JP2004521147A

JP2004521147A - 抗菌剤としてのオキサゾリジノンの新規な誘導体

Info

Publication number: JP2004521147A
Application number: JP2003508941A
Authority: JP
Inventors: マリサベル、モウレジェ、マンチニ; フアン、ウゲ、クロテ; ホセ、イダルゴ、ロドリゲス; フアン、カルロス、デル、カスティージョ
Original assignee: Laboratorios Vita SA
Current assignee: Laboratorios Vita SA
Priority date: 2001-06-27
Filing date: 2002-06-24
Publication date: 2004-07-15
Also published as: AR035254A1; ES2186550A1; PL365476A1; CZ2004101A3; EA200400086A1; BR0210667A; EP1401834A1; NO20035791L; PE20030134A1; EE200400004A; CO5540387A2; NZ530206A; IS7088A; KR20040030712A; HUP0400370A2; CN1520412A; CR7195A; ES2186550B2; WO2003002560A1; IL159434A0

Abstract

本発明は一般式（Ｉ）のオキサゾリジノンの新規なフルオルキノロン誘導体、およびそれらを得るための方法、対応する医薬組成物、ならびに微生物感染の治療を目的とした薬剤を製造するためのそれらの使用を開示する。これらの新規な化合物は抗菌剤として有用である。式（Ｉ）。さらに一般式（II）のフェナレン型化合物も開示される。式（II）。

Description

【発明の分野】
【０００１】
本発明はオキサゾリジノンのフルオルキノロン系誘導体に関する。これらの化合物は抗菌剤として有用である。
【発明の背景】
【０００２】
ここ数年来、製薬産業は特にブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌およびマイコバクテリアなどのグラム陽性菌に対する新しい抗菌剤の開発を追求してはいない。グラム陽性菌は従来用いられている抗生物質に対して警戒心をいだかせるような速さで耐性を発達させており、治療および病院環境からの根絶が難しい菌となって来ていることから、やはり特に重要視されている。このような株の例としてはメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)（ＭＲＳＥ）、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌(Staphylococcus pneumoniae)などがある。
【０００３】
オキサゾリジノン系抗菌剤はグラム陽性菌に対して高い活性を示す最新種の合成薬である。それらの新しい作用機序により、これらの化合物はＭＲＳＡ、ＭＲＳＥおよびＶＲＥをはじめとする感受性および耐性病原体の双方に対して効果がある。
【０００４】
種々の抗菌オキサゾリジノンが特許文書に記載されており、例えばいくつか挙げればＷＯ９５０７２７１、ＷＯ９３２３３８４、ＷＯ９８５４１６１、ＷＯ９５１４６８４、ＷＯ９７２１７０８、ＷＯ９５１４６８４、ＷＯ９７３０９８１、ＷＯ９７３７９８０、ＷＯ９８０１４４７、ＷＯ９９１２９１４、ＷＯ９６１３５０２などがある。
【０００５】
これらの特許は総てグラム陽性菌耐性に対して有効な化合物としてのオキサゾリジノンを記載している。
【０００６】
最近用いられている抗生物質に対しても常に新しい耐性が現れるため、耐性株に対して有効で、好ましくは広域の抗菌性を有する強力な新しい抗生物質を開発することが望ましい。
【０００７】
本発明は、グラム陰性菌に対して有効であり、なおかつグラム陽性菌に対しても活性が向上した広域抗菌性を有する新規なオキサゾリジノン誘導体を提供する。
【発明の説明】
【０００８】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）：
【化１】

｛式中、ＸはＣＲ^６またはＮであり；
Ｒ^１はアルキルＣ_１−Ｃ_４、シクロアルキルＣ_３−Ｃ_６、アルケニルＣ_２−Ｃ_４、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチル、または所望により１または２個のフッ素原子により置換されたフェニルであり；
Ｒ^２はＨ、アルキルＣ_１−Ｃ_４またはフェニルであり；
Ｒ^３はＨ、ハロゲン、アルキルＣ_１−Ｃ_４、またはアルコキシＣ_１−Ｃ_４、アミノであり；
Ｒ^４はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、アルキルＣ_１−Ｃ_４、ハロアルコキシＣ_１−Ｃ_４であるか、あるいはＲ^１およびＲ^６はともに構造：
【化２】

の架橋を形成し；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、ＯＣＨ_３、アルコキシＣ_１−Ｃ_４、アルキルＣ_１−Ｃ_４、またはハロアルキルＣ_１−Ｃ_４であり；
Ａは−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^７、−ＣＨＯＨ−Ｃ≡ＣＨであり；
ここで、Ｒ^７はイソキサゾール、−ＣＯ−Ｒ^８、−ＣＳ−Ｒ^８、−ＣＳ−ＯＲ^８、−ＣＯＯＲ^８、ＣＯＮＨＲ^８、−ＣＳＮＨＲ^８、−ＳＯ_２−Ｒ^８または
【化３】

であり；
ここで、Ｒ^８はアルキルＣ_１−Ｃ_４、ハロアルキルＣ_１−Ｃ_４、アルケニルＣ_２−Ｃ_４、アリール、アルコキシ基Ｃ_１−Ｃ_４により置換されたアルキルＣ_１−Ｃ_４、カルボキシアルキルＣ_１−Ｃ_４、シアノ、またはアミノであり；
Ｒ^９はＨ、アルキルＣ_１−Ｃ_４、アルケニルＣ_２−Ｃ_４、ＯＨ、アルコキシＣ_１−Ｃ_４、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＮＯ_２、ハロゲン、またはＣＯ−Ｒ^１２であり；
Ｒ^１２およびＲ^１３は独立にＨまたはアルキルＣ_１−Ｃ_４であり；
Ｗは
【化４】

であり、
ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立にＨ、またはアルキルＣ_１−Ｃ_４である｝
のオキサゾリジノンの新規なフルオルキノロン系誘導体、医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはいずれかの幾何異性体、光学異性体またはいずれかの割合でのそれら異性体の混合物またはその多形体である。
【０００９】
好ましくは、Ｒ^１はシクロプロピル、エチル、２−フルオロエチル、フェニルまたはジフルオロフェニルであるか、あるいはＲ^１およびＲ^６はともに構造：
【化５】

の架橋を形成する。
【００１０】
好ましくは、Ｒ^６はＨ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＦまたはＣｌである。より好ましくは、Ｒ^６はＨまたはＦである。
【００１１】
好ましくは、Ｒ^４はＦまたはＣｌであって、Ｒ^３はＨである。
【００１２】
好ましくは、Ｗは
【化６】

（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は上記で定義された通り）
である。
【００１３】
本発明の化合物はオキサゾリジノン環のＣ５位にキラル中心を有する。オキサゾリジノン環のＣ５の好ましい配置は、Cahn-Ingold-Prelog命名法に従い、Ａが−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^７である式（Ｉ）の化合物の場合は（Ｓ）であり、Ａが−ＣＨＯＨ−Ｃ≡ＣＨである式（Ｉ）の化合物の場合は（Ｒ）である。
【００１４】
さらに、式（Ｉ）の化合物は他のキラル中心も含み得る。本発明はこのような光学異性体およびジアステレオ異性体およびいずれかの割合で抗菌活性を有するその混合物を含むものと考えられる。
【００１５】
好ましい化合物としては以下のものから選択される：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−［３−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−アゼパン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
９−［３−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛５− （Ｓ）−［（３−メチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−７−［４−（４−｛５−（Ｓ）−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（エトキシカルボニルアミノ−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（５−（Ｓ）−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−７−［４−（４−｛５−（Ｓ）−［（３−エチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−５−［５−（Ｒ）−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｓ）−（イソキサゾール−３−イルアミノメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｓ）−（イソキサゾール−３−イルアミノメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
１−エチル−６，８−ジヒドロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛５−［（３−メチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛２−オキソ−５−（Ｓ）−［（３−プロピル−チオウレイド）−メチル］−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｓ）−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６，８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛２−オキソ−５−（Ｓ）−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（ベンゾイルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸メチルエステル
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸エチルエステル
９−［３−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸メチルエステル
９−［３−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸エチルエステル
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸メチルエステル
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛５−（Ｓ）−［（３−メチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛５−（Ｓ）−［（３−メチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
１−エチル−６，８−ジヒドロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛５−（Ｓ）−［（３−メチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル｝−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル。
【００１６】
本発明において「医薬上許容される溶媒和物」とは、水和物またはアルコールＣ_１−Ｃ_４の溶媒和物を意味する。
【００１７】
本発明において「薬理上許容される塩」とは、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、およびカルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、ならびにとりわけ塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、およびコハク酸塩などの無機および有機酸とで形成される酸付加塩が挙げられる。
【００１８】
薬理上許容される塩は、式（Ｉ）の化合物を適切量の水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどの塩基、またはナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシドなどと、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、tert-ブタノール、イソプロパノール、ジオキサンなどの溶媒中、あるいは溶媒混合物中で反応させることにより製造される。適当であれば酸付加塩は、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、酢酸エチルなどの溶媒または溶媒混合物中にて、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、蟻酸、メタンスルホン酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、およびコハク酸などの酸で処理することにより製造することができる。
【００１９】
本発明の立体異性体は、試薬を単一の鏡像異性体型で、これが可能な方法において用いることにより、あるいはそれらの単一の鏡像異性体型の試薬または触媒の存在下で反応を行うことにより、あるいは常法により立体異性体混合物を分割することにより製造することができる。いくつかの好ましい方法には、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸などのようなキラル酸を伴って形成したジアステレオ異性体塩の分割が含まれる。一般に用いられる方法としては、Jaques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981)に含まれている。
【００２０】
本発明の定義において、基としてまたは基の一部としてのアルキル基Ｃ_１−Ｃ_４は4個までの炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基を意味する。従ってこれには例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルが含まれる。
【００２１】
同様に、アルコキシ基Ｃ_１−Ｃ_４としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシ基が挙げられる。
【００２２】
アルケニル基Ｃ_２−Ｃ_４としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、ならびに１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニル基が挙げられる。
【００２３】
ハロアルキル基Ｃ_１−Ｃ_４は、同じであっても異なっていてもよいが１以上のハロゲン原子により置換されているアルキル基Ｃ_１−Ｃ_４を意味する。従ってこれには例えばクロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、クロロプロピルなどが挙げられる。
【００２４】
ハロアルコキシ基Ｃ_１−Ｃ_４は同一であっても異なっていてもよいが、１以上のハロゲン原子により置換されているアルコキシ基Ｃ_１−Ｃ_４を意味する。従ってこれには例えば、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロエトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロプロポキシなどが含まれる。
【００２５】
シクロアルキル基Ｃ_３−Ｃ_６はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を表す。
【００２６】
本発明においてハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦおよびＣｌをさす。
【００２７】
本発明においてアリールとは、環のいずれの位置でもよいが、同一であっても異なっていてもよい５個まで、好ましくは２個までの置換基により所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。好適な置換基としてはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルキルＣ_１−Ｃ_４、アルコキシＣ_１−Ｃ_４、フェニルが挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物は種々の方法で製造することができる。それらは下記の方法を有機化学合成の分野で公知の方法とともに用いることにより、あるいは当業者がそれに対してなし得る改変により製造することができる。好ましい方法としては、限定されるものではないが、下記のものが挙げられる。これらの反応は行う変換に用いられ、また好適である試薬および材料に適当な溶媒中で行われる。有機合成の熟練者ならば、分子中に存在する官能基は意図した変換と一致しなければならないことが分かるであろう。本発明の望ましい化合物を得るためには、これあは合成工程の順序を変えたり、別の方法よりもある特定の方法を選択する必要がある場合がある。さらに、下記の方法のいくつかでは、本発明の化合物または中間体中に存在する試薬官能基を通常の保護基で保護することが望ましい、あるいは必要である場合がある。種々の保護基およびそれらを導入および除去する方法はGreene and Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999)に記載されている。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は式（II）の化合物と式（III）：
【化７】

｛式中、
Ａ’は
ａ）−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^７
ｂ）−ＣＨＯＨ−Ｃ≡ＣＨ
ｃ）
【化８】

であり；
Ｙはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トシル酸基またはメシル酸基などの脱離基であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは上記で定義された意味を有し；
ＧＰはアミン保護基である｝
の化合物の反応により得ることができる。
【００３０】
あるいは、Ａが−ＣＨＯＨ−Ｃ≡ＣＨである式（Ｉ）の化合物はまた、式（IV）：
【化９】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは上記で定義された意味を有する）
の化合物と２，３−ヒドロキシ−ペント−４−イニルｐ−トルエンスルホネートとの反応により得ることもできる。
【００３１】
Ａが−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^７であって、Ｒ^７がイソキサゾールとは異なる式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｖ）：
【化１０】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは上記で定義された意味を有する）
の化合物と式（VI）の化合物または式（VII）：
Ｒ^７−ＬＲ^８−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ
（VI）（VII）
｛式中、Ｌはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トシル酸基またはメシル酸基などの良好な脱離基であり；
Ｚは酸素または硫黄であり；かつ
Ｒ^７およびＲ^８は上記で定義された意味を有する（ただし、Ｒ^７はイソキサゾールとは異なる）｝
の化合物の反応により得ることができる。
【００３２】
Ａが−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^７であって、Ｒ^７がイソキサゾールである式（Ｉ）の化合物はまた、一般式（VIII）：
【化１１】

｛式中、
ＯＬ^２は好ましくはトシル酸基もしくはメチル酸基により置換されていても置換されていなくともよいアリールまたはメチルスルホン酸基などの良好な脱離基を示し；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは上記で定義された意味を有する｝
の化合物とイソキサゾリル−３−アミン（ただし、このアミン基はアミン保護基、例えばTroc（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルで保護されている）との反応により得ることができる。
【００３３】
Ｒ^２が水素である式（Ｉ）の化合物はまた、式（IX）：
【化１２】

｛式中、
Ｒ^ＸはＦまたはＣＨ_３ＣＯＯ−であり；
Ａ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは上記で定義された意味を有する｝
のホウ素キレートの加水分解により得ることができる。
【００３４】
必要であれば、本明細書に記載の方法のいずれかの後、以下の任意の工程：
一般式（Ｉ）の化合物の一般式（Ｉ）の別の化合物への変換；
保護基の除去；
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製
の１以上を行うことができる。
【００３５】
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は有機塩基の存在下、有機溶媒中で行う。好ましくはこの反応は、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ピリジン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのような溶媒中で行う。
【００３６】
式（IV）の化合物と２，３−ヒドロキシ−ペント−４−イニルｐ−トルエンスルホネートとの反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ中、低温、好ましくは−６８℃、ｎ−ブチルリチウム、リチウムtert-ブトキシド、ＬＤＡなどの塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムの存在下で行う。
【００３７】
式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応は、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはピリジンなどの有機非プロトン性溶媒中、または有機溶媒および水の混合物中、塩基の存在下で行う。好ましくはＬはＣｌ、ＥｔＯなどであり、従ってＲ^７−Ｌは酸、酸塩化物、無水物、エステル、ジチオエステル、アルキルまたはクロロ蟻酸アリールなどとなり得る。式（Ｖ）の化合物と式（VII）の化合物との反応は好ましくはピリジン中で行う。
【００３８】
式（VIII）の化合物とイソキサゾリル−３−アミン（ただし、このアミン基は適宜保護されている）との反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０〜７０℃の間の温度、水素化ナトリウム、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドまたはナトリウムアミドなどの強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で行う。
【００３９】
式（IX）の化合物の加水分解はこれまでに文献に記載されている方法(Masuhiro Fujita Chem. Pharm. Bull. (1988), 46(5), 787-796, Joseph P. SanchezJ. Med. Chem. (1995), 38, 4478-4487)に従って行うことができる。
【００４０】
Ｒ^ｘがＦとなるためには、好ましくは加水分解をアルコール−水混合物中、塩基の存在下で行う。水−アルコール混合物としてはエタノール−水またはメタノール−水を用いるのが好ましく、塩基としてはトリエチルアミンなどの有機塩基、あるいはトリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどのような別の第二級または第三級アミンを用いるのが好ましい。この反応は室温と水−アルコール混合物の還流温度の間の範囲となる温度で行う。この反応は好ましくは水−アルコール混合物の還流温度で行う。
【００４１】
Ｒ^ｘがＣＨ_３ＣＯＯである場合、加水分解は好ましくは非プロトン有機溶媒と別のプロトン性溶媒の混合物中、塩基の存在下で行う。非プロトン性溶媒としてはアセトニトリルを用いるのが好ましく、プロトン性溶媒としては水を用いるのが好ましい。塩基としては水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウム、または炭酸ナトリウム、リチウムまたはカリウムを用いるのが好ましい。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への分子内変換反応は例えば、Ｒ^２がアルキルＣ_１−Ｃ_４またはフェニル基である式（Ｉ）の化合物を加水分解してＲ^２が水素である式（Ｉ）の化合物へと変換することからなる。この加水分解は好ましくは水−アルコール媒体中、好ましくは塩基として無機塩基を用いて行う。いっそう好ましくは、この加水分解はエタノール−水またはメタノール−水中、塩基として水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムを用いて行う。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への分子内変換反応のもう一つの例としては、文献に記載のエステル化の常法によりＲ^２が水素である式（Ｉ）の化合物をエステル化してＲ^２がアルキルＣ_１−Ｃ_４またはフェニル基である式（Ｉ）の別の化合物を得ることからなる。例えば、式Ｒ^２−ＯＨの化合物をＲ^２が水素である式（Ｉ）の化合物のカルボン酸をカルボニルジイミダゾールで予め活性化させたものか、あるいはまた塩化チオニルと反応させてカルボン酸を酸塩化物へと予め変換させたものか、あるいはまたクロロ蟻酸アルキルと反応させて無水混合物へと変換させたものと反応させることによる。
【００４４】
本発明の目的はまた、式（Ｖ）、（Ｘ）および（XI）：
【化１３】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは上記で定義された意味を有する）
の化合物である。これらの化合物は本発明の式（Ｉ）の化合物を作製するための中間体として有用である。
【００４５】
以下に記載するものは、式（Ｉ）の化合物を製造するために用いる中間体を作製する方法のいくつかである。
【００４６】
式（Ｖ）、（Ｘ）および（XI）の化合物はスキーム１Ａおよび１Ｂに従って得ることができる。
【００４７】
よって、式（Ｖ）の化合物は、
ａ．式（II）または式（XII）の化合物と式（XIII）：
【化１４】

の化合物との反応により（この反応は、式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応に関して上記した条件下で行うことができる）；
ｂ．式（Ｘ）の生成物の触媒的還元によるか、またはトリフェニルホスフィンなどによるアジド基の化学的還元により
行うことができる。
【００４８】
式（Ｘ）の化合物は次に、
ａ．式（XII）または式（II）の化合物と式（XIV）：
【化１５】

の化合物との反応により（この反応は、式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応に関して上記した条件下で行うことができる）；
ｂ．水酸基をメシレート、トシレートまたはハロゲンなどの良好な脱離基へと変換した後、アジ化ナトリウムと反応させることにより式（XI）の化合物から
得ることができる。
【００４９】
式（XI）の化合物は次に、
ａ．式（XII）または式（II）の化合物と式（XV）：
【化１６】

の化合物との反応により（この反応は、式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応に関して上記した条件下で行うことができる）；
ｂ．式（IV）の化合物と（Ｒ）−グリシジルブチレートとの反応により得ることができる。この反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ中、低温、好ましくは−６８℃、ｎ−ブチルリチウム、リチウムtert-ブトキシド、ＬＤＡなどの塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムの存在下で行う。
【００５０】
上記３つの中間体を得ることを目的に式（XII）の化合物を利用する場合、スキーム１Ａおよび１Ｂで示されるようにホウ素キレートの加水分解のさらなる工程を必要とし、この工程は式（IX）の化合物の加水分解に関して上記した条件下で行う。
【００５１】
式（VIII）の化合物は、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、式（XI）の化合物と置換されていてもされていなくともよい塩化アリールまたは塩化メチルスルホニル、好ましくは塩化メシルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルとの反応により得ることができる。
【００５２】
式（IX）の化合物は式（XII）の化合物と式（III）の化合物との反応により得ることができる。この反応は式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応に関して上記した条件下で行うことができる。
【００５３】
式（II）および式（XII）の生成物は文献に記載の方法に従って得られる。これらの生成物はキノロンの合成において中間体として用いられており、シプロフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサンシン、トスフロキサシンなどと類似している（特許ＷＯ８８０７９９３、ＷＯ８８０７９９８、ＷＯ９００６９２２、ＪＰ５９１２２４７０、ＪＰ５８０２９７８９、ＥＰ０３５１８８９参照）。
【００５４】
式（III）、（XIII）、（XIV）および（XV）の化合物はスキーム２に従って得ることができる。
【００５５】
よって、式（IIIa）、（XIII）および（XIV）の化合物は式（XVI）の化合物から、有機化学の熟練者に周知の反応に従って水酸基をＮＨ_２、Ｎ_３またはＮＨＲ_７基へと変換することにより得ることができる。
【００５６】
式（IIIa）の化合物は式（XVII）の化合物を２，３−ヒドロキシ−ペント−４−イニルｐ−トルエンスルホネートと、式（IV）の化合物と該試薬との反応に関して記載したものと類似の条件下で反応させることにより得ることができる。
【００５７】
式（IIIc）の化合物は式（XVI）の化合物とイソキサゾリル−３−アミン（ただし、このアミン基は例えばTrocで適宜保護されている）と反応させた後、水酸基を良好な脱離基、例えばメシレート、トシレート、ハロゲンなどに変換させることにより得ることができる。
【００５８】
式（IV）の化合物は以下のスキームに従って得ることができる。
【化１７】

【００５９】
これらの反応は好適な溶媒中、通常の条件下で行う。これらのスキームは好ましい反応条件を示す。
【００６０】
２，３−ヒドロキシ−ペント−４−イニルｐ−トルエンスルホネートはＥＰ１０２９８５４Ａ１に記載の手順に従って得られる。
【００６１】
式（VI）および式（VII）の化合物は文献に十分記載されているか、または商業的に入手可能な生成物から当技術分野の現状で公知のものと類似の方法により製造することができる。
【００６２】
【化１８】

スキーム１Ａ
【化１９】

スキーム１Ｂ
【化２０】

スキーム２
【００６３】
本発明の目的はまた、治療上有効量の一般式（Ｉ）の化合物、医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはいずれかの幾何異性体、光学異性体もしくはいずれかの割合でのそれらの異性体混合物、または多形体ならびに適当量の少なくとも１種の薬理学上許容される賦形剤を含む組成物である。
【００６４】
本発明の組成物は通常の製薬技術に従って固体状または液体状で調剤することができる。固形製剤としては、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤、坐剤などが挙げられる。賦形剤としては、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、またはその他通常のアジュバントが挙げられる。典型的な固形賦形剤としては、例えば、微晶質セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、またはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。液体組成物としては、溶液、懸濁液またはエマルションが挙げられる。これらは水溶液、または水−プロピレングリコール、もしくは水−ポリエチレングリコール系の溶液からなってよく、また所望により香味剤、着色剤、安定剤および増粘剤からなってもよい。
【００６５】
これらの組成物は経口、非経口または局所投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は抗菌剤としての活性を示す。それらはブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌などのグラム陽性菌に対して、ならびに大腸菌、インフルエンザ菌(H. Influenzae)、モラキセラ菌(M. catarrahalis)などのグラム陰性菌に対して、またメチシリン、バンコマイシン、ペニシリンなどの公知の抗生物質耐性株に対しても広域の活性を有することが有利である。それらはまたバクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)などの嫌気性微生物に対しても活性がある。よって、本発明の目的はまた、ヒトまたは温血動物における微生物感染の治療を目的とした医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００６６】
以下、限定されるものではないが実施例を示して本発明を説明する。
【実施例】
【００６７】
参照例１：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジアセトキシホウ素キレート
【化２１】

１５０ｍｌのアセトニトリル中、１０ｇ（０．０２４モル）の１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジアセトキシホウ素キレート（ＷＯ８８０７９９８に従って得られたもの）に５．４ｇ（０．０２４モル）の１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）ピペラジン（S.J. Brickner and col. J. Med. Chem. 1996, 39, 673-679に記載の方法に従って得られたもの)および２ｇ（０．０２４モル）の重炭酸ナトリウムを加える。
【００６８】
反応物を４８時間、加熱還流する。これを濃縮乾固し、残渣を１００ｍｌの水で処理し、３×１００ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーの付す。ジクロロメタン／エタノール９８／２で溶出すると、６．７ｇの標題生成物が得られる。
¹H-RMN: (CDCl₃, 200 MHz, δ ppm)): 9,08 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,10-7,94 (s.c., 2H); 7,56 (d, 1H); 7,01 (t, 1H); 3,82-3,75 (m, 1H); 3,75-3,50 (s.c., 8H); 2,04 (s, 6H); 1,64-1,30 (s.c., 4H).
【００６９】
参照例２：
７−［４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジアセトキシホウ素キレート
【化２２】

５０ｍｌのジメチルホルムアミド中、上記実施例で得られた生成物６．７ｇ（０．０１１モル）に０．７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃペーストを加え、これを４０℃、大気圧の水素雰囲気下に置く。反応が完了したところでデカライトで濾過し、２０ｍｌのＤＭＦで洗浄する。
【００７０】
濾液を７００ｍｌの水に注ぎ、３×２００ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
【００７１】
ジクロロメタン−エタノール９５／５で溶出すると、２．６ｇの標題生成物が黄色固体として得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 9,04 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 6,84 (dd, 1H); 6,44-6,36 (s.c., 2H); 3,79-3,64 (m, 1H); 3,62-3,56 (s.c., 4H); 3,24-3,16 (s.c., 4H); 2,05 (s, 6H); 1,80-1,20 (s.a., 2H, NH₂); 1,58-1,24 (s.c., 4H).
【００７２】
参照例３：
７−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化２３】

３０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌの水中、上記参照例で得られた生成物２．６２ｇ（４．５８ミリモル）に０．４ｇ（５ミリモル）の重炭酸ナトリウムを加える。上記溶液に０．８ｇ（５ミリモル）のクロロ蟻酸ベンジルを滴下し、攪拌しながら４８時間保持する。これを濃縮乾固し、５０ｍｌの水を加え、３×７５ｍｌのジクロロメタンで抽出する。
【００７３】
有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣を１０ｍｌのジクロロメタンとともに１０分間攪拌し、得られた沈殿を濾過する。
【００７４】
これにより２ｇの標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DMSO, 200 MHz, δ (ppm)): 9,84 (s.a., 1H); 8,64 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,50-7,30 (s.c., 6H); 7,22-7,01 (s.c., 2H); 5,18 (s, 2H); 3,92-3,78 (s.a., 1H); 3,70-3,10 (s.c., 8H); 1.42-1.10 (s.c., 4H).
【００７５】
参照例４：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−５−（Ｒ）ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化２４】

−７８℃に冷却した６０ｍｌのＴＨＦＴ中、上記製法で得られた生成物２．２ｇ（３．７ミリモル）に３ｍｌ（７．１４ミリモル）のヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下する。
【００７６】
反応物を−７８℃で１時間維持した後、１０ｍｌのＴＨＦに溶解した０．５１ｇ（３．５７ミリモル）の（Ｒ）−グリシジルブチレートを加える。
【００７７】
これを室温にし、１６時間攪拌する。
【００７８】
２０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ＴＨＦが除去されるまで濃縮する。５０ｍｌの水を加え、３×１００ｍｌのジクロロメタン−エタノール（９０／１０）で抽出する。
【００７９】
有機相を乾燥、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン−エタノール（９０／１０）で溶出すると、０．５ｇの標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,70-7,36 (s.c., 3H); 7,30-7,10 (s.c., 2H); 5,20-5,10 (s.a., 1H); 4,8-4,64 (m, 1H); 4,20-4,04 (m, 1H); 3,92-3,14 (s.c., 11H); 1,43-1,16 (s.c., 4H).
【００８０】
参照例５：
７−｛４−［４−（５−（Ｒ）−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化２５】

方法１：
１０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中、上記製法で得られた生成物０．５ｇ（０．９２ミリモル）に２．６ｍｌのトリエチルアミンを加えた後、０℃まで冷却する。１．４ｍｌの塩化メタンスルホニルを加えた後、０℃で１時間攪拌する。
【００８１】
これを重炭酸ナトリウムで飽和させた氷水（３０ｍｌ／２０ｇ）に注ぎ、有機相をデカントする。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。
【００８２】
残渣に１０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび１．１７ｇのアジ化ナトリウムを加える。これを７５℃に加熱し、この温度で１６時間攪拌する。
【００８３】
これを１００ｍｌの水に注ぎ、３×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン−エタノール（９０／１０）で溶出すると、４０ｍｇの標題生成物が得られる。
【００８４】
方法２：
６０ｍｌのアセトニトリル中、１．５ｇ（４．７ミリモル）の５−（Ｒ）−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（参照例１９）および１．９ｇ（４．７ミリモル）の酸１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ジアセトキシホウ素キレート（ＷＯ８８０７９９８に従って得られたもの）に０．４ｇ（４．７ミリモル）の重炭酸ナトリウムを加え、４８時間加熱還流する。
【００８５】
これを濃縮乾固し、残渣を１００ｍｌの水で抽出し、３×１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
【００８６】
ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ９５／５で溶出すると、１ｇの標題生成物がジアセトキシホウ素キレートとして得られる。
【００８７】
このようにして得られた１．１ｇを２８ｍｌの水、２８ｍｌのアセトニトリルおよび８ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解する。これを室温で３時間攪拌し、アセトニトリルを濃縮し、８ｍｌの１Ｎ塩酸を加える。
【００８８】
沈殿した固体を濾過すると、方法１により得られるものと同じ０．６ｇの生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,79 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 7,54-7,24 (s.c., 2H); 7,16-6,90 (s.c., 2H); 4,83-4,70 (m, 1H); 4,42-4,34 (m, 1H); 4,10-3,20 (s.c., 12H); 1.44-1.12 (s.c., 4H)
【００８９】
参照例６：
３（Ｒ，Ｓ）−［（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−メチルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化２６】

８０ｍｌのＤＭＦ中、７ｇ（０．０３７５モル）の３（Ｒ，Ｓ）−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステルおよび４．１１ｍｌ（０．０３７５モル）の３，４−ジフルオロニトロベンゼンに３．１５ｇの重炭酸ナトリウムを加え、４５℃で１６時間加熱する。
【００９０】
これを８００ｍｌの水に注ぎ、３×３００ｍｌのＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
【００９１】
ジクロロメタン−エタノール９５／５で溶出すると、７．９ｇの標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,00-7,88 (s.c, 2H); 6,88 (dd, 1H); 4,45-4,30 (m, 1H); 3,75-3,50 (s.a., 4H); 3,45-3,25 (s.c, 4H); 2,95 (s, 3H); 2,18-2,07 (m, 2H); 1.49 (s, 9H).
【００９２】
参照例７：
３（Ｒ，Ｓ）−［（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化２７】

上記手順に従って３（Ｒ，Ｓ）−メチルアミノ−アゼパン−１−カルボン酸tert-ブチルエステルを用いると、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,10-7,80 (m, 2H); 6,90 (dt, 1H); 4,05-3,10 (m, 5H); 2,94 (m, 3H); 1.50 and 1.41 (s, 9H); 1.20-2,10 (m, 6H).
【００９３】
参照例８：
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化２８】

６００ｍｌのＴＨＦおよび１２５ｍｌの水中、７２．７ｇ（０．２３６モル）の４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（ＷＯ９７２５３２３）に７．２７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃペーストを加え、これを大気圧、室温の水素雰囲気下に置く。ニトロ基の還元が完了したところで（薄層クロマトグラフィー、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ１／１で溶出）、０℃にて２１ｇ（０．２５モル）の重炭酸ナトリウムおよび４０．２ｇ（０．２３６モル）のクロロ蟻酸ベンジルを加える。
【００９４】
これを０℃で３０分間攪拌し、デカライトで濾過する。デカライトを３００ｍｌのＴＨＦで洗浄し、ＴＨＦが除去されるまで濾液を濃縮する。
【００９５】
２００ｍｌの水を加え、３×２００ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
【００９６】
ヘプタン／ＡｃＯＥｔで溶出すると、６９．８ｇ（７２％）の標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,42-7,24 (s.c., 7H); 6,86 (d. 2H); 6,64 (s.a., 1H); 5,18 (s, 2H); 4,60-4,50 (s.c., 4H); 3,10-3,00 (s.c., 4H); 1.46 (s, 9H).
【００９７】
上記の手順を用いて以下の生成物が得られる。
【００９８】
参照例９：
３（Ｒ，Ｓ）−［（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化２９】

¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,42-7,26 (s.c. 6H); 7,01-6,92 (s.c., 3H, 2H aromatic + NH); 5,19 (s, 2H); 3,86-3,65 (m, 1H); 3,60-3,36 (s.c., 3H); 3,36-3,12 (s.c., 2H); 2,71 (s, 3H); 2,10-1.75 (s.c., 2H); 1.42 (s, 9H).
【００９９】
参照例１０：
３（Ｒ，Ｓ）−［（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化３０】

¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,60-7,20 (m, 5H); 7,20-6,80 (m, 3H); 3,95-2,90 (m, 5H); 2,71 (s, 3H); 1.45 and 1.37 (s, 9H); 1.05-2,00 (m, 6H).
【０１００】
参照例１１：
４−［４−（５−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化３１】

参照例４と類似の手順に従い、参照例８で得られた生成物６９．２ｇ（０．１６９モル）を用いると、４４．４ｇ（７０％）の標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,42 (d, 2H); 6,92 (d, 2H); 4,80-4,64 (s.c., 1H); 4,02-3,90 (s.c., 3H); 3,80-3,64 (m, 1H); 3,62-3,72 (s.c., 4H); 3,14-3,04 (s.c., 4H); 2,77 (t, 1H, OH); 1.45 (s, 9H).
【０１０１】
上記の製法と同様、参照例４に記載の手順に従えば、以下の生成物が得られる。
【０１０２】
参照例１２：
３−（Ｒ，Ｓ）−｛［２−フルオロ−４−（５−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化３２】

¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,41 (dd, 1H); 7,14-7,00 (s.c., 2H); 4,80-4,64 (m, 1H); 4,02-3,64 (s.c., 5H); 3,62-3,40 (s.c., 2H); 3,38-3,18 (s.c., 2H); 2,78 (s.a., 1H, OH); 2,70 (s, 3H); 2,06-1.80 (s.c., 2H); 1.42 (s, 9H).
【０１０３】
参照例１３：
３−（Ｒ，Ｓ）−｛［２−フルオロ−４−（５−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−メチル−アミノ｝−アゼパン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化３３】

¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,95 (m, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,10 (m, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,10-3,00 (m, 9H); 2,73 and 2,76 (s, 3H); 1.39 and 1.46 (s, 9H); 1.20-2,00 (m, 6H).
【０１０４】
参照例５の方法１に記載の手順に従い、参照例１１〜１３で得られた生成物をそれぞれ用いれば以下の生成物が得られる。
【０１０５】
参照例１４：
４−［４−（５−（Ｒ）−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化３４】

¹H-RMN (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 7,44 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 4,96-4,84 (m, 1H); 4,17 (t, 1H); 3,84-3,62 (s.c., 2H); 3,56-3,30 (s.c., 5H); 3,17-3,04 (s.c., 4H); 1.42 (s, 9H).
【０１０６】
参照例１５：
３−（Ｒ，Ｓ）−｛［４−（５−（Ｒ）−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−メチル−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化３５】

¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz,b (ppm)): 7,41 (dd, 1H); 7,16-7,01 (s.c., 2H); 4,86-4,72 (m, 1H); 4,06 (t, 1H); 3,95-3,40 (s.c., 6H); 3,38-3,17 (s.c., 2H); 2,73 (s, 3H); 2,10-1.73 (s.c., 2H); 1.45 (s, 9H).
【０１０７】
参照例１６：
３−（Ｒ，Ｓ）−｛［４−（５（Ｒ）−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−メチル−アミノ｝−アゼパン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化３６】

¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (m, 1H); 7,20-6,80 (m, 2H); 4,75 (m, 1H); 4,05 (t, 1H); 3,95-3,00 (m, 8H); 2,74 (m, 3H); 2,00-1.00 (m, 6H); 1.46 and 1.39 (s, 9H).
【０１０８】
参照例１７：
４−［２−フルオロ−４−（５−（Ｒ）−｛［イソキサゾール−３−イル−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化３７】

１．４ｇ（１３ミリモル）の３−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール（ＷＯ００２１９６０に従って製造）を１００ｍｌのＤＭＦに溶解し、５３６ｍｇ（１４．３ミリモル）の水酸化ナトリウム（６０％ペースト）を少量ずつ加え、３０分間攪拌する。次に、６ｇ（１２．７ミリモル）の４−｛２−フルオロ−４−［２−オキソ−５−（Ｒ）−（トルエン−４−スルホニルキシメチル−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（米国特許第５５４７９５０号に従って得られたもの）を３０ｍｌのＤＭＦに加え、溶解させる。
【０１０９】
反応物を９０℃まで２０時間加熱する。これを冷却し、５００ｍｌの水に注ぐ。これを３×２５０ｍｌのトルエン／酢酸エチル４／１混合物で抽出する。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
【０１１０】
ヘプタン／酢酸エチル７／３で溶出すると、２．５ｇの標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,34 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,12 (m, 1H); 6,95 (m, 2H); 5,15 (m, 1H); 4,90 (m, 2H); 4,50 (dd, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,13 (t, 1H); 3,85 (dd, 1H); 3,60 (m, 4H); 3,00 (m, 4H); 1.49 (s, 9H).
【０１１１】
参照例１８：
３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
【化３８】

１００ｍｌのエタノール中、５ｇ（０．０１２６モル）の４−［２−フルオロ−４−（５−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（米国特許第５５４７９５０号に従って得られたもの）に２．６ｇ（０．０１３９モル）のパラ−トルエンスルホン酸を加え、これを１６時間加熱還流する。これを濃縮乾固し、残渣をその上層にアルミナ（２０ｇ）を加えたシリカゲル（８０ｇ）クロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム（９０／１０／１％）で溶出すると、１．６ｇの標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,50 (d.d., 1H); 7,24-7,00 (s.c, 2H); 4,70 (m, 1H); 4,04 (t, 1H); 3,82-3,42 (s.c, 3H); 2,86 (s.a, 8H).
【０１１２】
参照例１９：
５−（Ｒ）−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン
【化３９】

１００ｍｌのエタノール中、５ｇ（０．０１１モル）の４−［４−（５−（Ｒ）−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tertブチルエステル（米国特許第５５４７９５０号に従って得られたもの）に２．４ｇ（０．０１３モル）のｐ−トルエンスルホン酸を加える。
【０１１３】
これを１６時間加熱還流する。反応が終了したところでそれを濃縮乾固し、残渣を上層にアルミナ２５ｇを含むシリカゲル（１００ｇ）のカラムに通す。
【０１１４】
ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム（８０／２０／１％）で溶出すると、３．５ｇの標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, 5 (ppm)): 7,42 (dd, 1H); 7,10 (dd, 1H); 6,94 (t, 1H); 4,84-4,76 (m, 1H); 4,05 (t, 1H); 3,83-3,50 (s.c, 3H); 3,03 (s, 3H).
【０１１５】
参照例２０：
４−｛４−５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化４０】

１，０００ｍｌの酢酸エチル中、参照例１４の生成物４０ｇ（０．０６６８モル）に４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃペーストを加え、これを大気圧、室温の水素雰囲気下に置く。アジド基の還元が完了したところで（薄層クロマトグラフィー）、これを０℃に冷却し、８．４ｍｌ（０．１０３モル）のピリジンおよび１３．４ｍｌ（０．１０３モル）の無水酢酸を加える。
【０１１６】
これを０℃で３０分間、次いで室温で１６時間攪拌する。これをデカライトで濾過し、濾液を濃縮乾固する。
【０１１７】
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン／エタノール９５／５で溶出すると、２７ｇ（９７％）の標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DMSO, 200 MHz, δ (ppm)): 8,30 (t, 1H, NH); 7,41 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 4,80-4,60 (m, 1H); 4,10 (t, 1H); 3,72 (t, 1H); 3,55-3,38 (s.c., 6H); 3,15-3,03 (s.c., 4H); 1.83 (s, 3H); 1.42 (s, 9H).
【０１１８】
上記の手法に従い、参照例１５および１６の生成物を用いれば以下の生成物が得られる。
【０１１９】
参照例２１：
３−（Ｒ，Ｓ）−（｛４−５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化４１】

¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,41 (dd, 1H); 7,10-7,00 (s.c., 2H); 6,61 (t, 1H, NH); 4,82-4,70 (m, 1H); 4,02 (t, 1H); 3,97-3,40 (s.c., 6H); 3,40-3,18 (s.c., 2H); 2,75 (s, 3H); 2,10-1.80 (s.c., 2H); 1.42 (s, 9H).
【０１２０】
参照例２２：
３−（Ｒ，Ｓ）−（４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化４２】

¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (dd, 1H); 7,15-6,85 (m, 2H); 6,45 (m, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,01 (t, 1H); 3,90-3,00 (m, 8H); 2,76 and 2,23 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,46 and 1,39 (s, 9H); 2,00-1,10 (m, 6H).
【０１２１】
参照例２３：
４−［４−（５−（Ｓ）−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 tert- ブチルエステル
【化４３】

３００ｍｌのエタノール中、３０ｇ（０．０７１モル）の４−［４−（５−（Ｒ）−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（米国特許第５５４７９５０号に従って得られたもの）に３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃペーストを加え、大気圧、室温の水素雰囲気下に置く。反応が完了したところで（薄層クロマトグラフィー、ジクロロメタン−エタノール９５／５で溶出）、これをデカライトで濾過し、デカライトを５０ｍｌのエタノールで洗浄する。
【０１２２】
濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
【０１２３】
ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム９０／１０／１％で溶出すると、１４ｇ（５０％）の標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,47 (dd, 1H); 7,13 (dd, 1H); 6,94 (t, 1H); 4,75-4,60 (m, 1H); 4,01 (t, 1H); 3,82 (dd, 1H); 3,62-3,51 (s.c., 4H); 3,20-2,90 (s.c., 6H); 1.50 (s, 9H); 1.40 (s.a., 2H, NH₂).
【０１２４】
参照例２４：
４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｒ）−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 tert −ブチルエステル
【化４４】

−１０℃に冷却した３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中、２．４ｇ（３２．２ミリモル）のtert-ブタノールに９．２ｍｌ（２３ミリモル）のｎ−Ｂｕｌｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）に加える。
【０１２５】
これを３０分間攪拌し、０℃とする。次に４．４９ｇ（１０ミリモル）の４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（米国特許第５５４７９５０号に従って得られたもの）を１０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド加えて溶解させる。
【０１２６】
０℃で１０分間攪拌した後、５ｍｌのいＤＭＦに溶解した３．４ｇ（１２．５ミリモル）の２，３−ヒドロキシ−ペント−４−イニルｐ−トルエンスルホネート（ＥＰ１０２９８５４Ａ１に従って得られたもの）を滴下する。
【０１２７】
これを室温とし、１６時間攪拌する。これを２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、３×１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。この有機抽出液を１５０ｍｌの水に洗浄する。有機相を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
【０１２８】
酢酸エチル／ヘプタン１／１で溶出すると、２．６ｇ（６２％）の標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,45 (dd, 1H); 7,15 (m, 1H); 6,95 (t, 1H); 4,75 (m, 2H); 4,30-2,90 (m, 3H); 3,60 (m, 4H); 3,00 (m, 4H); 2,53 (d, 1H); 1.48 (s, 9H).
【０１２９】
参照例１８および１９に記載の手法に従い、参照例１７および２０〜２４で得られた化合物をそれぞれ用いれば以下の生成物が得られる。
【０１３０】
参照例２５：
２，２，２−トリクロロ−エチルの［３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−イソキサゾール−３−イル−カルバミン酸塩
【化４５】

¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,34 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,10 (dd, 1H); 6,95 (m, 2H); 5,15 (m, 1H); 4,95 (m, 2H); 4,52 (dd, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,12 (t, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,12 (m, 8H).
【０１３１】
参照例２６：
Ｎ−［２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］アセトアミド
【化４６】

¹H-RMN (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,30 (t, 1H, NH); 7,41 (dd, 2H); 7,00 (dd, 2H); 4,80-4,60 (m, 1H); 4,06 (t, 1H); 3,71 (dd, 1H); 3,42 (t, 2H); 3,30-3,10 (s.c., 8H); 1.82 (s, 3H).
【０１３２】
参照例２７：
Ｎ−｛３（Ｒ，Ｓ）−［３−フルオロ−４−（メチル−ピロリジン−３−イル−アミノ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルエチル｝−アセトアミド
【化４７】

¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,39 (dd, 1H); 7,10-6,97 (s.c., 2H); 6,49 (t, 1H, NH); 4,83-4,70 (m, 1H); 4,02 (t, 1H); 3,90-3,60 (s.c., 4H); 3,13-2,80 (s.c., 4H); 2,72 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,00-1.65 (s.c., 2H).
【０１３３】
参照例２８：
Ｎ−｛３（Ｒ，Ｓ）−［４−（アゼパン−３−イル−メチル−アミノ）−３−フルオロ−フェニル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル｝−アセトアミド
【化４８】

¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (dd, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,90 (t, 1H); 6,75 (t, 1H, NH); 4,75 (m, 1H); 4,00 (t, 1H); 3,90-3,30 (m, 4H); 3,20-2,60 (m, 4H); 2,72 (s, 3H); 2,30 (s.a., 1H); 2,02 (s, 3H); 1.90-1.00 (m, 6H).
【０１３４】
参照例２９：
５−（Ｓ）−アミノメチル−３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オンのｐ−トルエンスルホン酸塩
【化４９】

¹H-RMN (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 7,56 (dd, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,22-7,06 (s.c., 4H); 4,90-4,74 (m, 1H); 4,14 (t, 1H); 3,84-3,76 (m, 1H); 3,25-3,05 (s.c., 10H): 2,26 (s, 3H).
【０１３５】
参照例３０：
３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−５−（Ｒ）−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−オキサゾリジン−２−オン
【化５０】

¹H-RMN (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 7,50 (m, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,03 (m, 1H); 6,15 (s.a., 1H); 4,70 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 4,10 (t, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,23 (s.a., 1H).
【０１３６】
参照例３１：
７−（４−｛−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ジアセトキシホウ素キレート
【化５１】

３０ｍｌのアセトニトリル中、１ｇ（３ミリモル）のＮ−［３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセトアミド（米国特許第５５４７９５０号に従って得られたもの）に１．２２ｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジアセトキシホウ素キレート（ＷＯ８８０７９９８に従って得られたもの）および０．４３ｍｌ（３ミリモル）のトリエチルアミンを加える。
【０１３７】
反応物を１６時間、加熱還流する。これを濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
【０１３８】
ジクロロメタン／エタノール９０／１０で溶出すると、０．８ｇの標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 9,04 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,56-7,44 (s.c., 2H); 7,08 (dd, 1H); 6,97 (t, 1H); 6,38 (t, 1H, NH); 4,82-4,68 (m, 1H); 4,01 (t, 1H); 3,90-3,56 (s.c., 8H); 3,30-3,20 (s.a., 4H); 2,04 (s, 6H); 2,02 (s, 3H); 1.90-1.20 (s.c., 2H).
【０１３９】
参照例３２：
７−［３−（Ｒ，Ｓ）−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチルアミノ）−アゼパン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジアセトキシホウ素キレート
【化５２】

上記実施例の手順に従い、参照例２８で得られた生成物を用いれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,94 (s, 1H); 8,30 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,60-7,40 (m, 2H); 7,30-7,10 (m, 2H); 4,75 (m, 1H); 4,30-3,40 (m, 10H); 2,80 (s, 3H); 2,10-1.05 (m, 10H); 1.93 (s, 6H); 1.88 (s, 3H).
【０１４０】
参照例３３：
７−｛４−［４−（５−（Ｓ）−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ジアセトキシホウ素キレート
【化５３】

参照例３１に記載の手順に従い、参照例２９で得られた生成物を用い、トリエチルアミン１当量でなく２当量を用いれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,03 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,17 (t, 1H); 4,70-4,56 (m, 1H); 4,14 (s.a., 1H); 4,08 (t, 1H); 3,84 (dd, 1H); 3,64 (s.a., 4H); 3,23 (s.a., 4H); 2,90-2,70 (s.c., 2H); 2,20 (s.a., 2H, NH₂); 1.90 (s, 6H); 1.50-1.20 (s.c., 4H).
【０１４１】
参照例３４：
７−（４−｛５−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリニジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ホウ素ジフルオリドキレート
【化５４】

参照例３１に記載のものと類似の手順に従い、１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ホウ素ジフルオリドキレート（ＷＯ８８０７９９８に従って得られたもの）を用いれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,44 (s, 1H); 8,27 (t, 1H, NH); 8,09 (d, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,30-7,06 (s.c., 2H); 5,00-4,60 (s.c., 3H); 4,10 (t, 1H); 3,80-2,95 (s.c., 11H); 1.85 (s, 3H); 1.55 (t, 3H).
【０１４２】
参照例３５：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ホウ素ジフルオリドキレート
【化５５】

参照例３１に記載のものと類似の手順に従い、７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ホウ素ジフルオリドキレート（日本国特許ＪＰ５９１２２４７０に従って得られたもの）を用いれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,42 (s, 1H); 8,30 (t, 1H, NH); 8,17 (d, 1H); 7,60-7,40 (s.c., 2H); 7,25-7.05 (s.c., 2H); 4,90 (c, 2H); 4.80-4,60 (m, 1H); 4,14 (t, 1H); 3,80-2,90 (s.c., 11H); 1.84 (a, 3H); 1.52 (t, 3H).
【０１４３】
参照例３６
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３−アザ−フェナレン−５−カルボン酸ホウ素ジフルオリドキレート
【化５６】

８，９−ジフルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸ホウ素ジフルオリドキレート（日本国特許ＪＰ５８０２９７８９に従って得られたもの）を用い、参照例３１に記載のものと類似の手順に従えば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,44 (s, 1H); 8,30 (t, 1H, NH); 7,84 (d, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 5,30-5,10 (m, 1H); 4,80-4,30 (s.c., 3H); 4,10 (t, 1H); 3,80-3,15 (s.c., 11H).. 1.84 (s. 311); 1.58 (d, 3H).
【０１４４】
参照例３７：
９−［３−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリドン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸ホウ素ジフルオリドキレート
【化５７】

上記実施例に類似の方法で、参照例２７で得られた化合物を用いれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9.36 (s, 1H); 8,25 (t, 1H, NH); 7,74 (d, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,30-7,10 (s.c., 2H); 5,20-3,00 (s.c., 13H); 2,78 (s, 3H); 1.82 (s, 3H); 2,20-1.80 (s.c., 2H); 1.50 (d. 3H).
【０１４５】
参照例３８：
４−｛４−［４（５−（Ｓ）−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化５８】

方法１：
３００ｍｌのアセトニトリルおよび３００ｍｌの水中、参照例３３で得られた生成物１３．３ｇ（０．０２モル）に９６ｍｌ（０．０９６モル）の１Ｎ水酸化ナトリウムを加える。
【０１４６】
これを室温で２時間攪拌する。アセトニトリルをロトベーパー(rotovapor)で濃縮し、得られた水溶液に９６ｍｌの１Ｎ塩酸を加える。
【０１４７】
生じた沈殿を濾過すると２．８が得られる。濾液を４×２００ｍｌのジクロロメタン／エタノール９０／１０で抽出する。この抽出液を乾燥、濃縮すると、さらに６．８ｇの標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆. 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7,26-7,10 (s.c., 2H); 4,80-4,60 (m. 1H); 4,08 (t, 1H); 3,96-3,80 (s.c.. 2H); 3.50 (s.a., 4H + NH₂); 3,23 (s.a., 4H); 3,00-2,80 (s.c., 2H); 1.42-1.15 (s.c., 4H).
【０１４８】
方法２：
１０ｍｌのエタノールに溶解した参照例５の方法１によって得られた生成物４０ｍｇに０．１０ｍｇの１０％Ｐｄ／ｃペーストを加え、これを大気圧、室温の水素雰囲気下に置く。反応が完了したところで、これをデカライトで濾過し、２×１０ｍｌのエタノールで洗浄する。
【０１４９】
濾液を濃縮乾固すると、方法１により得られたものと同じ生成物２０ｍｇが得られる。
【０１５０】
一般式（Ｉ）の化合物
実施例１：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化５９】

２０ｍｌの水および２０ｍｌのアセトニトリル中、参照例３１の生成物０．８ｇ（１．１３モル）に５．６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、これを室温で１時間攪拌する。アセトニトリルを濃縮し、水相を５．６ｍｌの１Ｎ塩酸で酸性化する。これを３×５０ｍｌのジクロロメタン／エタノールで抽出する。
【０１５１】
有機相を乾燥、濃縮する。残渣を２−プロパノールとともに１０分間攪拌し、沈殿した固体を濾過する。このようにして２９０ｍｇの標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,72 (s, 1H); 8,33 (t, 1H, NH); 7.99 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,30-7,10 (s.c., 2H); 4,84-4,64 (m, 1H); 4,16 (t, 1H); 3,90-2,90 (a.c., 12H).. 1.90 (s, 3H); 1.44-1.16 (s.c., 4H).
【０１５２】
実施例２：
７−［３−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−アゼパン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６０】

これは実施例１の手順に従い、参照例３２で得られた生成物を用いて得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,59 (s, 1H); 8,30 (t, 1H, NH); 7,80 (d, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H).. 7,25-7,05 (s.c., 2H); 4,75 (m, 1H); 4,20-3,20 (m, 10H); 2,76 (s, 3H); 2,20-1.00 (m, 10H); 1.86 (s, 3H).
【０１５３】
実施例３：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６１】

１００ｍｌのエタノールおよび２．５ｍｌの水中、参照例３４で得られた生成物１．９ｇ（３ミリモル）に１０ｍｌのトリエチルアミンを加え、これを１６時間加熱還流する。
【０１５４】
沈殿した塩を濾過する。濾液を濃縮乾固し、残渣を５０ｍｌの水で処理し、１Ｎ塩酸を加えることでｐＨを５に調整する。
【０１５５】
これを３×７５ｍｌのジクロロメタン／エタノール９／１で抽出する。有機相を乾燥、濃縮する。このようにして１．２ｇの白色固体が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,94 (s, 1H); 8,30 (t, 1H, NH); 7,87 (d, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,25-7,02 (s.c., 2H); 4,80-4,30 (s.c., 3H); 4,10 (t, 1H); 3,80-3,20 (s.c., 7H); 3,10 (s.a., 4H); 1,82 (s, 3H); 1,42 (t, 3H).
【０１５６】
実施例４：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６２】

上記実施例の手順に従い、参照例３５で得られた生成物を用いれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,99 (s, 1H); 8.30 (t, 1H, NH); 7,96 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,20-7,05 (s.c., 3H); 5,00-4,56 (s.c., 3H); 4,14 (t, 1H); 3,90-3,10 (s.c., 11H); 1.82 (s, 3H); 1,60-1,35 (s.a., 3H).
【０１５７】
実施例５：
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【化６３】

実施例３に記載の手順に従い、参照例３６で得られた生成物を用いれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,00 (s, 1H); 8,26 (t, 1H, NH); 7,62 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,02 (d, 2H); 5,05-4,90 (m, 1H); 4,80-4.75 (s.c., 2H); 4,41 (d, 1H); 4,10 (t, 1H); 3,80-3,00 (s.c., 11H); 1.84 (s, 3H); 1.46 (d, 3H).
【０１５８】
実施例６：
９−［３−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【化６４】

実施例３の手順に従い、参照例３７の生成物を用いれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,92 (s, 1H); 8,30 (t, 1H, NH); 7,60-7,40 (s.c., 2H);7,30-7,10 (s.c., 2H); 4,95-4,80 (m, 1H); 4,80-4,45 (s.c., 3H); 4,40-4,20 (a.c., 1H); 4,10 (t, 1H), 4,02-3,20 (s.c., 7H); 2,70 (s, 3H); 2,20-1.90 (s.c., 2H); 1,84 (s, 3H); 1.45 (s.a., 3H).
【０１５９】
実施例７：
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【化６５】

５０ｍｌのＮ−メチル−ピロリジン−２−オン中、１．６ｇ（５ミリモル）の８，９−ジフルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸ホウ素ジフルオリドキレートおよび１．７ｇ（５ミリモル）のＮ−［３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル−アセタミド（米国特許第５５４７９５０号に従って得られたもの）に０．７ｍｌ（５ミリモル）のトリエチルアミンを加え、１１０℃で１６時間加熱する。
【０１６０】
溶媒を真空下で蒸留し、残渣をジクロロメタン／エタノールとともに３０分間攪拌すると固体が沈殿し、これを濾過すると１．２ｇ（４０％）の純粋な生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 9,00 (s, 1H); 8,25 (t, 1H, NH); 7,62 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,30-7,10 (s.c., 2H); 4,99 (m, 1H); 4,80-4,60 (m, 1H); 4,62 (d, 1H); 4,40 (d, 1H); 4,10 (t, 1H); 3,80-3,60 (m, 1H); 3.60-2,80 (s.c., 10H); 1,84 (s, 3H); 1,50 (d, 3H).
【０１６１】
実施例８：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６６】

１００ｍｌのピリジン中、参照例３８の生成物６ｇ（０．０１１モル）に２．８ｍｌ（０．０２２モル）の無水酢酸を加える。これを５０℃で２時間加熱する。ピリジンを濃縮乾固し、残渣に２００ｍｌの水を加え、５分間攪拌する。沈殿した固体を濾過し、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン−エタノール９０／１０で溶出すると、実施例１で得られたものと同じ純粋な生成物４ｇ（６３％）が得られる。
【０１６２】
実施例９：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛５− （Ｓ）−［（３−メチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６７】

１０ｍｌのピリジン中、参照例３８の生成物０．８１ｇ（１．５ミリモル）に０．２２ｇ（３ミリモル）のメチルイソチオシアネートを加える。これを６０℃で１０分間加熱する。これを濃縮乾固し、残渣を３０ｍｌの水とともに２０分間攪拌する。沈殿した固体を濾過すると、純粋な生成物０．５ｇが得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,82 (t, 1H, NH); 7,80-7,50 (s,a., 1H, NH); 7,64 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,30-7,10 (s.c., 2H); 4,95-4,80 (m, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,00-3,70 (s.a., 4H); 3.60-3,40 (s.a., 4H); 3,30-3,10 (s.a., 4H); 2,82 (s.a., 3H); 1.44-1.16 (s.c., 4H).
【０１６３】
実施例１０：
１−シクロプロピル−７−［４−（４−｛５−（Ｓ）−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６８】

上記実施例と同様の方法で、メチルイソチオシアネートをエチルイソシアネートに置き換えると、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,30-7,10 (s.c., 1H); 6,22 (t, 1H, NH); 5,99 (t, 1H, NH); 4,80-4,64 (s.c., 1H); 4,10 (t, 1H); 3,90-3,78 (m, 1H); 3,72 (dd, 1H); 3,60-3,20 (s.c., 10H); 3,10-2,90 (s.c., 2H); 1.44-1.10 (s.c., 4H); 0.98 (t, 3H).
【０１６４】
実施例１１：
１−シクロプロピル−７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（エトキシカルボニルアミノ−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化６９】

２０ｍｌのテトラヒドロフラン中、参照例３８の生成物０．８１ｇに０．２５ｇの重炭酸ナトリウムおよび０．３ｇのクロロ蟻酸エチルを加える。
これを１６時間加熱還流する。これを濃縮乾固し、残渣を３０ｍｌの水で処理し、３×５０ｍｌのジクロロメタン−エタノール９０／１０で抽出する。有機相を乾燥させ、２０ｍｌに濃縮する。沈殿した固体を濾過すると、０．３ｇの純粋な生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,56 (dd, 1H1; 7,50 (t, 1H. NH); 7,30-7,10 (s.c., 2H); 4,80-4,64 (m, 1H); 4.14 (t, 1H); 4,02 (c, 2H); 3,96-3.70 (s.c., 2H); 3.60〜3.10 (s.c., 10H); 1.42-1.10 (s.c., 4H); 1.17 (t, 3H).
【０１６５】
実施例１２：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（５−（Ｓ）−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化７０】

２０ｍｌの乾燥ジクロロ中、参照例３８の生成物０．６ｇ（１．１ミリモル）に０．１７ｍｌ（１．２２ミリモル）のトリエチルアミンおよび０．３ｇ（１．３３ミリモル）の４−フルオロシンナモイルクロリドを加える。
【０１６６】
この反応物を室温で１６時間維持した後、濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
【０１６７】
ジクロロメタン−エタノール９５／５で溶出すると、０．３ｇの純粋な生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H); 8.58 (t, 1H, NH); 7,96 (d, 1H); 7,70-7,58 (s.c., 4H); 7,44 (d, 1H); 7.30-7,10 (s.c., 4H); 6,64 (d, 1H).. 4,90-4,76 (m, 1H); 4,16 (t. 1H); 3,92-3,70 (s.c., 2H); 3,64-3,10 (s.c., 10H); 1.42-1.10 (s.c., 4H).
【０１６８】
実施例１３：
１−シクロプロピル−７−［４−（４−｛５−（Ｓ）−［（３−エチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化７１】

実施例９に記載の手順に従い、メチルイソチオシアネートをエチルイソチオシアネートに置き換えると、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 15,06 (s.a., 1H); 8,70 (s, 1H); 7.98-7,50 (m, 4H,); 7,30-7,10 (s.c., 2H); 4,95-4,80 (m, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,00-3.70 (s.a., 4H); 3,60-3,10 (m.. 10H); 1.44-1.16 (s.c., 4H).; 1.02 (t., 3H).
【０１６９】
実施例１４：
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−５−［５−（Ｒ）−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化７２】

１０ｍｌのピリジン中、参照例３０の生成物０．３２ｇ（１ミリモル）に０．４ｍｇ（１ミリモル）の７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＡＣＲＯＳ）および０．２８ｍｌのトリエチルアミンを加える。この反応物を室温で４８時間維持する。これを濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
【０１７０】
ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム９５／５／１％で溶出すると、０．４３６ｇ（６６％）の標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,42 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,10 (m, 3H); 6,90 (t, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,70 (m, 1H1; 4,38 (c, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,70 (m, 4H); 3.04 (m, 4H); 2,50 (m, 1H); 1.40 (t, 3H).
【０１７１】
実施例１５：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化７３】

上記実施例の手順に従い、Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセタミド（米国特許第５５４７９５０号に従って得られたもの）を用いれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,41 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,16-6,80 (s.c., 5H); 6,41 (t, 1H, NH); 4,84-4,70 (m, 1H); 4,39 (c, 2H); 4,02 (t, 1H); 4,80-4,60 (s.c., 7H); 3,10-2,95 (s.a., 4H); 2,02 (s, 3H); 1.40 (t, 3H).
【０１７２】
実施例１６：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化７４】

実施例１４に記載の手順に従い、Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル］−アセタミド（米国特許第５５４７９５０号に従って得られたもの）および７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＥＰ０１８７３７６Ｂ１）を用いれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,52 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,48 (dd, 1H); 7,08 (m, 1H) 6,94 (t, 1H); 6,74 (t, 1H, NH); 4,79 (m, 1H); 4,37 (c, 2H) 4,01 (m, 5H); 3,76 ((m 1H); 3,66 (m, 2H); 3,53 (m, 1H) 3,20 (m, 4H); 2,04 (s, 3H); 1.40 (t, 3H); 1.23 (m, 2H); 1.05 (m 2H).
【０１７３】
実施例１７：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化７５】

上記のものと類似の手順に従い、ナフチリジン誘導体を６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルに置き換えれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,59 (s, 1H); 8,30 (t, 1H, NH); 7,79 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,30-7,00 (s.c., 2H); 5,05-4,60 (s.c., 5H); 4,21 (c, 2H); 4,15 (t, 1H); 3,80-3,00 (s.c., 11H); 1.82 (s, 3H); 1.27 (t. 3H).
【０１７４】
実施例１８：
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｓ）−（イソキサゾール−３−イルアミノメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化７６】

実施例１４の手順に従い、参照例３０の生成物を参照例２５の生成物に置き換えれば、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（５−（Ｒ）−｛［イソキサゾール−３−イル−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルが得られる。この５００ｍｇを１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したものに５ｍｌの水、５ｍｌの氷酢酸および７００ｍｇの亜鉛粉末を加える。室温で３時間攪拌した後、これをデカライトで濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム９８／２／０２％で溶出すると、２４７ｍｇの標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,41 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,05 (m, 3H); 6,85 (t, 1H); 5,85 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 4,38 (c, 2H); 4,05 (t, 1H); 3,80 (m, 2H); 3,68 (m, 4H); 3,03 (m, 4H); 1.39 (t, 3H).
【０１７５】
実施例１９：
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【化７７】

５ｍｌのエタノールおよび５ｍｌの水中、実施例１４の生成物０．４３６ｇ（０．６ミリモル）に１．３２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを加える。これを５０℃で３時間加熱する。１．３２ｍｌの１ＮＨＣｌを加え、これを濃縮乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン／エタノール／酢酸９５／５／０．５％で溶出すると、０．２８７ｇ（７５％）の標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,68 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,60-7,27 (m, 2H); 7,20-7,00 (m, 3H); 6,90 (t, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,30-4.00 (m, 2H).. 3,80 (m, 4H); 3,28 (dd. 1H); 3,20 (m. 1H); 2.50 (d. 1H).
【０１７６】
実施例２０：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【化７８】

上記実施例に記載の手順に従い、実施例１５に記載の生成物を用いれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppmH.. 8,90 (s, 1H), 8,27 (t. 1H); 8,22 (d, 1H); 7,95-7,80 (m, 1H); 7,80-7,60 (m, 1H); 7,50 (d, 1H).. 7,45-7,30 (m, 1H); 7,25-7,00 (s.c., 2H); 4,80-4,62 (m, 1H); 4,12 (t, 1H); 3,80-2,95 (s.c., 11H); 1.84 (s, 3H).
【０１７７】
実施例２１：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【化７９】

実施例１６の生成物から上記の手順に従えば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MHz, δ (ppm)): 8,74 (s, 1H); 8,12 (m, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 6,95 (t, 1H); 4,79 (m, 1H); 4,10 (m, 4H); 4,05 (m, 1H); 3,89 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,58 (m, 2H); 3,24 (m, 4H); 2,00 (s, 3H); 1,30 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
【０１７８】
実施例２２：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化８０】

実施例１７の生成物から実施例１９に記載の手順に従えば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DMSO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,84 (s, 1H); 8,26 (t, 1H, NH); 7,92 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,35-7,05 (s.c., 2H); 5,16-4,64 (5.C., 5H); 4,12 (t, 1H); 3,80-3,00 (s.c., 11H); 1.82 (s, 3H).
【０１７９】
実施例２３：
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｓ）−（イソキサゾール−３−イルアミノメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【化８１】

実施例１８の生成物から実施例１９に記載の手順に従えば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (CDCl₃, 200 MH21, δ (ppm)): 8,69 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,10 (m, 3H); 6,90 (t, 1H); 5,90 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,06 (t, 1H); 4,00-3,50 (m, 6H); 3,05 (m, 4H).
【０１８０】
実施例２４：
１−エチル−６，８−ジヒドロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛５−［（３−メチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化８２】

４０ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドン中、２ｇ（６．７ミリモル）の１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルに参照３３の生成物３．１ｇ（６．７ミリモル）および１．８５ｍｌのトリエチルアミンを加える。この反応物を１００℃で４８時間加熱する。
【０１８１】
溶媒を真空下で蒸留し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン／エタノール９０／１０で溶出すると、７−｛４−［４−（５−（Ｓ）−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−エチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルが得られる。該生成物から実施例１９に記載の手順に従えば、標題生成物が得られる。
ＩＲ：３３８０ｃｍ^−１１７５０ｃｍ^−１１６２０ｃｍ^−１１５１０ｃｍ^−１
【０１８２】
実施例２５：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛２−オキソ−５−（Ｓ）−［（３−プロピル−チオウレイド）−メチル］−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化８３】

実施例９に記載の手順に従い、メチルイソチオシアネートをプロピルイソチオシアネートに置き換えれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H); 7,92 (d., 1H), 7,90-7,70 (m, 2H, NH); 7,70-7.50 (m., 2H); 7,30-7,10 (m., 2H); 4,95-4,80 (m., 1H); 4,16 (t., 1H); 4,00-3,70 (s.a., 4H); 3,60-3,10 (m., 10H); 1.60-1.16 (s.c., 6H).; 0.84 (t., 3H).
【０１８３】
実施例２６：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｓ）−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化８４】

実施例９に記載の手順に従い、メチルイソチオシアネートを塩化メタンスルホニルに置き換えれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 15,00 (s.a., 1H); 8,70 (s, 1H); 7,96 (d., 1H). 7,76-7,42 (m, 3H); 7,30-7,10 (m., 2H); 4,90-4,76 (m, 1H); 4,18 (t, 1H).. 4.00-3,20 (m., 12H); 2,98 (s, 311); 1.44-1.16 (m., 4H).
【０１８４】
実施例２７：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６，８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
【化８５】

実施例１４に記載の手順に従い、参照例２６で得られた生成物および１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＧＢ２０５７４４０に記載の対応する酸のエステル化により得られたもの）を用いる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,62 (s, 1H.); 8,30 (t, 1H, NH); 7,80 (d., 1H), 7.42 (d, 2H); 7,04 (d., 2H); 4,84-4,64 (m, 1H),; 4,60-4,40 (s.a., 2H.); 4,26 (c, 2H);4,16 (t, 1H); 3.78 (t, 1H); 3,60-3,20 (m., 10H); 1.90 (s, 3H); 1.44 (t. 3H); 1.30 (t., 3H).
【０１８５】
実施例２８：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛２−オキソ−５−（Ｓ）−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化８６】

実施例９に記載の手順に従い、メチルイソチオシアネートを無水トリフルオロ酢酸に置き換えれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)); 15,06 (s.a.. 1H); 9,92 (a.a., 1H, NH); 8,70 (s, 1H); 7,95 (d, 1H,); 7,70-7,50 (m. 2H); 7,30-7,10 (s.c., 2H); 4,95-4,80 (m, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.00-3,80 (s.a., 2H); 3,60-3,20 (m., 10H); 1.44-1.16 (m., 4H).
【０１８６】
実施例２９：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（ベンゾイルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
【化８７】

実施例９に記載の手順に従い、メチルイソチオシアネートを塩化ベンゾイルに置き換えれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 15,20 (s.a., 1H); 8.90 (t, 1H, NH); 8,70 (s, 1H); 8,00-7,85 (m., 3H), 7,76-7,42 (m, 5H).. 7,30-7,10 (m, 2H); 4,96-4,80 (m, 1H); 4,20 (t. 1H); 4.00-3,20 (m., 12H); 1.44-1.16 (m., 4H).
【０１８７】
実施例３０：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【化８８】

０℃に冷却した３０ｍｌのメタノール中、実施例の生成物１ｇ（１．７ミリモル）に０．３７ｍｌ（５．２ミリモル）の塩化チオニルを滴下する。添加が完了したことろで、これを４８時間加熱還流する。これを濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン／メタノール／酢酸９０／１０／１で溶出すると、標題生成物が塩酸塩として得られる。
【０１８８】
このようにして得られた生成物をジクロロメタン／メタノール９０／１０に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムに溶解する。有機相を乾燥、濃縮し、標題生成物を遊離塩基の形態で得る。
¹H-RMN (DSMO-d₆. 200 MHz, δ (ppm)): 8,50 (s. 1H); 8,25 (s.a., 1H, NH); 7,92 (d., 1H), 7,64-7,50 (m, 2H); 7,30-7,10 (m., 2H); 4,90-4,70 (m, 1H); 4,16 (t, 1H); 3,90-3,60 (m., 5H); 3,60-3.20 (m., 10H); 1.86 (s., 1H); 1.45-1.10 (m., 4H).
【０１８９】
実施例３１：
９−［３−（Ｓ）−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【化８９】

実施例３に記載の手順に従い、Ｎ−｛３−（Ｓ）−［３−フルオロ−４−（メチル−ピロリジン−３−イル−アミノ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル｝−アセタミド（３（Ｒ，Ｓ）−アミノピロリジンを３−（Ｓ）−アミノピロリジンで置き換えること以外は参照例２７を得るための手順に従って得られたもの）と８，９−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸ホウ素ジフルオリドキレートとの反応により得られた対応するキレートで出発すれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8.92 (s, 1H); 8.24 (t, 1H, NH); 7.60-7.40 (m, 2H); 7.30-7.10 (m, 2H); 4.95-4.80 (m, 1H); 4.80-4.60 (m, 1H); 4.52 (d, 1H); 4.30 (d, 1H); 4.10 (t. 1H). 4.00-3.30 (m, 8H); 2.74 (s, 3H); 2.20-1.80 (m, 2H); 1.84 (s, 3H); 1.42 (d, 3H).
[α]²⁵ _D = -34°(c 0.5, CH₂Cl₂/MeOH 9/1)
【０１９０】
実施例３２：
９−［３−（Ｓ）−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【化９０】

実施例３に記載の手順に従い、Ｎ−｛３−（Ｓ）−［３−フルオロ−４−（メチル−ピロリジン−３−イル−アミノ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル｝−アセタミド（３（Ｒ，Ｓ）−アミノピロリジンを３−（Ｓ）−アミノピロリジンに置き換えること以外は参照例２７を得るための手順に従って得られたもの）と８，９−ジフルオロ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸ホウ素ジフルオリドキレート（Shohgo Atarashi et al., Chem. Pharm. Bull. (1987), 35 (5), 1896-1902に従って得られたもの）との反応により得られた対応するキレートで出発すれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8.90 (s, 1H); 8.24 (t, 1H, NH); 7.60-7.40 (m, 2H); 7.36-7.10 (m, 2H); 4.95-4.80 (m, 1H); 4.80-4.60 (m, 1H); 4.54 (d, 1H); 4.24 (d, 1H); 4.10 (t, 1H), 4.00-3.30 (m, 8H); 2.74 (s, 3H); 2.20-1.80 (m, 2H); 1.84 (s, 3H); 1.42 (d, 3H).
[α]²⁵ _D = +66.4°(c 0.5, CH₂Cl₂/MeOH 9/1)
【０１９１】
実施例３３：
９−［３−（Ｒ）−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−（Ｓ）−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【化９１】

実施例３に記載の手順に従い、Ｎ−｛３−（Ｒ）−［３−フルオロ−４−（メチル−ピロリジン−３−イル−アミノ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル｝−アセタミド（３（Ｒ，Ｓ）−アミノピロリジンを３−（Ｒ）−アミノピロリジンに置き換えること以外は参照例２７を得るための手順に従って得られたもの）と８，９−ジフルオロ−３−（Ｓ）−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸ホウ素ジフルオリドキレートとの反応により得られた対応するキレートで出発すれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8.92 (s, 1H); 8.24 (t, 1H, NH); 7.60-7.40 (m, 2H); 7.36-7.10 (m, 2H); 4.95-4.80 (m, 1H); 4.80〜4.60 (m, 1H); 4.56 (d, 1H); 4.26 (d, 1H); 4.10 (t, 1H), 4.02-3.30 (m, 8H); 2.76 (s, 3H); 2.20-1.80 (m, 2H); 1.82 (s, 3H); 1,40 (d, 3H).
[α]²⁵ _D = -80.6°(c 0.5, CH₂Cl₂/MeOH 9/1)
【０１９２】
実施例３４：
９−［３−（Ｒ）−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
【化９２】

実施例３に記載の手順に従い、Ｎ−｛３−（Ｒ）−［３−フルオロ−４−（メチル−ピロリジン−３−イル−アミノ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−（Ｓ）−イルメチル｝−アセタミド（３（Ｒ，Ｓ）−アミノピロリジンを３−（Ｒ）−アミノピロリジンに置き換えること以外は参照例２７を得るための手順に従って得られたもの）と８，９−ジフルオロ−３−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸ホウ素ジフルオリドキレート（Shohgo Atarashi et al., Chem. Pharm. Bull. (1987), 35 (5), 1896-1902に従って得られたもの）との反応により得られた対応するキレートで出発すると、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHz, δ (ppm)): 8,90 (s, 1H); 8.24 (t, 1H, NH); 7.60-7..40 (m, 2H); 7.36-7.10 (m, 2H); 4.95-4.80 (m, 1H); 4.80-4.60 (m, 1H); 4.54 (d, 1H); 4.30 (d, 1H); 4.10 (t, 1H), 4.00-3.30 (m, 8H); 2.72 (s, 3H); 2.20-1.80 (m, 2H); 1.84 (s, 3H); 1.42 (d, 3H).
[α]²⁵ _D = +18°(c 0.5, CH₂Cl₂/MeOH 9/1)
【０１９３】
実施例３５：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｓ）−（イソキサゾール−３−イルアミノメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
【化９３】

実施例１４に記載の手順に従い、Ｎ脱保護した参照例２５の化合物と７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸との反応により得られた対応する生成物で出発すれば、標題生成物が得られる。
¹H-RMN (DSMO-d₆, 200 MHzδ (ppm)): 13.2 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.10 (m, 2H); 6.55 (t, 1H); 5.98 (s, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.04 (m, 5H); 3.75 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.17 (m, 4H); 1.2 (m, 4H).
【０１９４】
薬理学的結果の例
薬理特性の評価に用いる方法の説明
種々の細菌種の株に対する新たに合成された化合物の抗菌活性はNational Committee for Clinical Laboratory standards (NCCLS)の規制(CNCCLS. 1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A3. NCCLS, Vilanova. PA.,およびNCCLS. 1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for anaerobic bacteria that grow aerobically. Approved standard M1-A3. NCCLS, Vilanova. PA)に従い、培養液の微小希釈法を用いて行った。
【０１９５】
用いた接種量は指数増殖期の一晩培養物を希釈した後に５×１０^５ＵＦＣ／ｍｌであった。
【０１９６】
ｍｇ／ｌで表されるＭＩＣは視覚的に増殖を阻害した抗生物質の最小濃度として定義される。
【０１９７】
比較化合物としてリネゾリドを含めた。
【０１９８】
これらの化合物を表１に示されるＧ（＋）およびＧ（−）菌株で試験した。
Ａ：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(S. aureus)
Ｂ：バンコマイシン耐性腸球菌(E. faecalis)
Ｃ：ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌(S. pneumoniae)
Ｄ：Ｓ．アガラクチエ(S. agalactiae)
Ｅ：表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)
Ｆ：化膿連鎖球菌(S. pyogenes)
Ｇ：Ｂ．フラギリス(B. fragilis)
Ｈ：大腸菌(E. coli)
Ｉ：インフルエンザ菌(H. influenzae)
Ｊ：モラキセラ菌(M. Catarrahalis)
【０１９９】
【表１】

表１グラム陽性およびグラム陰性菌の院内（耐性）株に対する抗菌活性

Claims

一般式（Ｉ）：

｛式中、ＸはＣＲ^６またはＮであり；
Ｒ^１はアルキルＣ_１−Ｃ_４、シクロアルキルＣ_３−Ｃ_６、アルケニルＣ_２−Ｃ_４、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチル、または所望により１または２個のフッ素原子により置換されたフェニルであり；
Ｒ^２はＨ、アルキルＣ_１−Ｃ_４またはフェニルであり；
Ｒ^３はＨ、ハロゲン、アルキルＣ_１−Ｃ_４、またはアルコキシＣ_１−Ｃ_４、アミノであり；
Ｒ^４はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、アルキルＣ_１−Ｃ_４、ハロアルコキシＣ_１−Ｃ_４であるか、あるいはＲ^１およびＲ^６はともに構造：

の架橋を形成し；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、ＯＣＨ_３、アルコキシＣ_１−Ｃ_４、アルキルＣ_１−Ｃ_４、またはハロアルキルＣ_１−Ｃ_４であり；
Ａは−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^７、−ＣＨＯＨ−Ｃ≡ＣＨであり；
ここで、Ｒ^７はイソキサゾール、−ＣＯ−Ｒ^８、−ＣＳ−Ｒ^８、−ＣＳ−ＯＲ^８、−ＣＯＯＲ^８、ＣＯＮＨＲ^８、−ＣＳＮＨＲ^８、−ＳＯ_２−Ｒ^８または

であり；
ここで、Ｒ^８はアルキルＣ_１−Ｃ_４、ハロアルキルＣ_１−Ｃ_４、アルケニルＣ_２−Ｃ_４、アリール、アルコキシ基Ｃ_１−Ｃ_４により置換されたアルキルＣ_１−Ｃ_４、カルボキシアルキルＣ_１−Ｃ_４、シアノ、またはアミノであり；
Ｒ^９はＨ、アルキルＣ_１−Ｃ_４、アルケニルＣ_２−Ｃ_４、ＯＨ、アルコキシＣ_１−Ｃ_４、ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＮＯ_２、ハロゲン、またはＣＯ−Ｒ^１２であり；
Ｒ^１２およびＲ^１３は独立にＨまたはアルキルＣ_１−Ｃ_４であり；
Ｗは

であり、
ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立にＨ、またはアルキルＣ_１−Ｃ_４である｝
の化合物、医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはいずれかの幾何異性体、光学異性体またはいずれかの割合でのそれら異性体の混合物またはその多形体。
Ｒ^１がシクロプロピル、エチル、２−フルオロエチル、フェニルまたはジフルオロフェニルであるか、あるいはＲ^１およびＲ^６はともに構造：

の架橋を形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^６がＨ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＦまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^６がＨまたはＦである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^４がＦまたはＣｌであって、Ｒ^３がＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｗが

（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は請求項１で定義された通り）
である、請求項１に記載の化合物。
オキサゾリジノン環のＣ５がＡが−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^７のときは（Ｓ）配置を有し、Ａが−ＣＨＯＨ−Ｃ≡ＣＨのときは（Ｒ）配置を有する、請求項１に記載の化合物。
以下のもの：
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−［３−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−アゼパン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
９−［３−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛５− （Ｓ）−［（３−メチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−７−［４−（４−｛５−（Ｓ）−［（３−エチル−ウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（エトキシカルボニルアミノ−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［２−フルオロ−４−（５−（Ｓ）−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−アクリロイルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−７−［４−（４−｛５−（Ｓ）−［（３−エチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−５−［５−（Ｒ）−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｓ）−（イソキサゾール−３−イルアミノメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｓ）−（イソキサゾール−３−イルアミノメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
１−エチル−６，８−ジヒドロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛５−［（３−メチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛２−オキソ−５−（Ｓ）−［（３−プロピル−チオウレイド）−メチル］−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−｛２−フルオロ−４−［５−（Ｓ）−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６，８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛２−オキソ−５−（Ｓ）−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（ベンゾイルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸メチルエステル
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸エチルエステル
９−［３−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸メチルエステル
９−［３−（｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸エチルエステル
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸メチルエステル
９−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛５−（Ｓ）−［（３−メチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛５−（Ｓ）−［（３−メチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
７−（４−｛４−［５−（Ｓ）−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル
１−エチル−６，８−ジヒドロ−７−［４−（２−フルオロ−４−｛５−（Ｓ）−［（３−メチル−チオウレイド）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル｝−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
から選択される、請求項１〜６に記載の化合物。
一般式（II）の化合物と一般式（III）：

｛式中、
Ａ’は
ａ）−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^７
ｂ）−ＣＨＯＨ−Ｃ≡ＣＨ
ｃ）

であり；
Ｙはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トシル酸基またはメシル酸基などの脱離基であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは請求項１で定義された意味を有し；
ＧＰはアミンの保護基である｝
の化合物の反応を含んでなる、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を得る方法。
Ａが−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^７であって、Ｒ^７がイソキサゾールとは異なる一般式（Ｉ）の化合物を得る方法であって、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは請求項１で定義された意味を有する）
の化合物と式（VI）の化合物または式（VII）：
Ｒ^７−ＬＲ^８−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ
（VI）（VII）
｛式中、Ｌはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トシル酸基またはメシル酸基などの良好な脱離基であり；
Ｚは酸素または硫黄であり；かつ
Ｒ^７およびＲ^８は請求項１で定義された意味を有する（ただし、Ｒ^７はイソキサゾールとは異なる）｝
の化合物の反応を含んでなる、方法。
Ａが−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｒ^７であって、Ｒ^７がイソキサゾールである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を得る方法であって、一般式（VIII）：

｛式中、
ＯＬ^２は好ましくはトシル酸基もしくはメチル酸基により置換されていても置換されていなくともよいアリールまたはメチルスルホン酸基などの良好な脱離基を示し；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは請求項１で定義された意味を有する｝
の化合物とイソキサゾリル−３−アミン（ただし、このアミン基はアミン保護基で保護されている）との反応を含んでなる、方法。
Ｒ^２が水素である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を得る方法であって、式（IX）：

｛式中、
Ｒ^ＸはＦまたはＣＨ_３ＣＯＯ−であり；
Ａ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは請求項１で定義された意味を有する｝のホウ素キレートの加水分解を含んでなる、方法。
Ａが
−ＣＨＯＨ−Ｃ≡ＣＨ
である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を得る方法であって、式（IV）：

（Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは請求項１で定義された意味を有する）
の化合物と２，３−ヒドロキシ−ペント−４−イニルｐ−トルエンスルホネートとの反応を含んでなる、方法。
得られた生成物に対して所望により以下の最終工程：
ａ）一般式（Ｉ）の化合物の一般式（Ｉ）の別の化合物への変換；
ｂ）保護基の除去；
ｃ）一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製
の１以上を行うことを含んでなる、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｖ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは請求項１で定義された意味を有する）
の化合物。
式（Ｘ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは請求項１で定義された意味を有する）
の化合物。
式（XI）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＸおよびＷは請求項１で定義された意味を有する）
の化合物。
薬剤として用いるための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物。
ヒトまたは温血動物における微生物感染を治療するための医薬組成物の製造を目的とした、請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
治療上有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物と適切量の少なくとも一種の賦形剤を含んでなる医薬組成物。