KR20040030712A - 항균제로서 옥사졸리디논의 신규 유도체 - Google Patents

항균제로서 옥사졸리디논의 신규 유도체 Download PDF

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KR20040030712A
KR20040030712A KR10-2003-7017038A KR20037017038A KR20040030712A KR 20040030712 A KR20040030712 A KR 20040030712A KR 20037017038 A KR20037017038 A KR 20037017038A KR 20040030712 A KR20040030712 A KR 20040030712A
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모우렐만치니마리사벨
휴구에트클로테트후안
히달고로드리구에즈호세
델카스틸로후안카를로스
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라보라토리오스 비타 에스.아
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 옥사졸리디논의 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 상기 물질의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 미생물 감염의 치료용 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 상기의 신규한 화합물은 항균제로서 유용하다. 더욱이 화학식 Ⅱ에 따른 페날렌형 화합물이 기재되어 있다.
화학식 Ⅰ
화학식 Ⅱ

Description

항균제로서 옥사졸리디논의 신규 유도체 {New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents}
지금까지 여러 해 동안 제약 산업은 스타필로코시(Staphylococci), 엔테로코시(Enterococci), 스트렙토코시(Streptococci) 및 마이코박테리아(mycobacteria)와 같은 그람-양성 세균에 특이적으로 적용되는 신규한 항균제의 발전을 추구하지 않았었다. 그람-양성 세균은 통상적으로 사용되는 항생제에 대해 이들이 놀라운 속도로 내성을 발전시켜서, 병원성 환경으로부터 치료하고 제거하는 것 모두가 어려운 유기체가 된다는 사실에 기인하여 특별히 중요성을 갖게 된다. 상기 균주의 예는 메티실린에 내성을 갖는 스타필로코쿠스(MRSA), 밴코마이신에 내성을 갖는 엔테로코쿠스(VRE), 메티실린에 내성을 갖는 스타필로코쿠스 에피더미디스(MRSE), 페니실린에 내성을 갖는 스타필로코쿠스 뉴모니애(PRSP) 등이다.
옥사졸리디논계 항균제는 그람-양성 유기체에 대한 높은 활성을 보이는 합성약의 가장 최근 종류이다. 신규한 활성 메카니즘 때문에, 상기 화합물은 MRSA, MRSE 및 VRE를 포함하는, 민감하고 내성있는 병원체 모두에 효과적이다.
다양한 항균성의 옥사졸리디논은 특허 명세서, 일부를 예로 들자면, WO 제9507271호, WO 제9323384호, WO 제9854161호, WO 제9514684호, WO 제9721708호, WO 제9514684호, WO 제9730981호, WO 제9737980호, WO 제9801447호, WO 제9912914호, WO 제9613502호에서 기술되고 있다.
상기 모든 특허 명세서는 내성있는 그람-양성 유기체에 대한 활성 화합물로서 옥사졸리디논을 기술한다.
최근에 사용된 항생제에 대해서조차, 신규한 내성이 꾸준히 나타나기 때문에, 내성있는 균주에 대해 강력한 활성이 있는, 바람직하게는 폭넓은 항균 영역을 갖는 강력한 신규 항생제를 개발하는 것이 바람직하다.
본 발명은 그람-음성 유기체에 대한 활성을 가지면서 그람-양성 유기체에 대한 향상된 활성을 가지는 것에 기인하여 폭넓은 항균성 영역을 가지는, 옥사졸리디논의 신규 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 옥사졸리디논의 플루오르퀴놀론계 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 항균제로서 유용하다.
본 발명의 목적은
화학식 Ⅰ의 옥사졸리디논의 신규 플루오르퀴놀론 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물, 또는 임의의 기하 이성질체, 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 이성질체 혼합물 또는 다형체이다.
상기식에서,
X는 CR6또는 N이고 ;
R1은 알킬 C1- C4, 사이클로알킬 C3- C6, 알케닐 C2- C4, 2-하이드록시에틸, 2- 플루오로에틸, 또는 비치환되거나 한 개 또는 두 개의 불소 원자에 의해서 치환된 페닐이며 ;
R2는 H, 알킬 C1- C4또는 페닐이고 ;
R3은 H, 할로겐, 알킬 C1- C4, 또는 알콕시 C1- C4또는 아미노이며 ;
R4는 H 또는 할로겐이고 ;
R6은 H, 할로겐, 알킬 C1- C4, 또는 할로알콕시 C1- C4이거나,
R1및 R6가 함께
구조의 브릿지를 형성하며 ;
R5는 H, 할로겐, OCH3, 알콕시 C1- C4, 알킬 C1- C4, 또는 할로알킬 C1- C4이고;
A는 -CH2-NH-R7,또는 -CHOH-C≡CH이며 ;
R7은 이속사졸, -CO-R8, -CS-R8, -CS-OR8, -COOR8, -CONHR8, -CSNHR8, -SO2-R8또는
이고,
R8은 알킬 C1- C4, 할로알킬 C1- C4, 알케닐 C2- C4, 아릴, 알콕시 그룹 C1- C4에 의해 치환된 알킬 C1- C4, 카르복시알킬 C1- C4, 시아노, 또는 아미노이며 ;
R9는 H, 알킬 C1- C4, 알케닐 C2- C4, OH, 알콕시 C1- C4,NR12R13, NO2, 할로겐, 또는 CO-R12이고;
R12및 R13은 서로 독립적으로 H 또는 알킬 C1- C4이며 ;
W는
(여기서, R10및 R11은 서로 독립적으로 H, 또는 알킬 C1- C4이다)이다.
바람직하게, R1은 사이클로프로필, 에틸, 2-플루오로에틸, 페닐 또는 디플루오로페닐, 또는 그 밖에 R1및 R6가 함께 하기 구조의 브릿지를 형성한다.
바람직하게, R6는 H, CH3, OCH3, OCHF2, F 또는 Cl이다. 더욱 바람직하게, R6는 H 또는 F이다.
바람직하게, R4는 F 또는 Cl이고 R3는 H이다.
바람직하게, W는 하기와 같다.
상기식에서, R10및 R11은 상기에서 규정된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 옥사졸리디논 환의 위치 C5에 키랄 중심(chiral center)을 갖는다. 옥사졸리디논 환의 C5의 바람직한 배열은 Cahn-Ingold-Prelog 명칭 체계에 따라서, A = -CH2-NH-R7인 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 (S)이고 A는 -CHOH-C≡CH인 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 (R)이다.
게다가, 화학식 Ⅰ의 화합물은 다른 키랄 중심을 함유할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 광학 이성질체 및 부분입체이성질체와 항균 활성을 포함하는 임의의 비율의 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
바람직한 화합물은 하기의 화합물 중 하나로부터 선택될 수 있다 :
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
7-[3-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-아제판-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 ;
9-[3-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 ;
9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 ;
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{5-(S)-[(3-메틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
1-사이클로프로필-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-에틸-우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
1-사이클로프로필-7-(4-{4-[5-(S)-(에톡시카르보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-{4-[2-플루오로-4-(5-(S)-{[3-(4-플루오로-페닐)-아크릴로일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피페라진-1-일}-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
1-사이클로프로필-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-에틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-5-[5-(R)-(1-(R,S)-하이드록시-프로프-2-이닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-[5-(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-[5-(R)-(1-하이드록시-프로프-2-이닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-[5-(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 ;
1-에틸-6,8-디플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-(5-[(3-메틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{2-옥소-5-(S)-[(3-프로필-티오우레이도)-메틸]-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-{2-플루오로-4-[5-(S)-(메탄설포닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6,8-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{2-옥소-5-(S)-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(벤조일아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 메틸 에스테르 ;
9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 에틸 에스테르 ;
9-[3-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 메틸 에스테르 ;
9-[3-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 에틸 에스테르 ;
9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 메틸 에스테르 ;
9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 에틸 에스테르 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{5-(S)-[(3-메틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{5-(S)-[(3-메틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
1-에틸-6,8-디플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{5-(S)-[(3-메틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로- 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.
본 발명에서 용어 "약제학적으로 허용가능한 용매화합물"은 알코올 C1-C4의 수화물 또는 용매화합물을 의미하는 것으로 여겨진다.
본 발명에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염뿐만 아니라 다른것중에서, 염화수소산 염, 브롬화수소산 염, 황산 염, 질산 염, 인산 염, 포미에이트, 메실레이트, 시트레이트, 벤조산 염, 푸마르산 염, 말레이트, 락테이트 및 숙신산 염과 같은 무기산 및 유기산으로 형성된 산-부가 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 또는 수산화 마그네슘, 또는 나트륨 메톡시드, 나트륨 하이드리드, 칼륨 3급-부톡시드 등과 같은 염기의 적절량과 화학식 Ⅰ의 화합물을 에테르, THF, 메탄올, 에탄올, 3급 부탄올, 이소프로판올, 디옥산 등과 같은 용매 또는 그 밖의 용매의 혼합물에서 반응시켜 제조된다. 적용할 수 있는, 부가 염은 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 에틸 아세테이트와 같은 용매 또는 용매의 혼합물 중에, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 메탄설폰산, 시트르산, 벤조산, 푸마르산, 말레산, 락트산 및 숙신산과 같은 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 입체이성질체는 가능한 공정에서 단일 거울상이성질체형으로 시약을 사용함으로써 또는 단일 거울상이성질체형에서 시약 또는 촉매의 존재하에 반응을 수행함으로써 또는 통상의 방법에 의한 입체이성질체 혼합물의 분할에 의해서 제조될 수 있다. 바람직한 방법 중 일부는 만델산, 캄포설폰산, 타르타르산 등과 같은 키랄 산으로 형성된 부분입체 이성질체염의 분할을 포함한다. 통상적으로 사용되는 방법은 문헌[참조 : Jaques et al., Enantiomer, Racemates and Resolution, Wiley Interscience, 1981]에 포함되어 있다.
본 발명의 정의에서, 그룹 또는 그룹의 일부로서, 알킬 그룹 C1-C4는 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미하는 것으로 여겨진다. 그러므로 이는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 포함한다.
마찬가지로, 알콕시 그룹 C1-C4은, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시 및 3급 부톡시 그룹을 포함한다.
알케닐 그룹 C2-C4는, 예를 들어, 비닐, 알릴, 프로페닐 및 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐 그룹을 포함한다.
할로알킬 그룹 C1-C4는, 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹 C1-C4를 의미한다. 그러므로 이는, 예를 들어, 염화메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 염화에틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 염화프로필 등을 포함한다.
할로알콕시 그룹 C1-C4는, 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 그룹 C1-C4를 의미한다. 따라서 이는, 예를 들면, 염화메톡시, 플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 염화에톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로프로폭시, 염화프로폭시 등을 포함한다.
사이클로알킬 그룹 C3-C6는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 그룹을 나타낸다.
본 발명에서, 용어 할로겐은 F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 및 Cl을 지시한다.
본 발명에서, 용어 아릴은 환의 임의의 위치에, 동일하거나 상이한, 다섯 개까지, 바람직하게 두 개까지의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 적절한 치환기는 할로겐, 아미노, 하이드록시, 알킬 C1-C4, 알콕시 C1-C4, 및 페닐을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 상기 화합물은 유기 화학 합성의 분야에서 공지된 방법과 함께, 당업자에 의해서 하기에서 기술된 방법을 사용하거나, 여기에 가해질 수 있는 변형에 의해서 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기에 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응은 수행되는 변형에 적절하고 사용되는 시약 및 물질에 적합한 용매중에 수행된다. 유기 합성 분야의 기술자는 분자상에 존재하는 작용기가 제안된 변형과 일치해야만 한다는 것을 이해할 것이다. 이는 일부 경우에서 본 발명의 바람직한 화합물을 수득하기 위해서, 합성 단계의 순서를 변형시키거나 다른 방법에 비해서 특정한 한 방법을 선택하는 것이 요구될 수 있다. 게다가, 하기에 기술된 일부 절차에서 본 발명의 화합물 또는 중간체에 존재하는 시약 작용기를 통상적인 보호기로 보호하는 것이 바람직하거나 필수적일 수 있다. 다양한 보호 그룹 및 이를 도입하고 제거하는 방법은 문헌[참조 : Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999]에 기술되어 있다. 본원에 인용된 모든 참조 문헌은 전체로 참조로써 삽입되어 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물과 함께 화학식 Ⅱ의 화합물을 반응시켜 수득될 수 있다 :
상기식에서,
A'은
a) -CH2-NH-R7
b) -CHOH-C≡CH 또는
c)이고,
Y는 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), 토실레이트 또는 메실레이트 그룹 등과 같은 이탈 그룹이며,
R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 상기에서 규정된 의미이고,
GP는 아민 보호 그룹이다.
대안적으로, A = -CHOH-C≡CH인 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 2,3-하이드록시-펜트-4-이닐 p-톨루엔설포네이트와 함께 화학식 Ⅳ의 화합물의 반응에 의해서 수득될 수 있다 :
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 상기에서 규정된 의미이다.
A는 -CH2-NH-R7이고 R7은 이속사졸이 아닌 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 화학식 Ⅶ의 화합물과 함께 화학식 Ⅴ의 화합물의 반응에 의해서 수득될 수 있다 :
R7-L
R8-N=C=Z
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 상기에서 규정된 의미이고,
L은 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), 토실레이트 또는 메실레이트 그룹 등과 같은 양호한 이탈 그룹이며,
Z는 산소 또는 황이고,
R7및 R8은 상기에서 규정된 의미이나 R7은 이속사졸이 아니다.
A = -CH2-NH-R7이고 R7은 이속사졸인 화학식 Ⅰ의 화합물은 이속사졸릴-3-아민(이 때, 아미노 그룹은 아민 보호 그룹, 예를 들면 트록 (2,2,2- 트리클로로에톡시카르보닐)로 적절하게 보호된다)과 함께, 화학식 Ⅷ의 화합물의 반응에 의해서또한 수득될 수 있다 :
상기식에서,
OL2는 치환되지 않거나, 바람직하게는 토실레이트 또는 메실레이트 그룹으로 치환된 알릴 또는 메틸 설폰산의 잔기, 과 같은 양호한 이탈 그룹을 나타내고,
R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 상기에서 규정된 의미이다.
R2는 H인 화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 화학식 Ⅸ의 붕소 킬레이트의 가수분해에 의해서 수득될 수 있다 :
상기식에서
RX는 F 또는 CH3COO-일 수 있고,
A, R1, R3, R4, R5, X 및 W는 상기에서 규정된 의미를 갖는다.
필요하다면, 본원에서 기술된 임의의 방법 후,
- 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환시키는 단계 ;
- 임의의 보호 그룹을 제거하는 단계 ;
- 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화합물을 제조하는 단계 중 하나 이상의 임의 단계를 수행할 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅱ의 화합물의 반응은 유기 염기의 존재하에 유기 용매중에서 수행된다. 바람직하게 상기 반응은 트리에틸아민, DBU, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 피리딘, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 용매중에서 수행된다.
2,3-하이드록시-펜트-4-이닐 p-톨루엔설포네이트와 화학식 Ⅳ의 화합물의 반응은 낮은 온도, 바람직하게 -68 ℃에서, n-부틸리튬, 리튬 3급-부톡시드, LDA와 같은 염기; 바람직하게는 n-부틸리튬의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드, THF, 바람직하게 THF와 같은 비양자성 용매중에서 수행된다.
화학식 Ⅵ의 화합물과 화학식 Ⅴ의 화합물의 반응은 염기의 존재하에 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 피리딘과 같은 비양자성 유기 용매 또는 유기 용매와물의 혼합물중에서 수행된다. 바람직하게 L은 Cl, EtO 등이어서 R7-L은 산, 산성 염화물, 무수 화합물, 에스테르, 디티오에스테르, 알킬 또는 아릴 클로로포미에이트 등이 될 수 있다. 화학식 Ⅶ의 화합물과 화학식 Ⅴ의 화합물의 반응은 바람직하게 피리딘중에서 수행된다.
적절하게 보호된 아미노 그룹이 있는, 이속사졸릴-3-아민과 화학식 Ⅷ의 화합물의 반응은 0 내지 70 ℃ 온도 사이에서, 수소화 나트륨, 리튬 3급-부톡시드, 나트륨 3급-부톡시드, 칼륨 3급-부톡시드 또는 나트륨 아미드, 바람직하게 수소화 나트륨과 같은 강염기의 존재하에, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, 바람직하게 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매중에 수행된다.
화학식 Ⅸ의 화합물의 가수분해는 문헌[참조 : Masuhiro Fujita Chem. Pharm. Bull. (1988), 46(5), 787-796, Joseph P. Sanchez J. Med. Chem. (1995), 38 , 4478-4487]에서 이전에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
Rx가 F인 경우, 가수분해는 바람직하게 염기의 존재하에 알코올-물의 혼합물중에서 수행된다. 물-알코올 혼합물로는 에탄올-물 또는 메탄올-물을 사용하는 것이 바람직하고 염기로는 트리에틸아민 또는 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU 등과 같은 다른 이급 또는 삼급 아민과 같은 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 실온과 물-알코올 혼합물의 환류 온도 사이의 범위일 수 있는 온도에서 수행된다. 상기 반응은 바람직하게 물-알코올 혼합물의 환류 온도에서 수행된다.
Rx가 CH3COO인 경우 가수분해는 바람직하게 염기의 존재하에 비양자성 유기 용매와 다른 양성자성 용매의 혼합물중에서 수행된다. 비양자성 용매로는 아세토니트릴을 사용하는 것이 바람직하고 양성자성 용매로는 물을 사용하는 것이 바람직하다. 염기로는 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨 또는 탄산나트륨, 탄산리튬 또는 탄산칼륨 등과 같은 무기 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 화학식 Ⅰ의 화합물로 상호전환 반응은, 예를 들면, R2가 알킬 C1-C4또는 페닐 라디칼인 화학식 Ⅰ의 화합물을 R2가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환하기 위해서 상기 물질을 가수분해하는 것으로 구성된다. 가수분해는 바람직하게 염기로서 무기 염기를 사용하여 물-알코올 매질 중에서 바람직하게 수행된다. 더욱 바람직하게, 가수분해는 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨이 염기로서 사용되는 동안, 에탄올-물 또는 메탄올-물중에서 수행된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 상호전환 반응의 다른 예는 문헌에서 기재된 통상의 에스테르화 방법으로써, R2가 알킬 C1-C4또는 페닐 라디칼인 화학식 Ⅰ의 다른 화합물을 산출하기 위해서, R2가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물의 에스테르화로 구성된다. 예를 들어, R2가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물과 화학식 R2-OH의 화합물의 반응으로써, 카르보닐 디이미다졸로 카르복실산을 이전에 활성화시키거나, 염화 티오닐과의 반응으로써 카르복실산을 산 염화물로 전환시키거나,그밖에 알킬 클로로포미에이트와 반응으로써 혼합된 무수 화합물로 전환시킨다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 Ⅴ, Ⅹ 및 ⅩⅠ의 화합물이다 :
화학식 Ⅴ
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 상기에서 규정된 의미를 갖는다. 이들 화합물은 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성하기 위한 중간체로서 유용하다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는데 사용된 중간체를 합성하기 위한 일부 방법은 하기에서 기술된다.
화학식 Ⅴ, Ⅹ 및 ⅩⅠ의 화합물은 반응식 1A 및 1B에 따라 수득될 수 있다.
그러므로, 화학식 Ⅴ의 화합물은,
a. 화학식 ⅩⅢ의 화합물과 화학식 Ⅱ 또는 화학식 ⅩⅡ의 화합물의 반응으로써 수득될 수 있다 :
상기 반응은 화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅱ의 화합물의 반응에 대해 상기에서 기술된 조건하에서 수행된다 ;
b. 화학식 Ⅹ의 생성물의 촉매 환원 또는 트리페닐포스핀 등과 화학적으로 아지드 그룹의 환원에 의해서 수득될 수 있다.
이번에는 화학식 Ⅹ의 화합물은,
a. 화학식 ⅩⅣ의 화합물과 화학식 ⅩⅡ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 반응에 의해서 :
상기 반응은 화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅱ의 화합물의 반응에 대해 상기에서 기술된 조건하에서 수행될 수 있다 ;
b. 하이드록시 그룹을 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐과 같은 양호한 이탈 그룹으로 전환시키고, 나트륨 아지드와 계속되는 반응에 의해서 화학식 ⅩⅠ의 화합물로부터 수득될 수 있다.
이번에는 화학식 ⅩⅠ의 화합물은,
a. 화학식 ⅩⅤ의 화합물과 화학식 ⅩⅡ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 반응에 의해서 :
상기 반응은 화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅱ의 화합물의 반응에 대해 상기에서 기술된 조건하에서 수행될 수 있다 ;
b. (R)-글리시딜 부티레이트와 화학식 Ⅳ의 화합물의 반응에 의해서 수득될 수 있다. 상기 반응은 낮은 온도, 바람직하게는 -68 ℃에서, n-부틸리튬, 리튬 3급-부톡시드, LDA, 바람직하게 n-부틸리튬과 같은 염기의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드, THF, 바람직하게 THF와 같은 비양자성 용매중에서 수행된다.
이전의 세 가지 중간체를 수득하기 위해서 화학식 ⅩⅡ의 화합물의 활용은 반응식 1A 및 1B에서 제시된 바와 같이, 붕소 킬레이트의 가수분해의 부가적 단계를 요구하는데, 이 단계는 화학식 Ⅸ의 화합물의 가수분해를 위한 상기 기술된 조건하에서 수행된다.
화학식 Ⅷ의 화합물은 염화 메틸렌과 같은 비양자성 용매중에, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에, 치환되거나 치환되지 않은, 아릴 또는 메틸 설포닐 클로라이드, 바람직하게 메실 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 함께 화학식 ⅩⅠ의 화합물의 반응에 의해서 수득될 수 있다.
화학식 Ⅸ의 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물과 함께 화학식 ⅩⅡ의 화합물의 반응에 의해서 수득될 수 있다. 상기 반응은 화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅱ의 화합물의 반응에 대해 상기에서 기술된 조건하에서 수행될 수 있다.
화학식 Ⅱ 및 화학식 ⅩⅡ의 반응 생성물은 상기 문헌에서 기술된 방법에 따라서 수득된다. 상기 생성물은 퀴놀론의 합성에서 증간체로서 사용되고 사이프로플록삭신, 오플록삭신, 목시플록삭신, 노르플록삭신, 토설플록삭신 등의 항균 활성과 유사하다[참조 : 특허 WO 제8807993호, WO 제8807998호, WO 제9006922호, JP 제59122470호, JP 제58029789호, EP 제0351889호].
화학식 Ⅲ, ⅩⅢ, ⅩⅣ 및 ⅩⅤ의 화합물은 반응식 2에 따라 수득될 수 있다.
그러므로, 화학식 Ⅲa, ⅩⅢ 및 ⅩⅣ의 화합물은 하이드록시 그룹을 NH2, N3또는 NHR7그룹으로 전환시킴에 의해서, 유기 화학 분야의 기술자에게 익히 공지된 반응에 따라서, 화학식 ⅩⅥ의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 Ⅲb의 화합물은 상기 시약과 화학식 Ⅳ의 화합물의 반응에 대해 기술된 조건과 유사한 조건하에서, 2,3-하이드록시-펜트-4-이닐 p-톨루엔설포네이트와 함께 화학식 ⅩⅦ의 화합물의 반응에 의해서 수득될 수 있다.
화학식 Ⅲc의 화합물은 하이드록시 그룹을 양호한 이탈 그룹, 예를 들면, 메실레이트, 토실레이트, 할로겐 등으로 전환 후 예를 들어, 트록(Troc)으로, 적절하게 보호된 아미노 그룹을 갖는, 이속사졸릴-3-아민과 화학식 ⅩⅥ의 화합물의 반응에 의해서 수득될 수 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물은 하기의 반응식에 따라 수득될 수 있다 :
상기 반응은 통상의 조건하에서, 적절한 용매중에서 수행될 수 있다. 상기 반응식은 바람직한 반응 조건을 제시한다.
2,3-하이드록시-펜트-4-이닐 p-톨루엔설포네이트는 EP 제1029854 A1호에서 기술된 방법에 따라 수득된다.
화학식 Ⅵ 및 화학식 Ⅶ의 화합물은 시판되거나, 상기 문헌에서 광범위하게 기재되거나 시판용 생성물로부터 당해 분야에서 공지된 방법과 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 목적은 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물, 또는 임의의 기하 이성질체, 광학 이성질체 또는 임의 비율의 이의 이성질체 혼합물 또는 다형체를 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 적절량과 함께 포함하는 조성물이다.
본 발명의 상기 조성물은 통상의 약제학적 기술에 따라서 고형 또는 액형으로 조제될 수 있다. 고형 제제는 정제, 캡슐, 사세(sachetes), 분말, 좌약 등을 포함한다. 부형제는 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 착색제, 향신료 또는 다른 통상적인 보조제를 포함할 수 있다. 전형적인 고형 부형제는, 예를 들어, 미세결정형 셀룰로스, 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 액형 조성물은 용액, 현탁액 또는 유액을 포함한다. 이들은 물 또는 물-프로필렌글리콜 또는 물-폴리에틸렌글리콜계로 용액을 구성할 수 있고, 또한 임의로 향신료, 착색제, 안정제 및 증점제를 함유할 수 있다.
상기 조성물은 경구로, 비경구로 또는 국부적으로 투여될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 항균제로서 활성을 보인다. 유리하게 이들은 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 엔테로코쿠스 등등과 같은 그람-양성 세균뿐 아니라 이 콜라이, 에이취 인플루엔자, 엠 카타라알리스 등과 같은 그람-음성 세균에 대해서, 그리고 메티실린, 밴코마이신, 페니실린 등과 같은 공지된 항생제에 내성있는 균주에 대해서까지 광범위한 활성을 가진다. 이들은 또한 박테로이데스 프라길리스와 같은 혐기성 미생물에 대해서도 활성이 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 또한 사람 또는 온혈 동물에서, 미생물 감염 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다.
다음의 실시예는 하기에서, 본 발명을 비제한적으로 설명하고 있다.
합성의 예
중간체의 제조
참조 실시예 No. 1 :
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 디아세톡시 붕소 킬레이트
아세토니트릴 150 ml중의 1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 디아세톡시 붕소 킬레이트(WO 8807998을 따라서 수득됨) 10 g(0.024 mol)에 1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)피페라진(문헌[참조 : S. J. Brickner and Col. J. Med. Chem. 1996,39, 673-679]에 기재된 방법에 따라서 수득됨) 5.4 g(0.024 mol) 및 중탄산 나트륨 2 g(0.024 mol)을 첨가한다.
상기 반응물은 가열하여 48 시간동안 환류시킨다. 이를 건조시까지 농축하고 잔류물은 물 100 ml로 처리하고 디클로로메탄 3 x 100 ml로 추출한다. 유기상을 건조하고 농축시키며 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다.
디클로로메탄/에탄올 98/2로의 용출에 의해서 상기 생성물 6.7 g을 수득한다.
1H-RMN : (CDC13, 200 MHz, δ(ppm)): 9.08 (s, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.10 -7.94 (s.c., 2H); 7.56 (d, 1H); 7.01 (t, 1H); 3.82 - 3.75 (m, 1H); 3.75 - 3.50 (s.c., 8H); 2.04 (s. 6H); 1.64-1.30 (s.c., 4H).
참조 실시예 No. 2
7-[4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 디아세톡시 붕소 킬레이트
디메틸포름아미드 50 ml중의, 이전 실시예에서 수득된 생성물 6.7 g(0.011 mol)에 10 % Pd/C 페이스트 0.7 g을 첨가하고 이를 40 ℃ 및 대기압에서 수소 대기상에 놓아둔다. 반응이 종결된 때 이는 데칼리트를 통해서 여과되고 데칼리트를 DMF 20 ml로 세척한다.
여과액을 물 700 ml에 부가하고 디클로로메탄 3 x 200 ml로 추출한다. 유기상을 무수물로 농축하고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다.
디클로로메탄-에탄올 95/5로의 용출에 의해서 표제 생성물 2.6 g을 노란 고형으로 수득한다.
1H-RMN (CDC13, 200 MHz, δ(ppm)): 9.04 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 6.84 (dd, 1H); 6.44 - 6.36 (s.c., 2H); 3.79 - 3.64 (m, 1H); 3.62 - 3.56(s.c., 4H); 3.24 - 3.16 (s.c., 4H); 2.05 (s, 6H); 1.08 - 1.20 (s.a., 2H, NH2); 1.58 - 1.24 (s.c., 4H).
참조 실시예 No.3
7-[4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
THF 30 ml 및 물 10 ml중에 이전 참조 실시예에서 수득된 생성물 2.62 g(4.58 mmol)에 중탄산 나트륨 0.4 g(5 mmol)을 첨가한다. 상기 용액에 벤질 클로로포미에이트 0.8 g(5 mmol)을 적가하고 48시간동안 교반상태로 유지한다. 이를 무수물로 농축하고, 물 50 ml를 첨가하며 디클로로메탄 3 x 75 ml로 추출한된다.
유기상을 건조하고 농축한다. 잔류물은 10분동안 디클로로메탄 10 ml로 교반되고 수득된 침전물을 여과한다.
표제 생성물 대략 2 g을 수득한다.
1H-RMN (DMSO, 200 MHz, δ(ppm)): 9.84 (s.a., 1H); 8.64 (s, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.50 - 7.30 (s.c., 6H); 7.22 - 7.01 (s.c., 2H); 5.18 (s, 2H); 3.92 - 3.78 (s.a., 1H); 3.70 - 3.10 (s.c., 8H); 1.42 - 1.10 (s.c.,4H).
참조 실시예 No.4
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-{4-[2-플루오로-4-5-(R)-하이드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피페라진-1-일}-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
-78 ℃로 냉각된 THF 60 ml중의 이전 제조에서 수득된 생성물의 2.2 g(3.7 mmol)에 헥산중의 2.5 M n-부틸리튬 3ml을 적가한다.
상기 반응을 1 시간동안 -78 ℃에서 유지한 후에 THF 10 ml에 용해된 (R)-글리시딜 부티레이트 0.51 g(3.57 mmol)을 첨가한다.
이를 실온에 도달되도록 하여서 16시간동안 교반한다.
염화 암모늄의 포화 용액 20 ml을 첨가하고 THF가 제거될 때까지 농축한다. 물 50 ml를 첨가하고 디클로로메탄-에탄올(90/10) 3 x 100 ml로 추출한다.
유기상을 건조하고 농축한다. 잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다. 디클로로메탄-에탄올 (90/10)로의 용출에 의해서 표제 생성물 0.5 g을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.70 (s, 1H); 7.96 (d, 1H); 7.70 - 7.36 (s.c., 3H); 7.30 - 7.10 (s.c., 2H); 5.20 - 5.10 (s.a., 1H); 4.8 - 4.64 (m, 1H); 4.20 - 4.04 (m, 1H); 3.92 - 3.14 (s.c., 11H); 1.43 - 1.16 (s.c., 4H).
참조 실시예 No.5
7-{4-[4-(5-(R)-아지도메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
방법 1 :
무수 디클로로메탄 10 ml에 이전 제조에서 수득된 생성물 0.5 g(0.92 mmol)에 트리에틸아민 2.6 ml을 첨가한 후 0 ℃로 냉각한다. 메탄설포닐 클로라이드 1.4 ml를 첨가한 후에 1시간동안 0 ℃에서 교반한다.
이를 중탄산 나트륨으로 포화된 수빙(water-ice)(30 ml/ 20 g)에 부가되고 유기상은 따라 붓는다. 이를 황산 나트륨 상에서 건조 후, 여과 농축한다.
잔류물에 디메틸포름아미드 10 ml 및 나트륨 아지드 1.17 g을 첨가한다. 이를 75 ℃로 가열하고 상기 온도에서 16 시간동안 교반한다.
이것을 물 100 ml로 부가하고 에틸 아세테이트 3 x 100 ml로 추출한다. 유기상을은 건조하고 농축하며 잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다. 디클로로메탄-에탄올 (90/10)로의 용출에 의해 상기 생성물 40 mg을 수득한다.
방법 2 :
아세토니트릴 60 ml중의 5-(R)-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-옥사졸리딘-2-온 (참조 실시예 No.19) 1.5 g(4.6 mmol) 및 산 1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 디아세톡시 붕소 킬레이트 1.9 g(WO 8807998에 따라서 수득됨)에 중탄산 나트륨 0.4 g(4.7 mmol)을 첨가하고 이를 가열하여 48 시간동안 환류시킨다.
이를 무수물로 건조하고 잔류물은 물 100 ml로 처리하여 CH2Cl2의3 x 100 ml로 추출한다. 유기상을 건조하고 농축하며 잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다.
CH2Cl2/EtOH 95/5로 용출하여 디아세톡시 붕소 킬레이트로 표제 생성물 1.1 g을 수득한다.
이같이 수득된 1.1 g을 물 28 ml, 아세토니트릴 28 ml 및 1N 수산화 나트륨 8 ml의 혼합물에 용해한다. 이를 실온에서 3 시간동안 교반하고, 아세토니트릴을 농축하며 1N 염산 8 ml을 첨가한다.
침전된 고체를 여과하여,, 방법 1에 의해서 수득된 것과 동일한 생성물 0.6g을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 8.79 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 7.54 -7.24 (s.c., 2H); 7.16 - 6.90 (s.c., 2H); 4.83 - 4.70 (m, 1H); 4.42- 4.34 (m, 1H); 4.10 - 3.20 (s.c., 12H); 1.44 - 1.12 (s.c., 4H)
참조 실시예 No.6
3(R, S)-[(2-플루오로-4-니트로-페닐)-메틸아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
DMF 80 ml중의 3(R,S)-메틸아미노-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 7 g(0.0375 mol) 및 3,4-디플루오로니트로벤젠 4.11 ml(0.0375 mol)에 중탄산 나트륨 3.15 g을 첨가하고 이를 45 ℃에서 16 시간동안 가열한다.
이에 물 800 ml를 부가하고 AcOEt 3 x 300 ml로 추출한다. 유기상을 건조하고 농축하며 잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다.
디클로로메탄-에탄올 95/5로의 용출에 의해 표제 생성물 7.9 g을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 8.00 - 7.88 (s.c., 2H); 6.88 (dd, 1H); 4.45 - 4.30 (m, 1H); 3.75 - 3.50 (s.a., 4H); 3.45 - 3.25 (s.c., 4H);2.95 (s, 3H); 2.18 - 2.07 (m, 2H); 1.49 (s, 9H)
참조 실시예 No.7
3(R, S)-[(2-플루오로-4-니트로-페닐)-메틸-아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
이전 절차를 따르고 3(R,S)-메틸아미노-아제판-1-카르복실산 3급-부틸-에스테르를 사용하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 8.10 - 7.80 (m, 2H); 6.90 (dt, 1H); 4.05 - 3.10 (m, 5H); 2.94 (m, 3H); 1.50 및 1.41 (s, 9H); 1.20 - 2.10 (m, 6H).
참조 실시예 No.8
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-페닐)-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
THF 600 ml 및 물 125 ml중의, 4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸-에스테르(WO 9725323) 72.7 g(0.236 mol)에 10 % Pd/C 페이스트 7.27 g이 첨가되고 대기압 및 실온에서 수소 대기하에 놓아둔다.
니트로 그룹의 제거가 완료된 경우 (헵탄/AcOEt 1/1로 용출된 박층 크로마토그래피), 중탄산 나트륨 21 g(0.25 mol) 및 벤질 클로로포미에이트 40.2 g(0.236 mol)을 0 ℃에서 첨가한다.
이를 0 ℃에서 30 분동안 진탕한 후 데칼리트를 통해서 여과한다. 데칼리트를 THF 300 ml로 세척하고 여과액을 THF가 제거될 때까지 농축한다.
물 200 ml을 첨가하고 디클로로메탄 3 x 200 ml으로 추출한다. 유기상을 건조하고 농축하며 잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다.
헵탄/AcOEt로의 용출에 의해 표제 생성물 69.8 g(72 %)을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.42 - 7.24 (s.c., 7H); 6.86 (d, 2H); 6.64 (s.a., 1H); 5.18 (s, 2H); 4.60 - 4.50 (s.c., 4H); 3.10 - 3.00 (s.c., 4H); 1.46 (s, 9H).
상기 기술된 방법을 사용하여서 하기 생성물이 수득된다.
참조 실시예 No.9
3(R,S)-[(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸-에스테르
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.42 - 7.26 (s.c., 6H); 7.01 - 6.92 (s.c., 3H, 2H 방향족 + NH); 5.19 (s, 2H); 3.86 - 3.65 (m, 1H); 3.60 - 3.36 (s.c., 3H); 3.36 - 3.12 (s.c., 2H); 2.71 (s, 3H); 2.10 - 1.75 (s.c., 2H); 1.42 (s, 9H)
참조 실시예 No.10
3(R,S)-[(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.60 - 7.20 (m, 5H); 7.20 - 6.80 (m, 3H); 3.95 - 2.90 (m, 5H); 2.71 (s, 3H); 1.45 및 1.37 (s, 9H); 1.05 - 2.00 (m, 6H)
참조 실시예 No.11
4-[4-(5-(R)-하이드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)페닐]-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
참조 실시예 No.4의 방법과 동일한 방법을 따르고 참조 실시예 No.8에서 수득된 생성물 69.2 g(0.169 mol)을 사용하여서, 표제 생성물 44.4 g(70 %)을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.42 (d, 2H); 6.92 (d, 2H); 4.80 - 4.64 (s.c., 1H); 4.02 - 3.90 (s.c., 3H); 3.80 - 3.64 (m, 1H); 3.62 - 3.72 (s.c., 4H); 3.14 - 3.04 (s.c., 4H); 2.77 (t, 1H, OH); 1.45 (s, 9H)
이전 제조방법에서와 마찬가지로, 참조 실시예 No.4에서 기술된 방법을 따라서, 하기의 생성물을 수득한다.
참조 실시예 No.12
3-(R, S)-{[2-플루오로-4-(5-(R)-하이드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-메틸-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.41 (dd, 1H); 7.14 - 7.00 (s.c., 2H); 4.80 - 4.64 (m, 1H); 4.02 - 3.64 (s.c., 5H); 3.62 - 3.40 (s.c., 2H); 3.38 - 3.18 (s.c., 2H); 2.78 (s.a., 1H, OH); 2.70 (s, 3H); 2.06 - 1.80 (s.c., 2H); 1.42 (s, 9H)
참조 실시예 No.13
3-(R, S)-{[2-플루오로-4-(5-(R)-하이드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]메틸-아미노}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.95 (m, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.10 (m, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.10 - 3.00 (m, 9H); 2.73 및 2.76 (s, 3H); 1.39 및 1.46 (s, 9H); 1.20 - 2.00 (m, 6H).
참조 실시예 No.5의 방법 1에 기술된 방법을 따르고, 참조 실시예 11 내지 13에서 수득된 생성물을 각각 사용하여서, 하기의 생성물을 수득한다 :
참조 실시예 No.14 :
4-[4-(5-(R)-아지도메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 7.44 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 4.96 - 4.84 (m, 1H); 4.17 (t, 1H); 3.84 - 3.62 (s.c., 2H); 3.56 - 3.30 (s.c., 5H); 3.17 - 3.04 (s.c., 4H); 1.42 (s. 9H).
참조 실시예 No.15 :
3-(R,S)-{[4-(5-(R)-아지도메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-메틸-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.41 (dd, 1H); 7.16 - 7.01 (s.c., 2H); 4.86 - 4.72 (m, 1H); 4.06 (t, 1H); 3.95 - 3.40 (s.c., 6H); 3.38 - 3.17 (s.c., 2H); 2.73 (s, 3H); 2.10 - 1.73 (s.c., 2H); 1.45 (s, 9H).
참조 실시예 No.16 :
3-(R,S)-{[4-(5(R)-아지도메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-메틸-아미노}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.35 (m, 1H); 7.20 - 6.80 (m, 2H); 4.75 (m, 1H); 4.05 (t, 1H); 3.95 - 3.00 (m, 8H); 2.74 (m, 3H); 2.00 - 1.00 (m, 6H); 1.46 및 1.39 (s, 9H).
참조 실시예 No.17 :
4-[2-플루오로-4-(5-(R)-{[이속사졸-3-일-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
3-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-이속사졸 (WO 제0021960호에 따라 제조됨) 3.4 g (13 mmol)을 DMF 100 ml중에 용해하고, 나트륨 하이드리드 (60 % 페이스트) 536 mg (14.3 mmol)의 분취량을 첨가하고 30 분동안 교반한다. 이후에 4-{2-플루오로-4-[2-옥소-5-(R)-(톨루엔-4-설포닐시메틸)-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-카르복실산 3급 부틸 에스테르(US 제5547950호에 따라서 수득됨) 6 g(12.7 mmol)을 DMF 30 ml중에 부가하여 용해한다.
상기 반응물을 20 시간동안 90 ℃로 가열한다. 이를 냉각하여서 물 500 ml로 부가한다. 톨루엔/에틸 아세테이트 4/1 혼합물의 3 x 250 ml로 추출한다. 유기상을 건조하고 농축하며 잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다.
헵탄/에틸 아세테이트 7/3으로 용출하여 표제 생성물 2.5 g을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 8.34 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.12 (m, 1H); 6.95 (m, 2H); 5.15 (m, 1H); 4.90 (m, 2H); 4.50 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H), 4.13 (t, 1H); 3.85 (dd, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.00 (m, 4H); 1.49 (s, 9H).
참조 실시예 No.18 :
3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-5-(R)-하이드록시메틸-옥사졸리딘-2-온
에탄올 100 mL중의 4-[2-플루오로-4-(5-(R)-하이드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (US 제5547950호에 따라서 수득됨) 5 g(0.0126 mol)에 파라-톨루엔설폰산 2.6 g(0.0139 mol)을 첨가하고 이를 가열하여서 16시간동안 환류한다. 상기를 무수물로 농축하고 잔류물은 상부에 알루미나 (20 g)이 부가된 실리카겔 (80 g)상에서 크로마토그래프화한다.
디클로로메탄/에탄올/암모니움 하이드록시드 (90/10/1 %)로 용출하여 표제 생성물 1.6 g을 산출한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.50 (d.d., 1H); 7.24 - 7.00 (s.c, 2H); 4.70 (m, 1H); 4.04 (t, 1H); 3.82 - 3.42 (s.c.,3H); 2.86 (s.a, 8H).
참조 실시예 No.19 :
5-(R)-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-옥사졸리딘-2-온
에탄올 100 ml중의 4-[4-(5-(R)-아지도메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (US 제5547950호에 따라 수득됨) 5 g(0.011 mol)에 p-톨루엔설폰산 2.4 g(0.013 mol)을 첨가한다.
이를 가열하여서 16시간동안 환류시킨다. 일단 상기 반응이 종결되면 무수물로 농축하고 잔류물은 상부에 알루미나 25 g을 함유한 실리카 겔 (100 g) 칼럼을 통해서 통과한다.
디클로로메탄/에탄올/알루미늄 하이드록시드 (80/20/1 %)로 용출하여 표제 생성물 3.5 g을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.42 (dd, 1H); 7.10 (dd, 1H); 6.94 (t, 1H); 4.84 - 4.76 (m, 1H); 4.05 (t, 1H); 3.83 - 3.50 (s.c, 3H); 3.03 (s, 3H).
참조 실시예 No.20 :
4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
에틸 아세테이트 1000 ml중의 참조 실시예 No.14의 생성물 40 g(0.0668 mol)에 10 % Pd/C 페이스트를 첨가하고 대기압 및 실온에서 수소 대기하에 놓아둔다. 아지드 그룹의 환원이 종결된 경우(박층 그로마토그래피), 이를 0 ℃로 냉각하고 피리딘 8.4 ml(0.103 mol) 및 아세트 무수물 13.4 ml(0.103 mol)을 첨가한다.
0 ℃에서 30분동안 교반한 후 16시간동안 실온에서 교반한다. 이를 데칼리트를 통해서 여과하고 여과액을 무수물로 농축한된다.
잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다. 디클로로메탄/에탄올 95/5로 용출하여 표제 생성물 27 g(97 %)을 수득한다.
1H-RMN (DMSO, 200 MHz, δ(ppm)): 8.30 (t, 1H, NH); 7.41 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 4.80 - 4.60 (m, 1H); 4.10 (t, 1H); 3.72 (t, 1H); 3.55 - 3.38 (s.c., 6H); 3.15 - 3.03 (s.c., 4H); 1.83 (s, 3H); 1.42 (s, 9H).
상기 기술된 과정을 따르고 참조 실시예 No.15 및 No. 16의 생성물을 사용하여서, 하기의 생성물을 수득한다 :
참조 실시예 No.21.
3-(R, S)-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸-에스테르
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.41 (dd, 1H); 7.10 - 7.00 (s.c., 2H); 6.61 (t, 1H, NH); 4.82 - 4.70 (m, 1H); 4.02 (t, 1H); 3.97 -3.40 (s.c., 6H); 3.40 - 3.18 (s.c., 2H); 2.75 (s, 3H); 2.10 - 1.80 (s.c., 2H); 1.42 (s. 9H).
참조 실시예 No.22.
3-(R, S)-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸-에스테르
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.35 (dd, 1H); 7.15 - 6.85 (m, 2H); 6.45 (m, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.01 (t, 1H); 3.90 - 3.00 (m, 8H); 2.76 및 2.23 (s, 3H); 2.03 (s, 3H); 1.46 및 1.39 (s, 9H); 2.00 - 1.10 (m, 6H).
참조 실시예 No.23
4-[4-(5-(S)-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-피페라진-1-카르복실 3급-부틸-에스테르
에탄올 300 ml중의 4-[4-(5-(R)-아지도메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (US 제5547950호에 따라서 수득됨) 30 g(0.071 mol)에 10 % Pd/C 페이스트를 첨가하고 대기압 및 실온에서 수소 대기하에 놓아둔다. 상기 반응이 종결된 경우 (디클로로메탄-에탄올 95/5로서 용출된 박층 크로마토그래피), 데칼리트를 통해서 여과하고 데칼리트를 에탄올 50 ml로 세척한다.
여과액을 무수물로 농축하고 잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다.
디클로로메탄/에탄올/암모늄 하이드록시드 90/10/1 %로 용출하여 표제 생성물 14 g(50 %)를 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.47 (dd, 1H); 7.13 (dd, 1H); 6.94 (t, 1H); 4.75 - 4.60 (m, 1H); 4.01 (t, 1H); 3.82 (dd, 1H); 3.62 - 3.51 (s.c.,4H); 3.20 - 2.90 (s.c., 6H); 1.50 (s, 9H); 1.40 (s.a., 2H, NH2).
참조 실시예 No.24
4-{2-플루오로-4-[5-(R)-(1-(R, S)-하이드록시-프로프-2-이닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
-10 ℃로 냉각된 무수 테트라하이드로퓨란 30 ml중의 3급-부탄올 2.4 g(32.2 mmol)에 n-불리(헥산중 2.5 M) 9.2 ml(23 mmol)를 첨가한다.
상기를 30분동안 교반하고 0 ℃에 이르도록 한다. 이후에 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르(US 제5547950호에 따라 수득됨) 4.49 g(10 mmol)을 첨가하고, 무수 디메틸포름아미드 10 ml중에 용해한다.
0 ℃에서 10분동안 교반 후, DMF 5 ml중에 2,3-하이드록시-펜트-4-이닐 p-톨루엔설폰네이트 (EP 제1029854 A1호에 따라서 수득됨) 3.4 g(12.5 mmol)을 이후에 적가한다.
상기물을 실온에 도달하도록 하고 16시간동안 교반한다. 이를 중탄산 나트륨 포화 용액 200 ml로 부가하고 에틸 아세테이트 3 x 150 ml로 추출한다. 유기 추출물을 물 150 ml로 세척한다. 유기상을 건조하고 농축하며 잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다.
에틸 아세테이트/헵탄 1/1로 용출하여 표제 생성물 2.6 g(62 %)를 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.45 (dd, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.95 (t, 1H); 4.75 (m, 2H); 4.30 - 2.90 (m, 3H); 3.60 (m, 4H); 3.00 (m, 4H); 2.53 (d, 1H); 1.48 (s, 9H).
참조 실시예 18 및 19에서 기술된 방법을 따르고 참조 실시예 17 및 20 내지 24에서 수득된 화합물 각각을 사용하여서, 하기의 생성물이 수득된다 :
참조 실시예 No.25
2,2,2-트리클로로-에틸의 [3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이속사졸-3-일-카르바메이트
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 8.34 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.10 (dd, 1H); 6.95 (m, 2H); 5.15 (m, 1H); 4.95 (m, 2H); 4.52 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.12 (t, 1H); 3.80 (dd, 1H); 3.12 (m, 8H).
참조 실시예 No.26
N-[2-옥소-3-(4-피페라진-1-일-페닐)-옥사졸리딘-5-(S)-일메틸]아세타미드
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.30 (t, 1H, NH), 7.41 (dd, 2H); 7.00 (dd, 2H); 4.80 - 4.60 (m, 1H); 4.06 (t, 1H); 3.71 (dd, 1H); 3.42 (t, 2H); 3.30 - 3.10 (s.c., 8H); 1.82 (s, 3H).
참조 실시예 No.27
N-{3(R, S)-[3-플루오로-4-(메틸-피롤리딘-3-일-아미노)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-(S)-일메틸}-아세타미드
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.39 (dd, 1H); 7.10 - 6.97 (s.c., 2H); 6.49 (t, 1H, NH); 4.83 - 4.70 (m, 1H); 4.02 (t, 1H); 3.90 - 3.60 (s.c.,4H); 3.13 - 2.80 (s.c., 4H); 2.72 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.00 - 1.65 (s.c., 2H).
참조 실시예 No.28
N-{3(R, S)-[4-(아제판-3-일-메틸-아미노)-3-플루오로-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-(S)-일메틸}-아세타미드
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 7.35 (dd, 1H); 7.05 (m, 1H); 6.90 (t, 1H); 6.75 (t, 1H, NH); 4.75 (m, 1H); 4.00 (t, 1H); 3.90 - 3.30 (m ,4H); 3.20 - 2.60 (m, 4H); 2.72 (s, 3H); 2.30 (s.a., 1H); 2.02 (s. 3H); 1.90 - 1.00 (m, 6H).
참조 실시예 No.29
5-(S)-아미노메틸-3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-옥사졸리딘-2-온의p-톨루엔설페이트
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 7.56 (dd, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.22 - 7.06 (s.c., 4H); 4.90 - 4.74 (m, 1H); 4.14 (t, 1H); 3.84 - 3.76 (m, 1H); 3.25 - 3.05 (s.c., 10 H); 2.26 (s, 3H).
참조 실시예 No.30
3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-5-(R)-(1-(R, S)-하이드록시-프로프-2-이닐)-옥사졸리딘-2-온
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 7.50 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.03 (m, 1H); 6.15 (s.a., 1H); 4.70 (m, 1H); 4.52 (m, 1H); 4.10 (t, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.23 (s.a., 1H).
참조 실시예 No.31
7-(4-{-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 디아세톡시 붕소 킬레이트
아세토니트릴 30 ml중의 N-[3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-(S)-일메틸]-아세타미드 (US 제5547950호에 따라 수득됨) 1 g(3 mmol)에 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 디아세톡시 붕소 킬레이트 (WO 제8807998호에 따라서 수득됨) 1.22 g 및 트리에틸아민 0.43 ml(3 mmol)를 첨가한다.
상기 반응물을 가열하여서 16시간동안 환류시킨다. 이를 무수물로 농축하고 잔류물은 실리카 겔상에서 농축한다.
디클로로메탄/에탄올 90/10로 용출하여 표제 생성물 0.8 g을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 9.04 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.56 - 7.44 (s.c., 2H); 7.08 (dd, 1H); 6.97 (t, 1H); 6.38 (t, 1H, NH); 4.82 - 4.68 (m, 1H); 4.01 (t, 1H); 3.90 - 3.56 (s.c., 8H); 3.30 - 3.20 (s.a., 4H); 2.04(s, 6H); 2.02 (s, 3H); 1.90 - 1.20 (s.c., 2H).
참조 실시예 No.32
7-[3-(R, S)-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸아미노)-아제판-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 디아세톡시 붕소 킬레이트
이전 실시예의 방법을 따르고 참조 실시예 No.28에서 수득된 생성물을 사용하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.94 (s, 1H); 8.30 (t, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.60 - 7.40 (m ,2H); 7.30 - 7.10 (m, 2H); 4.75 (m, 1H); 4.30 - 3.40 (m, 10H); 2.80 (s, 3H); 2.10 - 1.05 (m, 10H); 1.93 (s, 6H); 1.88 (s, 3H).
참조 실시예 No.33
7-{4-[4-(5-(S)-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 디아세톡시 붕소 킬레이트
참조 실시예 No.31에서 기술된 방법을 따르고 참조 실시예 No.29에서 수득된 생성물을 사용하며 트리에틸아민의 1당량 대신에 2 당량을 사용하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 9.03 (s, 1H); 8.04 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.24 (dd, 1H); 7.17 (t, 1H); 4.70 - 4.56 (m, 1H); 4.14 (s.a., 1H); 4.08 (t, 1H); 3.84 (dd, 1H); 3.64 (s.a., 4H); 3.23 (s.a., 4H); 2.90 - 2.70 (s.c., 2H); 2.20 (s.a., 2H, NH2); 1.90 (s, 6H); 1.50 - 1.20 (s.c., 4H).
참조 실시예 No.34
7-(4-{5-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 붕소 디플루오라이드 킬레이트
참조 실시예 No.31에서 기술된 것과 유사한 방법을 따르고 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 붕소 디플루오라이드 킬레이트 (WO 제8807998호에 따라서 수득됨)를 사용하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 9.44 (s, 1H); 8.27 (t, 1H, NH); 8.09 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.30 -7.06 (s.c., 2H); 5.00 - 4.60 (s.c., 3H); 4.10 (t, 1H); 3.80 - 2.95 (s.c., 11H); 1.85 (s, 3H); 1.55 (t, 3H).
참조 실시예 No.35
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 붕소 디플루오라이드 킬레이트
참조 실시예 No.31에서 기술된 것과 유사한 방법을 따르고 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 붕소 디플루오라이드 킬레이트 (JP 제59122470호에 따라서 수득됨)를 사용하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 9.42 (s, 1H); 8.30 (t, 1H, NH); 8.17 (d, 1H); 7.60 - 7.40 (s.c., 2H); 7.25 - 7.05 (s.c., 2H); 4.90 (c, 2H); 4.80 - 4.60 (m, 1H); 4.14 (t, 1H); 3.80 - 2.90 (s.c., 11H); 1.84 (s, 3H); 1.52 (t, 3H).
참조 실시예 No.36
9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3-아자-페날렌-5-카르복실산 붕소 디플루오라이드 킬레이트
8,9-디플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5카르복실산 붕소 디플루오라이드 킬레이트 (JP 제58029789호를 따라 수득됨)를 사용하고 참조 실시예 No.31에서 기술된 것과 유사한 방법을 따라서, 표제 생성물을수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 9.44(s, 1H); 8.30 (t, 1H, NH); 7.84 (d, 1H); 7.43 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 5.30 - 5.10 (m, 1H); 4.80 - 4.30 (s.c., 3H); 4.10 (t, 1H); 3.80 - 3.15 (s.c., 11H); 1.84 (s, 3H); 1.58 (d, 3H).
참조 실시예 No.37
9-[3-({4-([5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로페닐}-메틸-아미노)-피롤리돈-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 붕소 디플루오라이드 킬레이트
이전 실시예에 유사한 방법으로 참조 실시예 No.27에서 수득된 화합물을 사용하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 9.36 (s, 1H); 8.25 (t, 1H, NH); 7.74 (d, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.30 - 7.10 (s.c., 2H); 5.20 - 3.00 (s.c., 13H); 2.78 (s, 3H); 1.82 (s, 3H); 2.20 - 1.80 (s.c., 2H); 1.50 (d, 3H).
참조 실시예 No.38
4-{4-[4(5-(S)-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
방법 1:
아세토니트릴 300 ml 및 물 300 ml중에 참조 실시예 No.33에서 수득된 생성물 13.3 g(0.02 mol)에 1N 수산화 나트륨 96 ml (0.096 mol)을 첨가한다.
이를 2시간동안 실온에서 교반한다. 아세토니트릴은 회전증발기에서 농축하고 수득한 수용액에 1 N 염산 96 ml를 첨가한다.
형성된 침전물을 여과하여 2.8 g을 수득한다. 상기 여과액을 디클로로메탄/에탄올 90/10의 4 x 200 ml로 추출한다. 상기 추출물을 건조하고 농축하여서, 표제 생성물 6.8 g을 추가로 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.70 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.26 - 7.10 (s.c., 2H); 4.80 - 4.60 (m, 1H); 4.08 (t, 1H); 3.96 - 3.80 (s.c., 2H); 3.50 (s.a., 4H + NH2); 3.23 (s.a., 4H); 3.00 - 2.80 (s.c., 2H); 1.42 - 1.15 (s.c., 4H).
방법 2 :
에탄올 10 ml에 용해된, 참조 실시예 No.5의 방법 1에 의해서 수득된 생성물 40 mg에, 10 % Pd/C 페이스트 0.10 mg을 첨가하여서, 대기압 및 실온에서 수소 대기하에 놓아둔다. 상기 반응이 종결된 경우, 데칼리트를 통해서 여과하고, 애탄올 2 x 10 ml로 세척한다.
여과액을 무수물로 농축하여서 방법 1에 의해서 수득되는 것과 동일한 생성물 20 mg을 수득한다.
화학식 Ⅰ의 화합물
실시예 1 :
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
물 20 ml 및 아세토니트릴 20 ml중의 참조 실시예 No.31의 생성물 0.8 g(1.13 mol)에 1N 수산화 나트륨 5.6 ml을 첨가하고, 실온에서 1시간동안 교반한다.
아세토니트릴을 농축하고 수상을 1N 염산 5.6 ml로 산성화한다.
이를 디클로로메탄/에탄올 9/1의 3 x 50 ml로 추출한다.
유기상을 건조하고 농축한다. 잔류물을 2-프로판올로 10분동안 교반하고 침전된 고체를 여과한다. 따라서 표제 생성물 290 mg을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.72 (s, 1H); 8.33 (t, 1H, NH); 7.99 (d, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.30 - 7.10 (s.c., 2H); 4.84 - 4.64 (m, 1H); 4.16 (t, 1H); 3.90 - 2.90 (s.c., 12H); 1.90 (s, 3H); 1.44 - 1.16 (s.c., 4H).
실시예 2 :
7-[3-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-아제판-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
이는 실시예 1의 방법을 따르고 참조 실시예 No.32에서 수득된 생성물을 사용함으로써 수득된다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.59 (s, 1H); 8.30 (t, 1H, NH); 7.80 (d, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.25 - 7.05 (s.c., 2H); 4.75 (m, 1H); 4.20 - 3.20 (m, 10H); 2.76 (s, 3H); 2.20 - 1.00 (m, 10H); 1.86 (s, 3H).
실시예 3 :
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
에탄올 100 ml 및 물 2.5 ml중의 참조 실시예 No.34에서 수득된 생성물 1.9 g(3 mmol)에 트리에틸아민 10 ml을 첨가하고, 이를 가열하여서 16시간동안 환류한다.
침전된 염을 여과한다. 여과액을 무수물로 농축하고 잔류물을 물 50 ml로 처리하고 pH를 1 N 염산의 첨가에 의해서 5로 적정한다.
이는 디클로로메탄/에탄올 9/1의 3 x 75 ml로 추출한다. 유기상을 건조하고 농축한다. 따라서 흰색 고체 1.2 g을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.94 (s, 1H); 8.30 (t, 1H, NH);7.87 (d, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.25 - 7.02 (s.c., 2H); 4.80 - 4.30 (s.c., 3H); 4.10 (t, 1H); 3.80 - 3.20 (s.c., 7H); 3.10 (s.a., 4H); 1.82 (s, 3H); 1.42 (t, 3H).
실시예 4 :
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
이전 실시예의 방법을 따르고 참조 실시예 No.35에서 수득된 생성물을 사용하여서 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.99 (s, 1H); 8.30 (t, 1H, NH); 7.96 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.20 - 7.05 (s.c., 3H); 5.00 - 4.56 (s.c., 3H); 4.14 (t, 1H); 3.90 - 3.10 (s.c., 11H); 1.82 (s, 3H); 1.60 - 1.35 (s.a., 3H).
실시예 5 :
9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산
실시예 3에서 기술된 방법을 따르고 참조 실시예 No.36에서 수득된 생성물을 사용하여서 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 9.00 (s, 1H); 8.26 (t, 1H, NH); 7.62 (d, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 5.05 - 4.90 (m, 1H); 4.80 -4.75 (s.c., 2H); 4.41 (d, 1H); 4.10 (t, 1H); 3.80 - 3.00 (s.c., 1H); 1.84 (s, 3H); 1.46 (d, 3H).
실시예 6 :
9-[3-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산
실시예 No.3의 방법을 따르고 참조 실시예 No.37의 생성물을 사용하여서 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.92 (s, 1H); 8.30 (t, 1H, NH); 7.60 - 7.40 (s.c., 2H); 7.30 - 7.10 (s.c., 2H); 4.95 - 4.80 (m, 1H); 4.80 - 4.45 (s.c., 3H); 4.40 - 4.20 (s.c., 1H); 4.10 (t, 1H); 4.02 - 3.20 (s.c., 7H); 2.70 (s, 3H); 2.20 - 1.90 (s.c.,2H); 1.84 (s, 3H); 1.45 (s.a., 3H).
실시예 7 :
9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산
N-메틸-피롤리딘-2-온 50 ml중의 8,9-디플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 붕소 디플루오라이드 킬레이트 1.6 g(5 mmol) 및 N-[3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-(S)-일메틸]-아세타미드 (US 제5547950호에 따라서 수득됨) 1.7 g(5 mmol)에 트리에틸아민 0.7 ml (5 mmol)을 첨가하고 110 ℃에서 16시간동안 가열한다.
용매를 진공하에서 증류하고 잔류물을 디클로로메탄/에탄올과 같이 30분동안교반하고, 고체의 침전물은 여과하고 순수 생성물 1.2 g(40 %)을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 9.00 (s, 1H); 8.25 (t, 1H, NH); 7.62 (d, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.30 - 7.10 (s.c.,2H); 4.99 (m, 1H); 4.80 - 4.60 (m, 1H); 4.62 (d, 1H); 4.40 (d, 1H); 4.10 (t, 1H); 3.80 - 3.60 (m, 1H); 3.60 - 2.80 (s.c., 10H); 1.84 (s, 3H); 1.50 (d, 3H).
실시예 8 :
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
피리딘 100 ml중의 참조 실시예 No.38의 생성물 6 g(0.011 mol)에 아세트무수물 2.8 ml(0.022 mol)을 첨가한다. 이를 50 ℃에서 2시간동안 가열한다. 피리딘을 무수물로 농축하고 잔류물에 물 200 ml을 첨가하고 5분동안 교반한다. 침전된 고체를 여과하고 디클로로메탄에 용해하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다. 디클로로메탄-에탄올 90/10로 용출하여 실시예 1에서 수득된 것과 동일한 순수 생성물 4 g(63 %)를 수득한다.
실시예 9 :
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{5-(S)-[(3-메틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3- 카르복실산
피리딘 10 ml중의 참조 실시예 No.38의 생성물 0.81 g(1.5 mmol)에 메틸이소티오시아네이트 0.22 g(3 mmol)을 첨가한다. 이를 60 ℃에서 10분동안 가열한다. 상기를 무수물로 농축하고 잔류물을 물 30 ml와 함께 20분동안 교반한다. 침전된 고체를 여과하고 순수 생성물 0.5 g을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.70 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.82 (t, 1H, NH); 7.80 - 7.50 (s.a., 1H, NH); 7.64 (d, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.30 - 7.10 (s.c., 2H); 4.95 - 4.80 (m, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.00 - 3.70 (s.a., 4H); 3.60 - 3.40 (s.a., 4H); 3.30 - 3.10 (s.a., 4H); 2.82 (s.a., 3H); 1.44 - 1.16 (s.c., 4H).
실시예 10 :
1-사이클로프로필-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-에틸-우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
이전 실시예와 유사한 방식으로 에틸이소시아네이트에 의해서 메틸이소티오시아네이트를 대체하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.70 (s, 1H); 7.96 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.30 - 7.10 (s.c., 1H); 6.22 (t, 1H, NH); 5.99 (t, 1H, NH); 4.80 - 4.64 (s.c., 1H); 4.10 (t, 1H); 3.90 - 3.78 (m, 1H); 3.72 (dd, 1H); 3.60 - 3.20 (s.c., 10H); 3.10 - 2.90 (s.c., 2H); 1.44 - 1.10 (s.c., 4H); 0.98 (t, 3H).
실시예 11 :
1-사이클로프로필-7-(4-{4-[5-(S)-(에톡시카르보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
테트라하이드로퓨란 20 ml중의 참조 실시예 No.38의 생성물 0.81 g에 중탄산 나트륨 0.25 g 및 에틸 클로로포름메이트 0.3 g을 첨가한다.
이를 가열하여서 16시간동안 환류시킨다. 무수물로 농축하고 잔류물을 물 30 ml로 처리하여 디클로로메탄-에탄올 90/10의 3 x 50 ml로 추출한다. 유기상을 건조하여서 20 ml의 용적으로 농축한다. 침전된 고체를 여과하고 순수 생성물 0.3 g을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.70 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.50 (t, 1H, NH); 7.30 -7.10 (s.c., 2H); 4.80 - 4.64 (m, 1H); 4.14 (t, 1H); 4.02 (c, 2H); 3.96 - 3.70 (s.c., 2H); 3.60 - 3.10 (s.c., 10H); 1.42 - 1.10 (s.c., 4H); 1.17 (t, 3H).
실시예 12 :
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-{4-[2-플루오로-4-(5-(S)-{[3-(4-플루오로-페닐)-아크릴로일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피페라진-1-일}-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
무수 디클로로메탄 20 ml중의 참조 실시예 No.38의 생성물 0.6 g(1.1 mmol)에 트리에틸아민 0.17 ml(1.22 mmol) 및 4-플루오로신나모일 클로라이드 0.3 g(1.33 mmol)을 첨가한다.
상기 반응물을 실온에서 16시간동안 유지한 후, 무수물로 농축하고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다.
디클로로메탄-에탄올 95/5로 용출하여 순수 생성물 0.3 g을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.70 (s, 1H); 8.58 (t, 1H,NH); 7.96 (d, 1H); 7.70 - 7.58 (s.c., 4H); 7.44 (d, 1H); 7.30 - 7.10 (s.c., 4H); 6.64 (d, 1H); 4.90 - 4.76 (m, 1H); 4.16 (t, 1H); 3.92 - 3.70 (s.c., 2H); 3.64 - 3.10 (s.c., 10H); 1.42 - 1.10 (s.c., 4H).
실시예 13:
1-사이클로프로필-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-에틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
실시예 No.9에서 기술된 방법을 따르고 에틸이소티오시아네이트에 의해서 메틸이소티오시아네이트를 대체하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 15.06 (s.a., 1H); 8.70 (s, 1H); 7.98 - 7.50 (m, 4H); 7.30 - 7.10 (s.c., 2H); 4.95 - 4.80 (m, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.00 - 3.70 (s.a., 4H); 3.60 - 3.10 (m., 10H); 1.44 - 1.16 (s.c., 4H); 1.02 (t., 3H).
실시예 14
1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-5-[5-(R)-(1-(R, S)-하이드록시-프로프-2-이닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
피리딘 10 ml중의 참조 실시예 No.30의 생성물 0.32 g(1 mmol)에 7-크로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (ACROS) 0.42 g(1 mmol) 및 트리에틸아민 0.28 ml를 첨가한다. 상기 반응물을 실온에서 48시간동안 유지한다. 이를 무수물로 농축하고 잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다.
디클로로메탄/에탄올/알루미늄 하이드록시드 95/5/1 %로 용출하여 표제 생성물 0.436 g(66 %)를 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 8.42 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.10 (m, 3H); 6.90 (t, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.38 (c, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.70 (m, 4H); 3.04 (m, 4H); 2.50 (m, 1H); 1.40 (t, 3H).
실시예 15
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
이전 실시예의 방법을 따르고N-[3-(3-플루오로-피페라진-1-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-(S)-일메틸]-아세타미드 (US 제5547950호를 따라서 수득됨)을 사용하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 8.41 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.16 - 6.80 (s.c., 5H); 6.41 (t, 1H, NH); 4.84 - 4.70 (m, 1H); 4.39 (c, 2H); 4.02 (t, 1H); 4.80 - 4.60 (s.c., 7H); 3.10 - 2.95 (s.a., 4H); 2.02 (s, 3H); 1.40 (t, 3H).
실시예 16
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 14에 기술된 방법을 따르고 N-[3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-(S)-일메틸]-아세타미드 (US 제5547950에 따라서 수득됨) 및 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8] 나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (EP 제0187376 B1호)를 사용하여, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 8.52 (s, 1H); 8.11 (d, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.08 (m, 1H); 6.94 (t, 1H); 6.74 (t, 1H, NH); 4.79 (m, 1H); 4.37 (c, 2H); 4.01 (m, 5H); 3.76 (m, 1H); 3.66 (m, 2H); 3.53 (m, 1H); 3.20 (m, 4H); 2.04 (s, 3H); 1.40 (t, 3H); 1.23 (m, 2H); 1.05 (m, 2H).
실시예 17
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-=옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
이전 실시예와 유사한 방법을 따르고 6,7,8-트리플루오로-1-(2-플루오로-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르에 의해서 나프티리딘의 유도체를 대체하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.59 (s, 1H); 8.30 (t, 1H, NH); 7.79 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.30 -7.00 (s.c., 2H); 5.05 - 4.60 (s.c., 5H); 4.21 (c, 2H); 4.15 (t, 1H); 3.80 - 3.00 (s.c., 11H); 1.82 (s, 3H); 1.27 (t, 3H).
실시예 18
1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-[5-(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르.
실시예 14의 방법을 따르고 참조 실시예 No.25의 생성물에 의해서 참조 실시예 No.30의 생성물을 대체하여서, 1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-{4-[2-플루오로-4-(5-(R)-[이속사졸-3-일-(2,2,2-트리클로로-에톡시카르보닐)-아미노]-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피페라진-1-일}-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 테트라하이드로퓨란의 10 ml에 용해된, 상기 물질의 500 mg에 물 5 ml, 결정 아세트산 5 ml 및 분말 아연 700 mg을 첨가한다. 실온에서 3시간동안 교반한 후, 데칼리트를 통해서 여과하고 여과액을 농축하며 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다. 디클로로메탄/에탄올/암모늄 하이드록시드 98/2/0.2 %로 용출하여 표제 생성물 247 mg을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 8.41 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.07 (d,1H); 7.45 (m, 2H); 7.05 (m, 3H); 6.85 (t, 1H); 5.85 (s, 1H); 4.95 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 4.38 (c, 2H); 4.05 (t, 1H); 3.80 (m, 2H); 3.68 (m, 4H); 3.03 (m, 4H); 1.39 (t, 3H).
실시예 19
1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-[5-(R)-(1-하이드록시-프로프-2-이닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8] 나프티리딘-3-카르복실산
에탄올 5 ml 및 물 5 ml중의 실시에 14의 생성물 0.436 g(0.6 mmol)에 1N 나트륨 하이드록사이드 1.32 ml를 첨가한다. 이를 3시간동안 50 ℃에서 가열한다. 1N HCl 1.32 ml를 첨가하고 무수물로 농축한다. 잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다. 디클로로메탄/에탄올/아세트산 95/5/0.5 %로 용출하여 표제 생성물 0.287 g(75 %)을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 8.68 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 7.60 - 7.27 (m, 2H); 7.20 -7.00 (m, 3H); 6.90 (t, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.30 - 4.00 (m, 2H); 3.80 (m, 4H); 3.28 (dd, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.50 (d, 1H).
실시예 20
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8] 나프티리딘-3-카르복실산
이전 실시예에 기술된 방법을 따르고 실시예 No.15에서 기술된 생성물을 사용하여서 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.90 (s, 1H); 8.27 (t, 1H); 8.22 (d, 1H); 7.95 - 7.80 (m, 1H); 7.80 - 7.60 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.45 - 7.30 (m, 1H); 7.25 - 7.00 (s.c., 2H); 4.80 - 4.62 (m, 1H); 4.12 (t, 1H); 3.80 - 2.95 (s.c., 11H); 1.84 (s, 3H).
실시예 21
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
실시예 No.16의 생성물로부터 이전에 기술된 방법을 따라서 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.74 (s, 1H); 8.12 (m, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 6.95 (t, 1H); 4.79 (m, 1H); 4.10 (m, 4H); 4.05 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.58 (m, 2H); 3.24 (m, 4H); 2.00 (s, 3H); 1.30 (m, 2H); 1.15 (m, 2H).
실시예 22
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
실시예 No.17의 생성물로부터 실시예 No.19에서 기술된 방법을 따라서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.84 (s, 1H); 8.26 (t, 1H, NH); 7.92 (d, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.35 - 7.05 (s.c., 2H); 5.16 - 4.64 (s.c., 5H); 4.12 (t, 1H); 3.80 - 3.00 (s.c., 11H); 1.82 (s, 3H).
실시예 23
1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-[5-(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산
실시예 No.18의 생성물로부터 실시예 No.19에서 기술된 방법을 따라서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, δ(ppm)): 8.69 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.10 (m, 3H); 6.90 (t, 1H); 5.90 (s, 1H); 4.95 (m, 1H);4.50 (m, 1H); 4.06 (t, 1H); 4.00 - 3.50 (m, 6H); 3.05 (m, 4H).
실시예 24
1-에틸-6,8-디플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{5-[(3-메틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-2-카르복실산
N-메틸-2-피롤리돈 40 ml중의 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 2 g(6.7 mmol)에 참조 실시예 No.33의 생성물 3.1 g(6.7 mmol) 및 트리에틸아민 1.85 ml를 첨가한다. 상기 반응물을 100 ℃에서 48시간동안 가열한다.
용매를 진공하에서 증류하고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다. 디클로로메탄/에탄올 90/10으로 용출하여 7-{4-[4-(5-(S)-아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-피페라진-1-일}-1-에틸-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 상기 생성물로부터 실시예 No.19에서 기술된 방법에 의해서, 표제 생성물을 수득한다.
IR : 3380 ㎝-1, 1750 ㎝-1, 1620 ㎝-1, 1510 ㎝-1
실시예 25
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{2-옥소-5-(S)-[(3-프로필-티오우레이도)-메틸]-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
실시예 No.9에서 기술된 방법을 따라서, 프로필이소티오시아네이트에 의해서 메틸이소티오시아네이트를 대체하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.70 (s, 1H); 7.92 (d., 1H), 7.90 - 7.70 (m, 2H, NH); 7.70 - 7.50 (m., 2H); 7.30- 7.10 (m., 2H); 4.95 - 4.80 (m, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.00 - 3.70 (s.a., 4H); 3.60 - 3.10 (m., 10H); 1.60 - 1.16 (s.c., 6H); 0.84 (t., 3H).
실시예 26
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-{2-플루오로-4-[5-(S)-(메탄설포닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
실시예 No.9에서 기술된 방법을 따르고 메탄설포닐클로라이드에 의해서 메틸이소티오시아네이트를 대체하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 15.00 (s.a., 1H); 8.70 (s, 1H); 7.96 (d., 1H); 7.76 - 7.42 (m, 3H); 7.30 - 7.10 (m., 2H); 4.90 - 4.76 (m, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.00 - 3.20 (m., 12H); 2.98 (s, 3H); 1.44 - 1.16 (m., 4H).
실시예 27
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6,8-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르
실시예 No.14에서 기술된 방법을 따르고, 참조 실시예 No.26의 생성물 및 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 (GB 제2057440호에서 기술된, 상응하는 산의 에스테르화에 의해서 수득됨)을 사용하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.62 (s, 1H); 8.30 (t, 1H, NH); 7.80 (d., 1H); 7.42 (d, 2H); 7.04 (d., 2H); 4.84 - 4.64 (m, 1H); 4.60 - 4.40 (s.a., 2H); 4.26 (c, 2H); 4.16 (t, 1H); 3.78 (t, 1H); 3.60 - 3.20 (m., 10H), 1.90 (s, 3H); 1.44 (t, 3H); 1.30 (t., 3H).
실시예 28
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{2-옥소-5-(S)-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
실시예 No.9에서 기술된 방법을 따르고, 트리플루오로아세트 무수물에 의해서 메틸이소티오시아네이트를 대체하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 15.06 (s.a., 1H); 9.92 (s.a., 1H, NH); 8.70 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.70 - 7.50 (m, 2H); 7.30 - 7.10 (s.c., 2H); 4.95 - 4.80 (m, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.00 - 3.80 (s.a., 2H); 3.60 - 3.20 (m, 10H); 1.44 - 1.16 (m, 4H).
실시예 29
7-(4-{4-[5-(S)-(벤조일아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산
실시예 No.9에 기술된 방법을 따르고, 벤조일 클로라이드에 의해서 메틸이소티오시아네이트를 대체하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 15.20 (s.a., 1H); 8.90 (t, 1H, NH); 8.70 (s, 1H); 8.00 - 7.85 (m., 3H); 7.76 - 7.42 (m, 5H); 7.30 - 7.10 (m., 2H); 4.96 - 4.80 (m, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.00 - 3.20 (m., 12H); 1.44 - 1.16 (m., 4H).
실시예 30
7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르
0 ℃로 냉각된 메틴올 30 ml중의 실시예 1의 생성물 1 g(1.7 mmol)에 티오닐 클로라이드 0.37 ml(5.2 mmol)을 적가한다. 첨가가 종결된 경우 가열하여서 48시간동안 환류시킨다. 이를 무수물로 농축하고 잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그래피화한다. 디클로로메탄/메탄올/아세트산 90/10/1로 용출하여 염화수소로서 상기 생성물을 수득한다.
따라서 상기 생성물은 디클로로멘탄/메탄올 90/10에 용해되고 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 건조하고 농축하여서 유리 염기 형태로 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.50 (s, 1H); 8.25 (s.a., 1H, NH); 7.92 (d., 1H); 7.64 - 7.50 (m, 2H); 7.30 - 7.10 (m., 2H); 4.90 - 4.70 (m, 1H); 4.16 (t, 1H); 3.90 - 3.60 (m., 5H); 3.60 - 3.20 (m., 10H); 1.86 (s., 1H); 1.45 - 1.10 (m., 4H).
실시예 31
9-[3-(S)-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-8-플루오로-3-(S)-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산
실시예 3에서 기술된 방법을 따르고 N-{3-(S)-[3-플루오로-4-(메틸-피롤리딘-3-일-아미노)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-(S)-일메틸}-아세타미드 (참조 실시예 No.27의 입수에 대한 방법을 따르나, 3-(S)-아미노피롤리딘에 의해 3(R, S)-아미노피롤리딘을 대체함) 및 8,9-디플루오로-3-(S)-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 붕소 디플루오리드 킬레이트의 반응에 의해서 수득된 상응하는 킬레이트로 개시하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.92 (s, 1H); 8.24 (t, 1H, NH); 7.60 - 7.40 (m, 2H); 7.30 - 7.10 (m, 2H); 4.95 - 4.80 (m, 1H); 4.80 - 4.60 (m, 1H); 4.52 (d, 1H); 4.30 (d, 1H); 4.10 (t, 1H); 4.00 - 3.30 (m, 8H); 2.74 (s, 3H); 2.20 - 1.80 (m, 2H); 1.84 (s, 3H); 1.42 (d, 3H).
[α]25 D= - 34°(c0.5, CH2Cl2/MeOH 9/1)
실시예 32
9-[3-(S)-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-8-플루오로-3-(R)-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산
실시예 3에서 기술된 방법을 따르고 N-{3-(S)-[3-플루오로-4-(메틸-피롤리딘-3-일-아미노)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-(S)-일메틸}-아세타미드 (참조 실시예 No.27의 입수에 대한 방법을 따르나, 3-(S)-아미노피롤리딘에 의해 3(R, S)-아미노피롤리딘을 대체함) 및 8,9-디플루오로-3-(R)-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 붕소 디플루오리드 킬레이트 (문헌[참조 : Shohgo Atarashi et al.,Chem. Pharm. Bull.(1987),35(5), 1896 - 1902]에 따라서 수득됨)의 반응에 의해서 수득된 상응하는 킬레이트로 개시하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.90 (s, 1H); 8.24 (t, 1H, NH);7.60 - 7.40 (m, 2H); 7.36 - 7.10 (m, 2H); 4.95 - 4.80 (m, 1H); 4.80 - 4.60 (m, 1H); 4.54 (d, 1H); 4.24 (d, 1H); 4.10 (t, 1H), 4.00 - 3.30 (m, 8H); 2.74 (s, 3H); 2.20 - 1.80 (m, 2H); 1.84 (s, 3H); 1.42 (d, 3H).
[α]25 D= + 66.4°(c0.5, CH2Cl2/MeOH 9/1)
실시예 33
9-[3-(R)-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-8-플루오로-3-(S)-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산
실시예 3에서 기술된 방법을 따르고 N-{3-(R)-[3-플루오로-4-(메틸-피롤리딘-3-일-아미노)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-(S)-일메틸}-아세타미드 (참조 실시예 No.27의 입수에 대한 방법을 따르나, 3-(R)-아미노피롤리딘에 의해 3(R, S)-아미노피롤리딘을 대체함) 및 8,9-디플루오로-3-(S)-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 붕소 디플루오리드 킬레이트의 반응에 의해서 수득된 상응하는 킬레이트로 개시하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.92 (s, 1H); 8.24 (t, 1H, NH); 7.60 - 7.40 (m, 2H); 7.36 - 7.10 (m, 2H); 4.95 - 4.80 (m, 1H); 4.80 - 4.60 (m, 1H); 4.56 (d, 1H); 4.26 (d, 1H); 4.10 (t, 1H), 4.02 - 3.30 (m, 8H); 2.76 (s, 3H); 2.20 - 1.80 (m, 2H); 1.82 (s, 3H); 1.40 (d, 3H).
[α]25 D= - 80.6°(c0.5, CH2Cl2/MeOH 9/1)
실시예 34
9-[3-(R)-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-8-플루오로-3-(R)-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산
실시예 3에서 기술된 방법을 따르고 N-{3-(R)-[3-플루오로-4-(메틸-피롤리딘-3-일-아미노)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-(S)-일메틸}-아세타미드 (참조 실시예 No.27의 입수에 대한 방법을 따르나, 3-(R)-아미노피롤리딘에 의해 3(R, S)-아미노피롤리딘을 대체함) 및 8,9-디플루오로-3-(R)-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 붕소 디플루오리드 킬레이트의 반응 (문헌[참조 : Shohgo Atarashi et al.,Chem. Pharm. Bull.(1987),35(5), 1896 - 1902]에 따라서 수득됨)에 의해서 수득된 상응하는 킬레이트로 개시하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 8.90 (s, 1H); 8.24 (t, 1H, NH); 7.60 - 7.40 (m, 2H); 7.36 - 7.10 (m, 2H); 4.95 - 4.80 (m, 1H); 4.80 - 4.60 (m, 1H); 4.54 (d, 1H); 4.30 (d, 1H); 4.10 (t, 1H); 4.00 - 3.30 (m, 8H); 2.72 (s, 3H); 2.20 - 1.80 (m, 2H); 1.84 (s, 3H); 1.42 (d, 3H).
[α]25 D= + 18°(c0.5, CH2Cl2/MeOH 9/1)
실시예 35
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-[5-(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8] 나프티리딘-3-카르복실산
실시예 14에서 기술된 방법을 따르고 참조 실시예 25의 N-보호되지 않은 화합물 및 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산의 반응에 의해서 수득된 상응하는 생성물로 개시하여서, 표제 생성물을 수득한다.
1H-RMN (DSMO-d6, 200 MHz, δ(ppm)): 13.2 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.10 (m, 2H); 6.55 (t, 1H); 5.98 (s, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.04 (m, 5H); 3.75 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.17 (m, 4H); 1.2 (m, 4H).
약리학적 결과의 실시예
약리학적 특성의 평가에 사용된 방법의 기술
세균 종의 다양한 균주에 대한 신규하게 합성된 화합물의 항균 활성은 임상 실험 기준에 대한 국립 위원회(Natioanl Committee for Clinical Laboratory Standards; NCCLS)의 규정에 따라서 배양 브로쓰에 미세희석 방법을 사용하여서 수행되었다[참고 : NCCLS. 1993 Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A3. NCCLS, Vilanova. PA., and NCCLS. 1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for anaerobic bacteria that grow aerobically. Approved standard M1-A3. NCCLS, Vilanova. PA].
사용된 접종원은 세균 증식의 대수기에서 밤새 배양물의 희석에 이은 5 x105UFC/ml였다.
mg/l로 표기된 MIC는 임의의 가시적 증식을 억제하는 항생물질의 최소 농도로 규정되었다.
리네졸리드(linezolid)는 비교 화합물로서 포함되었다.
화합물은 표 1에 기재된 하기 G (+) 및 G (-) 세균의 균주에 대해 시험되었다 :
A : 메티실린에 내성있는 에스. 아우레우스
B : 반코마이신에 내성있는 이. 패칼리스
C : 페니실린에 내성있는 에스. 뉴모니애
D : 에스. 아갈락티애
E : 에스. 에피더미디스
F : 에스. 피오게네스
G : 비. 프라길리스
H : 이. 콜라이
I : 에이치. 인플루엔재
J : 엠. 카타라알리스.

Claims (20)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물, 또는 임의의 기하 이성질체, 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 이성질체의 혼합물 또는 다형체.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    X는 CR6또는 N이고 ;
    R1은 알킬 C1- C4, 사이클로알킬 C3- C6, 알케닐 C2- C4, 2-하이드록시에틸, 2- 플루오로에틸, 또는 비치환되거나 한 개 또는 두 개의 불소 원자에 의해서 치환된 페닐이며 ;
    R2는 H, 알킬 C1- C4또는 페닐이고 ;
    R3은 H, 할로겐, 알킬 C1- C4, 또는 알콕시 C1- C4또는 아미노이며 ;
    R4는 H 또는 할로겐이고 ;
    R6은 H, 할로겐, 알킬 C1- C4, 또는 할로알콕시 C1- C4이거나,
    R1및 R6가 함께
    구조의 브릿지를 형성하며 ;
    R5는 H, 할로겐, OCH3, 알콕시 C1- C4, 알킬 C1- C4, 또는 할로알킬 C1- C4이고;
    A는 -CH2-NH-R7또는 -CHOH-C≡CH이며 ;
    R7은 이속사졸, -CO-R8, -CS-R8, -CS-OR8, -COOR8, -CONHR8, -CSNHR8, -SO2-R8또는
    이고 ;
    R8은 알킬 C1- C4, 할로알킬 C1- C4, 알케닐 C2- C4, 아릴, 알콕시 그룹 C1-C4에 의해 치환된 알킬 C1- C4, 카르복시알킬 C1- C4, 시아노, 또는 아미노이며 ;
    R9는 H, 알킬 C1- C4, 알케닐 C2- C4, OH, 알콕시 C1- C4,NR12R13, NO2, 할로겐, 또는 CO-R12이고;
    R12및 R13은 서로 독립적으로 H 또는 알킬 C1- C4이며 ;
    W는
    (여기서, R10및 R11은 서로 독립적으로 H, 또는 알킬 C1- C4이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 사이클로프로필, 에틸, 2-플루오로에틸, 페닐 또는 디플루오로페닐이거나, 또는 R1및 R6이 함께
    구조의 브릿지를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R6가 H, CH3, OCH3, OCHF2, F 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R6가 H 또는 F인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 F 또는 Cl이고 R3가 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, W가
    (여기서, R10및 R11은 제1항에서 정의된 것과 같다)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 옥사졸리디논 환의 C5는 A가 -CH2-NH-R7인 경우 (S) 배열을 갖고 A가 -CHOH-C≡CH인 경우 (R) 배열을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중 하나로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물 :
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    7-[3-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-아제판-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 ;
    9-[3-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 ;
    9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 ;
    1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{5-(S)-[(3-메틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    1-사이클로프로필-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-에틸-우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    1-사이클로프로필-7-(4-{4-[5-(S)-(에톡시카르보닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    1-사이클로프로필-6-플루오로-7-{4-[2-플루오로-4-(5-(S)-{[3-(4-플루오로-페닐)-아크릴로일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐]-피페라진-1-일}-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    1-사이클로프로필-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-에틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-5-[5-(R)-(1-(R,S)-하이드록시-프로프-2-이닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-[5-(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-[5-(R)-(1-하이드록시-프로프-2-이닐)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-플루오로-7-(4-{2-플루오로-4-[5-(S)-(이속사졸-3-일아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 ;
    1-에틸-6,8-디플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-(5-[(3-메틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{2-옥소-5-(S)-[(3-프로필-티오우레이도)-메틸]-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-{2-플루오로-4-[5-(S)-(메탄설포닐아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6,8-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{2-옥소-5-(S)-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(벤조일아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 메틸 에스테르 ;
    9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    9-[3-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 메틸 에스테르 ;
    9-[3-({4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 메틸 에스테르 ;
    9-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-8-플루오로-3-메틸-6-옥소-2,3-디하이드로-6H-1-옥사-3a-아자-페날렌-5-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{5-(S)-[(3-메틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
    1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{5-(S)-[(3-메틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
    7-(4-{4-[5-(S)-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로-에틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 ;
    1-에틸-6,8-디플루오로-7-[4-(2-플루오로-4-{5-(S)-[(3-메틸-티오우레이도)-메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로- 퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르.
  9. 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킴을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 방법.
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    상기식에서,
    A'은
    a) -CH2-NH-R7
    b) -CHOH-C≡CH 또는
    c)이고,
    Y는 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), 토실레이트 또는 메실레이트 그룹 등과 같은 이탈 그룹이며,
    R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 제1항에서 정의된 것과 같은 의미이고,
    GP는 아민의 보호 그룹이다.
  10. 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물 또는 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시킴을 포함하는 것을 특징으로 하는, A는 -CH2-NH-R7이고 R7은 이속사졸이 아닌 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 방법.
    화학식 Ⅴ
    화학식 Ⅵ
    R7-L
    화학식 Ⅶ
    R8-N=C=Z
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 제1항에서 정의된 것과 같은 의미이며,
    L은 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), 토실레이트 또는 메실레이트 그룹 등과 같은 양호한 이탈 그룹이고,
    Z는 산소 또는 황이며,
    R7및 R8은 제1항에서 정의한 의미이나 R7은 이속사졸이 아니다.
  11. 화학식 Ⅷ의 화합물을 이사옥사졸릴-3-아민(이 때, 아민 그룹은 아민의 보호 그룹으로 보호된다)과 반응시킴을 포함하는 것을 특징으로 하는, A는 -CH2-NH-R7이고 R7은 이속사졸인 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 방법.
    화학식 Ⅷ
    상기식에서,
    OL2는 치환되지 않거나, 바람직하게 토실레이트 또는 메실레이트 그룹으로 치환된, 아릴 또는 메틸 설폰산의 잔기와 같은 양호한 이탈 그룹이고,
    R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 제1항에서 정의된 것과 같은 의미이다.
  12. 화학식 Ⅸ의 붕소 킬레이트의 가수분해를 포함하는 것을 특징으로 하는, R2가 수소인 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 방법.
    화학식 Ⅸ
    상기식에서,
    Rx는 F 또는 CH3COO-이고,
    A, R1, R3, R4, R5, X 및 W는 제1항에서 정의된 것과 같은 의미이다.
  13. 화학식 Ⅳ의 화합물을 2,3-하이드록시-펜트-4-이닐 p-톨루엔설포네이트와 반응시킴을 포함하는 것을 특징으로 하는, A가 -CHOH-C≡CH인, 제1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 방법.
    화학식 Ⅳ
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 제1항에서 정의된 것과 같은 의미이다.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 수득된 반응 생성물이 임의로,
    a) 화학식 Ⅰ의 화합물의 화학식 Ⅰ의 또다른 화합물로의 전환 단계;
    b) 보호 그룹의 제거 단계;
    c) 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화합물의 제조 단계 중 하나 이상의 최종 단계를 수행하도록 함을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 화학식 Ⅴ의 화합물.
    화학식 Ⅴ
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 제1항에서 정의된 것과 같은 의미이다.
  16. 화학식 Ⅹ의 화합물.
    화학식 Ⅹ
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 제1항에서 정의된 것과 같은 의미이다.
  17. 화학식 ⅩⅠ의 화합물.
    화학식 ⅩⅠ
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, X 및 W는 제1항에서 정의된 것과 같은 의미이다.
  18. 약제로서 사용을 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 사람 또는 온혈 동물의 미생물 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  20. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 하나 이상의 부형제의 적절량과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
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