědla a vody v přítomnosti báze. L je výhodně Cl, EtO atd., tak že R7-L může být kyselina, kyselý chlorid, anhydrid, ester, dithioester, alkyl- nebo aryl-chlorformiát atd. Reakce sloučenin vzorce (V) se sloučeninou vzorce (VII) se výhodně provádí v pyridinu.
Reakce sloučenin vzorce (VIII) s isoxazolyl-3-aminem, s vhodně chráněnou aminoskupinou, se provádí v aprotickém rozpouštědle, například v N, N-dimethylformamidu, N, N-dimethylacetamidu, výhodně v N, N-dimethylformamidu při teplotě mezi 0 a 70 °C a v přítomnosti silné báze, jako je natriumhydrid, tercbutoxid lithia, terc-butoxid sodný, terc-butoxid draselný nebo amid sodný, výhodně natriumhydrid.
Hydrolýzu sloučenin vzorce (X) lze provést podle dříve popsaných způsobů v literatuře (Masuhiro Fujita Chem. Pharm. Bull. (1988), 46 (5), 787-796, Joseph P. Sánchez J. Med. Chem. (1995), 38, 4478-4487).
Pro Rx = F se hydrolýza výhodně provádí ve směsi alkoholu s vodou v přítomnosti báze. Jako směs vody s alkoholem je výhodné použít ethanol s vodou nebo methanol s vodou, jako báze je výhodná organická báze, například triethylamin nebo jiné sekundární či terciární aminy, jako jsou tributylamin, diisopropylethylamin, DBU atd. Reakce se provádí při teplotě, • · která se pohybuje mezi laboratorní teplotou a teplotou varu směsi alkoholu s vodou. Výhodně se reakce provádí při teplotě varu směsi alkoholu s vodou.
Když je Rx = CH3COO, hydrolýza se výhodně provádí v organickém aprotickém rozpouštědle a dalším protickém rozpouštědle v přítomnosti báze. Jako aprotické rozpouštědlo se výhodně používá acetonitril a jako protické rozpouštědlo je výhodně voda. Jako báze se výhodně používá anorganická báze, například hydroxid sodný, lithný, draselný nebo uhličitan sodný, lithný nebo draselný atd.
Reakce vnitřní přeměny sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I) sestává například z hydrolýzy sloučeniny vzorce (I), kde R2 je skupina Ci-Cí-alkyl nebo fenyl, která se má přeměnit na sloučeninu vzorce (I), ve které R2 je vodík. Hydrolýza se výhodně provádí v roztoku vody s alkoholem, kde se výhodně jako báze použije anorganická báze. Hydrolýza se ještě výhodněji provádí v ethanolu s vodou nebo methanolu s vodou, když se jako báze použije hydroxid sodný, lithný nebo draselný.
Další příklad vnitřní přeměny sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I) sestává z esterifikace sloučeniny (I), kde R2 je vodík, aby se vytvořila další sloučenina vzorce (I), kde R2 je skupina Ci-C4-alkyl nebo fenyl, s použitím obvyklých způsobů esterifikace popsaných v literatuře. Například pomocí reakce sloučeniny vzorce R2-OH se sloučeninou vzorce (I), ve které je R2 vodík a jejíž karboxylová kyselina se předem aktivovala diimidazolkarbonylem nebo se její karboxylová skupinu nejdříve převedla na kyselý chlorid reakcí s thionylchloridem, anebo jejíž karboxylová skupina se převedla na směsný anhydrid reakcí s alkyl-chlorformiátem.
Předmětem vynálezu jsou rovněž sloučeniny vzorce (V) , (X) a (XI) :
kde R1, R2, R3, R4, R5, X a W mají stejný význam, jak se definuje výše. Tyto sloučeniny jsou prospěšné jako intermediáty pro vytvoření sloučenin vzorce (I) tohoto vynálezu.
Níže se popisují některé postupy pro přípravu intermediátu použité pro přípravu sloučenin vzorce (I).
Sloučeniny vzorce (V), (X) a (XI) lze získat podle schémat
1A a IB.
Sloučeniny vzorce (V) lze takto získat:
a) reakcí sloučeniny vzorce (II) nebo vzorce (XII) se • 9 sloučeninou vzorce (XIII):
přičemž reakci lze provést za výše popsaných podmínek pro reakci sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III),
b) katalytickou redukcí produktu se vzorcem (X) nebo chemickou redukcí azidové skupiny s trifenylfosfanem, atd.
Sloučeniny vzorce (X) lze zase získat:
a) reakcí sloučeniny vzorce (XII) nebo vzorce (II) se sloučeninou vzorce (XIV):
přičemž reakci lze provést za výše popsaných podmínek pro reakci sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III),
b) ze sloučeniny vzorce (XI) konverzí hydroxylové skupiny na snadno odstupující skupinu, například mesylát, tosylát nebo halogen a následnou reakcí s azidem sodným.
Sloučeniny vzorce (XI) lze zase získat:
a) reakcí sloučeniny vzorce (XII) nebo vzorce (II) se sloučeninou vzorce (XV):
• · · • ···
přičemž reakci lze provést za výše popsaných podmínek pro reakci sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III),
b) reakcí sloučeniny vzorce (IV) s (R)-glycidyl-butyrátem. Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, například v Ν,Νdimethylformamidu, THF, výhodně THF, při nízké teplotě, výhodně -68 °C a v přítomnosti báze, jako je n-butyllithium, tercbutoxid lithný, LDA, výhodně v n-butyllithiu.
Použití sloučenin vzorce (XII) pro získání tří výše uvedených intermediátů vyžaduje další krok hydrolýzy chelátu boru, jak se naznačuje ve schématech 1A a IB, který se provede za výše popsaných podmínek pro hydrolýzu sloučenina vzorce (IX) .
Sloučeniny vzorce (VIII) lze získat reakcí sloučeniny vzorce (XI) s aryl nebo methyl sulfonylchloridem, substituovaným nebo nesubstituovaným, výhodně substituovaným mesylchloridem nebo p-toluensufonylchloridem, v aprotickém rozpouštědle, například v methylenchloridu, a v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin.
Sloučeniny vzorce (IX) lze získat reakcí sloučeniny vzorce (XII) se sloučeninou vzorce (III) . Reakce se provádí za výše popsaných podmínek pro reakci sloučeniny vzorce (II) se sloučeninou vzorce (III).
Produkty vzorce (II) a vzorce (XII) se získají způsoby popsanými v literatuře. Tyto produkty byly použity jako intermediáty při syntéze chinolonů a podobných látek s antimikrobiální aktivitou, jako jsou cyprofloxacín, ofloxacin, moxyfloxacin, norfloxacin, tosufloxacin atd. (Viz patenty WO
8807993, WO 8807998, WO 9006922, JP 59122470, JP 58029789, EP
0351889).
Sloučeniny vzorce (III), (XIII), (XIV) a (XV) lze získat podle schématu 2.
Sloučeniny vzorce (lila), (XIII) a (XIV) lze tudíž získat ze sloučeniny vzorce (XVI) konverzí hydroxylové skupiny na skupinu NH2, N3 nebo NHR7 pomocí reakcí, které odborník v organické chemii dobře zná.
Sloučeniny vzorce (Illb) lze získat reakcí sloučeniny vzorce (XVII) s 2,3-hydroxy-pent-4-inyl-p-tuluensulfonátem za podmínek analogických k podmínkám popsaným pro reakci sloučeniny vzorce (IV) s tímto činidlem.
Sloučeniny vzorce (IIIc) lze získat reakcí sloučeniny vzorce (XVI) s isoxazolyl-3-aminem, který má aminoskupinu vhodně chráněnou, například skupinou Troc, a po předcházející konverzi hydroxylové skupiny na snadno odstupující skupiny, například mesylát, tosylát, halogen atd.
Sloučeniny, vzorce (IV) lze získat podle následujícího schématu:
• · · · • 9 · 9 ·
9·· 9999··· • · · · · 9 · · 99 · ···· • · • · ♦ ····
Reakce se provádějí ve vhodných rozpouštědlech a za obvyklých podmínek. V schématech jsou vyznačeny výhodné reakční podmínky.
Sloučenina 2,3-hydroxy-pent-4-inyl-p-tuluensulfonát se získá podle postupu popsaného v EP 1029854 Al.
Sloučeniny vzorce (VI) a vzorce (VII) jsou komerční, jsou rozsáhle popsány v literatuře nebo je lze připravit způsoby analogickými ke způsobům ve známém stavu techniky z komerčně dostupných produktů.
r2ooc
(XXI) (XXV) ·· « · v· · to • to · · • to · · • to · · · ···« to •· ·· ·· • · to to ·· · « · • •to to · · · ····· · · ···· ·· · · to • to· to
1) BuLi /THF
Schéma IB
NO,
Boc-W-H
H-W'
Boc—W
·<··»· *· · ··· » · · · ♦ ♦ ··· • · · · ♦ ♦ · · · · · • · · · · · ··«· · · · 444 »····** ··· 9494 94 4 49 4
1) Pd/C/Hj
2) PhCHjOCOCI 1) f-BuOH / n-BuLi
2) HP 1 Á^C=CH OTs Sh
Boc—W
H-W' (XVII)
BuLi /THF
V Boc-W' (XV) 1)MsCI/CH,CI/TEA (XVI)
C=CH
Boc—W
p-Tos-OH fd— o EtOH/Δ
1) MsCI/CH2CI/rEA
2) NaNj/DMF
Boc-W'
H, Pd/C
H-W
deprotekce p-Tos-OH
EtOH/Δ
H-W'
Troc
HA
Rs (IIIc) \\
p-Tos-OH
EtOH/Δ
Boc-W'
R;
NH, (XIII)
H-W'
(III*)
O
Jí p-Tos-OH
N O EtOH/Δ
V-MH
Boc-W
R7
Schéma 2 p-Tos-OH EtOH/Δ
A
V-C^CH 'R6 OH (Ulb)
H-W'
(XIV)
4.
R7 ·«·· ·· * · · • · · • 9 · 9 • 9 9 9
99 *« ·
9 9 • 9 9 ·
9 9999 • 9 9 • 9 9
9 9 • 9 9
9 9 9
9 999
9 ·
9· >
Předmětem vynálezu jsou rovněž kompozice, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce (I), její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát či jakýkoli její geometrický isomer, optický isomer nebo směs isomerů v jakémkoli poměru nebo její polymorfní formu, v terapeuticky aktivním množství a vhodné množství alespoň jedné farmakologický přijatelné pomocné látky.
Kompozice vynálezu lze formulovat v pevné a kapalné formě podle obvyklých farmaceutických technik. Pevné přípravky zahrnují tablety, tobolky, sáčky, prášky, čípky atd. Pomocné látky mohou zahrnovat ředidla, desintegrační činidla, smáčecí činidla, maziva, barviva, příchutě nebo další obvyklé adjuvans. Typické pevné pomocné látky zahrnují například mikrokrystalickou celulosu, škrob, polyvinylpyrrolidon, stearát hořečnatý nebo laurylsulfát sodný. Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze nebo emulze. Mohou obsahovat roztoky ve vodě nebo ve vodných systémech propylenglykolu či polyethylenglykolu, rovněž s volitelným obsahem příchutí, barviv, stabilizátorů a zahušťovadel.
Kompozice lze aplikovat orálně, parenterálně nebo topicky.
Sloučeniny vzorce (I) vykazují aktivitu jako antimikrobiálni činidla. Mají výhodně široké spektrum aktivity proti grampozitivním bakteriím, například Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus apod., jakož i proti gramnegativním bakteriím, jako jsou E. Coli, H. Influenzae, M. Catarrahalis atd., a dokonce proti kmenům resistentním k antibiotikům, jako jsou methicilin, vankomicin, penicilín atd. Také jsou aktivní proti anaerobním mikroorganismům, jako je Bactoroides fragilis. Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučeniny vzorce (I) pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčbu mikrobniálních infekcí u lidí a teplokrevných živočichů.
·· ft
Níže se uvádějí příklady, které vynález vysvětlují, ale žádným způsobem neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
PŘÍPRAVA INTERMEDIÁTŮ
Referenční příklad č. 1:
diacetoxyboranový chelát kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2fluor-4-nitrofenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové
K 10 g (0,024 mol) diacetoxyboranového chelátu kyseliny 1cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové (získaného podle WO 8807998) ve 150 mL acetonitrilu se přidá 5,4 g (0,024 mol) 1-(2-fluor-4-nitro-fenyl)-piperazinu (získaného způsobem popsaným S. J. Bricknerem a spol..: J. Med. Chem. 1966, 39, 673-9-679) a 2 g (0, 024 mol) hydrouhličitanu sodného.
Reakční směs se 48 hodin zahřívá k varu. Zahustí se do sucha a ke zbytku se přidá 100 mL vody a směs se extrahuje 3 x 100 mL dichlormethanu. Organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí dichlormethanu a ethanolu v poměru 98/2 se vytěží 6,7 g titulní sloučeniny.
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 9,08 (s, IH) , 8,14 (d, IH) ,
8,10-7,94 (s.c., 2H), 7,56 (d, IH) , 7,01 (t, IH) , 3, 82-3, 75 (m,
IH), 3, 75-3,50 (s.c., 8H) , 2,04 (s, 6H) , 1, 64-1,30 (s.c., 4H) .
Referenční příklad č. 2:
diacetoxyboranový chelát kyseliny 7-[4-(4-amino-2-fluorfenyl)piperazin-1-yl]-1-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin3-karboxylové
K 6,7 g (0,11 mol) produktu získanému v předchozím příkladu a rozpuštěnému v 50 mL dimethylformamidu se přidá 0,7 g 10 % pasty Pd/C a směs se ponechá v atmosféře vodíku při teplotě 4 0 °C a za atmosférického tlaku. Po ukončení reakce se směs filtruje přes dekalit a dekalit se promyje 20 mL DMF.
Filtrát se nalije do 700 mL vodyia extrahuje se 3 x 200 mL dichlormethanu. Organická fáze se zahustí do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 95/5 se vytěží 2,6 g titulní sloučeniny jako žluté pevné látky.
| 1H-NMR | : (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 9,04 (s, | IH) , 8,10 | (d, | IH) , |
| 7,45 ( | d, IH) , 6,84 (dd, IH) , 6, 44-6, 36 (s.c., | 2H) , 3,79- | 3, 64 | (m, |
| IH) , | 3, 62-3, 56 (s.c., 4H) , 3,24-3, 16 (s . c ., | 4H), 2,05 | (s, | 6H) , |
1, 80-1,20 (s.a., 2H, NH2) , 1,58-1,24 (s.c., 4H) .
9 · · · · • 9 · · 9 9 9 •to · · · ···· ·· ·· ·· to
Referenční příklad č. 3:
kyselina 7-[4-(4-benzyloxykarbonylamino-2-fluorfenyl) -piperazinl-yl] -l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová
K 2,62 g (4,58 mmol) produktu získanému v předcházejícím referenčním příkladu a rozpuštěnému ve 30 mL THF a 10 mL vody se přidá 0,4 g (5 mmol) hydrouhličitanu sodného. Do tohoto roztoku se po kapkách přidá 0,8 g (5 mmol) benzyl-chlorformiátu a směs se 4 8 hodin míchá. Potom se zahustí do sucha, přidá se 50 mL vody a extrahuje se 3 x 75 mL dichlormethanu.
Organická fáze se suší a zahustí. Zbytek se deset minut míchá s 10 mL dichlormethanu a získaná sraženina se odfiltruje. Získají se takto 2 g titulní sloučeniny.
^-NMR: (DMSO, 200 MHz, δ (ppm)): 9,84 (s.a., IH) , 8,64 (s, IH) ,
7,92 (d, IH), 7,61 (d, IH) , 7, 50-7, 30 (s.c., 6H) , 7,22-7,01 (s.c., 2H). 5,18 (s, 2H), 3,92-3,78 (s.a., IH), 3,70-3,10 (s.c., 8H), 1,42-1,10 (s.c., 4H).
Referenční příklad č. 4:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-(5-(R)hydroxymethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-fenyl]-piperazin-l-yl}-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
K 2,2 g (3,7 nunol) produktu získanému v předchozí přípravě a rozpuštěnému v 60 mL THF ochlazenému na -78 °C se po kapkách přidají 3 mL (7,14 mmol) n-butyllithia jako 2,5 M roztoku v hexanu.
Jednu hodinu se reakční směs udržuje při teplotě -78 °C a potom se přidá 0,51 g (3,57 mmol) (R)-glycidyl-butyrátu rozpuštěnému v 10 mL THF.
Směs se nechá ohřát na laboratorní teplotu a při ní se míchá šestnáct hodin.
Přidá se 20 mL nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se zahušťuje dokud se neodstraní THF. Přidá se 50 ml vody a směs se extrahuje 3 x 100 mL směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 90/10.
Organická fáze se vysuší a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s ethanolem (90/10) se vytěží 0,5 g titulní sloučeniny.
1H-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, IH), 7,96 (d, IH) , 7,70-7,36 (s.c., 3H), 7,30-7,10 (s.c., 2H) . 5,20-5,10 (s.a., IH), 4,8-4,64 (m, IH), 4,20-4,04 (m, IH), 3,92-3,14 (s.c., 11H) , 1,43-1,16 (s.c., 4H).
Referenční příklad č. 5:
kyselina 7-{4-[4-(5-(R) -azidomethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2« t · · • · · · • · · · · 9 « · · ·· · fluorfenyl]-piperazin-l-yl}-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová
Způsob 1:
K 0,5 g (0,92 mmol) produktu získanému v předchozí přípravě a rozpuštěnému v 10 mL suchého dichlormethanu se přidá 2,6 mL triethylaminu a směs se potom ochladí na 0 °C. Do této směsi se přidá 1,4 mL methansulfonylchloridu a směs se potom jednu hodinu míchá při teplotě 0 °C.
Směs se nalije do směsi vody s ledem (30 mL/20 g) nasycené hydrouhličitanem sodným a organická fáze se slije. Vysuší se se síranem sodným, filtruje se a zahustí.
Ke zbytku se přidá 10 mL dimethylformamidu a 1,17 g azidu sodného. Směs se zahřívá na 75 °C a míchá se při této teplotě šestnáct hodin.
Reakční směs se nalije do 100 mL vody a extrahuje se 3 x 100 mL ethyl-acetátu. Organická fáze se suší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí dichlormethanu s ethanolem (90/10) se vytěží 40 mg titulní sloučeniny.
Způsob 2:
K 1,5 g (4,7 mmol) 5-(R)-azidomethyl-3-(3-fluor-4piperazin-l-yl-fenyl)-oxazolidin-2-onu (referenční příklad č.
• « • * · * • · · ·
19) a 1,9 g (4,7 mmol) diacetoxyboranového chelátu kyseliny 1cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3karboxylové (získanému podle WO 8807998) v 60 mL acetonitrilu se přidá 0,4 g (4,7 mmol) hydrouhličitanu sodného a tato směs se zahřívá 48 hodin k varu.
Reakční směs se zahustí do sucha a zbytek se převede do 100 mL vody a extrahuje se 3 x 100 mL CH2CI2. Organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí CH2Cl2/EtOH v poměru 95/5 se vytěží 1,1 g titulní sloučeniny jako diačetoxyboranový chelát.
Takto získaných 1,1 g se rozpustí ve směsi 28 mL vody, 28 mL acetonitrilu a 8 mL 1 N hydroxidu sodného. Směs se míchá tři hodiny při laboratorní teplotě, acetonitril se zahustí a přidá se 8 mL 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená sloučenina se odfiltruje s výtěžkem 0,6 g produktu identického s produktem získaným způsobem 1.
^-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 8,79 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) ,
7,54-7,24 (s.c., 2H) , 7,16-6,90 (s.c., 2H), 4,83-4, 70 (m, 1H) ,
4,42-4,34 (m, 1H), 4,10-3,20 (s.c., 12H), 1,44-1,12 (s.c., 4H) .
Referenční příklad č. 6:
fcerc-butylester kyseliny 3-(R, S) -[2-fluor-4-nitrofenyl)methylamino]-pyrrolidin-1-karboxylové
K 7 g (0, 0375 mol) terc-butylesteru kyseliny 3-(R,S}~ methylamino-pyrrolidin-l-karboxylové,a 4,11 mL (0, 0375 mol) 3,4• · difluornitrobenzenu v 80 mL DMF se přidá 3,15 g hydrouhličitanu sodného a směs se šestnáct hodin zahřívá na 45 °C.
Reakční směs se nalije do 800 mL vody a extrahuje se 3 x 300 mL AcOEt. Organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Eluci se směsí dichlormethanu s ethanolem 95/5 se vytěží 7,9 g titulní sloučeniny.
1H-NMR: (CDCls, 200 MHz, δ (ppm)): 8, 00-7, 88 (s.c., 2H) , 6,88 (dd, IH), 4,45-4, 30 (m, IH) , 3,75-3, 50 (s.a., 4H) , 3,45-3,25 (S.C., 4H), 2,95 (s, 3H), 2,18-2,07 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H) .
Referenční příklad č. 7:
terc-butylester kyseliny 3- (R, S) - [ (2-fluor-4-nitrofenyl) -methylamino]-azepan-l-karboxylove
Titulní sloučenina se získá předchozím postupem s použitím terc-butylesteru. kyseliny 3- (R, S) -methylamino-azepan-l-karboxylové.
1H-NMR: (CDCla, 200 MHz, δ (ppm) ) : 8,10-7,80 (m, 2H) , 6,90 (dt,
IH) , 4,05-3,10 (m, 5H) , 2,94 (m, 3H) , 1,50 a 1,41 (s, 9H) ,
1,20-2,10 (m, 6H).
Referenční příklad č. 8:
terc-butylester kyseliny 4-(4-benzyloxykarbonylamino-fenyl) piperazin-1-karboxylové
Κ 72,7 g (0,236 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-(4-nitrofenyl)-piperazin-l-karboxylové (WO 9725323) v 600 mL THF a 125 mL vody se přidá 7,27 g 10 % pasty Pd/C a směs se ponechá v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku a laboratorní teplotě. Po ukončení redukce nitroskupiny (chromatografie na tenké vrstvě s elucí heptan/AcOEt v poměru 1/1) se při 0 °C přidá 21 g (0,25 mol) hydrouhličitanu sodného a 40,2 g (0,236 mol) benzyl-formiátu.
Směs se třicet minut protřepává při 0 °C a filtruje se přes dekalit. Dekalit se promyje 300 mL THF a filtrační kapalina se zahušťuje, dokud se neodstraní THF.
Přidá se 200 mL vody a směs se extrahuje 3 x 200 mL dichlormethanu. Organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí heptan/AcOEt se vytěží 69,8 g (72 %) titulní sloučeniny.
1H-NMR: (CDCIs, 200 MHz, δ (ppm)): 7, 42-7,24 (s.c., 7H) , 6,86 (d, 2H), 6,64 (s.a., 1H) , 5,18 (s, 2H) , 4, 60-4,50 (s.c., 4H) , 3,10-3,00 (s.c., 4H) , 1,46 (s, 9H) .
Použitím výše popsaného postupu se získají následující produkty:
Referenční příklad ó. 9:
terc-butylester kyseliny 3- (R, S) - [(4-benzyloxykarbonylamino-2fluorfenyl)-methyl-amino]-pyrrolidin-1-karboxylové • · • * · · · ♦ · · · φ φ φ · ··· · ··· ··. ··· ·····»· · · · · · ···»·»« «·· ο · · ·· ♦ ·· *
^-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm) ) : 7,42-7,26 (s.c., 6Η) , 7,016,92 (s.c., 3Η, 2Η aromatické + NH), 5,19 (s, 2H) , 3, 86-3, 65 (m, 1H) , 3, 60-3, 36 (s.c., 3H) , 3,36-3,12 (s.c., 2H) , 2,71 (s, 3H) ,
2,10-1,75 (s.c., 2H), 1,42 (s, 9H) .
Referenční přiklad č. 10:
terc-butylester kyseliny 3-(R,S) - [ (4-benzyloxykarbonylamino-2fluorfenyl) -methyl-amino] -azepan-1-karboxylové
1H-NMR: (CDCIs, 200 MHz, δ (ppm)): 7, 60-7, 20 (m, 5H) , 7,20-6,80 (m, 3H), 3, 95-2, 90 (m, 5H) , 2,71 (s, 3H) , 1,45 a 1,37 (s, 9H) ,
1,05-2,00 (m, 6H) .
Referenční přiklad č. 11:
fcerc-butylester kyseliny 4-[4-(5-(R) -hydroxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl) »fenyl]-piperazin-1-karboxylové
Sledováním analogického postupu 4 a s použitím 69,2 g (0,169 k referenčnímu příkladu č. mol) produktu získaného
I · · 0 0 0
0 0 · 0 · 0 0 • 0 0 0 0 » 0 0 0 ♦ ·»0 » 0 0000 » 0 00000
0 0 0 0 00 0 00 ♦
| v referenčním příkladu sloučeniny. | č. 8 se | získá | 44,4 | g (70 % | ) titulní |
| XH-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)) | : 7,42 | (d, | 2H), 6,92 | (d, 2H) , | |
| 4, 80-4, 64 (s.c., 1H) , | 4,02-3,90 | (s.c., | 3H) , | 3, 80-3,64 | (m, 1H) , |
| 3, 62-3, 72 (s.c., 4H) , | 3,14-3,04 | (s.c., | 4H), | 2,77 (t, | 1H, OH) , |
| 1,45 (s, 9H). | |||||
| Jako v předchozí | přípravě a | sledováním | postupu | popsaného |
v referenčním příkladu č. 4, se získají následující produkty:
Referenční příklad č. 12:
terc-butylester kyseliny 3-[2-fluor-4-(5-(R) -hydroxymethyl -2-oxo-oxazolidin-3-yl) -fenyl] -methyl-amino}-pyrrolidin-1karboxylové
1H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,41 (dd, 1H) , 7,14-7,00 (s.c., 2H) , 4,80-4, 64 (m, 1H) , 4,02-3,64 (s.c., 5H) , 3,62-3,40 (s.c., 2H), 3,38-3,18 (s.c., 2H), 2,78 (s.a., 1H, OH), 2,70 (s, 3H), 2,06-1,80 (s.c., 2H), 1,42 (s, 9H) .
Referenční příklad č. 13:
terc-butylester kyseliny 3- (JR,S)-{ [2-fluor-4-(5-(R) -hydroxymethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-fenyl]_methyl-amino}-azepan-lkarboxylové ······ · · · · · · φ · · · φ · t · · φ · φ · φ φ · φφφφ • φ φ φ φ · φφφφ · · φ φφφ
1H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,95 (m, 1Η) , 7,40 (dd, 1H),
7,10 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 4,10-3,00 (m, 9H) , 2,73 a 2,76 (s,
3H) , 1,39 a 1,46 (s, 9H) , 1,20-2, 00 (m, 6H) .
Sledováním postupu popsaného pro způsob 1 referenčního příkladu č. 5 a s použitím odpovídajících produktů získaných v referenčních příkladech č. 11 až č. 13, se získají následující produkty:
Referenční příklad č. 14:
terc-butylester kyseliny 4-[4-(5-(R)-azidomethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-fenyl] -piperazin-l-karboxylové
1H-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 7,44 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 4, 96-4, 84 (m, 1H) , 4,17 (t, 1H) , 3, 84-3, 62 (s.c., 2H) , 3,56-3,30 (s.c., 5H), 3,17-3,04 (s.c., 4H), 1,42 (s, 9H).
Referenční příklad č. 15:
terc-butylester kyseliny 3-(R,S)-{[4-(5-(R)-azidomethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2-fluorfenyl]-methyl-amino)-pyrrolidin-1karboxylové • · ···· «w · • ftft · • · · · • · · * · ftftftft ft ftft ftft * ft · ftftft ft ftftftft ft ftft ft ftftft • ftftftft • ftft ·· ft
1H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,41 (dd, IH) , 7,16-7,01 (s.c., 2H) , 4,86-4,72 (m, IH) , 4,06 (t, IH) , 3, 95-3, 40 (s.c.,
6H) , 3,38-3,17 (s.c., 2H), 2,73 (s, 3H), 2,10-1,73 (s.c., 2H), 1,45 (s, 9H) .
Referenční příklad č. 16:
terc-butylester kyseliny 3- (R, S) -{ [4- (5- (R) -azidomethyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2-fluorfenyl]-methyl-amino}-azepan-1karboxylove
1H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (m, IH) , 7,20-6, 80 (m,
2H) , 4,75 (m, IH), 4,05 (t, IH) , 3,95-3,00 (m, 8H) , 2,74 (m,
3H), 2, 00-1, 00 (m, 6H) , 1,46 a 1,39 (s, 9H) .
Referenční příklad č. 17:
terc-butylester kyseliny 4-[2-fluor-4-(5-(R)-{[isoxazol-3-yl(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl) -amino] -methyl} -2-oxo-oxazolidin3-yl)-fenyl]-piperazin-l-karboxylové
roc
·» · · · · • ♦ · ♦ · · • · · · · · · · « ··*·«·« ····» • » · · · · « · * · · ·
Ve 100 mL DMF se rozpustí 3,4 g (13 mmol) 3-(2,2,2-trichlorethoxykarbonylamino)-isoxazolu (připravený podle WO 0021960) a po částech se přidává 536 mg (14,3 mmol) hydroxidu sodného (60 % pasta) a směs se třicet minut míchá. Potom se přidá 6 g (12,7 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4-{2-fluor-4-[2oxo-5-(R)-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)-oxazolidin-3-yl]-fenyl}piperazin-l-karboxylové (získaný podle US 5547950) rozpuštěný v 30 mL DMF.
Reakční směs se dvacet hodin zahřívá na 90 °C. Nechá se ochladit a nalije se do 500 mL vody. Směs se extrahuje 3 x 250 mL směsí toluenu s ethyl-acetátem v poměru 4/1. Organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí heptanu s ethyl-acetátem v poměru 7/3 se vytěží
2,5 g titulního produktu.
| ^-NMR: (CDCls, | 200 | MHz, | δ (ppm)) : | 8,34 | (d, | 1H), | 7, 45 | (dd, | 1H) , | |
| 7, 12 | (m, 1H), | 6, 95 | (m, | 2H), 5,15 | (m, | 1H), | 4, 90 | (m, | 2H) , | 4,50 |
| (dd, | 1H), 4,25 | (dd, | 1H) | , 4,13 (t, | 1H), | 3,85 | (dd, | 1H) , | 3, 60 | (m, |
| 4H) , | 3,00 (m, 4H), : | 1,49 | (s, 9H). |
Referenční příklad č. 18:
3-(3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-5-(R)-hydroxymethyloxazolidin-2-on
K 5 g (0,0126 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-[2-fluor-4(5-(R)-hydroxymethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-fenyl]-piperazin-1karboxylové (získanému podle US 5547950) ve 100 mL ethanolu se přidá 2,6 g (0,0139 mol) kyseliny p-toluensulfonové a směs se • · • ftftft ft ft • ftftft • ftftft ftft ftft • ftft ftft • ftft · · • · ftftft · ······· ftftft • ft ftft ftft ··· · . 41 zahřívá šestnáct hodin k varu. Reakční směs se zahustí do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu (80 g) , ke kterému se v horní části kolony přidá alumina (20 g) . Elucí se směsí dichlormethanu s ethanolem a s hydroxidem amonným (90/10/1%) se vytěží 1,6 g titulního produktu.
1H-NMR: (CDCIs, 200 MHz, δ (ppm)): 7,50 (d.d., IH) , 7,24-7,00 (s.c., 2H) , 4,70 (m, IH) , 4,04 (t, IH) , 3, 82-3, 42 (s.c., 3H) , 2,86 (s.a., 8H).
Referenční příklad č. 19:
5-(R)-azidomethyl-3-(3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)oxazolidin-2-on
K 5 g (0,011 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-[4-(5-(R)azidomethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-fenyl]-piperazin-lkarboxylové (získanému podle US 5547950) ve 100 mL ethanolu se přidá 2,4 g (0,013 mol) kyseliny p-toluensulfonové.
Směs se zahřívá šestnáct hodin k varu. Jakmile se reakce ukončí, zahustí se reakční směs do sucha a zbytek se protlačí kolonou se silikagelem (100 g) obsahující v horní části 25 g aluminy. Elucí se směsí dichlormethanu s ethanolem a s hydroxidem amonným (80/20/1%) se vytěží 3,5 g titulního produktu.
^•H-NMR: (CDCIs, 200 MHz, δ (ppm)): 7,42 (dd, IH) , 7,10 (dd, IH) , 6,94 (t, IH) , 4, 84-4,76 (m, IH) , 4,05 (t, IH) , 3, 83-3, 50 (s.c.,
3H), 3,03 (s, 3H).
·♦·· 99 • 9
9
Referenční příklad č. 20:
terc-butylester kyseliny 4 — {4— [5- (S) - (acetylamino-methyl) -2-oxooxazolidin-3-yl ] -fenyl} -piperazin-l-karboxylové • 9
9 9 • 99
9 9 9 9 9
9··· 9·
9 9
9999 » ·
9 9 9 9
999 • 9
Ke 40 g (0,0668 mol) produktu z referenčního příkladu č. 14 v 1000 mL ethyl-acetátu se přidají 4 g 10 % pasty Pd/C a směs se ponechá v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku a při laboratorní teplotě. Když se redukce azidové skupiny ukončí (chromatografie na tenké vrstvě), směs se ochladí na 0 °C a přidá se 8,4 mL (0,103 mol) pyridinu a 13,4 mL (0,103 mol) acetanhydridu.
Směs se míchá třicet minut při 0 °C a potom šestnáct hodin při laboratorní teplotě. Směs se přefiltruje přes dekalit a filtrát se zahustí do sucha.
Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí dichlormethanu a ethanolu v poměru 95/5 se vytěží 27 g (97 %) titulního produktu.
| 1H-NMR: (DMSO, | 200 MHz, δ | (ppm)): 8,30 (t, | IH, NH) , | 7,41 | (d, |
| 2H) , 7,00 (d, | 2H), 4,80-4, | 60 (m, IH), 4,10 | (t, IH), | 3,72 | (t, |
| IH), 3,55-3,38 | (s.c., 6H), | 3,15-3,03 (s.c., | 4H) , 1,83 | (s, | 3H) , |
1,42 (s, 9H).
Podle výše popsaného postupu a s použitím produktů z referenčních příkladů č. 15 a č. 16 se získají následující produkty:
4444 44
Referenční příklad č. 21:
terc-butylester kyseliny 3-(R,S) -({4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -2-fluorfenyl}-methyl-amino) pyrrolidin-1-karboxylové • 4 4 4 4
444« 1H-NMR: (CDCls,
7,41 (dd, 1H) , 7,10-7,00 (S.C., 2H), 6,61 (t, 1H, NH), 4, 82-4,70 (m, 1H) , 4,02 (t, 1H) ,
3, 97-3, 40 (s.c., 6H) , 3,40-3,18 (s.c., 2H) , 2,75 (s, 3H) , 2,ΙΟΙ,80 (s.c., 2H), 1,42 (s, 9H).
Referenční příklad č. 22:
terc-butylester kyseliny 3-(R,S)-({4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -2-fluorfenyl}-methyl-amino) azepan-1-karboxylové
1H-NMR: (CDCls, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (dd, 1H) , 7,15-6,85 (m, 2H), 6,45 (m, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 4,01 (t, 1H) , 3,90-3,00 (m, 8H), 2,76 a 2,23 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 1,46 a 1,39 (s, 9H) ,
2,00-1,10 (m, 6H) .
Referenční příklad č. 23:
terc-butylester kyseliny 4-[4-(5-(S)-aminomethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2-fluorfenyl]-piperazin-l-karboxylové ««·· ♦ · ·· · • · · · · · ♦ · · • · · · · · · · · · ·
9 999 9 9999 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 9
Ke 30 g (0,071 mol) terc-butylesteru kyseliny 4—[4—(5—(K) — azidomethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-fenyl]-piperazin-l-karboxylové (získanému podle US 5547950) v 300 mL ethanolu se přidají 3 g 10 % pasty Pd/C a směs se ponechá v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku a při laboratorní teplotě. Když se reakce ukončí (chromatografie na tenké vrstvě s elucí směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 95/5), směs se přefiltruje přes dekalit a dekalit se promyje 50 mL ethanolu.
Filtrát se zahustí do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí dichlormethanu s ethanolem a hydroxidem amonným 90/10/1% se vytěží 14 g (50 %) titulního produktu.
| XH· | -NMR: (CDCIs, | 200 MHz, | δ (ppm)): 7,47 | (dd, 1H), | 7,13 | (dd, | 1H) , |
| 6, | 94 (t, 1H), | 4,75-4,60 | (m, 1H) , 4,01 | (t, 1H), | 3, 82 | (dd, | 1H) , |
| 3, | 62-3,51 (s.c | 4H), 3, | 20-2,90 (s.c.. | 6H), 1,50 | (s, | 9H) , | 1,40 |
(s.a., 2H, NH2) .
Referenční příklad č. 24:
terc-butylester kyseliny 4-{2-fluor-4-[5-(2?) - (1-(R, S) -hydroxyprop-2-inyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -fenyl}-piperazin-lkarboxylové
φφφ • · · φ · · φ φ φφφφ φφφ φ φφφ φ φ φ φφφ φφφφφφφ φφφ φφ φφ φφ φ φφ ·
Κ 2,4 g (32,2 mmol) terc-butanolu ve 30 mL suchého tetrahydrofuranu, ochlazeném na -10 °C, se přidá 9,2 mL (23 mmol) nbutyllithia (2,5 M v hexanu).
Směs se třicet minut míchá a nechá se ohřát na 0 °C. Potom se přidá 4,49 g (10 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4—(4— benzyloxykarbonylamino-2-fluorfenyl)-piperazin-l-karboxylové (získaného podle patentu US 5547950) rozpuštěného v 10 mL suchého dimethylformamidu.
Po desetiminutovém míchání při 0 °C se po kapkách přidá 3,4 g (12,5 mmol) 2,3-hydroxy-pent-4-inyl-p-toluensulfonátu (získaného podle patentu EP 1029854 Al) rozpuštěného v 5 mL DMF.
Směs se nechá ohřát na laboratorní teplotu a míchá se šestnáct hodin. Nalije se do 200 mL nasyceného roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahuje se 3 x 150 mL ethyl-acetátu. Organické extrakty se promyjí se 150 mL vody. Organická fáze se suší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu.
Eluci se směsí ethyl-acetátu a heptanu v poměru 1/1 se vytěží 2,6 g (62 %) titulního produktu.
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,45 (dd, IH) , 7,15 (m, IH) , 6,95 (t, IH), 4,75 (m, 2H) , 4,30-2,90 (m, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 3,00 (m, 4H), 2,53 (d, IH), 1,48 (s, 9H).
Sledováním postupu popsaného v referenčních příkladech č. 18 a č, 19 s použitím odpovídajících sloučenin získaných v referenčních příkladech č. 17 a č. 20 až č. 24 se získají následující produkty:
Referenční příklad č. 25:
2,2,2-trichlorethyl-[3-(3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-2-oxoφ·φφ «φ φφφ φφφ φφφ φφφ φφφ
Φ·· φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φφφφ · φ · φφφφ φφφφ φφφ Φ·· φ φ φφ φφ φ φφ · oxazolidin-5-ylmethyl] -isoxazol-3-yl-karbamát
1H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 8,34 (d, 1Η) , 7,42 (dd, 1H) ,
7,10 (dd, 1H) , 6,95 (m, 2H) , 5,15 (m, 1H) , 4,95 (m, 2H) , 4,52 (dd, 1H), 4,25 (dd, 1H) , 4,12 (t, 1H) , 3,80 (dd, 1H) , 3,12 (m,
8H) .
Referenční příklad č. 26:
N- [2-oxo-3- (4-piperazin-l-yl-fenyl) -oxazolidin-5- (S) -ylmethyl] acetamid
1H-NMR: (DMSO-d6,' 200 MHz, δ (ppm)): 8,30 (t, 1H, NH) , 7,41 (dd, 2H), 7,00 (dd, 2H), 4,80-4, 60 (m, 1H) , 4,06 (t, 1H) , 3,71 (dd, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,30-3,10 (s.c., 8H), 1,82 (s, 3H).
Referenční příklad č. 27:
N-{3-(R,S)-[3-fluor-4-(methyl-pyrrolidin-3-yl-amino)-fenyl]-2oxo-oxazolidin-5-(S) -ylmethyl}-acetamid • · to · toto to to to · · · · · to < * · · toto* ···· ·· · · to « · · · · · · ·»···
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,39 (dd, IH) , 7,10-6,97 (S.C., 2H) , 6,49 (t, IH, NH), 4, 83-4,70 (m, IH) , 4,02 (t, IH) , 3, 90-3, 60 (s.c., 4H) , 3,13-2,80 (s.c., 4H) , 2,72 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) , 2, 00-1, 65 (s.c., 2H) .
Referenční příklad č. 28:
N-{3- (R, S) - [4- (azepan-3-yl-methyl-amino) -3-fluorfenyl] -2-oxooxazolidin-5-(S) -ylmethyl}-acetamid
1H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (dd, IH) , 7,05 (m, IH) ,
6,90 (t, IH), 6,75 (t, IH, NH) , 4,75 (m, IH) , 4,00 (t, IH) , 3,90-3,30 (m, 4H) , 3,20-2, 60 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,30 (s.a., IH), 2,02 (s, 3H), 1,90-1,00 (m, 6H).
Referenční příklad č. 29:
p-toluensulfát 5-(S)-aminomethyl-3-(3-fluor-4-piperazin-l-ylfenyl)-oxazolidin-2-onu
9999 99 99 9 99 9 • 99 « 99 999
9 9 999 «999
999 9 99 9 9 9 9 99999
9999 99 9 99 9
9999 99 9 99 9 ^-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 7,56 (dd, IH) , 7,50 (d,
2H) , 7,22-7,06 (s.c., 4H) , 4,90-4,74 (m, IH) , 4,14 (t, IH) ,
3, 84-3, 76 (m, IH) , 3, 25-3, 05 (s.c., 10H), 2,26 (s, 3H) .
Referenční příklad č. 30:
3- (3-f luor-4-piperazin-l-yl-f enyl) -5- (R) - (1- (R, S) - hydr oxy-p rop2-inyl)-oxazolidin-2-on
^-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 7,50 (m, IH) , 7,20 (m, IH) , 7,03 (m, IH) , 6,15 (s.a., IH), 4,70 (m, IH) , 4,52 (m, IH) , 4,10 (t, IH), 3,85 (m, IH), 3,25 (m, IH) , 3,23 (s.a., IH) .
Referenční příklad č. 31:
diacetoxyboranový chelát kyseliny 7-(4-{5-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl)-piperazin-1-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3-karboxylové
K 1 g (3 mmol) N- [3- (3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-2-oxooxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamidu (získanému podle patentu US 5547950) v 30 mL acetonitrilu se přidá 1,22 g diacetoxyboranového chelátu kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové (získaný podle patentu WO a··· ··
4
8807998) a 0,43 mL (3 mmol) triethylaminu.
Reakční směs se šestnáct hodin zahřívá k varu. Potom se zahustí do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 90/10 se vytěží 0,8 g titulního produktu.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 9,04 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) ,
7, 56-7,44 (s.c., 2H) , 7,08 (dd, 1H) , 6,97 (t, 1H) , 6,38 (t, 1H, NH), 4, 82-4, 68 (m, 1H) , 4,01 (t, 1H), 3, 90-3, 56 (s.c., 8H) ,
3, 30-3,20 (s.a., 4H) , 2,04 (s, 6H) , 2,02 (s, 3H) , 1,90-1,20 (s.c., 2H).
Referenční příklad č. 32:
diacetoxyboranový chelát kyseliny 7-[3-(R,S) - ({4-[5-(S) (acetylamino-methyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl} methylamino) -azepan-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové
AcCL OAc
Titulní sloučenina se získá sledováním postupu z předchozího příkladu a s použitím produktu získaného v referenčním příkladu č. 28.
XH-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,94 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H) ,
9 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9999
9 9 9 9 9
9 99 9
Referenční příklad č. 33:
diacetoxyboranový chelát kyseliny 7-(4-[4-(5-(S)-aminomethyl)-2oxo-oxazolidin-3-yl)-2-fluorfenyl]-piperazin-l-yl}-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové ···· ·· • · · • · · • 9 9
9 9 · ·· ··
Titulní produkt se získá sledováním postupu popsaného v referenčním příkladu č. 31 a s použitím produktu získaného v referenčním příkladu č. 29 a s použitím dvou ekvivalentů triethylaminu místo pouze jednoho ekvivalentu.
1H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 9,03 (s, IH) , 8,04 (d, IH) ,
7,82 (d, IH), 7,59 (dd, IH), 7,24 (dd, IH), 7,17 (t, IH), 4,704,56 (m, IH), 4,14 (s.a., IH) , 4,08 (t, IH), 3,84 (dd, IH), 3,64 (s.a., 4H), 3,23 (s.a., 4H), 2,90-2,70 (s.c., 2H) , 2,20 (s.a.,
2H, NH2), 1,90 (s, 6H), 1, 50-1,20 (s.c., 4H) .
Referenční příklad č. 34:
difluorboranový chelát kyseliny 7-(4—(5—[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -2-f luorf enyl} -piperazin-l-yl) -1ethyl-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové
F
Titulní sloučenina se získá sledováním analogického postupu k tomu, který se popisuje v referenčním příkladu č. 31 a s použitím difluorboranového chelátu kyselin l-ethyl-6,7,8trifluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové (získaného podle patentu WO 8807998).
1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 9,44 (s, 1H) , 8,27 (t, 1H,
NH), 8,09 (d, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 7, 30-7, 06 (s.c., 2H) , 5,004,60 (s.c., 3H), 4,10 (t, 1H) , 3, 80-2, 95 (s.c., 11H) , 1,85 (s, 3H) , 1,55 (t, 3H).
Referenční příklad č. 35:
difluorboranový chelát kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -2-fluorfenyl}-piperazin-1-yl) -1ethyl-6-fluor-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylové
Titulní sloučenina se získá sledováním analogického postupu k tomu, který se popisuje v referenčním příkladu č. 31 a s použitím difluorboranového chelátu kyselin 7-chlor-l-ethyl-6fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové (získaný podle patentu JP 59122470) .
1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 9,42 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H,
NH), 8,17 (d, 1H), 7,60-7,40 (s.c., 2H), 7,25-7,05 (s.c., 2H) ,
4,90 (c, 2H), 4,80-4,60 (m, 1H) , 4,14 (t, 1H) , 3, 80-2, 90 (s.c., 11H), 1,84 (s, 3H), 1,52 (t, 3H).
Referenční příklad ó. 36:
difluorboranový chelát kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -fenyl}-piperazin-l-yl) -8-fluor-3methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6ff-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylové
Titulní sloučenina se získá použitím difluorboranového chelátu kyseliny 8,9-difluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6#-loxa-3a-aza-fenalen~5-karboxylové (získaného podle patentu JP 58029789) a sledováním postupu analogického k tomu, který se popisuje v referenčním příkladu č. 31.
1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 9,44 (s, IH) , 8,30 (t, IH, NH), 7,84 (d, IH), 7,43 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 5,30-5,10 (m, IH), 4, 80-4,30 (s.c., 3H), 4,10 (t, IH) , 3,80-3,15 (s.c., 11H) , 1,84 (s, 3H) , 1,58 (d, 3H) .
Referenční příklad č. 37:
difluorboranový chelát kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -2-fluorfenyl} -methyl-amino) pyrrolidin-l-yl)-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3aaza-fenalen-5-karboxylové
O • ·
Titulní produkt se získá způsobem analogickým k předchozímu příkladu a s použitím sloučeniny získané v referenčním příkladu
č. 27.
^-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 9,36 (s, IH) , 8,25 (t, IH, NH) , 7,74 (d, IH) , 7,50 (dd, IH) , 7,30-7,10 (s.c., 2H) , 5,203,00 (s.c., 13H), 2,78 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 2,20-1, 80 (s.c.,
2H) , 1,50 (d, 3H) .
Referenční příklad č. 38:
kyselina 4-{4-[4-(5-(S)-aminomethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-2fluorfenyl]-piperazin-l-yl}-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4dihydrochinolin-3-karboxylová
Způsob 1:
Ke 13,3 g (0,02 mol) produktu získaného v referenčním příkladu č. 33 ve 300 mL acetonitrilu a 300 mL vody se přidá 96 mL (0,096 mol) l.N hydroxidu sodného.
Směs se dvě hodiny míchá při laboratorní teplotě. Acetonitril se odpaří na rotační odpařovačce a k výslednému vodnému roztoku se přidá 96 mL 1 N kyseliny chlorovodíkové.
Vytvořená sraženina se filtruje za výtěžku 2,8 g. Filtrát se extrahuje 4 x 200 mL směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 90/10. Extrakty se vysuší a zahustí, čímž se získá dalších 6,8 g titulního produktu.
·..··..· ·· 5 ·· · hí-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, IH) , 7,95 (d, IH) ,
7,63 (d, IH) , 7,58 (dd, IH) , 7,26-7,10 (s.c., 2H) , 4,80-4, 60 (m,
IH) , 4,08 (t, IH) , 3, 96-3, 80 (s.c., 2H) , 3,50 (s.a., 4H + NH2) ,
3,23 (s.a., 4H), 3, 00-2, 80 (s.c., 2H), 1,42-1,15 (s.c., 4H) .
Způsob 2
V 10 mL ethanolu se rozpustí 40 mg produktu získaného způsobem 1 referenčního příkladu č. 5 a k roztoku se přidá 0,10 mg 10 % pasty Pd/C a tato směs se ponechá v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku a při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce se směs filtruje přes dekalit, který se promyje 2 x 10 mL ethanolu.
Filtrát se zahustí do sucha a poskytne 20 mg produktu, který je identický s produktem získaným způsobem 1.
SLOUČENINY OBECNÉHO VZORCE (I)
Příklad 1:
kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
K 0,8 g (1,13 mol) produktu z referenčního příkladu č. 31 ve 20 mL vody a 20 mL acetonitrilu se přidá 5,6'mL 1 N hydroxidu sodného a reakční směs se jednu hodinu míchá při laboratorní teplotě. Acetonitril se odpaří a vodná fáze se okyselí 5, 6 mL 1 N kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se extrahuje 3 x 50 mL • · směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 9/1.
Organická fáze se vysuší a zahustí. Zbytek se 10 minut míchá s 2-propanolem a vysrážená pevná látka se filtruje. Tímto způsobem se získá 290 mg titulní sloučeniny.
1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,72 (s, 1H) , 8,33 (t, 1H,
NH) , 7,99 (d, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,30-7,10 (s.c., 2H) , 4,84-4, 64 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H) , 3, 90-2, 90 (s.c., 12H) ,
1,90 (s, 3H), 1,44-1,16 (s.c., 4H).
Příklad 2:
kyselina 7-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-azepan-l-yl]-l-cyklopropyl-6fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
Tato kyselina se získá sledováním postupu z příkladu 1 a s použitím produktu získaného v referenčním příkladu č. 32.
1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,59 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H,
NH), 7,80 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H) , 7,25-7, 05 (s.c., 2H) , 4,75 (m, 1H), 4,20-3,20 (m, lOHf, 2,76 (s, 3H) , 2,20-1,00 (m, 10H), 1,86 (s, 3H) .
Příklad 3:
kyselina 7- (4-{ 4- [ 5- (S) -(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1-ethyl-6, 8-difluor-4-oxo-l,4• · • · · · • ···· dihydrochinolin-3-karboxylové
Κ 1,9 g (3 mmol) produktu získaného v referenčním příkladu č. 34 ve 100 mL ethanolu a 2,5 mL vody se přidá 10 mL triethylaminu a směs se šestnáct hodin zahřívá k varu.
Vysrážená sůl se filtruje. Filtrát se zahustí do sucha a ke zbytku se přidá 50 mL vody a pH se nastaví na hodnotu 5 přídavkem 1 N kyseliny chlorovodíkové.
Směs se extrahuje 3 x 75 mL směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 9/1. Organická fáze se suší a zahustí. Získá se takto 1,2 g bílé pevné látky.i 1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,94 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H,
NH) , 7,87 (d, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,25-7, 02 (s.c., 2H) , 4,804,30 (s.c., 3H), 4,10 (t, 1H), 3,80-3,20 (s.c., 7H) , 3,10 (s.a., 4H), 1,82 (s, 3H), 1,42 (t, 3H) .
Příklad 4:
kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl) -2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová
Titulní z předchozího v referenčním sloučenina příkladu a příkladu č. 35 se získá s použitím sledováním produktu postupu získaného XH-NMR: (DMSO-de,· 200 MHz, δ (ppm)): 8,99 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H,
NH), 7,96 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,20-7, 05 (s.c., 3H) , 5,00-4,56 (s.c., 3H) , 4,14 (t, 1H) , 3,90-3,10 (s.c., 11H) , 1,82 (s, 3H) ,
1,60-1,35 (s.a., 3H).
Příklad 5:
kyselina 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl)-fenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro6íf-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylová
O
Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 3 a s použitím produktu získaného v referenčním příkladu č. 36.
XH-NMR: (DMSO-de,, 200 MHz, δ (ppm)): 9,00 (s, 1H) , 8,26 (t, 1H,
NH), 7,62 (d, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 5, 05-4,90 (m, 1H) , 4,80-4, 75 (s.c., 2H) , 4,41 (d, 1H) , 4,10 (t, 1H) , 3,80-3,00
0000 ·· ·
0 0 0 (s.c., 11H), 1,84 (s, 3H), 1,46 (d, 3H) .
Příklad 6:
kyselina 9- [3- ({4- [5- (Sj -(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-8-fluor-3methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylové
Titulní sloučenina se získá sledováním postupu z příkladu 3 a s použitím produktu referenčního příkladu č. 37.
| ^-NMR: (DMSO-de, 200 | MHz, δ (ppm)): | 8,92 (s, | 1H), 8,30 (t, | 1H, |
| NH), 7,60-7,40 (s.c., | 2H), 7,30-7,10 | (s.c., | 2H), 4,95-4,80 | (m, |
| 1H), 4,80-4,45 (s.c., | 3H), 4,40-4,20 | (s.c., | 1H), 4,10 (t, | 1H) , |
| 4,02-3,20 (s.c., 7H) , | 2,70 (s, 3H), | 2,20-1, | 90 (s.c, 2H) , | 1,84 |
(s, 3H), 1,45 (s.a., 3H).
Příklad 7:
kyselina 9-(4—{4—[5-(Sj-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3dihydro-6£-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylová
···· ···· ·· • · · • · · • · · ♦ • · · · ·· · * difluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylové a 1,7 g (5 mmol) N- [3-(3-fluor-4-piperazin-l-ylfenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamidu (získanému podle patentu US 5547950) v 50 mL N-methyl-pyrrolidin-2-onu se přidá 0,7 mL (5 mmol) triethylaminu a směs se šestnáct hodin zahřívá na 110 °C.
Rozpouštědlo se oddestiluje za vakua, zbytek se třicet minut míchá se směsí dichlormethanu s ethanolem a vysrážená pevná látka se filtruje za výtěžku 1,2 g (40 %) čistého produktu.
1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 9,00 (s, 1H) , 8,25 (t, 1H,
NH) , 7,62 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,30-7,10 (s.c., 2H) , 4,99 (m, 1H), 4, 80-4, 60 (m, 1H) , 4,62 (d, 1H) , 4,40 (d, 1H) , 4,10 (t,
1H), 3, 80-3, 60 (m, 1H) , 3, 60-2, 80 (s.c., 10H) , 1,84 (s, 3H) ,
1,50 (d, 3H) .
Příklad 8:
kyselina 7-(4—{4—[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo1, 4-dihydrochinoiin-3-karboxylová
K 6 g (0,011 mol) produktu z referenčního příkladu č. 38 ve 100 mL pyridinu se přidá 2,8 mL (0,022 mol) acetanhydridu. Směs se dvě hodiny zahřívá na 50 °C. Pyridin se odpaří do sucha a ke zbytku se přidá 200 mL vody a směs se pět minut míchá. Vysrážená pevná látka se filtruje a rozpustí v dichlormethanu a ♦ · • · · • ·♦· · chromatografuje se na silikagelu. Elucí se směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 90/10 se vytěží 4 g (63 .%) čistého produktu, který je identický s produktem získaným v příkladu 1.
Příklad 9:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{5-(S)-[(3methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-fenyl)piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
• ·
HO
K 0,81 g (1,5 mmol) produktu z referenčního příkladu č. 38 v 10 mL pyridinu se přidá 0,22 g (3 mmol) methylisothiokynátu. Směs se zahřívá deset minut na teplotu 60 °C. Zahustí se do sucha a zbytek se míchá dvacet minut s 30 mL vody. Vysrážená pevná látka se filtruje a získá se 0,5 g čistého produktu.
1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) ,
7,82 (t, 1H, NH), 7, 80-7,50 (s.a., 1H, NH) , 7,64 (d, 1H) , 7,56 (dd, 1H), 7,30-7,10 (s.c., 2H), 4, 95-4, 80 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H), 4, 00-3, 70 (s.a., 4H) , 3, 60-3, 40 (s.a., 4H) , 3,30-3,10 (s.a.,
4H), 2,82 (s.a., 3H), 1,44-1,16 (s.c., 4H).
Příklad 10:
kyselina l-cyklopropyl-7-[4 - (4 - {5- (Sj - [(3-ethyl-ureido)-methyl]2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-6-fluor-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
Podobným způsobem jako v předchozím příkladě a záměnou methylisothiokyanátu za ethylisokyanát se získá titulní produkt.
1H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,30-7,10 (s.c., 1H) , 6,22 (t, 1H, NH), 5,99 (t, 1H, NH), 4,80-4,64 (s.c., 1H) , 4,10 (t, 1H), 3,903,78 (m, 1H) , 3,72 (dd, 1H) , 3, 60-3,20 (s.c., 10H) , 3,10-2,90 (s.c., 2H), 1,44-1,10 (s.c., 4H), 0,98 (t, 3H).
Příklad 11:
kyselina l-cyklopropyl-7-(4—{4—[5-(S) -(ethoxykarbonylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-6fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
K 0,81 g produktu z referenčního příkladu č. 38 ve 20 mL tetrahydrofuranu se přidá 0,25 g hydrouhličitanu sodného a 0,3 g ethyl-chlorformiátu.
Směs se zahřívá šestnáct hodin k varu. Zahustí se do sucha a zbytek se zpracuje s 30 mL vody a extrahuje se 3 x 50 mL směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 90/10. Organická fáze se suší a zahustí na objem 20 mL. Vysrážená pevná látka se • 9 odfiltruje a získá se 0,3 g čistého produktu.
XH-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, IH) , 7,98 (d, IH) ,
7,64 (d, IH) , 7,56 (dd, IH) , 7,50 (t, IH, NH) , 7,30-7,10 (s.c., 2H), 4, 80-4, 64 (m, IH) , 4,14 (t, IH) , 4,02 (c, 2H) , 3,96-3,70 (s.c., 2H), 3,60-3,10 (s.c., 10H), 1,42-1,10 (s.c., 4H) , 1,17 (t, 3H).
Příklad 12:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-(5-(S)-{[3- (4fluorfenyl)-akryloylamino]-methyl}-2-oxo-oxazolidin-3-yl)fenyl]-piperazin-l-yl}-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
K 0,6 g (1,1 mmol) produktu z referenčního příkladu č. 38 ve 20 mL suchého dichlormethanu se přidá 0,17 mL (1,22 mmol) triethylaminu a 0,3 g (1,33 mmol) 4-fluorcinnamoylchloridu.
Reakční směs se šestnáct hodin udržuje při laboratorní teplotě, potom se zahustí do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 95/5 se vytěží 0,3 g čistého produktu.
1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, IH) , 8,58 (t, IH,
NH), 7,96 (d, IH) , 7,70-7,58 (s.c., 4H) , 7,44 (d, IH) , 7,30-7,10 (s.c., 4H) , 6,64 (d, IH) , 4, 90-4, 76 (m, IH) , 4,16 (t, IH) , 3,923,70 (s.c., 2H), 3,64-3,10 (s.c., 10H), 1,42-1,10 (s.c., 4H) .
* · ·
I · » ·
1 1
Příklad 13:
kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-ethyl-thioureido)methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-6fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
1
11 • * · · • · ···· • · · ♦ · · ·
11 1 111
1 i 111· 1 1 9 *
Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 9, ale nahrazením methylisothiokyanátu za ethylisothiokyanát.
1H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 15,06 (s.a., 1H) , 8,70 (s, 1H), 7, 98-7,50 (m, 4H), 7,30-7,10 (s.c., 2H), 4,95-4,80 (m, 1H) ,
4.16 (t, 1H), 4, 00-3, 70 (s.a., 4H) , 3,60-3,10 (m, 10H) , 1,441.16 (s.c., 4H) , 1,02 (t, 3H) .
Příklad 14:
ethylester kyseliny 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor5-[5-(R) -(1-(R,S)-hydroxy-prop-2-inyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3karboxylové
F «· · • · · • ···· » · * · • · • » · • ···· • * ···· ·« • · · ’ * i • · · ♦ ·· ··
Κ 0,32 g (1 mmol) produktu z referenčního příkladu č. 30 v 10 mL pyridinu se přidá 0,42 g (1 mmol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylové (ACROS) a 0,28 mL triethylaminu. Reakční směs se udržuje 48 hodin při laboratorní teplotě. Zahustí se do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Eluci se směsí dichlormethanu s ethanolem a s hydroxidem amonným v poměru 95/5/1% se vytěží 0,436 g (66 %) titulního produktu.
1H-NMR: (CDCla, 200 MHz, δ (ppm)): 8,42 (s, IH) , 8,15 (d, IH) ,
7,40 (m, 2H) , 7,10 (m, 3H) , 6,90 (t, IH) , 4,75 (m, IH) , 4,70 (m,
IH), 4,38 (c, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,70 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H),
2,50 (m, IH), 1,40 (t, 3H).
Příklad 15:
ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylové
příkladu a s použitím N- [3-(3-fluor-4-piperazin-l-yl-fenyl)-2oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamidu (získaného podle patentu US 5547950).
1H-NMR: (CDCla, 200 MHz, δ (ppm)): 8,41 (s, IH) , 8,15 (d, IH) ,
7,42 (dd, IH) , 7,16-6,80 (s.c., 5H) , 6,41 (t, IH, NH) , 4,84-4,70 (m, IH) , 4,39 (c, 2H) , 4,02 (t, IH) , 3,80-3, 60 (s.c., 7H) , 3,10• · · · · · • · · • · · • · · ·· · · ·· · ·· ·
2,95 (s.a., 4H) , 2,02 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).
Příklad 16:
ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-1-yl) -l-cyklopropyl-6fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylové
Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 14 a s použitím N- [3-(3-fluor-4-piperazin-l-ylfenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamidu (získaného podle US patentu č. 5547950) a ethylesteru kyseliny 7-chlor-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3karboxylové (EP 0187376 Bl).
| 1H-NMR: (CDCls, 200 | MHz, δ (ppm)) | i : 8,52 | (s, 1H), | 8,11 | (d, 1H), | |
| 7, 48 | (dd, 1H), 7,08 | (m, 1H), 6, | 94 (t, | 1H), 6,74 | (t, | 1H, NH) , |
| 4,79 | (m, 1H), 4,37 ( | c, 2H) , 4,01 | (m, 5H) | , 3,76 (m, | 1H), | 3,66 (m, |
| 2H) , | 3,53 (m, 1H), | 3,20 (m, 4H) | z 2,04 | (s, 3H), | 1, 40 | (t, 3H), |
1,23 (m, 2H), 1,05 (m, 2H) .
Příklad 17:
ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl) -6, 8-difluor-l- (2fluorethyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové
Titulní produkt se získá sledováním analogického postupu k předchozímu příkladu a záměnou derivátu naftyridinu za ethylester kyseliny 6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové.
hi-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,59 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH) , 7,79 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7, 30-7, 00 (s.c., 2H) , 5,05-4,60 (s.c., 5H), 4,21 (c, 2H), 4,15 (t, 1H), 3, 80-3,00 (s.c., 11H) ,
1,82 (s, 3H), 1,27 (t, 3H) .
Příklad 18:
ethylester kyseliny 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor4-[5-(S)-(isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-[1, 8]naftyridin-3karboxylové
Sledováním postupu příkladu 14 a záměnou produktu z referenčního příkladu č. 30 za produkt referenčního příkladu č. 25 se získá ethylester kyseliny 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor7-{4-[2-fluor-4-(5-(R)-{[isoxazol-3-yl-(2,2, 2-trichlor• · ethoxykarbonyl)-amino]-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl)-fenyl]piperazin-1-yl}-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylové. K 500 mg této sloučeniny rozpuštěných v 10 mL tetrahydrofuranu se přidá 5 mL vody, 5 mL ledové kyseliny octové a 700 mg práškového zinku. Po tříhodinovém míchání při laboratorní teplotě se směs přefiltruje přes dekalit a filtrát se zahustí a chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s ethanolem a hydroxidem amonným v poměru 98/2/0,2% se vytěží 247 mg titulního produktu.
| 1H-NMR: (CDCla, 200 | MHz, δ | (ppm)) | : 8,41 | (s, 1H) , 8,15 | (d, 1H), | |
| 8,07 | (d, 1H), 7,45 | (m, 2H), | 7,05 | (m, 3H), | 6,85 (t, 1H), | 5,85 (s, |
| 1H) , | 4,95 (m, 1H), | 4,50 (m | , 1H) | , 4,38 | (c, 2H) , 4,05 | (t, 1H), |
| 3, 80 | (m, 2H) , 3,68 | (m, 4H), | 3,03 | (m, 4H), | 1,39 (t, 3H). |
Příklad 19:
kyselina 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor-4-[5-(H)-(1hydroxy-prop-2-inyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-lyl) -4-oxo-l, 4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylová
K 0,436 g (0,6 mmol) produktu z příkladu 14 v 5 mL ethanolu a 5 mL vody se přidá 1,32 mL 1 N hydroxidu sodného. Směs se zahřívá tři hodiny na 50 °C. Přidá se 1,32 mL 1 N HCI a směs se zahustí do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu s ethanolem a s kyselinou octovou v poměru 95/5/0,5% se vytěží 0,287 g (75 %) titulního produktu.
• · · · · · · · • · · ♦ · · · ···· ·· · · · ······· ·····
| 1H-NMR: (C | ;dci3, | 200 | MHz, | δ (ppm)) |
| 7,60-7,27 | (m, | 2H) , | 7,20- | -7,00 (m, |
| 1H), 4,30 | -4,00 | (m, | 2H) , | 3,80 (m, |
| 1H), 2,50 | (d, 1H). |
• · · ·
| • · | • · | • · · | • · | 9 | |
| 8, 68 | (s, | 1H) , | 8, 15 | (d, | 1H) |
| 3H) , | 6, 90 | (t, | 1H) , | 4,75 | (m |
| 4H) , | 3,28 | (dd, | 1H) , | 3,20 | (m |
Příklad 20:
kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1-(2, 4-difluorfenyl)-6-fluor4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylová
Titulní produkt se získá sledováním postupu popsaného v předchozím příkladu a s použitím produktu popsaného v příkladu
15.
1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,90 (s, 1H) , 8,27 (t, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 7, 95-7, 80 (m, 1H) , 7, 80-7, 60 (m, 1H) , 7,50 (d, 1H), 7, 45-7, 30 (m, 1H) , 7,25-7, 00 (s.c., 2H), 4,80-4, 62 (m, 1H) , 4,12 (t, 1H), 3,80-2,95 (s.c., 11H), 1,84 (s, 3H).
Příklad 21:
kyselina 7-(4-{4- [5- (S) - (acetylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo1,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-katboxylová • · • * • · · tt • · · tttt tt • · · • · ·
z produktu
Titulní produkt se získá sledováním postupu popsaného výše.
z příkladu a
| 1H-NM | R: (CDCls, 200 | MH | z, δ | (ppm) I | l: 8,74 (s, | 1H), 8,12 | (m, | 1H), |
| 8,10 | (d, 1H), 7,50 | (m, | 1H) , | 7,12 | (m, 1H), 6, | 95 (t, 1H), | 4,79 | (m, |
| 1H) , | 4,10 (m, 4H), | 4, | 05 (m | , 1H) | , 3,89 (m, | 1H), 3,67 | (m, | 1H) , |
| 3,58 | (m, 2H), 3,24 | (m, | 4H) , | 2, 00 | (s, 3H), 1, | 30 (m, 2H), | 1,15 | (m, |
2H) .
Příklad 22:
kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl) -2-oxo-oxazolidin-3yl]-2-fluorfenyl)-piperazin-l-yl)-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
Titulní produkt se získá z produktu příkladu 17 a sledováním postupu popsaného v příkladu 19.
^-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,84 (s, 1H) , 8,26 (t, 1H, NH), 7,92 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7, 35-7, 05 (s.c., 2H) , 5,16-4,64 (s.c., 5H), 4,12 (t, 1H), 3,80-3,00 (s.c., 11H), 1,82 (s, 3H).
• · 9
Příklad 23:
kyselina 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor-4-[5- (S) (isoxazol-3-ylamínomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylová
Titulní sloučenina se získá ze sloučeniny příkladu 18 a sledováním postupu popsaného v příkladu 19.
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 8,69 (s, IH) , 8,15 (d, IH) , 8,06 (d, IH), 7,45 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,90 (t, IH) , 5,90 (s, IH), 4,95 (m, IH) , 4,50 (m, IH) , 4,06 (t, IH) , 4,00-3,50 (m,
6H), 3,05 (m, 4H) .
Příklad 24:
kyselina l-ethyl-6,8-difluor-7-[4-(2-fluor-4-{5-[(3-methylthioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-fenyl)-piperazin-lyl] -4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3-karboxylová
Ke 2 g (6,7 mmol) ethylesteru kyseliny l-ethyl-6,7,8trifluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové ve 40 mL N• ·
• · · · • · ftftftftft • ftft • ft · methyl-2-pyrrolidonu se přidá 3,1 g (6,7 mmol) produktu z referenčního příkladu č. 33 a 1,85 mL triethylaminu. Reakční směs se 48 hodin zahřívá na teplotu 100 °C.
Rozpouštědlo se za vakuu oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí se směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 90/10 se vytěží ethylester kyseliny 7—{4— [4-(5-(S)-aminomethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl) -2-fluorfenyl]piperazin-l-yl}-1-ethyl-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3karboxylové. Titulní sloučenina se získá z tohoto produktu a sledování postupu popsaného v příkladu 19.
IR: 3380 cm-1, 1750 cm-1, 1620 cm-1, 1510 cm-1.
Příklad 25:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{2-oxo-5-(S)- [ (3propyl-thioureido)-methyl]-oxazolidin-3-yl)-fenyl)-piperazin-lyl] -4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
Titulní produkt se získá sledování postupu popsaného v příkladu 9, když se zamění methylisothiokyanát za prop.ylisothiokyanát.
1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, IH) , 7,92 (d., IH), 7, 90-7,70 (m, 2H, NH), 7,70-7,50 (m., 2H) , 7,30-7,10 (m., 2H) , 4, 95-4,80 (m, IH) , 4,16 (t, IH) , 4,00-3,70 (s.a., 4H) , 3,60-3,10 (m., 10H) , 1,60-1,16 (s.c., 6H) , 0,84 (t., 3H) .
• · ··· ···· ···· • · · « · · ···· · · · ··· ······ ·· · ·· ·· ·· · ·· ·
Příklad 26:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-{2-fluor-4-[5-(S) (methansulfonylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl} piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
Titulní produkt se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 9, když se nahradí methylisothiokyanát za methansul fonylchlorid.
1H-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 15,00 (s.a., IH) , 8,70 (s,
| IH), | 7,96 | (d., IH), | 7,76-7, | 42 (m, | 3H), 7,30-7,10 (m., IH), 4,90- |
| 4,76 | (m, | IH) , 4,18 | (t, IH) | , 4,00- | -3,20 (m., 12H) , 2,98 (s, 3H) , |
| 1,44- | -1,16 | (m., 4H) . |
Příklad 27:
ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-l-ethyl-6, 8-difluor-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové
Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 14 s použitím produktu získaného v referenčním φφ φ φ φ • ΦΦΦ φφ • φ • φ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ · φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ · φφ φ příkladu č. 26 a ethylesteru kyseliny l-ethyl-6,7,8-trifluor-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové (získaného esterifikací odpovídající kyseliny popsané v GB patentu č. 2057440) .
| 1H-NMR: | (DMSO-d6, 200 MHz, | δ (ppm) ) : 8,62 (s, | 1H) , 8,30 (t, | 1H, |
| NH), 7, | 80 (d., 1H), 7,42 | (d, 2H), 7,04 (d., | 2H), 4,84-4,64 | (m, |
| 1H), 4, | 60-4,40 (s.a., 2H) , | 4,26 (c, 2H), 4,16 | (t, 1H) , 3,78 | (t, |
| 1H), 3, | 60-3,20 (m., 10H) , | 1,90 (s, 3H), 1,44 | (t, 3H) , 1,30 | (t., |
3H) .
Příklad 28:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-(2-oxo-5-(S) [ (2,2,2-trifluor-acetylamino)-methyl]-oxazolidin-3-yl}-fenyl)piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
Titulní produkt se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 9 a nahrazením methylisothiokyanátu anhydridem kyseliny trifluoroctové.
hí-NMR: (DMS0-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 15,06 (s.a., 1H) , 9,92 (s.a., 1H, NH), 8,70 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,70-7, 50 (m, 2H) , 7,30-7,10 (S.C., 2H), 4,95-4,80 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,00-3,80 (s.a., 2H) , 3, 60-3,20 (m., 10H) , 1,44-1,16 (m., 4H) .
Příklad 29:
kyselina 7-(4-(4-(5-(S) -(benzoylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo• · • · ·« ·
1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová
Titulní produkt se získá postupem popsaným v příkladu 9 nahrazením methylisothiokyanátu za benzoylchlorid.
^-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 15,20 (s.a., IH) , 8,90 (t,
IH, NH), 8,70 (s, IH), 8, 00-7,85 (m., 3H) , 7, 76-7, 42 (m, 5H) , 7,30-7,10 (m., 2H) , 4, 96-4,80 (m, IH) , 4,20 (t, IH) , 4,00-3,20 (m., 12H), 1,44-1,16 (m., 4H).
Příklad 30:
methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S) - (acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-l-cyklopropyl-6fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové
Κ 1 g (1,7 mmol) produktu příkladu 1 ve 30 mL methanolu ochlazeném na 0 °C se po kapkách přidá 0,37 mL (5,2 mmol) thionylchloridu. Když se přidávání ukončí, směs se zahřívá 48 hodin k varu. Zahustí se do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Eluci směsí dichlormethanu s methanolem a kyselinou octovou v poměru 90/10/1 se vytěží titulní produkt jako ·»·· 9« ·« · ·· · « · · · · · 4 9 4 ·· · · · 4 4 4 9 4 4
494 4 4444 49 4 4444
4 4 4 4 4 4 4 9 9
44 94 4 49 4 hydrochlorid.
Takto získaný produkt se rozpustí ve směsi dichlormethanu s methanolem v poměru 90/10 a promyje se nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného. Organická fáze se suší a zahustí za výtěžku titulního produktu ve formě volné báze.
1H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,50 (s, 1H) , 8,25 (s.a.,
1H, NH), 7,92 (d., 1H), 7, 64-7, 50 (m, 2H) , 7,30-7,10 (m., 2H), 4, 90-4, 70 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H) , 3, 90-3, 60 (m., 5H) , 3,60-3,20 (m., 10H), 1,86 (s., 1H), 1,45-1,10 (m., 4H).
Příklad 31:
kyselina 9-[3-(S)-({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-8fluor-3-(S)-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6R-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová
Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 3, přičemž se vychází z odpovídajícího chelátu získaného reakcí N- {3-(S)-[3-fluor-4- (methyl-pyrrolidin-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamidu (získaného sledováním postupu pro získání referenčního příkladu č. 27, ale nahrazením 3-(R,S)-aminopyrrolidinu za 3-(S)aminopyrrolidin) a difluorboranového chelátu kyseliny 8,9difluor-3-(S)-methyl-ó-oxo-2,3-dihydro-6R-l-oxa-3a-aza-fenalen5-karboxylové.
1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,92 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H, φφφφ φφ φφ φ φφ φ • · · φφφ φ φ φ φ φ · φ · φ · · φφφ • φ φ · φ · ···· φ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφ φ
| NH) , 7, 60-7, 40 (m, | 2H) , 7,30-7,10 (m, 2H) , | 4,95-4,80 | (m, | 1H) |
| 4,80-4, 60 (m, 1H) , | 4,52 (d, 1H) , 4,30 (d, | 1H), 4,10 | (t, | 1H) |
| 4,00-3, 30 (m, 8H) , | 2,74 (s, 3H) , 2,20-1,80 | (m, 2H) , | 1,84 | (s |
| 3H), 1,42 (d, 3H). | ||||
| [oí]25d = -34° (c 0, 5, | CH2Cl2/MeOH 9/1) . |
Příklad 32:
kyselina 9-[3-(S)- ({4- [5- (5) -(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-8fluor-3- (R) -methyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6R-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová
Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 3, přičemž se vychází z odpovídajícího chelátu získaného reakcí N-{3-(5)-[3-fluor-4-(methyl-pyrrolidin-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamidu (získaného sledováním postupu pro získání referenčního příkladu č. 27, ale nahrazením 3-(R,5)-aminopyrrolidinu za 3-(5)aminopyrrolidin) a difluorboranovéhú chelátu kyseliny 8,9difluor-3-(R) -methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6R-l-oxa-3a-aza-fenalen5-karboxylové (který se získá podle autorů Shohgo Atarashi a spol.: Chem, Pharm. Bull. (1987), 35 (5), 1896-1902).
1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,90 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H,
| NH) , 7,60- | •7, 40 | (m, | 2H) , | 7,36-7,10 | (m, 2H) , | 4,95-4,80 | (m, | 1H) , |
| 4,80-4,60 | (m, | 1H) , | 4,54 | (d, 1H), | 4,24 (d, | 1H) , 4,10 | (t, | 1H) , |
| 4,00-3,30 | (m, | 8H) , | 2,74 | (s, 3H), | 2,20-1,80 | (m, 2H) , | 1,84 | (s, |
···· «φ • · · φ φ «
Φ Φ I φ φ φφφ φ φφ φ« φ φ · φ φφφ • · φ φφφφ
3Η), 1,42 (d, 3Η).
[α]250 = + 66,4° (c 0,5, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Příklad 33:
kyselina 9-[3-(R)- ({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-8fluor-3-(S)-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová
Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 3, přičemž se vychází z odpovídajícího chelátu získaného reakcí N- {3-(R)-[3-fluor-4-(methyl -pyrrolidin-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(5)-ylmethyl}-acetamidu (získaného sledováním postupu pro získání referenčního příkladu č. 27, ale nahrazením 3-(R,S)-aminopyrrolidinu za 3-(K)aminopyrrolidin) a difluorboranového chelátu kyseliny 8,9difluor-3- (S) -methyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6JT-l-oxa-3a-aza-fenalen5-karboxylové.
4, 80-4, 60 (m 4,02-3, 30 (m 3H) , 1,40 (d, 3H) .
[a]
| 6, 200 MHz | z δ | (ppm) ) | : 8, | 92 (s | , 1H), 8,24 | (t, | 1H, |
| (m, 2H), | 7,36 | -7,10 | (m, | 2H) , | 4,95-4,80 | (m, | 1H) , |
| 1H) , 4,56 | (d, | 1H) , | 4,26 | (d, | 1H) , 4,10 | (t, | 1H) , |
| 8H) , 2,76 | (s, | 3H) , | 2,20 | -1,80 | (m, 2H) , | 1, 82 | (s, |
80,6° (c 0,5, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Příklad 34:
kyselina 9-[3- (R) - ({4- [5- (S) -(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin-l-yl]-8fluor-3-(R)-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6R-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová ·«·· 11 « · 111 1
111 1 ii iii
1111 11 1
11 11 1 • »···
1 1 11
111 lim
111
1
Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 3, přičemž se vychází z odpovídajícího chelátu získaného reakcí N-{3-(R) -[3-fluor-4-(methyl-pyrrolidin-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl}-acetamidu (získaného sledováním postupu pro získání referenčního příkladu č. 27, ale nahrazením 3-(R,S)-aminopyrrolidinu za 3-(R)aminopyrrolidin) a difluorboranového chelátu kyseliny 8,9difluor-3- (R) -methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6iř-l-oxa-3a-aza~fenalen5-karboxylové (který se získá podle autorů Shohgo Atarashi a spol.: Chem, Pharm. Bull. (1987), 35 (5), 1896-1902).
| ^-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,90 (s, 1H) , 8,24 | (t, | 1H |
| NH), 7, 60-7,40 (m, 2H) , 7,36-7,10 (m, 2H) , 4,95-4,80 | (m, | 1H) |
| 4, 80-4, 60 (m, 1H) , 4,54 (d, 1H) , 4,30 (d, 1H) , 4,10 | (t, | 1H) |
| 4,00-3,30 (m, 8H) , 2,72 (s, 3H) , 2,20-1, 80 (m, 2H) , | 1, 84 | (s |
| 3H), 1,42 (d, 3H). | ||
| [a]2% = +18° (c 0,5, CH2Cl2/MeOH 9/1) |
Příklad 35:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-(4-{2-fluor-4-[5-(S) -(isoxazol3- ylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl]-piperazin-l-yl)4- oxo-l,4-dihydro- [1,8]naftyridin-3-karboxylová ···· 4« ·* · ·ί « • · · · « · 9 9 9
4 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 4 4 4 4 4944 * · · ····
9 9 9 9 4 4 4 9 4
44 94 4 44 4
Titulní sloučenina se získá sledováním postupu popsaného v příkladu 14, přičemž se vychází z odpovídajícího produktu získaného reakcí sloučeniny v referenčním příkladu č. 25, s odstraněnou chránící skupinou na N, a kyseliny 7-chlor-lcyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3karboxylové.
| 1H-NMR: | (DMSO-de, 200 MHz, δ | (ppm)) | : 13,2 (s, 1H), | 8,61 (s | |
| 1H) , | 8,40 (s | , 1H) , 8,10 (d, 1H) | , 7,50 | (d, 1H), 7,10 | (m, 2H) |
| 6, 55 | (t, 1H), | 5,98 (s, 1H), 4,85 | (m, 1H) | , 4,04 (m, 5H), | 3,75 (m |
| 2H) , | 3,40 (m, | 2H), 3,17 (m, 4H), | 1,2 (m, | 4H) . |
PŘÍKLADY FARMAKOLOGICKÝCH VÝSLEDKŮ
Popis způsobů použitých pro vyhodnocení farmakologických vlastností
Antimikrobiální aktivita nově syntetizovaných sloučenin vůči rozličným kmenům bakteriálních druhů se uskutečnila s použitím mikroředící techniky v kulturním médiu podle směrnic National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), (NCCLS, 1993: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7A3. NCCLS, Vilanova. PA., and NCCLS. 1993: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for anaerobic bacteria that grow aerobically. Approved stantdard M1-A3. NCCLS, Vilanova. PA) .
• · • · · · ··· · ··· ·· ··· ······· · · ·· ···· ·· · ·· · ·· · · ·· · ·· ·
Použité inokulum bylo 5 x 105 UFC/mL po zředění kultur přes noc v exponenciální fázi růstu baktérií.
MIC vyjádřené v mg/L se definuje jako minimální koncentrace antibiotika, která inhibuje jakýkoli viditelný růst.
Linezolid se zahrnul jako srovnávací sloučenina.
Sloučeniny, které se testovaly na bakteriální kmeny G(+) a G(-) jsou uvedeny v tabulce 1, ve které:
| A: | S. auteus resistentní k | methicilinu |
| B: | E. faecalis resistentní | k vankomycinu |
| C: | S. pneumoniae resistentní k penicilinu | |
| D: | S. agalactiae | |
| E: | S. epidermidis | |
| F: | S. pyogenes | |
| G: | B. fragilis | |
| H: | E. coli | |
| I: | H. influenzae | |
| J: | M. Catarrahalis. |
··· ··· ··· • · · · · · · · ··· • · ··· ······· « · ··
Tabulka 1 - Antimikrobiální aktivita na nemocničních kmenech (resistentních) Gram(+) a Gram(-) bakteriích
| Produkt | Kmeny G(+) | Anaerobní | Kmeny G(-) | |||||||
| A | B | C | D | E | F | G | H | I | J | |
| Linezolid | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 | 2 | >64 | 16 | 16 |
| Příklady 1 + 8 | 0,25 | 0,125 | <0,125 | 0,125 | 0,125 | <0,125 | 0,25 | 8 | 0,25 | 0,25 |
| Příklad 3 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | 0,5 | 64 | 4 | 0,5 |
| Příklad 4 | 0,25 | 0,25 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | 0,5 | 16 | 2 | 1 |
| Příklad 5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 2 | 4 | 1 | 1 |
| Příklad 6 | 2 | 1 | 1 | 0,5 | 0,5 | 1 | 16 | 2 | <0,125 | 0,25 |
| Příklad 7 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 2 | 8 | 4 | 1 |
| Příklad 9 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | 0,5 | >64 | 1 | 0,25 |
| Příklad 10 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0,25 | 1 | 4 | 64 | 4 | 2 |
| Příklad 11 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 1 | 0,125 | 0,5 | 1 | 32 | 4 | 1 |
| Příklad 16 | 4 | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | 8 | >64 | >64 | 8 |
| Příklad 17 | 2 | 2 | 0,5 | 0,5 | 1 | 1 | 4 | >64 | 64 | 4 |
| Příklad 19 | 4 | 8 | 4 | 8 | 4 | 8 | >64 | 32 | 1 | 2 |
| Příklad 20 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0,50 | 1 | >64 | >64 | 2 | 4 |
| Příklad 21 | 0,25 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | 0,25 | 64 | 2 | 0,5 |
| Příklad 22 | <0,125 | <0,125 | 0,25 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | 0,5 | 64 | 2 | 0,5 |
Pi/aw^-doi
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (I):X: CR6 nebo N,R1: Ci-C4-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, C2-C4-alkenyl, 2hydroxyethyl, 2-fluorethyl nebo fenyl volitelně substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru,R2: H, Ci-C4-alkyl nebo fenyl,R3: H, halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy nebo aminoskupina,R4: H nebo halogen,R6: H, halogen, Ci-C4-alkyl, Cx-C4-haloalkoxy nebo jinak R1 a R6 společně vytvářejí můstek se strukturou-CH-CH—O— —CH—CH— S— —(j^H—CH—CH—ÓH3 čh3 ch3R5: H, halogen, OCH3, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyl nebo CxC4-haloalkyl,A: -CH2-NH-R7, -CHOH-C^CH, kde:R7: isoxazol, -CO-R8, -CS-R8, -CS-OR8, -COOR8, -CONHR8, -CSNHR8, -SO2-R8 nebo ······ · · · · · · • · · ··· · · · • · · ···· ···· • · · · · · ···· · · · ··· ······· ··· ·· ·· ·· · ·· · —CO—CH=CHO’ kde jsou:R8: Ci-Cí-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, C2-C4-alkenyl, aryl, Ci~ C4-alkyl substituovaný skupinou Ci-C4-alkoxy, Ci-C4karboxyalkyl, skupina kyano nebo amino,R9: H, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, OH, Ci-C4-alkoxy, NR12R13, NO2, halogen nebo CO-R12,R12 a R13 jsou nezávisle H nebo Ci-C4-alkyl,W:kdeR10 a R11 jsou nezávisle H nebo Ci-C4-alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát či jakýkoli geometrický isomer, optický isomer nebo směs jejich isomerů v jakémkoli zastoupení nebo její polymorfni forma.2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R1 je cyklopropyl, ethyl, 2-fluorethyl, fenyl nebo difluorfenyl nebo jinak R1 a R6 společně vytváří můstek se strukturou:Ή—CH—O— H3 ··· · · · · « · • · · · · · · · · · · ·· · · · ······· ···· • · · ·· · · · ·3. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R6 je H, CH3, QCH3, OCHF2, F nebo Cl.4. Sloučenina podle nároku 3 vyznačující se tím, že R6 je H nebo F.5. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R4 je F nebo Cl a R3 je H.kde R10 a R11 jsou stejné, jak se definují v nároku 1.7. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že C5 oxazolidinonového kruhu má konfiguraci (S), když A = -CH2-NH-R7 a (R), když A = -CHOH-C^CH.8. Sloučenina podle nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že se vybere z jedné z následujících sloučenin:- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová- kyselina 7-[3H {4-[5-(S) - (acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-azepan-1yl]-l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1-ethyl6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová «····· φφφ · · · • φ · φφφ · · φ • · · φφφφ · · φ φ ·· · · φ ······ φ φφφφ kyselina 7-(4-(4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-1-yl)-1-ethyl6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor-3methyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6/í-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylová kyselina 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methyl-amino)-pyrrolidin1-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3aaza-fenalen-5-karboxylová kyselina 9-(4—{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6#-l-oxa-3a-aza-fenalen~5karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor->7- [4- (2-fluor-4-{5- (S) [(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-ethyl-ureido)methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2-fluorfenyl)-piperazinl-yl] -6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-(4-{4-[5-(S)-(ethoxykarbonylamino-methyl) -2-oxo-oxazolidin-^3-yl] -2-fluorfenyl }piperazin-l-yl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-{4-[2-fluor-4-(5-(S){[3-(4-fluor-fenyl)-akryloylamino]-methyl}-2-oxooxazolidin-3-yl)-fenyl]-piperazin-l-yl}-4-oxo-l,4dihydrochinolín-3-karboxylové kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-(5-(5)-((3-ethyl··· ··· · · · ·· · · ··· · · · · • · · · · · ···· · · · ··· • · · · ··· ·«· • · · · · · · · · · 86 thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}-2fluorfenyl)-piperazin-l-yl]-6-fluor-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylová ethylester kyseliny 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(4(2-fluor-5-[5-(R)-(1-(R,S)-hydroxy-prop-2-inyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S) -(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1(2, 4-difluor-fenyl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro[1.8] naftyridin-3-karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1, 8]naftyridin-3karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2- oxo-oxazolid.in--3-yl] -2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl) 6,8-difluor-l-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin3- karboxylové ethylester kyseliny 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7- (4(2-fluor-4-[5-(S)-(isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8]naftyridin-3-karboxylové kyselina 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(4-{2-fluor-4[5-(R)-(l-hydroxy-prop-2-inyl)-2-oxo-Oxazolidin-3-yl]fenyl}-píperazin-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[1.8] naftyridin-3-karboxylová kyselina 7-(4—{4—[5- (S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1-(2,4difluor-fenyl) - 6-fluor-^4-oxo-1, 4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylová .• · · kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridin-3karboxylová kyselina 7- (4-{4-[5-(S) -(acetylamino-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-6,8difluor-1-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina 1-(2,4-difluor-fenyl)-6-fluor-7-(4-(2-fluor-4[5-(S)-(isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3yl]-fenyl)-piperazin-l-yl)-4-oxo-l, 4-dihydro[1, 8]naftyridin-3-karboxylová kyselina l-ethyl-6,8-difluor-7-[4-(2-fluor-4-{5-[(3methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl}fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{2-oxo-5(S) - [(3-propyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin-3yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-{2-fluor-4-[5- (S) (methansulfonylamino-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]fenyl}-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl]-piperazin-l-yl)-1-ethyl6, 8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor-4-{2-oxo-5(5j -[(2,2, 2-trifluor-acetylamino) -methyl]-oxazolidin-3yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylová • 4 • » 4 • · • 44 4 44 4 kyselina 7-(4—{4—[5—(S)-(benzoylamino-methyl)-2-oxooxazolidin- 3-yl] -2-fluorfenyl]-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylová methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1- yl) -l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2- oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl] -piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové methylester kyseliny 7-(4—{4—[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl]-piperazin1- yl) -l-ethyl-6,8-difluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(5)-(acetylamino-methyl)2- oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl]-piperazin-l-yl)-1ethyl-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1- yl)-l-ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2- oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl]-piperazin-l-yl)-1ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové methylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl]-piperazin-l-yl)-8fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenalen-5-karboxylové ftftftft·· ftftft ftftft • · · · · · ftftft ft·· ftftftft ftftftft • · ftftft · ft··· ftft · ftftft ftft····· ftftft ftft ftft ftft · ftft ft ethylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2-oxo-oxazolidin-3-yl]-fenyl}-piperazin-l-yl)-8-fluor-3methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6J7-l-oxa-3a-aza-fenalen-5karboxylové methylester kyseliny 9- [3- ({4—[5—(Sj -(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methylamino)-pyrrolidin-l-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3dihydro-6íř-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylové ethylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-methylamino) -pyrrolidin-l-yl]-8-fluor-3-methyl-6-oxo-2,3dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalen-5-karboxylové methylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1- yl) -8-fluor-3-methyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6J7-l-oxa-3aaza-fenalen-5-karboxylové ethylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S) -(acetylamino-methyl)2- oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-8fluor-3-methyl-6-oxo-2,3-dihydro-6íf-l-oxa-3a-azafenalen-5-karboxylové methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S) -(acetylaminomethyl) -2-oxo-oxazolidin-3-yl] -2-fluorfenyl}-piperazin1- yl) -l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3karboxylové ethylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-methyl)2- oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin-l-yl)-1cyklopropyl-6-f luor-4-oxo-1,4-dihydrochino.lin-3karboxylové methylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2fluor-4-{5-(S)-[(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4······ · · · · · · • · · · · · 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 9999999 99999 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 dihydrochinolin-3-karboxylové- ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-7-[4-(2-fluor4-{5-(S)-[(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxooxazolidin-3-yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové- methylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazinl-yl) -l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-l, 4-dihydro[1,8]naftyridin-3-karboxylové- methylester kyseliny 7-(4—{4—[5-(S)-(acetylaminomethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazin1-yl)-6,8-difluor-l-(2-fluor-ethyl)-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové- ethylester kyseliny l-ethýl-6,8-difluor-7-[4-(2-fluor-4{5-(S)-[(3-methyl-thioureido)-methyl]-2-oxo-oxazolidin3-yl}-fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin3-karboxylové.9. Způsob získání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku tím, že zahrnuje reakci (II) se sloučeninou obecného vyznačující se sloučeniny obecného vzorce vzorce (III) :rOoc kdeA' je:a) -CH2-NH-R7b) -CHOH-C^CH • 9 ·· * • ♦ · • · · · • 9 9 9 · • 9 · ·· * c) —CHj—Ν—isoxazolGPY je odstupující skupina, například atom halogenu (F, Cl, Br, I), tosylátová nebo mesylátová skupina apod.,R1, R2, R3, R4, R5, X a W jsou stejné, jak se definují v nároku 1,GP je skupina chránící aminy.10. Způsob získání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve které A je -CH2-NH-R7 a R7 je jiné než isoxazol, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (V)R2OOCH2 kde R1, R2, R3, R4, R5, X a se definuje v nároku 1W mají stejný význam, j ak se sloučeninou vzorce (VI) nebo se sloučeninou vzorce (VII)R7-L R8-N=C=Z (VI) (VII) kdeL je snadno odstupující skupina, například atom halogenu (F, Cl, Br, I), tosylátová nebo mesylátová skupina apod.,Z je kyslík nebo síra aR7 a R8 mají stejný význam, jak se definuje v nároku 1 s tím, že R7 je jiné než isoxazol.11. Způsob získání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku1, ve které A je -CH2-NH-R7 a R7 je isoxazol, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (VIII):•9999« ·· · ·· 9999 9 9 9 9999 9 999 9 9999 · 9 ·····* 9 · ····9999 99 9 99 9 · 9 99 · ·· 9 kde- OL2 představuje snadno odstupující skupinu, například zbytek aryl- nebo methyl-sulfonové kyseliny, či už substituovaný nebo nikoli, výhodně tosylátovou nebo mesylátovou skupinou,- R1, R2, R3, R4, R5, X a W mají stejný význam, jak se definuje v nároku 1, s isoxazolyl-3-aminem, který má aminoskupinu chráněnou skupinou chránící aminy.12. Způsob získání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve které je R2 vodík, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrolýzu boranového chelátu vzorce (IX) kdeRx může být F nebo CH3COO-,4 « 444 «444 « 4 4 4 4 4 4444 4 4 4 «444444 44 4 4 4 44444 >4 4 «φ 4A, R1, R3, R4, R5, X a W mají význam, jak se definuje v nároku 1.13. Způsob získání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, ve které A je-CHOH-C=CH, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (IV)
0 R’ ROOCx^k rrR‘ 8__ R5 (IV) H kde R1, R2, R3, R4, R5, X a W jsou stejné, jak se definují v nároku 1, s 2,3-hydroxy-pent-4-inyl-p-toluensulfonátem.14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 11 až 13 vyznačující se tím, že zahrnuje jeden nebo více z následujících konečných kroků, kterým se získaný produkt volitelně podrobí:a) převedení sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I),b) eliminaci chránící skupiny,c) přípravu farmakologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce (I) a/nebo jejího farmakologicky přijatelného solvátů.kde R1, R2, R3, R4, R5, X a W jsou stejné, jak se definují v nároku 1.R5, X a W jsou kde R1, R2, R3, R4, v nároku 1.stejné, jak se definuj í17. Sloučenina vzorce (XI) v nároku 1.φφφφ φφ φφ φ φφ · φφφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φ φφ φ18. Farmaceutická kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že se použije jako léčivo.19. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčbu mikrobiálních infekcí u lidí a teplokrevných živočichů.20. Farmaceutická kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 v terapeuticky aktivním množství a s vhodným množstvím alespoň jedné pomocné látky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200101559A ES2186550B2 (es) | 2001-06-27 | 2001-06-27 | Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004101A3 true CZ2004101A3 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=8498288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004101A CZ2004101A3 (cs) | 2001-06-27 | 2002-06-24 | Nové deriváty oxazolidinonů jako antimikrobiální agens |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040147545A1 (cs) |
| EP (1) | EP1401834A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004521147A (cs) |
| KR (1) | KR20040030712A (cs) |
| CN (1) | CN1520412A (cs) |
| AP (1) | AP2003002942A0 (cs) |
| AR (1) | AR035254A1 (cs) |
| BG (1) | BG108498A (cs) |
| BR (1) | BR0210667A (cs) |
| CA (1) | CA2450982A1 (cs) |
| CO (1) | CO5540387A2 (cs) |
| CR (1) | CR7195A (cs) |
| CZ (1) | CZ2004101A3 (cs) |
| EA (1) | EA200400086A1 (cs) |
| EE (1) | EE200400004A (cs) |
| ES (1) | ES2186550B2 (cs) |
| HR (1) | HRP20031063A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0400370A2 (cs) |
| IL (1) | IL159434A0 (cs) |
| IS (1) | IS7088A (cs) |
| MA (1) | MA27046A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA04000185A (cs) |
| NO (1) | NO20035791L (cs) |
| NZ (1) | NZ530206A (cs) |
| OA (1) | OA12639A (cs) |
| PE (1) | PE20030134A1 (cs) |
| PL (1) | PL365476A1 (cs) |
| SK (1) | SK572004A3 (cs) |
| WO (1) | WO2003002560A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003031443A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety |
| ES2308171T3 (es) * | 2003-04-30 | 2008-12-01 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Uso de antibioticos hibridos de oxazolidinona-quinolina para el tratamiento del antrax y de otras infecciones. |
| DE10340485B4 (de) | 2003-09-03 | 2015-05-13 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden |
| US7304050B2 (en) * | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
| WO2005051933A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby |
| PL1709044T5 (pl) * | 2003-12-18 | 2014-03-31 | Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Komb Chemie | Antybiotyki hybrydowe oksazolidynon-chinolon |
| US8158797B2 (en) | 2003-12-18 | 2012-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics |
| EP1557416A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-07-27 | Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie | Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics |
| US20060105941A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Allergan, Inc. | Mixed antibiotic codrugs |
| TW200804358A (en) | 2006-03-31 | 2008-01-16 | Res Found Itsuu Lab | Novel compound having heterocycle |
| EP2669283A1 (en) | 2007-10-02 | 2013-12-04 | Shionogi&Co., Ltd. | Oxazolidinone derivative having 7-membered hetero ring |
| BRPI0911991B8 (pt) * | 2008-05-09 | 2021-05-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para o tratamento de doenças intestinais bacterianas |
| CA2912728C (en) | 2013-05-28 | 2021-04-13 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Combination therapy comprising oxazolidinone-quinolones for use in treating bacterial infections |
| RU2702364C2 (ru) | 2013-05-28 | 2019-10-08 | Морфохем Акциенгезельшафт Фюр Комбинаторише Хеми | Гибридные антибактериальные средства оксазолидинон-хинолон, предназначенные для парентерального введения для лечения или профилактики бактериальных заболеваний |
| CN107286111B (zh) * | 2016-03-30 | 2020-06-19 | 广东赛法洛药业有限公司 | 一种噁唑烷酮化合物的制备方法 |
| CN107286182A (zh) * | 2016-04-12 | 2017-10-24 | 李靖 | 新型噁唑烷酮‑氟喹诺酮衍生物及用途 |
| US10087171B2 (en) | 2016-12-19 | 2018-10-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Crystalline forms of cadazolid |
| GB201708606D0 (en) | 2017-05-30 | 2017-07-12 | King's College London | Antibiotic resistance breakers |
| WO2019106693A1 (en) * | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Bugworks Research India Pvt Ltd | Anti-bacterial heterocyclic compounds and their synthesis |
| CN111087409B (zh) * | 2018-10-24 | 2021-06-08 | 江阴安博生物医药有限公司 | 一种喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN117567455A (zh) * | 2019-12-11 | 2024-02-20 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种新型噁唑烷酮类化合物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE444566B (sv) * | 1977-09-20 | 1986-04-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav |
| US5153203A (en) * | 1989-03-30 | 1992-10-06 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinolone derivatives and salts thereof, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
| SK283420B6 (sk) * | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
| MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| ATE204277T1 (de) * | 1994-10-26 | 2001-09-15 | Upjohn Co | Phenyloxazolidinone mit antimikrobieller wirkung |
| CA2245179A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Sankyo Company, Limited | Remedies or preventives for aids |
| ES2166073T3 (es) * | 1996-04-11 | 2002-04-01 | Upjohn Co | Procedimiento para preparar oxazolidinonas. |
| GB9614236D0 (en) * | 1996-07-06 | 1996-09-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
-
2001
- 2001-06-27 ES ES200101559A patent/ES2186550B2/es not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-24 EP EP02738497A patent/EP1401834A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-24 EA EA200400086A patent/EA200400086A1/ru unknown
- 2002-06-24 CZ CZ2004101A patent/CZ2004101A3/cs unknown
- 2002-06-24 NZ NZ530206A patent/NZ530206A/en unknown
- 2002-06-24 PL PL02365476A patent/PL365476A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-24 SK SK57-2004A patent/SK572004A3/sk unknown
- 2002-06-24 CN CNA028128524A patent/CN1520412A/zh active Pending
- 2002-06-24 CA CA002450982A patent/CA2450982A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-24 WO PCT/IB2002/002408 patent/WO2003002560A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-24 IL IL15943402A patent/IL159434A0/xx unknown
- 2002-06-24 HU HU0400370A patent/HUP0400370A2/hu unknown
- 2002-06-24 US US10/469,283 patent/US20040147545A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-24 JP JP2003508941A patent/JP2004521147A/ja active Pending
- 2002-06-24 MX MXPA04000185A patent/MXPA04000185A/es unknown
- 2002-06-24 EE EEP200400004A patent/EE200400004A/xx unknown
- 2002-06-24 OA OA1200300345A patent/OA12639A/en unknown
- 2002-06-24 BR BR0210667-1A patent/BR0210667A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-24 AP APAP/P/2003/002942A patent/AP2003002942A0/en unknown
- 2002-06-24 KR KR10-2003-7017038A patent/KR20040030712A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-26 PE PE2002000572A patent/PE20030134A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-26 AR ARP020102399A patent/AR035254A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-10 CR CR7195A patent/CR7195A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-19 HR HR20031063A patent/HRP20031063A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-12-22 NO NO20035791A patent/NO20035791L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-22 BG BG108498A patent/BG108498A/xx unknown
- 2003-12-22 IS IS7088A patent/IS7088A/is unknown
- 2003-12-23 MA MA27460A patent/MA27046A1/fr unknown
- 2003-12-26 CO CO03112619A patent/CO5540387A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR035254A1 (es) | 2004-05-05 |
| BR0210667A (pt) | 2004-10-05 |
| EA200400086A1 (ru) | 2004-06-24 |
| CR7195A (es) | 2004-03-05 |
| NO20035791L (no) | 2004-02-19 |
| PE20030134A1 (es) | 2003-04-04 |
| JP2004521147A (ja) | 2004-07-15 |
| PL365476A1 (en) | 2005-01-10 |
| CA2450982A1 (en) | 2003-01-09 |
| MA27046A1 (fr) | 2004-12-20 |
| HRP20031063A2 (en) | 2004-04-30 |
| ES2186550B2 (es) | 2003-11-16 |
| WO2003002560A1 (en) | 2003-01-09 |
| NZ530206A (en) | 2005-07-29 |
| MXPA04000185A (es) | 2004-03-18 |
| EE200400004A (et) | 2004-02-16 |
| CO5540387A2 (es) | 2005-07-29 |
| HUP0400370A2 (hu) | 2004-08-30 |
| BG108498A (en) | 2005-03-31 |
| IS7088A (is) | 2003-12-22 |
| SK572004A3 (en) | 2004-08-03 |
| CN1520412A (zh) | 2004-08-11 |
| EP1401834A1 (en) | 2004-03-31 |
| OA12639A (en) | 2006-06-15 |
| IL159434A0 (en) | 2004-06-01 |
| AP2003002942A0 (en) | 2003-12-24 |
| US20040147545A1 (en) | 2004-07-29 |
| ES2186550A1 (es) | 2003-05-01 |
| KR20040030712A (ko) | 2004-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2004101A3 (cs) | Nové deriváty oxazolidinonů jako antimikrobiální agens | |
| KR100927864B1 (ko) | 이원적 작용 항생제 | |
| EP1349853B1 (en) | Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections | |
| US6689779B2 (en) | Oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US5547950A (en) | Oxazolidinone antimicrobials containing substituted diazine moieties | |
| JP6030146B2 (ja) | ２−オキソ−オキサゾリジン−３，５−ジイル抗生物質誘導体 | |
| BG62404B1 (bg) | Бензоксазолилови и бензотиазолилови оксазолидинони,метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства | |
| JP2005524660A (ja) | Ｎ−アリール−２−オキサゾリジノン−５−カルボキサミドおよびその誘導体ならびに抗細菌剤としてのそれらの使用 | |
| SK282453B6 (sk) | Fenyloxazolidinóny | |
| US20090318431A1 (en) | Benzoxazinone and benzoxazepinone oxazolidinones as antibacterial agents | |
| WO2002051819A9 (en) | Heterocyclic compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP7330887B2 (ja) | 抗菌ペプチドマクロ環とその使用 | |
| WO2004009587A1 (en) | Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| JP2006515862A (ja) | キノリン類およびそれらの窒素化誘導体ならびにそれらの抗菌剤としての使用 | |
| KR20020062332A (ko) | 히드록시아세틸피페라진 치환체를 갖는 옥사졸리디논의벤조산 에스테르 | |
| WO2005082897A1 (en) | Oxazolidinone antibacterial agents | |
| KR100324621B1 (ko) | 퀴놀론이 치환된 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조 방법과 항균제로서의 용도 | |
| AU617181B2 (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| EP0500835B1 (en) | A novel quinolone carboxylic acid derivative | |
| AU2002311541A1 (en) | New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents | |
| KR100245982B1 (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 | |
| JP2001181281A (ja) | 抗菌剤として有用なキノロン誘導体 |