SK572004A3 - New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents - Google Patents
New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents Download PDFInfo
- Publication number
- SK572004A3 SK572004A3 SK57-2004A SK572004A SK572004A3 SK 572004 A3 SK572004 A3 SK 572004A3 SK 572004 A SK572004 A SK 572004A SK 572004 A3 SK572004 A3 SK 572004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- oxo
- methyl
- fluoro
- carboxylic acid
- piperazin
- Prior art date
Links
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 76
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 4- {4- [5- (S) - (acetylamino-methyl) -2-oxooxazolidin-3-yl] -2-fluorophenyl} -piperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- GCSBYWTVHSKTNC-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-5-one Chemical group O=C1CNCO1 GCSBYWTVHSKTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIWNTHRDHVPURU-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,8-difluoro-7-[4-[2-fluoro-4-[5-[(methylcarbamothioylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1N1CC(CNC(=S)NC)OC1=O IIWNTHRDHVPURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHGSOZQIOPLYLI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=N1 CHGSOZQIOPLYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- ZLHMOHCATOASEB-IBGZPJMESA-N 7-[4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3N=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)F)CC1 ZLHMOHCATOASEB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- UYCCIBVKAOYNFS-SFHVURJKSA-N 7-[4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O UYCCIBVKAOYNFS-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000047 product Substances 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical group CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)=CNC2=C1 DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IBRYRMDESZLQBO-NSHDSACASA-N (5r)-5-(azidomethyl)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound FC1=CC(N2C(O[C@@H](CN=[N+]=[N-])C2)=O)=CC=C1N1CCNCC1 IBRYRMDESZLQBO-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- LRZMJFRZMNWFKE-UHFFFAOYSA-N difluoroborane Chemical compound FBF LRZMJFRZMNWFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- DSRPYQXHWUDRBP-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 DSRPYQXHWUDRBP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical group NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- UQNAEVUSLBWNJP-INIZCTEOSA-N tert-butyl 4-[4-[(5r)-5-(azidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CN=[N+]=[N-])C2)=O)C=C1 UQNAEVUSLBWNJP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 3
- NGXSWUFDCSEIOO-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-amine Chemical compound N[C@@H]1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- NGXSWUFDCSEIOO-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-amine Chemical compound N[C@H]1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- NDCFBPDNHOZORS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NCC(C(=O)O)=CC2=C1 NDCFBPDNHOZORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=C1 HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical class CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHHWEUDPXJDZGT-SFHVURJKSA-N 7-[4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3N=2)C2CC2)F)CC1 OHHWEUDPXJDZGT-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- YASYJPVDDVXERW-IBGZPJMESA-N 7-[4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 YASYJPVDDVXERW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N Benzylformate Chemical compound O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- LWLLHOVWIFISMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1F LWLLHOVWIFISMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LLNVRFFYPBZZKQ-KGLIPLIRSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[methyl-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]amino]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(N2C(O[C@@H](CNC(C)=O)C2)=O)C=C(F)C=1N(C)[C@@H]1CCNC1 LLNVRFFYPBZZKQ-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 2
- LLNVRFFYPBZZKQ-KBPBESRZSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[methyl-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]amino]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(N2C(O[C@@H](CNC(C)=O)C2)=O)C=C(F)C=1N(C)[C@H]1CCNC1 LLNVRFFYPBZZKQ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IFPAFVVCTHGUDW-YSSOQSIOSA-N (5r)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-(1-hydroxyprop-2-ynyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](C(C#C)O)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 IFPAFVVCTHGUDW-YSSOQSIOSA-N 0.000 description 1
- DEPCOGNKPYZDHS-LLVKDONJSA-N (5r)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 DEPCOGNKPYZDHS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- HXMUHVDMNLEZDX-NSHDSACASA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CN)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 HXMUHVDMNLEZDX-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCFCWGKANCXJP-IBGZPJMESA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-7-[4-[2-fluoro-4-[(5s)-5-[(1,2-oxazol-3-ylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(N3CCN(CC3)C=3C(=CC(=CC=3)N3C(O[C@@H](CNC4=NOC=C4)C3)=O)F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F HMCFCWGKANCXJP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZILOTWJFFLIFMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 ZILOTWJFFLIFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGNYYECYCCAQJV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=C1 CGNYYECYCCAQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGAWNZKRXDTSQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[4-[2-fluoro-4-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCN(CC3)C=3C(=CC(NC(=O)OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 XXGAWNZKRXDTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYAXISDDIFGENO-GOSISDBHSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[4-[2-fluoro-4-[(5S)-5-(methanesulfonamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@H](CNS(=O)(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 IYAXISDDIFGENO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MBQPKSTZZBHCKP-QGZVFWFLSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[4-[2-fluoro-4-[(5r)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 MBQPKSTZZBHCKP-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- WWBABEDKMFLYPI-IBGZPJMESA-N 1-cyclopropyl-7-[4-[4-[(5s)-5-[(ethoxycarbonylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)OCC)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C=2C(=CC=3C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3C=2)C2CC2)F)CC1 WWBABEDKMFLYPI-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KKASGUHLXWAKEZ-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=S KKASGUHLXWAKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ULMNNJWATZVKCZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl n-(1,2-oxazol-3-yl)carbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)NC=1C=CON=1 ULMNNJWATZVKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NPILVNLCZWJDLC-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1N1CCNCC1 NPILVNLCZWJDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSYOQSBBWRFRO-KRWDZBQOSA-N 7-[4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazin-1-yl]-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1N1C[C@H](CNC(C)=O)OC1=O HMSYOQSBBWRFRO-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000421809 Brisaster fragilis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKDKPZIOGJAVPP-IBGZPJMESA-N CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C(=C21)F)N3CCN(CC3)C4=CC=C(C=C4)N5C[C@@H](OC5=O)CNC(=O)C)F)C(=O)O Chemical compound CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C(=C21)F)N3CCN(CC3)C4=CC=C(C=C4)N5C[C@@H](OC5=O)CNC(=O)C)F)C(=O)O QKDKPZIOGJAVPP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RAGKWLZNJONZNA-UHFFFAOYSA-N ClN1C=C(C(C2=CC(=CC=C12)F)=O)C(=O)O Chemical compound ClN1C=C(C(C2=CC(=CC=C12)F)=O)C(=O)O RAGKWLZNJONZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- QMGIOWTYWHZVEO-UHFFFAOYSA-N FOBOF Chemical compound FOBOF QMGIOWTYWHZVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYIGLWQQAMROOF-HHHXNRCGSA-N OSMI-1 Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)[C@@H](NS(=O)(=O)C1=CC2=C(NC(=O)C=C2)C=C1)C(=O)N(CC1=CC=CO1)CC1=CC=CS1 IYIGLWQQAMROOF-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HDGNABAQEHQIFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CCF)C2=C1F HDGNABAQEHQIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- JUIRLXLFXKDWHU-LYKKTTPLSA-N n-[[(5s)-3-[4-[azepan-3-yl(methyl)amino]-3-fluorophenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(N2C(O[C@@H](CNC(C)=O)C2)=O)C=C(F)C=1N(C)C1CCCCNC1 JUIRLXLFXKDWHU-LYKKTTPLSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BLSRUKYVCUYXKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)azepane-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 BLSRUKYVCUYXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPLZRSAXKIUOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-fluoro-N-methyl-4-(phenylmethoxycarbonylamino)anilino]azepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C(F)C=1N(C)C1CCCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 LBPLZRSAXKIUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUHBRFQFRYGKC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-fluoro-N-methyl-4-(phenylmethoxycarbonylamino)anilino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C(F)C=1N(C)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 ZTUHBRFQFRYGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYCIJUTYLUYJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MGYCIJUTYLUYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPKLLDJBDEZIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-fluoro-4-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 STPKLLDJBDEZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYRUYYEQYIFJI-CQSZACIVSA-N tert-butyl 4-[2-fluoro-4-[(5r)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)C=C1F MOYRUYYEQYIFJI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OBNPNRGFCYQGSP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OBNPNRGFCYQGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJZXJIIHGPILON-MRXNPFEDSA-N tert-butyl 4-[4-[(5r)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)C=C1 NJZXJIIHGPILON-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- JGWVWOBGFAHZNP-SFHVURJKSA-N tert-butyl 4-[4-[(5s)-5-(acetamidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 JGWVWOBGFAHZNP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- PCEMTBKNDSHYGA-AWEZNQCLSA-N tert-butyl 4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-fluorophenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N2C(O[C@@H](CN)C2)=O)C=C1F PCEMTBKNDSHYGA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka fluórchinolónových derivátov oxazolidinónov. Zlúčeniny sú prospešné ako antimikrobiálne činidlá.
Doterajší stav techniky
Určitý čas sa farmaceutický priemysel nevenoval rozvoju nových antimikrobiálnych činidiel špecificky zameraných na grampozitívne baktérie, napríklad Staphylococci, Enterococci, Streptococci a mykobaktérie. Grampozitívne baktérie sú napriek tomu dôležité vzhľadom ku skutočnosti, akou alarmujúcou rýchlosťou si vytvárajú rezistenciu voči všeobecne používaným antibiotikám, čo spôsobuje ťažkosti tak pri liečbe, ako aj pre ich vykynoženie z nemocničného prostredia. Ako príklady takých kmeňov môžu poslúžiť Staphylococcus rezistentný k meticilínu (MRSA), Enterococcus rezistentný k vankomicínu (VRE), Staphylococcus epidermidis rezistentný k meticilínu (MRSE), Staphylococcus pneumoniae rezistentný k penicilínu (PRSP) atd.
Oxazolidinónové antimikrobiálne činidlá sú najnovšou triedou syntetických liečiv, ktorá vykazuje vysokú aktivitu proti grampozitívnym organizmom. Vďaka novému mechanizmu pôsobenia sú tieto zlúčeniny účinné proti tak vnímavým, ako aj odolným patogénom, vrátane MRSA, MRSE a VRE.
V patentovej literatúre boli opísané rozličné oxazolidinóny, napríklad v patentoch WO 9507271, WO 9323384, WO
9854161, WO 9514684, WO 9721708, WO 9514684, WO 9730981, WO
9737980, WO 9801447, WO 9912914, WO 9613502, aby sme citovali aspoň niektoré.
Všetky tieto patenty opisujú oxazolidinóny ako zlúčeniny aktívne proti rezistentným grampozitívnym organizmom.
Vzhladom k tomu, že sa stále objavujú nové rezistencie, dokonca voči nedávno používaným antibiotikám, je žiaduce vyvíjať silné nové antibiotiká aktívne proti rezistentným kmeňom, výhodne so širokým antimikrobiálnym spektrom.
Tento vynález poskytuje nové deriváty oxazolidinónov so širokým antimikrobiálnym spektrom, ktoré je výsledkom toho, že sú aktívne proti gramnegatívnym organizmom a súčasne majú zlepšenú aktivitu proti grampozitívnym organizmom.
Podstata vynálezu
Predmetom tohoto vynálezu sú nové fluórchinolónové deriváty
v ktorom sú:
X: CR6 alebo N,
R*: C;-C4-alkyl, Cs-Cý-cykloalkyl, C2-C.í-alkényl, 2-hydroxyetyl, 2-fluóretyl alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo dvomi atómmi fluóru,
R': H, Ci-Ch-alkyl alebo fenyl,
R': H, halogén, Ci-C4-alkyl alebo C:-C.;-aikoxy, aminoskupina,
R4: H alebo halogén,
R°: H, halogén, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkoxy alebo ináč R1 a R6 spoločne tvoria môstik so štruktúrou
-(j)H—CH—O— CH, r
CH,
-CH—S —CH—CH—CH—
CH3
R5: H, halogén, -OCH3, Ci~C4-alkoxy, Ci-C4-alkyl alebo Ci-C4haloalkyl,
A: -CH2-NH-R7, -CHOH-C=CH, kde je:
R7: izoxazol, -CO-R8, -CS-R8, -CS-OR8, -COOR8, -CONKR8,
-CSNHR8, -SO2-R8 alebo —CO-CH=CH rr kde sú:
R8: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, C2~C4-alkényl, aryl, Ci~ C4-alkyl substituovaný skupinou Ci-C4-alkoxy, Ci-C4karboxyalkyl, skupina kyano alebo amino,
R9: H, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkényl, OH, Ci-C4-alkoxy,
NR12R13, NO2, halogén alebo CO-R12,
R12 a R13: nezávisle H alebo Ci-C4-alkyl,
W:
kde
R?u a R11 sú nezávisle H alebo Ci-C4-alkyl, ich farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát či akýkoľvek geometrický izomér, optický izomér alebo zmes izomérov v akomkoľvek pomere alebo ich pclymorfná forma.
R1 je výhodne cyklopropyl, etyl, 2-fluóretyl, fenyl alebo difluórfenyl alebo ináč R1 a R6 spoločne tvoria môstik so štruktúrou:
CH
R6 je výhodne H, CH3, OCH3, OCHF2, F alebo Cl. Výhodnejšie je R6 vodík alebo fluór.
R4 je výhodne F alebo Cl a R3 je H.
W j e výhodne
R10 kde R10 a R11 sú rovnaké, ako sa definovali vyššie.
Zlúčeniny vynálezu majú chirálne centrum v pozícii C5 kruhu oxazolidinónu. Výhodnou konfiguráciou C5 oxazolidinónového kruhu je (5) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorých A = -CH2-NH-R' a (R) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorých A = -CHOH-C^CH, v súlade s nomenklatúrnym systémom Cahn-Ingold-Prelog.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu naviac obsahovať ďalšie chirálne centrá. Je pochopiteľné, že vynález zahŕňa také optické izoméry a diastereoizoméry a ich zmesi, ktoré majú antimikrobiálnu aktivitu v akomkoľvek pomere.
Výhodné zlúčeniny sa vyberú z jednej z nasledujúcich zlúčenín:
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-lcyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylová
- kyselina 7-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-azepán-1yl]-l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1-etyl6,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1-ety1-6fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
- kyselina 9-(4-{4-[5-(5)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl) -8-fluór-3-metyl6-oxo-2, 3-dihydro-6íf-l-oxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylová
- kyselina 9-[3-((4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl)-metyl-amino) -pyrolidín-1yl]-8-fluór-3-metyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6tf-l-oxa-3a-azafenalén-5-karboxylová
- kyselina 9- (4-{4 - [5- (S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6tf-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylová
- kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-{5-(S) 6 f(3-metyl-tioureido)-metyl]-2-cxo-oxazolidín-3-yl}fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo~l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina 1-cyklopropyl-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-etyl-ureido)metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-2-fluorfenyl)-piperazin-1yl]-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinclín-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-(4-{4-[5-(S)-(etoxykarbonylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluorfenyl}piperazín-l-yl)-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-{4-[2-fluór-4-(5-(S){[3-(4-fluór-fenyl)-akryloylamino]-metyl}-2-oxooxazo.lidín-3-yl) -fenyl] -piperazín-l-yl }-4-oxo-l, 4dihydrochínolín-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-etyltioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-2-flucrfenyl)piperazín-l-yl]-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylová etylester kyseliny 1-(2,4-difluór-fenyl)-6-fluór-7-(4{2-fluór-5-[5-(R)-(1-(R, S)-hydroxy-prop-2-ínyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-1-yl)-4-oxo-l,4dihydro-(1,8]naftyridín-3-karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S) -(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazín-l-yl)-1(2,4-difluór-fenyl)-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazín-l-yl) -1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-[1,6]nafzyridín-3karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2Ί oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-6, 8difluór-1-(2-fluór-etyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 1-(2,4-difluór-fenyl)-6-fluór-7-(4(2-fluór-4-[5-(S)-(izoxazol-3-ylaminometyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylovej kyselina 1-(2,4-difluór-fenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4[5-(R)-(l-hydroxy-prop-2-ínyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová kyselina 7-(4-(4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1- (2,4difluór-fenyl)-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl)-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydro-[1,8]naftyridín-3karboxylová kyselina 7-(4-(4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-6,8difluór-1-(2-fluór-etyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4[5- (S) - (izoxazol-3-ylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl] fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová kyselina l-etyl-β,8-difluór-7-[4-(2-fluór-4-{5-[ (3metyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-fenyl)piperazín-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina 1-cyklopropyl·-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-{2-oxo-58 (S)-[(3-propyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}fenyl)-piperazín-l-yl]-4-cxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina í-cyklopropyl-6-fluór-7-[4- {2-fluór-4-[5-(s)(metánsulfonylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]fenyl}-piperazín-1-yl]-4-oxo-l,4-díhydrochinolín-3karboxylová etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(Sj-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-1-yl)-l-etyl-6,8difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-(2-oxo-5(S) - [(2,2,2-trifluór-acetylamino)-metyl]-oxazolidín-3yl}-fenyl)-piperazín-1-yl]-4-oxo-l, 4-dihvdrochinolín-3karboxylová kyselina 7-(4-(4- [5- (5) - (benzoylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-1-yl)-1cyklopropy1-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-1-yl)-1cyklopropy1-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl]-piperazín-1-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylovej metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-netyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-1-yl)-1etyl-6,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-(4-[5-(S)-(acetylamíno-metyl)-29 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1etyl-6,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-Ιέ ty1-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1etyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej metylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór-3 metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej etylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór-3metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6#-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej metylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl) 2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)pyrolidín-l-yl ] -8-fluór-3-metyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6ŕf-loxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylovéj etylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)pyrolidín-l-yl] -8-fluór-3-metyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6íf-loxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylovéj metylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-8f luór-3-metyl-6-oxo-2, 3-dihydro - 6ŕf-l-oxa-3a-aza-f enalén 5-karboxylovéj etylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(5)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-810 fluór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6lí-l-oxa-3a-aza-fenalén 5-karboxylovej
- metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-lcykloprcpyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej
- etylester kyseliny 7-(4-(4-[5-(5)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej
- metylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór 4-{5-(S)-[(3-metyl-tioureido)-metyl] -2-oxo-oxazolidín-3 yl}-fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej
- etylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór4-{5-(5)-[(3-metyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3 yl}-fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej
- metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8] naf tyridín-3karboxylovej
- metylester kyseliny 7-(4-(4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2- oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)6, 8-difluór-l-(2-fluór-etyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín3- karboxylovej
- etylester kyseliny l-etyl-6,8-difluór-7-[4-(2-fluór-4{5-(S)- í(3-metyl-~ioureido)-metyl]-2-oxo-cxazolidín-3yl} -fenyl) -pi.perazín-1-yl] -4-oxo-l, 4-dihydrccninolín-3karboxylovej.
Výraz „farmaceutický prijateľný solvát znamená v tom vynáleze hydrát alebo solvát alkoholu s jedným až štyrmi atómmi uhlíka.
Výraz „farmakologicky prijateľné soli zahrnuje soli alkalických kovov, ako sú sodík alebo draslík, a soli kovov alkalických zemín, ako sú vápnik alebo horčík, ako aj kyslé adičné soli vytvorené s anorganickými alebo organickými kyselinami, medzi inými napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, formiáty, mesyláty, citráty, benzoáty, fumaráty, maleáty, laktáty a sukcináty.
Farmakologicky prijateľné soli sa pripravujú reakciou zlúčeniny vzorca (I) s vhodným množstvom báze, napríklad hydroxidom sodným, draselným, vápenatým alebo horečnatým alebo metoxidom sodným, hydridom sodným, terc-butoxidom draselným a podobne v rozpúšťadlách, ako sú éter, THF, metanol, etanol, terc-butanol, izopropanol, dioxán atd., alebo ináč vo zmesi rozpúšťadiel. Tam, kde sa môžu použiť, sa môžu pripraviť adičné soli pôsobením kyselín, napríklad chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, dusičnej, fosforečnej, mravčej, metánsulfónovej, citrónovej, benzoovej, fumárovej, maleínovej, mliečnej a sukcínovej v rozpúšťadlách ako sú éter, alkoholy, acetón, THF, etylacetát alebo vo zmesiach rozpúšťadiel.
Stereoizoméry tohoto vynálezu sa môžu pripraviť s použitím reagencií jednotlivej enantiomérnej formy spôsobmi, kde to je možné alebo uskutočnením reakcie v prítomnosti reagencií alebo katalyzátorov v ich jednotlivej enantiomérnej forme alebo rozdelením zmesí stereoizomérov konvenčnými spôsobmi. Niektoré z výhodných spôsobov zahrnujú rozdelenie diastereoizomérnych solí vytvorených s chirálnymi kyselinami, napríklad s kyselinou mandľovou, kamforsulfónovou, vínnou apod. Všeobecne používané spôsoby zhrňuje práca Jacques a spol. Enantiomers, Racemates and Resolution (Wiley Interscience, 1981).
Podlá definícií tohto vynálezu znamená skupina Ci-C4-alkyl, či už ako skupina alebo časť skupiny, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až štyri atómy uhlíka. Zahŕňa teda napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sekbutyl a terc-butyl.
Skupina Ci-C4-alkoxy podobne zahrnuje napríklad metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy a terc-butoxy skupinu.
Skupina C2-C4-alkényl zahrnuje napríklad skupiny vinyl, alyl, propényl a but-l-ényl, but-2-ényl a but-3-ényl.
Skupina C;-C4-haloalkyl značí Ci-C4~alkylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými atómmi halogénu, rovnakými alebo rôznymi. Zahŕňa teda napríklad chlórmetyl, fluórmetyl, trifluórmetyl, chlóretyl, fluóretyl, difluóretyl, trifluóretyl, fluórpropyl, chlórpropyl atd.
Skupina Ci-C4-haloalkoxy značí skupinu Ci-C4-alkoxy substituovanú jedným alebo viacerými atómmi halogénu, rovnakými alebo rôznymi. Zahŕňa teda napríklad skupiny chlórmetoxy, fluórmetoxy, trifluormetoxy, chlóretoxy, fluóretoxy, difluóretoxy, trifluóretoxy, fluórpropoxy, chlórpropoxy atd.
Skupina C3~C6-cykloalkyl reprezentuje skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Výraz halogén v tomto vynáleze odkazuje na fluór, chlór, bróm a jód, výhodne fluór a chlór.
Výraz aryl zahrnuje v tomto vynáleze fenyl a naftyl, voliteľne substituované až piatymi substituentmi, rovnakými alebo rôznymi, výhodne až dvomi v akejkoľvek pozícii v kruhu.
Vhodné substituenty zahrnujú halogén, skupiny amino, hydroxy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, fenyl.
Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu pripraviť rozličnými spôsobmi. Môžu sa pripraviť spôsobmi opísanými nižšie, spoločne so spôsobmi známymi z oblasti syntéz organickej chémie alebo ich obmenami, ktoré môže urobiť odborník v technike. Výhodné spôsoby zahrnujú, ale nie sú obmedzené na tie spôsoby, ktoré sa opisujú nižšie. Reakcie sa uskutočňujú v rozpúšťadlách vhodných pre použité reagencie a látky a vhodné pre uskutočňované transformácie. Odborníkovi v oblasti organickej syntézy bude zrejmé, že funkčné skupiny v molekule musia byť konzistentné s navrhovanými transformáciami. V určitých prípadoch to môže vyžadovať zmenu syntéznych krokov alebo výber konkrétneho spôsobu na úkor iného, aby sa získala požadovaná zlúčenina vynálezu. Okrem toho sa môže v určitých nižšie opísaných postupoch vyžadovať alebo bude nutné chrániť tradičnými ochrannými skupinami funkčné skupiny reagencie, ktoré sú prítomné v zlúčeninách alebo intermediátoch tohto vynálezu. Rozličné ochranné skupiny a postupy pre ich zavedenie a odstránenie opisujú Greene a Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Všetky tu citované odkazy sa integrálne inkorporujú ako odkaz.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu získať reakciou zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III):
R'OOC
a) -CH2-NH-R7
b) -CHOH-C^CH —CH,—N—izoxazol
Ap
Y je odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu (F, Cl, Br, I), tosylátová alebo mesylátová skupina apod. R1 je Ci-C4-alkyl, C-Ce-cykloalkyl, C2-C4-alkényl, 2-hydroxyetyl, 2-fluóretyl alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo dvomi atómmi fluóru,
R1, R2, R3, R4, R5, X a W sú rovnaké, ako sa definujú vyššie, GP je ochranná skupina amínu.
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých A = -CHOH-C^CH, sa môžu alternatívne získať reakciou zlúčeniny vzorca (IV) s 2,3hydroxy-pent-4-ínyl-p-toluénsulfonátom:
r2ooc
(IV) kde R1, R2, R3, R4, R3, X a W sú rovnaké, ako sa definujú vyššie.
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých A = -CH2-NH-R7 a R' je iné ako izoxazol, sa môžu získať reakciou zlúčeniny vzorca (V) :
W sú rovnaké, ako sa definujú vyššie, so zlúčeninou vzorca (VI) alebo so zlúčeninou vzorca (VII)
R7-L R8-N=C=Z (VI) (VII) kde
L je ľahko odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu (F,
Cl, Br, I), tosylátová alebo mesylátová skupina apod.,
Z je kyslík alebo síra a
R7 a R® sú rovnaké, ako sa definujú vyššie s tým, že R7 je iné ako izoxazol.
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých A = -CH2-NH-R7 a R7 je izoxazol, sa môžu tiež získať reakciou zlúčeniny vzorca (VIII):
kde
OL2 predstavuje ľahko odstupujúcu skupinu, napríklad zvyšok aryl- alebo metyl-suliónovej kyseliny, či už substituovaný alebo nie, výhodne pomocou skupiny tosylát alebo mesylát,
- R1, R2, R3, R4, R5, X a W sú rovnaké, ako sa definujú vyššie, s izoxazolyl-3-amínom, ktorý má aminoskupinu vhodne ochránenú ochrannou skupinou pre aminoskupinu, napríklad Troc (2,2,2trichlóretoxykarbonyl).
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R2 = H, sa môžu tiež získať hydrolýzou boránového chelátu vzorca (IX):
kde
Rx môže byť F alebo CH3COO-,
A, R1, R3, R4, R5, X a W sú rovnaké, ako sa definujú vyššie.
A pokial sa žiada, môže sa po akomkoľvek z tu opísanom spôsobe uskutočniť jeden alebo viaceré z nasledujúcich voliteľných krokov:
- prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I),
- eliminácia ktorejkoľvek ochrannej skupiny, príprava farmakologicky prijateľnej soli zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej farmakologicky prijateľného solvátu.
Reakcia zlúčenín vzorca (II) so zlúčeninami vzorca (III) sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle v prítomnosti organickej báze. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v rozpúšťadlách, ako sú pvridín, acetonitril, dimetyiformamid, il-metylpyrol idón atd., v prítomnosti báz, ako sú trietylamín, DBU, diizopropyletylamín atd.
Reakcia zlúčenín vzorca (IV) s 2,3-hydroxy-pent-4-ínyl-ptoluénsulfonátom sa uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v N, N-dimetylformamide, THF, výhodne v THF pri nízkej teplote, výhodne -68 °C, a v prítomnosti báze, ako je nbutyllítium, terc-butoxid lítny, LDA, výhodne v n-butyllítiu.
Reakcia zlúčenín vzorca (V) so zlúčeninou vzorca (VI) sa uskutočňuje v organickom aprotnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile, v dichlórmetáne alebo v pyridíne či vo zmesi organického rozpúšťadla a vody v prítomnosti báze. L je výhodne Cl, EtO atd., tak že R7-L môže byť kyselina, kyslý chlorid, anhydrid, ester, ditioester, alkyl- alebo aryl-chlórformiát atd. Reakcia zlúčenín vzorca (V) so zlúčeninou vzorca (VII) sa výhodne uskutočňuje v pyridíne.
Reakcia zlúčenín vzorca (VIII) s izoxazolyl-3-amínom, s vhodne chránenou aminoskupinou, sa uskutočňuje v aprotnom rozpúšťadle, napríklad v N, N-dimetylformamide, N, N-dimetylacetamide, výhodne v N, N-dimetylformamide pri teplote medzi 0 a 70 °C a v prítomnosti silnej báze, ako je nátriumhydrid, tercbutoxid lítia, terc-butoxid sodný, terc-butoxid draselný alebo amid sodný, výhodne nátriumhydrid.
Hydrolýza zlúčenín vzorca (X) sa môže uskutočniť podlá skôr opísaných spôsobov v literatúre (Masuhiro Fujita Chem. Pharm. Bull. (1988), 46 (5), 787-796, Joseph P. Sánchez J. Med. Chem. (1995), 38, 4478-4487) .
Pre R’ = F sa hydrolýza výhodne uskutočňuje v zmesi alkoholu s vodou v prítomnosti báze. Ako zmes vody s alkoholom je výhodné použiť etanol s vodou alebo metanol s vodou, ako báza je výhodná organická báza, napríklad trietylamín alebo iné sekundárne či terciárne amíny, ako sú tributylamín, diizopropyletylamín, D3U atd. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote, ktorá sa pohybuje medzí laboratórnou teplotou a teplotou varu zmesi alkoholu s vodou. Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote varu zmesi alkoholu s vedou.
Keď je R>: = CHjCOO, hydrolýza sa výhodne uskutočňuje v organickom aprotnom rozpúšťadle a v ďalšom protickom rozpúšťadle v prítomnosti báze. Ako aprotné rozpúšťadlo sa výhodne používa acetonitril a ako protické rozpúšťadlo je výhodne voda. Ako báza sa výhodne používa anorganická alkália, napríklad hydroxid sodný, lítny, draselný alebo uhličitan sodný, lítny alebo draselný atd.
Reakcia vnútornej zmeny zlúčeniny vzorca (I) na inú zlúčeninu vzorca (I) sa skladá napríklad z hydrolýzy zlúčeniny vzorca (I), kde R2 je skupina C;-C4-alkyl alebo fenyl, ktorá sa má premeniť na zlúčeninu vzorca (I), v ktorej R2 je vodík. Hydrolýza sa výhodne uskutočňuje v roztoku vody s alkoholom, kde sa výhodne ako báza použije anorganická báza. Hydrolýza sa ešte výhodnejšie uskutočňuje v etanole s vodou alebo v metanole s vodou, keď sa ako báza použije hydroxid sodný, lítny alebo draselný.
Ďalší príklad vnútornej premeny zlúčeniny vzorca (I) na inú zlúčeninu vzorca (I) sa skladá z esterifikácie zlúčeniny (I), kde R2 je vodík, aby sa vytvorila ďalšia zlúčenina vzorca (I) , kde Rz je skupina Ci-C4-alkyl alebo fenyl, s použitím tradičných spôsobov esterifikácie opísaných v literatúre. Napríklad pomocou reakcie zlúčeniny vzorca RZ-OH so zlúčeninou vzorca (I), ktorej je R“ vodík a ktorej karboxylová kyselina sa predbežne aktivovala diimidazolkarbonylom alebo ináč, ktorej karboxylová skupina sa predtým previedla na kyslý chlorid reakciou chlorid s tionylchloridom, alebo ktorej karboxylová skupina sa previedla na zmiešaný anhydrid reakciou s alkylchlórformiátom.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny vzorca (V), (X) a (XI) :
(XI) kde R1, R2, R3, R4, R5, X a W majú rovnaký význam, ako sa definuje vyššie. Tieto zlúčeniny sú osožné ako intermediáty pre vytvorenie zlúčenín vzorca (I) tohto vynálezu.
Nižšie sa opisujú niektoré postupy pre prípravu intermediátov použitých pre prípravu zlúčenín vzorca (I).
Zlúčeniny vzorca (V), (X) a (XI) sa môžu získať podľa schém
IA a IB.
Zlúčeniny vzorca (V) sa takto môžu získať:
a) reakciou zlúčeniny vzorca (II) alebo vzorca (XII) so zlúčeninou vzorca (XIII):
pričom sa reakcia môže uskutočniť pri vyššie opísaných podmienkach pre reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III),
b) katalytickou redukciou produktu so vzorcom (X) alebo chemickou redukciou azidovej skupiny s trifenylfosfánom, atd.
Zlúčeniny vzorca (X) sa môžu zase získať:
a) reakciou zlúčeniny vzorca (XII) alebo vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (XIV):
pričom sa reakcia môže uskutočniť za vyššie opísaných podmienok pre reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III),
b) zc zlúčeniny vzorca (XI) konverziou hydroxylovej skupiny na ľahko odstupujúcu skupinu, napríklad mesylát, rosylán alebo halogén a následnou reakciou s azidom sodným.
Zlúčeniny vzorca (XI) sa môžu zase získať:
a) reakciou zlúčeniny vzorca (XII) alebo vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (XV):
pričom sa reakcia môže uskutočniť za vyššie opísaných podmienok pre reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III),
b) reakciou zlúčeniny vzorca (IV) s (R)-glycidyl-butyrátom. Reakcia sa uskutočňuje v aprotnom rozpúšťadle, napríklad v N,Ndimetylformamide, THF, výhodne THF, pri nízkej teplote, výhodne -68 °C a v prítomnosti báze, ako je n-butyllítium, terc-butoxid lítny, LDA, výhodne v n-butyllítiu.
Použitie zlúčenín vzorca (XII) pre získanie troch vyššie uvedených intermediátov vyžaduje ďalší krok hydrolýzy chelátu boru, ako sa naznačuje v schémach 1A a 1B, ktorý sa uskutoční pri vyššie opísaných podmienkach pre hydrolýzu zlúčeniny vzorca (IX) .
Zlúčeniny vzorca (VIII) sa môžu získať reakciou zlúčeniny vzorca (XI) s aryl- alebo metyl-sulfonylchloridom, substituovaným alebo nesubstituovaným, výhodne substituovaným mesylchloridom alebo p-toluénsufonylchloridom, v aprotnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, a v prítomnosti organickej báze, ako je trietylamín.
Zlúčeniny vzorca (IX) sa môžu získať reakciou zlúčeniny vzorca (XII) so zlúčeninou vzorca (III) . Reakcia sa uskutočňuje pri vyššie opísaných podmienkach pre reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III).
Produkty vzorca (II) a vzorca (XII) sa získajú spôsobmi opísanými v literatúre. Tieto produkty sa použili ako intermediáty pri syntéze chinolónov a podobných látok s antimikrobiálnou aktivitou, ako sú cyprofloxacín, ofloxacín, moxyfloxacín, norfloxacín, tosufloxacín atd. (Viď patenty WO 8807993, WO 8807998, WO 9006922, JP 59122470, JP 58029789, EP 0351889) .
Zlúčeniny vzorca (III), (XIII), (XIV) a (XV) sa môžu získať podía schémy 2.
Zlúčeniny vzorca (Hla), (XIII) a (XIV) sa teda môžu získať zo zlúčeniny vzorca (XVI) konverziou hydroxylovej skupiny na skupinu NH2, N3 alebo NHR7 pomocou reakcií, ktoré odborník v organickej chémii dobre pozná.
Zlúčeniny vzorca (Illb) sa môžu získať reakciou zlúčeniny vzorca (XVII) s 2,3-hydroxy-pent-4-ínyľp-tuluénsulfonátom v podmienkach analogických k podmienkam opísaným pre reakciu zlúčeniny vzorca (IV) s týmto činidlom.
Zlúčeniny vzorca (IIIc) sa môžu získať reakciou zlúčeniny vzorca (XVI) s izoxazolyl-3-aminom, ktorý má aminoskupinu vhodne chránenú, napríklad s Troc, a po predchádzajúcej konverzii hydroxylovej skupiny na ľahko odstupujúce skupiny, napríklad mesylát, tosylát, halogén atd.
Zlúčeniny vzorca (IV) sa môžu získať podľa nasledujúcej schémy:
Reakcia sa uskutočňujú vo vhodných rozpúšťadlách a za obvyklých podmienok. V schéme sú vyznačené výhodné reakčné podmienky.
Zlúčenina 2, 3-hydroxy-pent-4-ínyl-p-tuluénsulfonát sa získa podlá postupu opísaného v EP 1029854 Al.
Zlúčeniny vzorca (VI) a vzorca (VII) sú komerčné, sú podrobne opísané v literatúre alebo sa môžu pripraviť spôsobmi analogickými ku spôsobom v známom stave techniky z komerčne dostupných produktov.
r
Schém? IA
1) BuLi /THF
Schéma IB
NO, + H-W-H
H-W
NO,
Boc-W-H
Boc-W'
NO,
1) Pd/C/H,
2) PhCHjOCOCI O
1) f-BuOH / n-BuLi 7> HO ' X.C=CH h OTs \)H
H-W
(xvi)
H-W \
(xv) 1) MsCI/CH2CI/TEA 2) NHTroc—
Boc-W
H-W p-Tos-OH N—O EtOH/Δ O
H-W
p-Tos-OH •0 a- EtOH/Δ (XIII)
1) MsCI/CHjCl/ľEA
2) NaNj/DMF
R5 OH (IHb) deprotekcia
Boc-W
H-W'
(Hla)
Schéma 2
Predmetom vynálezu sú tiež kompozície, ktoré zahrnujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát či akýkoľvek jej geometrický izomér, optický izomér alebo zmes izomérov v akomkoľvek pomere alebo jej polymorfnú formu, v terapeuticky aktívnom množstve a vhodné množstvo aspoň jednej farmakologicky prijateľnej pomocnej látky.
Kompozície vynálezu sa môžu formulovať v pevnej a kvapalnej forme podľa obvyklých farmaceutických techník. Pevné prípravky zahrnujú tabletky, kapsule, sáčky, prášky, čipky atd. Pomocné látky môžu zahrnovať riedidlá, dezintegračné činidlá, zmáčacie činidlá, mazadlá, farbivá, príchute alebo ďalšie obvyklé adjuvans. Typické pevné pomocné látky zahrnujú napríklad mikrokryštalickú celulózu, škrob, polyvinylpyrolidón, stearát horečnatý alebo laurylsulfát sodný. Kvapalné prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie alebo emulzie. Môžu obsahovať roztoky vo vode alebo vo vodných systémoch propylénglykolu či polyetylénglykolu, tiež s voliteľným obsahom príchutí, farbív, stabilizátorov a zahusťovacích činidiel.
Kompozície sa môžu aplikovať orálne, parenterálne alebo topicky.
Zlúčeniny vzorca (I) vykazujú aktivitu ako antimikrobiálne činidlá. Majú výhodne široké spektrum aktivity proti grampozitívnym baktériám, napríklad Staphylococcus, Streptococcus, Entercccccus apod., jako aj proti gramnegatívnym baktériám, ako sú E. Coli, H. Influenzae, M. Catarrahalis atd., a dokonca proti kmeňom rezistentným k antibiotikám, ako sú meticilín, vankomicín, penicilín atd. Tiež sú aktívne proti anaerobným mikroorganizmom, ako je Bactoroides fragilis. Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny vzorca (I) pre prípravu farmaceutickej kompozície pre liečbu mikrobiálnych infekcií u ľudí a teplokrvných živočíchov.
Ďalej sa uvádzajú príklady, ktoré vynález vysvetľujú, ale žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
PRÍPRAVA INTERMEDIÁTOV
Referenčný príklad č. 1:
diacetoxyboránový chelát kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2fluór-4-nitrofenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej
K 10 g (0,024 mol) diacetoxyboránového chelátu kyseliny 1cyklopropyl-7-chlór-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (získaného podľa WO 8807998) vo 150 mL acetonitrilu sa pridá 5,4 g (0,024 mol) 1- (2-fluór-4-nitrofenyl)-piperazínu (získaný spôsobom opísaným S. J. Brícknerom a spol.: J. Med. Chem. 1966, 39, 673-9-679) a 2 g (0, 024 mol) hydrouhličitanu sodného.
Reakčná zmes sa 48 hodín zahrieva k varu. Zahustí sa do sucha a k zvyšku sa pridá 100 mL vody a zmes sa extrahuje 3 x 100 mL dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší, zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 98/2 sa vyťaží 6,7 g titulnej zlúčeninv.
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 9,08 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H) ,
8,10-7,94 (s.c., 2H), 7,56 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H) , 3, 75-3,50 (s.c., 8H) , 2,04 (s, 6H) , 1,64-1,30 (s.c., 4H) .
Referenčný príklad č. 2:
diacetoxyboránový chelát kyseliny 7-[4-(4-amino-2-fluórfenyl)piperazín-l-yl ] -l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3-karboxylovéj
K 6,7 g (0,11 mol) produktu získaného v predchádzajúcom príklade v 50 mL dimetylformamidu sa pridá 0,7 g 10 % pasty Pd/C a zmes sa ponechá v atmosfére vodíka pri teplote 40 °C a za atmosférického tlaku. Po ukončení reakcie sa zmes filtruje cez dekalit a dekalit sa premyje 20 mL DMF.
Filtrát sa naleje do 700 mL vody a extrahuje sa 3 x 200 mL dichlórmetánu. Organická fáza sa zahustí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 95/5 sa vyťaží 2, 6 g titulnej zlúčeniny ako žltej pevnej látky.
| H-NMR: | (CDCI3, 200 | MHz, δ | (ppm)): 9,04 (s, | 1H), 8,10 | (d, | 1H) , |
| 7,45 (d, | 1H), 6,84 | (dd, ih; | 1 , 6,44-6,36 (s.c., | 2H), 3,79- | 3, 64 | (m, |
| 1H), 3, | 62-3,56 (s. | c., 4H) | , 3,24-3,16 (s.c., | 4H), 2,05 | (s, | 6H) , |
1,80-1,20 (s.a., 2H, NH2) , 1,58-1,24 (s.c., 4H) .
Referenčný príklad č. 3:
kyselina 7- [4- (4-benzyloxykarbonylamino-2-fluórfenyl) -piperazín1-yl ] -l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová
HO
K 2,62 g (4,58 mmol) produktu získaného v predchádzajúcom referenčnom príklade v 30 mL THF a v 10 mL vody sa pridá 0,4 g (5 mmol) hydrouhličitanu sodného. Do tohoto roztoku sa po kvapkách pridá 0,8 g (5 mmol) benzylchlórformiátu a zmes sa 48 hodín mieša. Potom sa zahustí do sucha, pridá sa 5C mL vody a extrahuje sa 3 x 75 mL dichlórmetánu.
Organická fáza sa suší a zahustí. Zvyšok sa desať minút mieša s 10 mL dichlórmetánu a získaná zrazenina sa odfiltruje. Získajú sa takto 2 g titulnej zlúčeniny.
^-NMR: (DMSO, 200 MHz, δ (ppm)): 9,84 (s.a., 1H) , 8,64 (s, 1H) ,
8H), 1,42-1,10 (s.c. , 4H) .
Referenčný príklad č. 4:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-{4-[2-fluór-4-(5- (R) hydroxymetyl-2-oxo-oxazolidín-3-yl) -fenyl] -piperazín-l-yl}-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
K 2,2 g (3,7 mmol) produktu získaného v predchádzajúcej príprave v 60 mL THF ochladenom na -78 °C sa po kvapkách pridajú 3 mL (7,14 mmol) n-butyllítia ako 2,5 M roztoku v hexáne.
Reakčná zmes sa jednu hodinu udržuje pri teplote -78 °C a potom sa pridá 0,51 g (3,57 mmol) (R)-glycidyl-butyrátu rozpusteného v 10 mL THF.
Zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu a pri tejto teplote sa mieša šestnásť hodín.
Pridá sa 20 mL nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa zahusťuje dokiaľ sa neodstráni THF. Pridá sa 50 ml vody a zmes sa extrahuje 3 x 100 mL zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 90/10.
Organická fáza sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom (90/10) sa vyťaží 0,5 g titulnej zlúčeniny.
hl-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7, 70-7,36 (s.c., 3H), 7,30-7,10 (s.c., 2H) . 5,20-5,10 (s.a., 1H) , 4,5-4,64 (m, 1H), 4,20-4, 04 (m, 1H) , 3,92-3,14 (s.c., 11H), 1,43-1,16 (s.c., 4H).
Referenčný príklad č. 5:
kyselina 7-{4-[4-(5- (R)-azidometyl-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-2fluórfenyl]-piperazín-l-yl}-l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4 32 dihydrochinolín-3-karboxylová
Spôsob 1 :
K 0,5 g (0,92 mmol) produktu získaného v predchádzajúcej príprave v 10 mL suchého dichlórmetánu sa pridá 2,6 mL trietylamínu a zmes sa potom ochladí na 0 °C. Do tejto zmesi sa pridá 1,4 mL metánsulfonylchloridu a zmes sa potom jednu hodinu mieša pri teplote 0 °C.
Zmes sa naleje do zmesi vody s ľadom (30 mL/20 g) nasýtenej hydrouhličitanom sodným a organická fáza sa odleje. Vysuší sa so síranom sodným, filtruje sa a zahusti.
K zvyšku sa pridá 10 mL dimetylformamidu a 1,17 g azidu sodného. Zmes sa zahrieva na 75 °C a mieša sa pri tejto teplote šestnásť hodín.
Reakčná zmes sa naleje do 100 mL vody a extrahuje sa 3 x 100 mL etylacetátu. Organická fáza sa suší, zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom (90/10) sa vyťaží 40 mg titulnej zlúčeniny.
Spôsob 2:
K 1,5 g (4,7 mmol) 5-(R)-azidometyl-3-;3-fluór-4-piperazín1-yl-ŕenyl)-oxazolidin-2-ónu (referenčný príklad č. 19) a 1,9 g (4,7 mmol) diacetoxvboránového chelátu kyseliny l-cyklopropyl-733 chlór-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (získaného podľa WO 8807998) v 60 mL acetonitrilu sa pridá 0,4 g (4,7 mmol) hydrouhličitanu sodného a táto zmes sa zahrieva 48 hodín za varu.
Reakčná zmes sa zahustí do sucha a zvyšok sa prevedie do
100 mL vody a extrahuje sa 3 x 100 mL CH2C12. Organická fáza sa vysuší, zahusti a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou zmesou CH2Cl2/EtOH v pomere 95/5 sa vyťaží 1,1 g titulnej zlúčeniny ako diacetoxyboránový chelát.
Takto získaného 1,1 g sa rozpustí vo zmesi 28 mL vody, 28 mL acetonitrilu a 8 mL 1 N hydroxidu sodného. Zmes sa mieša tri hodiny pri laboratórnej teplote, acetonitril sa zahustí a pridá sa 8 mL IN kyseliny chlorovodíkovej. Vyzrážaná zlúčenina sa odfiltruje s výťažkom 0,6 g produktu identického s produktom získaným spôsobom 1.
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 8,79 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,54-7,24 (s.c., 2H) , 7,16-6,90 (s.c., 2H), 4,83-4,70 (m, 1H) ,
4,42-4,34 (m, 1H), 4,10-3,20 (s.c., 12H), 1,44-1,12 (s.c., 4H).
Referenčný príklad č. 6:
terc-butylester kyseliny 3-(R, S)-[2-fluór-4-nitrofenyl)metylamino] -pyrolidín-l-karboxylovej
BocI
NO
K 7 g (0,0375 mol) terc-butylesteru kyseliny 3-(R,S) metylamino-pyrolidín-l-karboxylovej a 4,11 mL (0,0375 mol) 3,4difluórnitrobenzénu v 80 mL DMF sa pridá 3,15 g hydrouhličitanu sodného a zmes sa šestnásť hodín zahrieva na 45 °C.
Reakčná zmes sa naleje do 800 mL vody a extrahuje sa 3 x 300 mL AcOEt. Organická fáza sa vysuší, zahustí a zvyšok sa chrcmatografuj e na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom 95/5 sa vyťaží 7,9 g titulnej zlúčeniny.
| 1H-NMR: (CDC13, 200 | MHz, | δ | (ppm)): | 8,00-7,88 (s.c., | 2H), 6,88 |
| (dd, IH), 4,45-4,30 | (m, | ih; | ), 3,75 | -3,50 (s.a., 4H), | 3,45-3,25 |
| (s.c., 4H), 2,95 (s, | 3H) , | 2, | 18-2,07 | (m, 2H), 1,49 (s, | 9H) . |
| Referenčný príklad č | . 7: |
terc-butylester kyseliny 3-(R,S)-[(2-fluór-4-nitrofenyl)-metylarino]-azepán-1-karboxylovej
NO,
Titulná zlúčenina sa získa predchádzajúcim postupom s použitím terc-butylesteru kyseliny 3-(R,S)-metylamino-azepán1-karboxylovej.
1H-NMR: (CDCla, 200 MHz, δ (ppm)): 8,10-7,80 (m, 2H) , 6,90 (dt, IH) , 4,05-3,10 (m, 5H) , 2,94 (m, 3H) , 1,50 a 1,41 (s, 9H) , 1,20-2,10 (m, 6H).
Referenčný príklad č. 8:
terc-butylester kyseliny 4-(4-benzyloxykarbonylamino-fenyl)piperazín-1-karboxylovej
BocN
K 72,7 g (0,236 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-(4-nitrofenyl)-piperazín-l-karboxylovej (WO 9725323) v 600 mL THF a 125 mL vody sa pridá 7,27 g 10 % pasty Pd/C a zmes sa ponechá v atmosfére vodíka pri atmosférickom tlaku a laboratórnej teplote. Po skončení redukcie nitroskupiny (chromatografia na tenkej vrstve s eiúciou heptán/AcOEt v pomere 1/1) sa pri 0 °C pridá 21 g (0,25 mol) hydrouhličitanu sodného a 40,2 g (0,236 mol) benzylformiátu.
Zmes sa 30 minút trepe pri 0 °C a filtruje sa cez dekalit. Dekalit sa premyje 300 mL THF a filtračné kvapaliny sa zahusťujú, dokiaľ sa neodstráni THF.
Pridá sa 200 mL vody a zmes sa extrahuje 3 x 200 mL dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší, zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Eiúciou so zmesou heptán/AcOEt sa vyťaží 69,8 g (72 %) titulnej zlúčeniny.
^-NMR: (CDCla, 200 MHz, δ (ppm)): 7, 42-7,24 (s.c., 7Η) , 6,86 (d, 2H) , 6,64 (s.a., 1H) , 5,18 (s, 2H) , 4, 60-4,50 (s.c., 4H) ,
3,10-3,00 (s.c., 4H), 1,46 (s, 9H).
Použitím vyššie opísaného postupu sa získajú nasledujúce produkty:
Referenčný príklad č. 9:
terc-butylester kyseliny 3-(R, S)-[(4-benzyloxykarbonylamino-2fluórfenyl) -metyl-amino] -pyrolidín-ľkarboxylovej
^-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,42-7,26 (s.c., 6H) , 7,016,92 (s.c., 3H, 2H aromatické + NH), 5,19 (s, 2H) , 3,86-3,65 (m, 1H) , 3, 60-3,36 (s.c., 3H), 3,36-3,12 (s.c., 2H) , 2,71 (s, 3H),
2,10-1,75 (s.c., 2H), 1,42 (s, 9H).
Referenčný príklad č. 10:
terc-butylester kyseliny 3-(R, S)-[(4-benzyloxykarbonylamino-2fluórfenyl) -metyľamino] -azepán-1-karboxylovej
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7, 60-7,20 (m, 5H) , 7,20-6,80 (m, 3H), 3, 95-2, 90 (m, 5H) , 2,71 (s, 3H) , 1,45 a 1,37 (s, 9H) ,
1,05-2,00 (m, 6H).
Referenčný príklad č. 11:
terc-butylester kyseliny 4- [4- (5-(R) -hydroxymetyl-2-oxooxazolidín-3-yl)-fenyl]-piperazín-1-karboxylovej
Sledovaním analogického postupu k referenčnému príkladu č. 4 a s použitím 69,2 g (0,169 mol) produktu získaného v referenčnom príklade č. 8 sa získa 44,4 g (70 I) titulnej zlúčeniny.
Ή-NMR:
(CDCla, 200 MHz, δ (ppm)
7,42 (d, 2H),
Í2 (d, 2H),
4,30-4,64 (s.c.
4,02-3,90
3H) , i, 8 0-3, 64 (m, 1H)
3, 62-3, 72 (s.c., 4H) , 3,14-3,04 (s.c., 4H) , 2,77 (t, 1H, OH),
1,45 (s, 9H) .
Ako v predchádzajúcej príprave a sledovaním postupu opísaného v referenčnom príklade č. 4 sa získajú nasledujúce produkty:
Referenčný príklad č. 12:
terc-butylester kyseliny 3-(R,S)-{[2-fluór-4-(5-(R)-hydroxymetyl -2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl]-metyl-amino)-pyrolidín-1karboxylovej
(CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,41 (dd, 1H) , 7,14-7,00 (s.c., 2H) , 4, 80-4, 64 (m, 1H) , 4, 02-3, 64 (s.c., 5H) , 3,62-3,40 (s.c., 2H), 3,38-3,18 (s.c., 2H), 2,78 (s.a., 1H, OH), 2,70 (s, 3H), 2,06-1,80 (s.c., 2H), 1,42 (s, 9H) .
Referenčný príklad č. 13:
terc-butylester kyseliny 3-(R, S)-{[2-fluór-4-(5-(R)-hydroxymetyl -2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl]-metyl-amino}-azepán-lkarboxylovej
Boe!
H
Sledovaním postupu opísaného pre spôsob 1 referenčného príkladu č. 5 a s použitím odpovedajúcich produktov získaných v referenčných príkladoch č. 11 až č. 13, sa získajú nasledujúce produkty:
Referenčný príklad č. 14:
terc-butylester kyseliny 4-[4-(5-(R)-azidometyl-2-oxooxazolidín-3-yl) -fenyl ] -piperazín-1-karboxylovej
BocN 1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 7,44 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) ,
Referenčný príklad č. 15:
terc-butylester kyseliny 3-(R, S)-{[4-(5-(R)-azidometyl-2-oxooxazolidín-3-yl) -2-fluórfenyl]-metyl-amino}-pyrolidín-1karboxylovej
Boci
O
CH3 F lH-NMR: (CDCIj, 200 MHz, δ (ppm)) ( s . c . , 2 H) ,
7,41 (dd, IH) , 7,16-7,01 , 86-4, 72 (m, 1H) , 4,06 (t, 1H) , 3,95-3,40 (s.c.,
6Η), 3,38-3,17 (s.c., 2Η), 2,73 (s, 3Η), 2,10-1,73 (s.c., 2Η) ,
1, 45 (s, 9Η) .
Referenčný príklad č. 16:
terc-butylester kyseliny 3- (R, S)-{[4-(5-(R)-azidometyl-2-oxooxazolidín-3-yl) -2-fluórfenyl ] -metyl-amino} -azepán-1karboxylovej
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (m, 1H) , 7,20-6,80 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 4,05 (t, 1H) , 3, 95-3,00 (m, 8H) , 2,74 (m, 3H), 2, 00-1,00 (m, 6H), 1,46 a 1,39 (s, 9H) .
Referenčný príklad č. 17:
terc-butylester kyseliny 4-[2-fluór-4-(5-(R)-{[izoxazol-3-yl(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl) -amino] -metyl} -2-oxo-oxazolidín-3yl) -fenyl]-piperazín-l-karboxylovej
V 100 mL DMF sa rozpustí 3,4 g (13 mmol) 3-(2,2,2-trichlóretoxykarbonylamino)-izoxazolu (pripravený podlá WO 0021960) a po častiach sa pridáva 536 mg (14,3 mmol) hydroxidu sodného (60 % pasta) a zmes sa tridsať minút mieša. Potom sa pridá 6 g (12,7 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4-{2-fluór-4-[2-oxo-5-(R) (toluén-4-sulfonyloxymetyl)-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-lkarboxylovej (získaný podlá US 5547950) rozpustený v 30 mL DMF.
Reakčná zmes sa dvadsať hodín zahrieva na 90 °C. Nechá sa ochladiť a naleje sa do 500 mL vody. Zmes sa extrahuje 3 x 250 mL zmesou toluénu s etylacetátom v pomere 4/1. Organická fáza sa vysuší, zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou heptánu s etylacetátom v pomere 7/3 sa vyťaží 2,5 g titulného produktu.
| iH-NMR: ( | CDCI3, 200 | MHz, | δ | (ppm) | ) : | 8,34 | (d, | 1H), 7,45 | (dd, 1H), |
| 7,12 (m, | 1H) , 6,95 | (m, | 2h: | 1 , 5, | 15 | (m, | 1H) , | 4,90 (m, | 2H), 4,50 |
| (dd, 1H), | 4,25 (dd, | 1H) | , 4 | ,13 ( | t, | 1H) , | 3, 85 | (dd, 1H) , | 3,60 (m, |
| 4H) , 3,00 | (m, 4H) , | 1,49 | (s, | 9H) . |
Referenčný príklad č. 18:
3- (3-fluór-4-piperazín-l-yl-fenyl) -5- (í?) -hydroxymetyloxazolidín-2-ón
K 5 g (0,0126 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-[2-fluór-4(5-(R) -hydroxymetyl-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl] -piperazín-1karboxylovej (získanému podlá US 5547950) v 100 mL etanolu sa pridá 2, 6 g (0,0139 mol) kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa zahrieva šestnásť hodín za varu. Reakčná zmes sa zahustí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle (80 g), ku ktorému sa v hornej časti kolóny pridá oxid hlinitý (20 g) . Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom a s hydroxidom amónnym (90/10/1%) sa vyťaží 1,6 g titulného produktu.
H-NMR: (CDClj, 200 MHz, δ (ppm)): 7,50 (d.d., 1H) , 7,24-7,0 0 (s.c., 2H), 4,70 (m, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,82-3,42 (s.c., 3H) ,
2,86 (s.a., 6 H) .
Referenčný príklad č. 19:
5-(R)-azidometyl-3- (3-fluór-4-piperazín-l-yl-fenyl)- oxazolidín2 -ón
K 5 g (0,011 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-[4-(5- (R) azidometyl-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl]-piperazín-1karbcxylovej (získanému podlá US 5547950) v 100 mL etanolu sa pridá 2,4 g (0,013 mol) kyseliny p-toluénsulfónovej.
Zmes sa zahrieva šestnásť hodín za varu. Akonáhle sa reakcia ukončí, zahustí sa reakčná zmes do sucha a zvyšok sa pretlačí kolónou so silikagélom (100 g), ktorá obsahuje v hornej časti 25 g oxidu hlinitého. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom a s hydroxidom amónnym (80/20/1%) sa vyťaží 3,5 g titulného produktu.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,42 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H) , 6,94 (t, 1H) , 4,84-4,76 (m, 1H) , 4,05 (t, 1H) , 3, 83-3, 50 (s.c., 3H) , 3, 03 (s, 3H) .
Referenčný príklad č. 20:
terc-butylester kyseliny 4-{4-[5-(S)-(acetyl amino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl] -fenyl} -piperazín-1-karboxylovej
K 40 g (0,0668 mol) produktu z referenčného príkladu č. 14 v 1000 mL etylacetátu sa pridajú 4 g 10 ? pasty Pd/C a zmes sa ponechá v atmosfére vodíka pri atmosférickom tlaku a pri laboratórnej teplote. Keď sa redukcia aziaovej skupiny ukončí (chromatografia na tenkej vrstve) , zmes sa ochladí na 0 ’C a pridá sa 8,4 mL (0,103 mol) pyridínu a 13,4 mL (0,103 mol) acetanhvdridu.
Zmes sa mieša tridsať minút pri 0 °C a potom šestnásť hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltruje cez dekalit a filtrát sa zahustí do sucha.
Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu a etanolu v pomere 95/5 sa vyťaží 27 g (97 %) titulného produktu.
| ľH- | NMR: (DMSO, | 200 MHz, δ | (ppm)): | 8, | 30 (t, | 1H, | NH) , | 7,41 | (d, |
| 2h; | q 7,00 (d, | 2H), 4,80-4, | 60 (m, | 1H) | , 4,10 | (t, | 1H) , | 3, 72 | (t, |
| ih; | i , 3,55-3,38 | (s.c., 6H) , | 3,15-3, | 03 | (s.c., | 4H) , | 1, 83 | (s, | 3H, , |
1,42 (s, 9H).
Podlá vyššie opísaného postupu a s použitím produktov z referenčných príkladov č. 15 a č. 16 sa získajú nasledujúce produkty:
Referenčný príklad č. 21:
terc-butylester kyseliny 3-(R,S)-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-pyrolidín-1karboxylovej
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,41 (dd, 1H) , 7,10-7,00 (s.c., 2H) , 6,61 (t, 1H, NH) , 4, 82-4,70 (m, 1H) , 4,02 (t, 1H) ,
3,97-3, 40 (s.c., 6H) , 3,40-3,18 (s.c., 2H) , 2,75 (s, 3H), 2,101,80 (s.c., 2H), 1,42 (s, 9H).
Referenčný príklad č. 22:
terc-butylester kyseliny 3-(R,S)-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl] -2-fluórfenyl} -metyľamino) -azepán-ľ karboxylovej
1H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (dd, 1H) , 7,15-6,85 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H) , 4,01 (t, 1H) , 3, 90-3, 00 (m, 8H) , 2,76 a 2,23 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 1,46 a 1,39 (s, 9H) ,
2,00-1,10 (m, 6H) .
Referenčný príklad č. 23:
terc-butylester kyseliny 4-[4-(5-(S)-aminometyl-2-oxooxazolidín-3-yl) -2-fluórfenyl] -piperazín-1-karboxylovej
K 30 g (0,071 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-[4-(5-(R)azidometyl-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl] -piperazín-1-karboxylové (získanému podía US 5547950) v 300 mL etanolu sa pridajú 3 g 10 % pasty Pd/C a zmes sa ponechá v atmosfére vodíka pri atmosférickom tlaku a pri laboratórnej teplote. Keď sa reakcia ukončí (chromatografia na tenkej vrstve s elúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 95/5), zmes sa prefiltruje cez dekalit a dekalit sa premyje 50 mL etanolu.
Filtrát sa zahustí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom a hydroxidom amónnym 90/10/1% sa vyťaží 14 g (50 %) titulného produktu.
| 1H-NMR: (CDC13, | 200 MHz, δ (ppm)): | 7, 47 | (dd, | 1H | ), 7,13 | (dd, | 1H) , |
| 6,94 (t, 1H), | 4,75-4, 60 (m, 1H) , | 4, 01 | (t, | 1H) | , 3, 82 | (dd, | 1H) , |
| 3,62-3,51 (s.c | 4H), 3,20-2,90 l | (s.c., | 6H) , | 1, | 50 (s, | 9H) , | 1,40 |
(s.a., 2H, NH2) .
Referenčný príklad č. 24:
terc-butylester kyseliny 4-{2-fluór-4-[5-(R) - (1-(R, £>)-hydroxyprop-2-ínyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-1karboxylovej
K 2,4 g (32,2 mmol) terc-butanolu v 30 mL suchého tetrahydrofuránu, ochladenému na -10 °C, sa pridá 9,2 mL (23 mmol) nbutyllítia (2,5 M v hexáne).
Zmes sa tridsať minút mieša a nechá sa ohriať na 0 °C. Potom sa pridá 4,49 g (10 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4-(4-benzyloxykarbonylamino-2-fluórfenyl)-piperazín-1-karboxylovej (získaný podľa patentná US 5547950) rozpustený v 10 mL suchého dimetylformamidu.
Po desaťminútovom miešaní pri 0 °C sa po kvapkách pridá 3,4 g (12,5 mmol) 2,3-hydroxy-pent-4-ínyl-p-toluénsulfonátu (získaného podlá patentu EP 1029854 Al) rozpusteného v 5 mL DMF.
Zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa šestnásť hodín. Naleje sa do 200 mL nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahuje sa 3 x 150 mL etylacetátu. Organické extrakty sa premyjú so 150 mL vody. Organická fáza sa suší, zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou etylacetátu a heptánu v pomere 1/1 sa vyťaží 2,6 g (62 %) titulného produktu.
ľH-NMR: (CDCls, 200 MHz, δ (ppm)): 7,45 (dd, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 6,95 (t, 1H), 4,75 (m, 2H) , 4,30-2, 90 (m, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 3,00 (m, 4H), 2,53 (d, 1H), 1,48 (s, 9H).
Sledovaním postupu opísaného v referenčných príkladoch č. 18 a č. 19 s použitím odpovedajúcich zlúčenín získaných v referenčných príkladoch č. 17 a č. 20 až č. 24 sa získajú nasledujúce produkty:
Referenčný príklad č. 25:
2,2,2-trichlóretyl-[3-(3-fluór-4-piperazín-l-yl-fenyl)-2-oxooxazolidín-5-ylmetyl]-izoxazol-3-yl-karbamát
| ^-NMR: (CDC13, | 200 | MHz, δ (ppm) ) : 8,34 | (d, | 1H) , | 7,42 | (dd, | 1H) , |
| 7,10 (dd, 1H), | 6, 95 | (m, 2H) , 5,15 (m, | 1H) , | 4,95 | (m, | 2H) , | 4,52 |
| (dd, 1H), 4,25 | (dd, | 1H), 4,12 (t, 1H), | 3,80 | (dd, | 1H) , | 3, 12 | (m, |
8Η) .
Referenčný príklad č. 26:
N-[2-OXO-3-(4-piperazín-l-yl-fenyl)-oxazolidín-5-(S)-ylmetyl]acetamid
1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,30 (t, 1H, NH) , 7,41 (dd, 2H), 7,00 (dd, 2H), 4,80-4,60 (m, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,71 (dd, 1H) , 3,42 (t, 2H), 3,30-3,10 (s.c., 8H), 1,82 (s, 3H) .
Referenčný príklad č. 27:
Í7-{3- {R, S) - [3-fluór-4- (metyl-pyrolidín-3-yl-amino) -fenyl] -2-oxooxazolidín-5-(S)-ylmetyl}-acetamid
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,39 (dd, 1H) , 7,10-6,97 (s.c., 2H) , 6,49 (t, 1H, NH) , 4,83-4,70 (m, 1H) , 4,02 (t, 1H) , 3, 90-3,60 (s.c., 4H), 3,13-2,80 (s.c., 4H) , 2,72 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H), 2,00-2, 65 (s.c., 2H) .
Referenčný príklad č. 28:
N- { 3-(R,S)-[4-(azepán-3-yl-metyl-amino)-3-fluórfenyl]-2-oxooxazolidín-5-(S)-ylmetyl}-acetamid
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (dd, 1H) , 7,05 (m, 1H) ,
| 6, 90 | (t, | 1H) , | 6,75 (t, 1H, | NH) , | 4,75 (m, | 1H) | , 4,00 (t, | 1H) , |
| 3, 90- | 3, 30 | (m, | 4H), 3,20-2,60 | (m, | 4H), 2,72 | (s, | 3H), 2,30 ( | ; s . a., |
| 1H) , | 2, 02 | (s, | 3H), 1,90-1,00 | (m, | 6H) . |
Referenčný príklad č. 29:
p-toluénsulfát 5-(S)-aminometyl-3-(3-fluór-4-piperazín-l-ylfenyl)-oxazolidin-2-ónu
1H-NMR: (DMS0-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 7,56 (dd, 1H) , 7,50 (d, 2H), 7,22-7,06 (s.c., 4H) , 4,90-4, 74 (m, 1H) , 4,14 (t, 1H) , 3,84-3,76 (m, 1H) , 3,25-3, 05 (s.c., 10H), 2,26 (s, 3H) .
Referenčný príklad č. 30:
3- (3-fluór-4-piperazín-ľyľfenyl) -5- (R) - (1- (R, S) -hydroxy-prop2-ínyl)-oxazolidin-2-ón
Ή-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 7,50 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) ,
7,03 (m, IH), 6,15 (s.a., IH), 4,70 (m, IH) , 4,52 (m, IH), 4,10 (t, IH) , 3,85 (m, IH), 3,25 (m, 1H), 3,23 (s.a., IH) .
Referenčný príklad č. 31:
diacetoxyboránový chelát kyseliny 7-(4-{5-[5-(S) -(acetylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-1-yl)-1cyklopropyl-6-f luór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3-karboxylove j
K 1 g (3 mmol) N- [3- (3-fluór-4-piperazín-l-yl-fenyl)-2-oxooxazolidín-5-(S)-ylmetyl]-acetamidu (získanému podľa patentu US 5547950) v 30 mL acetonitrilu sa pridá 1,22 g diacetoxyboránového chelátu kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-f luór-4-οχο1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (získaný podľa patentu WO 8807998) a 0,43 mL (3 mmol) trietylamínu.
Reakčná zmes sa šestnásť hodín zahrieva za varu. Potom sa zahustí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 90/10 sa vyťaží 0,8 g titulného produktu.
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 9,04 (s, IH) , 8,10 (d, IH) ,
7,56-7,44 (s.c., 2H), 7,08 (dd, IH) , 6,97 (t, IH) , 6,38 (t, IH,
NH) , 4,82-4,68 (m, IH) , 4,01 (t, IH) , 3, 90-3, 56 (s.c., 8H) ,
3, 30-3,20 (5.a., 4H) , 2,04 (s, 6H) , 2,02 (s, 3K) , 1,90-1,20 (s.c.,
2H) .
Referenčný príklad č. 32:
diacetoxyboránový chelát kyseliny 7-[3-(R,S)-({4-[5-(S)(acetylamino-metyl) -2-oxo-oxazolidín-3-yl ] -2-fluórfenyl} metylamino) -azepán-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l ,4di hydroch inolín-3-ka rboxylove j
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu z predchádzajúceho príkladu a s použitím produktu získaného v referenčnom príklade č. 28.
^•H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,94 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7, 60-7,40 (m, 2H) , 7,30-7,10 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 4,30-3, 40 (m, 10H), 2,80 (s, 3H), 2,10-1,05 (m, 10H), 1,93 (s, 6H), 1,88 (s, 3H) .
Referenčný príklad č. 33:
diacetoxyboránový chelát kyseliny 7—{4— [4-(5-(S)-aminometyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl) -2-fluórfenyl ] -piperazín-l-yl} -1cyklopropyl-6-f luór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej
| Titulný | produkt | sa | získa sledovaním | postupu | opísaného |
| v referenčnom | príklade | č. | 31 a s použitím | produktu | získaného |
| v referenčnom | príklade | č. | 29 a s použitím | dvoch ekvivalentov | |
| trietylamínu miesto len | jedného ekvivalentu. |
Ή-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 9,03 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) ,
7,82 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 7,17 (t, 1H), 4,704,56 (m, 1H) , 4,14 (s.a., 1H), 4,08 (t, 1H) , 3,84 (dd, 1H), 3,64 (s.a., 4H) , 3,23 (s.a., 4H), 2,90-2,70 (s.c., 2H), 2,20 (s.a.,
2H, NH2), 1,90 (s, 6H) , 1,50-1,20 (s.c., 4H) .
Referenčný príklad č. 34:
difluórboránový chelát kyseliny 7-(4-{5-[5-(S)-(acetylaminometyl )-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl) -1etyl-6,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním analogického postupu k tomu, ktorý sa opisuje v referenčnom príklade č. 31 a s použitím difluórboránového chelátu kyselín l-etyl-6,7,8trifluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (získaný podlá patentu WO 8807998).
Ή-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, NH) , 8,09 (d, 1H) , 7,54
4,60 (s.c., 3H), 4,10 (t,
3H), 1,55 (t, 3H).
δ (ppm)): 9,44 (s, 1H), 8,27 :
(dd, 1H), 7,30-7,06 (s.c., 2n) ,
1H) , 3,80-2, 95 (s.c. , 11H) , , 1H,
5, 005 (s,
Referenčný príklad č. 35:
difluórboránový chelát kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminometyl) -2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1e tyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovéj
^=0
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním analogického postupu k tomu, ktorý sa opisuje v referenčnom príklade č. 31 a s použitím difluórboránového chelátu kyselín 7-chlór-l-etyl-6fluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (získaný podľa patentu JP 59122470) .
^-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 9,42 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH) , 8,17 (d, 1H), 7, 60-7, 40 (s.c., 2H), 7,25-7,05 (s.c., 2H) ,
4,90 (c, 2H), 4, 80-4,60 (m, 1H) , 4,14 (t, 1H) , 3, 80-2, 90 (s.c., 11H), 1,84 (s, 3H) , 1,52 (t, 3H) .
Referenčný príklad č. 36:
difluórboránový chelát kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminometyl) -2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl) -8-fluór-3metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylove j
Titulná zlúčenina sa získa použitím difluórboránového chelátu kyseliny 8,9-difluór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa3a-aza-fenalén-5-karboxylovej (získaného podlá patentu JP 58029789) a sledovaním postupu analogického k tomu, ktorý sa opisuje v referenčnom príklade č. 31.
:H-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 9,44 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H,
NH) , 7,84 (d, 1H) , 7,43 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 5,30-5,10 (m,
1H), 4, 80-4,30 (s.c., 3H), 4,10 (t, 1H) , 3,80-3,15 (s.c., 11H) ,
1, 84 (s, 3H), 1,58 (d, 3H) .
Referenčný príklad č. 37:
difluórboránový chelát kyseliny 9-[3-({4-[5-(S) -(acetylaminometyl) -2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-flucrfenyl}-metyl-amino)pyrolidín-l-yl]-8-fluór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3aaza-fenalén-5-karboxylovej
Titulný produkt sa získa spôsobom analogickým k predchádzajúcemu príkladu a s použitím zlúčeniny získanej v referenčnom príklade č. 27.
1H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 9,36 (s, NH) , 7,74 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H) , 7,30-7,10
3,00 (s.c., 13H), 2,73 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H)
2H), 1,50 (d, 3H) .
1H) , 8,25 (t, 1H, ( s.c., 2H), 5,202,20-1,80 (s.c.,
Referenčný príklad č. 38:
kyselina 4-(4-(4-(5-( S) -aminometyl -2-oxo~oxazoiidín-3-yl) -2fluórfenyl]-piperazín-i-yl}-l-cyklopropyl-6-flucr-4-oxo-l,453 dihydrochinolíη-3-karboxylová
Spôsob 1:
K 13,3 g (0,02 mol) produktu získaného v referenčnom príklade č. 33 v 300 mL acetonitrilu a v 300 mL vody sa pridá 96 mL (0,096 mol) 1 N hydroxidu sodného.
Zmes sa dve hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Acetonitril sa odparí na rotačnom odparovači a k výslednému vodnému roztoku sa pridá 96 mL 1 N kyseliny chlorovodíkovej.
Vytvorená zrazenina sa filtruje s výťažkom 2,8 g. Filtrát sa extrahuje 4 x 200 mL zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 90/10. Extrakty sa vysušia a zahustia, čím sa získa ďalších 6,8 g titulného produktu.
^-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,26-7,10 (s.c., 2H), 4,80-4,60 (m, 1H) , 4,08 (t, 1H) , 3,96-3, 80 (s.c., 2H) , 3,50 (s.a., 4H + NH2) , 3,23 (s.a., 4H) , 3, 00-2, 80 (s.c., 2H) , 1,42-1,15 (s.c., 4H) .
Spôsob 2
V 10 mL etanolu sa rozpustí 40 mg produktu získaného spôsobom 1 referenčného príkladu č. 5 a k roztoku sa pridá 0,10 mg 10 % pasty Pd/C a táto zmes sa ponechá v atmosfére vodíka pri atmosférickom tlaku a pri laboratórnej teplote. Po skončení reakcie sa zmes filtruje cez dekalit, ktorý sa premyje 2 x 10 mL etanolu.
Filtrát sa zahustí do sucha a poskytne 20 mg produktu, ktorý je identický s produktom získaným spôsobom 1.
ZLÚČENINY VŠEOBECNÉHO VZORCA (I)
Príklad 1:
kyselina 7-(4-{4-[5-(S)- (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl] - 2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
HO
K 0,8 g (1,13 mol) produktu z referenčného príkladu č. 31 v 20 mL vody a v 20 mL acetonitrilu sa pridá 5,6 mL 1 N hydroxidu sodného a reakčná zmes sa jednu hodinu mieša pri laboratórnej teplote. Acetonitril sa·odparí a vodná fáza sa okyslí 5,6 mL IN kyseliny chlorovodíkovej . Táto zmes sa extrahuje 3 x 50 mL zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 9/1.
Organická fáza sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa 10 minút mieša s 2-propanolom a vyzrážaná pevná látka sa filtruje. Týmto spôsobom sa získa 290 mg titulnej zlúčeniny.
:H-NMR: (DMSO-d.;, 200 MHz, δ (ppm)): 8,72 (s, 1H) , 8,33 (t, 1H,
Príklad 2:
kyselina 7-[3- ((4- [5- (S) - (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl ] -2-f luórfenyl} -metyľamino) -azepán-l-yl ] -ľcyklopropyl-6fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Táto kyselina sa získa sledovaním postupu z príkladu 1 a s použitím produktu získaného v referenčnom príklade č. 32.
XH-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,59 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH) , 7,80 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H) , 7,25-7, 05 (s.c., 2H) , 4,75 (m, 1H), 4,20-3,20 (m, 10H), 2,76 (s, 3H) , 2,20-1,00 (m, 10H), 1,86 (s, 3H) .
Príklad 3:
kyselina 7-(4-{4- [5- (S) - (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl] - 2-f luór f enyl} -piperazín-ľyl) -l-etyl-6, 8-difluór-4-oxo-l, 4dihydrochinolín-3-karboxylová
K 1,9 g (3 mmol) produktu získaného v referenčnom príklade č. 34 vo 100 mL etanolu a v 2,5 mL vody sa pridá 10 mL trietylamínu a zmes sa šestnásť hodín zahrieva za varu.
Vyzrážaná sol sa filtruje. Filtrát sa zahustí do sucha a k zvyšku sa pridá 50 mL vody a pH sa nastaví na hodnotu 5 prídavkom 1 N kyseliny chlorovodíkovej .
Zmes sa extrahuje 3 x 75 mL zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 9/1. Organická fáza sa suší a zahustí. Získa sa takto 1,2 g bielej pevnej látky.
| x | -NM | :r : ( d: | MSO-dg, | 200 MHz, δ (ppm)): | : 8,94 (s, | 1H), 8,30 ( | t, 1H, |
| NH | ) , | 7, 87 | (d, 1H | ), 7,50 (dd, 1H), | 7,25-7,02 | (s.c., 2H), | 4,80- |
| 4, | 30 | (s .c. | , 3H) , | 4,10 (t, 1H) , 3,80- | -3,20 (s.c. | , 7H), 3,10 | (s. a., |
| 4 H | ) , | 1, 82 | (s, 3H) | , 1,42 (t, 3H) . |
Príklad 4:
kyselina 7-(4—{4- [5- (S) - (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl] - 2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1-etyl-6-fluór-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulná zlúčenina sa z predchádzajúceho príkladu a v referenčnom príklade č. 35.
získa sledovaním postupu s použitím produktu získaného ^-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,99 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H,
NH) , 1,96 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,20-7,05 (s.c., 3H) , 5,00-4,56 (s.c., 3H), 4,14 (f, IH), 3,90-3,10 (s.ο., 11H), 1,82 (s, 3H) ,
1,60-1,35 ( s . a . , 3H) .
Príklad 5:
kyselina 9-(4-(4 - [5-(5) - (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl ] - f enyl} -piperazín-l-yl) - 8-f luór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6Hl-oxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 3 a s použitím produktu získaného v referenčnom príklade č. 36.
XH-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 9,00 (s, 1H), 8,26 (t, 1H, NH) , 7,62 (d, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 5, 05-4, 90 (m, 1H) , 4,80-4,75 (s.c., 2H), 4,41 (d, 1H), 4,10 (t, 1H), 3,80-3,00 (s.c., 11H), 1,84 (s, 3H), 1,46 (d, 3H) .
Príklad 6:
kyselina 9-[3-([4-[5- (S)- (acetylamino-metyl) -2-oxo-oxazolidín-3yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-pyrolidín-1-yl]-8-fluór-3-metyl6-oxo-2, S-dĺhydro-G/í-l-oxa-Sa-aza-fenalén-S-karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu z príkladu 3 a s použitím produktu z referenčného príkladu č. 37.
^-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,92 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H,
| NH) , | 7,60-7,40 | (s.c., | 2H) , | 7,30-7,10 | (s.c., 2H) | , 4,95-4,80 (m, |
| 1H) , | 4,80-4,45 | (s.c., | 3H) , | 4,40-4,20 | (s.c., 1H) | , 4,10 (t, 1H) , |
| 4, 02- | 3,20 ( s.c. | , 7H), | 2, 70 | (s, 3Hj , | 2,20-1,90 | (s.c, 2H), 1,84 |
(s, 3H), 1,45 (s.a., 3H).
Príklad 7:
kyselina 9-(4-(4-(5-(5)-(acetylamino-metyl) -2-oxo-oxazolidín-3yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór-3-metyí-6-oxo-2,3dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-f enalén-5-karboxylová
>°
K 1, 6 g (5 mmol) difluórboránového chelátu kyseliny 8,9difluór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej a 1,7 g (5 mmol) N-[3-(3-fluór-4-piperazín-l-ylfenyl)-2-oxo-oxazolidín-5-(S)-ylmetyl]-acetamidu (získaného podlá patentu US 5547950) v 50 mL W-metyl-pyrolidin-2-ónu sa pridá 0,7 mL (5 mmol) trietylamínu a zmes sa šestnásť hodín zahrieva na 110 °C.
Rozpúšťadlo sa destiluje vo vákuu, zvyšok sa tridsať minút mieša so zmesou dichlórmetánu s etanolom a vyzrážaná pevná látka sa filtruje s výťažkom 1,2 g (40 %) čistého produktu.
:H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 9,00 (s, 1H) , 8,25 (r, 1H,
NH) , 7,62 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H) , 7,30-7,10 (s.c., 2H) , 4,99 (m,
1H) , 4,80-4,60 (m, 1H) , 4,62 (d, 1H) , 4,40 (d, 1H), 4,10 (t,
1H) , 3,80-3,60 (m, 1H) , 3,60-2,80 (s.c., 10H), 1,84 (s, 3H) ,
1, 30 (d, 3H) .
Príklad 8:
kyselina 7- (4—{4— [5- (S) - (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazoiidín-3yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-4-οχο1, 4-dihydrochinolín-3-karboxylová
K 6 g (0,011 mol) produktu z referenčného príkladu č. 38 v 100 mL pyridínu sa pridá 2,8 mL (0,022 mol) acetanhydridu. Zmes sa dve hodiny zahrieva na 50 °C. Pyridín sa odparí do sucha a ku zvyšku sa pridá 200 mL vody a zmes sa päť minút mieša. Vyzrážaná pevná látka sa filtruje a rozpustí v dichlórmetáne a chromatografuje sa na slikagele. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 90/10 sa vyťaží 4 g (63 %) čistého produktu, ktorý je identický s produktom získaným v príklade 1.
Príklad 9:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-{5-(S)-[(3-metyltioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-fenyl)-piperazín-l-yl] 4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
K 0,81 g (1,5 mmol) produktu z referenčného príkladu č. 38 v 10 mL pyridínu sa pridá 0,22 g (3 mmol) netylizotiokynátu.
Zmes sa zahrieva desať minút na teplotu 60 °C. Zahustí sa do sucha a zvyšok sa mieša dvadsať minút s 30 mL vody. Vyzrážaná pevná látka sa filtruje a získa sa 0,5 g čistého produktu.
| 1H-NMR: (DMSO-ds, | 200 MHz, | δ (ppm) ) : 8,70 (s, | 1H) , | 7,98 (d, | 1H) , | |
| 7,82 (t, | 1H, NH) | , 7,80-7, | 50 (s.a., 1H, NH) , | 7, 64 | (d, 1H), | 7, 56 |
| (dd, 1H), | 7,30-7, | 10 (s.c., | 2H), 4,95-4,80 (m, | 1H) , | 4,16 (t, | 1H) , |
| 4,00-3,70 | (s.a ., | 4H), 3, | 60-3,40 (s.a., 4H) | , 3, | 30-3,10 ( | s.a., |
| 4H), 2,82 | (s.a., | 3H), 1,44 | -1,16 (s.c., 4H). |
Príklad 10:
kyselina 1-cyklopropyl-Ί-[4-(4-{5-(S)-[(3-etyl-ureido)-metyl]-2oxo-oxazolidín-3-yl}-2-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-6-fluór-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Podobným spôsobom ako v predchádzajúcom príklade a zámenou metylizotiokyanátu za etylizokyanát sa získa titulný produkt.
^-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,30-7,10 (s.c., 1H) , 6,22 (t, 1H, NH), 5,99 (t, 1H, NH) , 4,80-4,64 (s.c., 1H) , 4,10 (t, 1H) , 3,903,78 (m, 1H) , 3,72 (dd, 1H) , 3, 60-3,20 (s.c., 10H) , 3,10-2,90 (s.c., 2H), 1,44-1,10 (s.c., 4H), 0,98 (t, 3H).
Príklad 11:
kyselina 1-cyklopropyl-7-(4-{4-[5-(S)-(etoxykarbcnylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl·}-piperazín-l-yl)-6fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Ο ho2c
K 0,81 g produktu z referenčného príkladu č. 38 v 20 mL tetrahydrofuránu sa pridá 0,25 g hydrouhličitanu sodného a 0,3 g etylchlórformiátu.
Zmes sa zahrieva šestnásť hodín za varu. Zahustí sa do sucha a zvyšok sa spracuje s 30 mL vody a extrahuje sa 3 x 50 mL zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 90/10. Organická fáza sa suší a zahustí sa na objem 20 mL. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje a získa sa 0,3 g čistého produktu.
1H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) ,
(t, 3H).
Príklad 12:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-(4-[2-fluór-4-(5-(S) -{[3-(4fluórfenyl)-akryloylamino]-metyl}-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl]piperazín-l-yl}-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
HO
K Ο, 6 g (1,1 mmol) produktu z referenčného príkladu č. 38 v 20 mL suchého dichlórmetánu sa pridá 0,17 mL (1,22 mmol) trietylamínu a 0,3 g (1,33 mmol) 4-fluórcinamoylchloridu.
Reakčná zmes sa šestnásť hodín udržuje pri laboratórnej teplote, potom sa zahustí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Eiúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 95/5 sa vyťaží 0,3 g čistého produktu.
^-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 8,58 (t, 1H,
NH), 7,96 (d, 1H), 7,70-7,58 (s.c., 4H) , 7,44 (d, 1H) , 7,30-7,10 (s.c., 4H), 6,64 (d, 1H), 4,90-4,76 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H), 3,923,70 (s.c., 2H), 3,64-3,10 (s.c., 10H), 1,42-1,10 (s.c., 4H) .
Príklad 13:
kyselina l-cyklopropyl-7- [4- (4-{5- (5) - [ (3-etyľtioureido) metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-2-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-6fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulná zlúčenina v príklade 9, ale etylizotiokyanát.
sa získa sledovaním postupu opísaného nahradením metylizotiokyanátu za
| Ή-NMR: (DMSO-ds, 2 00 | MHz, | δ (ppm) ) : 15,06 (s. a | . , 1H) , 8,70 (s, |
| 1H) , 7,98-7,50 (m, 4H: | ) ,· 7, | 30-7,10 (s.c., 2H) , 4, | , 95-4,SO (m, 1H), |
| 4,16 (t, 1H), 4,00-3, | ,70 | (s.a., 4H), 3,60-3,10 | (m, 10H), 1,44- |
| 1,16 (s.c., 4H) , 1,02 | (t, | 3H) . |
Príklad 14:
etylester kyseliny 1- (2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-5[5-(R) -(1-(R,S)-hydroxy-prop-2-ínyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3karboxylovej
CH
K 0,32 g (1 mmol) produktu z referenčného príkladu č. 30 v 10 mL pyridínu sa pridá 0,42 g (1 mmol) etylesteru kyseliny 7chlór-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylovej (ACROS) a 0,28 mL trietylamínu. Reakčná zmes sa udržuje 48 hodín pri laboratórnej teplote. Zahustí sa do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom a s hydroxidom amónnym v pomere 95/5/1% sa vyťaží 0,436 g (66 %) titulného produktu.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 8,42 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 7,40 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,90 (t, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 4,70 (m, 1H) , 4,38 (c, 2H) , 4,10 (m, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H) ,
2,50 (m, 1H), 1,40 (t, 3H).
Príklad 15:
etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl) -1-(2,4-difluórfenyl ) - 6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylovej
Titulný produkt sa získa sledovaním postupu podía predchádzajúceho príkladu a s použitím N-[3-(3-fluór-4piperazín-l-yl-fenyl)-2-oxo-oxazolidín-5-(S) -ylmetyl]-acetamidu (získaného podľa patentu US 5547950).
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 8,41 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) ,
7,42 (dd, 1H) , 7,16-6,80 (s.c., 5H) , 6,41 (t, 1H, NH) , 4,84-4,70 (m, 1H), 4,39 (c, 2H), 4,02 (t, 1H) , 3, 80-3,60 (s.c., 7H) , 3,102,95 (s.a., 4H), 2,02 (s, 3H), 1,40 (t, 3H) .
Príklad 16:
etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl) -1-cyklopropyl-6fluór-4-oxo-l,4-dihydro- [1,8]naftyridín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 14 a s použitím N- [3-(3-fluór-4-piperaz ín-1-ylfenyl)-2-oxo-oxazolidín-5-(S)-ylmetyl]-acetamidu (získaného podlá US patentu č. 5547950) a etylesteru kyseliny 7-chlór-lcyklopropyl-6-fiuór-4-oxo-l,4-dihydro-(1,3]naftyridín-365 karboxylovej (EP 0187376 BI) .
| H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm) | ): 8,52 | (s, 1H), | 8, 11 | (d, | 1H) , |
| 7,48 (dd, 1H), 7,08 (m, 1H) , 6, | 94 (t, | 1H), 6,74 | (t, | 1H, | NH) , |
| 4,79 (m, 1H), 4,37 (c, 2H), 4,01 | (m, 5H) | , 3,76 (m, | 1H) , | 3, 66 | (m, |
| 2H) , 3,53 (m, 1H) , 3,20 (m, 4H) | , 2,04 | (s, 3H), | 1,40 | (t, | 3H) , |
1,23 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Príklad 17:
etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl) -6, 8-difluór-l- (2fluóretyl) -4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3-karboxylovej
Titulný produkt sa získa sledovaním analogického postupu k predchádzajúcemu príkladu a nahradením derivátu naftyridínu etyiesterom kyseliny 6,7,8-trifluór-1-(2-fluóretyl)-4-oxo-l,4dihydrochinolín-3-karboxylovej.
1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,59 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH) , 7,79 (d, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,30-7, 00 (s.c., 2H) , 5,05-4,60 (s.c., 5H), 4,21 (c, 2H), 4,15 (t, 1H), 3,80-3,00 (s.c., 11H), 1,82 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
Príklad 18:
etylester kyseliny 1- (2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4[5-(S)-(izoxazol-3-ylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl}piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylovéj
Sledovaním postupu z príkladu 14 a zámenou produktu z referenčného príkladu č. 30 za produkt z referenčného príkladu č. 25 sa získa etylester kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór7-{4-[2-fluór-4-(5-(R)-{[izoxazol-3-yl-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-amino]-metyl}-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl]piperazín-l-yl}-4-oxo-l,4-dihydro-[1, 8]naftyridín-3karboxylovej. K 500 mg tejto zlúčeniny rozpustených v 10 mL tetrahydrofuránu sa pridá 5 mL vody, 5 mL ľadovej kyseliny octovej a 700 mg práškového zinku. Po trojhodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa zmes prefiltruje cez dekalit a filtrát sa zahusti a chromatografuj e na silikägéle. Elúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom a hydroxidom amónnym v pomere 98/2/0,2% sa vyťaží 247 mg titulného produktu.
| ^-NMR: (CDC13, 200 | MHz, δ | (ppm); | l: 8,41 | (s, 1H! | i , | 8,15 | (d, | 1H) , |
| 8,07 (d, 1H), 7,45 | (m, 2H), | 7, 05 | (m, 3H), | 6, 85 ( | t, | 1H) , | 5, 85 | (s, |
| 1H), 4,95 (m, 1H) , | 4,50 (m | , 1H) | , 4,38 | (c, 2H) | 7 | 4, 05 | (t, | 1H) , |
| 3,80 (m, 2H), 3,68 | (m, 4H), | 3,03 | (m, 4H), | 1,39 ( | t, | 3H) . |
Príklad 19:
kyselina 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4-[5-(P)- (1hydroxy-prop-2-ínyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-lyl) -4-oxc-l, 4-dihydro-[1,S]naftyridín-3-karboxylová
K 0, 436 g (0,6 mol) produktu z príkladu 14 v 5 mL etanolu a 5 mL vody sa pridá 1,32 mL IN hydroxidu sodného. Zmes sa zahrieva tri hodiny na 50 °C. Pridá sa 1,32 mL IN HCl a zmes sa zahustí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom a s kyselinou octovou v pomere 95/5/0,5% sa vyťaží 0,287 g (75 %) titulného produktu.
| ^’H-NMR: (CDCls, | 200 MHz, δ (ppm)): 8,68 (s, | 1H) , | 8,15 | (d, | 1H) , | |
| 7,60-7,27 (m, | 2H) , | 7,20-7,00 (m, 3H) , 6,90 | (t, | 1H) , | 4,75 | (m, |
| 1H) , 4,30-4,00 | (m, | 2H) , 3,80 (m, 4H) , 3,28 | (dd, | 1H) , | 3,20 | (m, |
ΙΕ) , 2,50 (d, 1H) .
Príklad 20:
kyselina 7- (4-{4- [5- (S)-(acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl]-2-fluórfenyl)-piperazín-l-yl)-1-(2, 4-difluorfenyl)-6-fluór4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa sledovaním postupu opísaného v predchádzajúcom príklade a s použitím produktu opísaného v príklade 15.
| 1H-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm) ) | : 8,90 (s, | IH), 8,27 | (t, | IH) , |
| 8,22 (d, IH) , 7,95-7, 80 (m, IH) , | 7,80-7,60 | (m, IH) , | 7,50 | (d, |
| IH), 7,45-7,30 (m, IH), 7,25-7,00 | (s.c., 2H), | 4,80-4,62 | (m, | IH) , |
4,12 (t, IH) , 3,80-2, 95 (s.c., 11H) , 1,84 (s, 3H) .
Príklad 21:
kyselina 7- (4-{4- [5- (S)- (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1-cyklopropyl-6-fluór-4-οχο1,4-dihydro- [1,8]naftyridín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa z produktu z príkladu 16 a sledovaním postupu opísaného vyššie.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 8,74
8,10 (d, IH), 7,50 (m, IH), 7,12 (m, IH) IH), 4,10 (m, 4H), 4,05 (m, IH) , 3,89
3,58 (m, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 2,00 (s, 3H) 2H) .
| (s, IH), 8,12 | (m, | IH) , |
| 6,95 (t, IH), | 4,79 | (m, |
| (m, IH) , 3,67 | (m, | IH) , |
| 1,30 (m, 2H) , | 1, 15 | (m, |
Príklad 22:
kyselina 7 - (4 - (4 - (5- (S) - (acetylamino-rr.etyl) -2-oxo-oxazclidín-3yl]-2-fluórfenyl)-piperazin-l-yl)-6,8-difluór-1-(2-fluóretyl)-4oxo-1, 4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa z produktu sledovaním postupu opísaného v príklade 19.
z príkladu 17 a 1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,84 (s, 1H) , 8,26 (t, 1H,
NH) , 7,92 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7, 35-7, 05 (s.c., 2H) , 5,16-4,64 (s.c., 5H), 4,12 (t, 1H), 3,80-3,00 (s.c., 11H), 1,82 (s, 3H).
Príklad 23:
kyselina 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4-[5-(S)(izoxazol-3-ylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}piperazín-l-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa zo zlúčeniny z príkladu 18 a sledovaním postupu opísaného v príklade 19.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 8,69 (s, 1H) , 8,15 (d, IH) ,
8,06 (d, IH) , 7,45 (m, 2H) , 7,10 (m, 3H) , 6,90 (t, IH) , 5,90 (s,
IH) , 4,95 (m, IH) , 4,50 (m, IH) , 4,06 (t, IH) , 4, 00-3, 50 (m,
6H) , 3,05 (m, 4H) .
Príklad 24:
kyselina l-etyl-6,8-difluór-7-[4-(2-flučr-4-{5- [ (3-metyltioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-fenyl)-piperazín-l-yl]4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
K 2 g (6,7 mmol) etylesteru kyseliny l-etyl-6,7,8-trifluór4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej v 40 mL N-metyl-2pyrolidónu sa pridá 3,1 g (6,7 mmol) produktu z referenčného príkladu č. 33 a 1,85 mL trietylamínu. Reakčná zmes sa 48 hodín zahrieva na teplotu 100 °C.
Rozpúšťadlo sa za vákua destiluje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 90/10 sa vyťaží etylester kyseliny 7-(4-(4(5-(S) -aminometyl-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-2-fluórfenyl]piperazín-l-yl}-l-etyl-6,8-difluór-4-oxo-1, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej. Titulná zlúčenina sa získa z tohto produktu a sledovaním postupu opísaného v príklade 19.
IR: 33 8 0 cm“*, 17 50 cm1, 1620 cm1, 1510 cm1.
Príklad 25:
kyselina 1-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-(2-oxo-5-(S)-((3prcpyl-tiourerdo)-metyl]-oxazolidín-3-yl}-fenyl)-piperazín-lyl] -4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 9, keď sa zamení metylizotiokyanát za propylizotiokyanát.
^-NMR: (DMSO-dg/ 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,92 (d.,
1H), 7,90-7,70 (m, 2H, NH), 7,70-7,50 (m., 2H), 7,30-7,10 (m., 2H), 4,95-4,80 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H) , 4,00-3,70 (s.a., 4H) , 3,60-3,10 (m., 10H), 1,60-1,16 (s.c., 6H) , 0,84 (t., 3H) .
Príklad 26:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-{2-fluór-4-[5-(S)(metánsulfonylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}piperazín-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 9, keď sa nahradí metylizotiokyanát za metánsulf onyl chlorid.
^-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 15,00 (s.a., 1H) , 8,70 (s,
1H), 7,96 (d., 1H), 7, 76-7, 42 (m, 3H) , 7,30-7,10 (m., 1H), 4,904,76 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,00-3,20 (m., 12H), 2,98 (s, 3H) ,
1,44-1,16 (m., 4H).
Príklad 27:
etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxcoxazolid:Ln-3-yl]-fenyl}-piperazín-ľyl) - l-etyl-6, 8-difluór-4oxo-1, 4-dihydrochinolín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 14 s použitím produktu získaného v referenčnom príklade č. 26 a etylesteru kyseliny l-etyl-6,7,8-trifluór-4oxo-1, 4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (získaného esterifikáciou odpovedajúcej kyseliny opísanej v GB patentu č. 2057440;.
| 1H-NMR: (DMSO-d, | 5, 200 MHz, δ (ppm)) | : 8, | 62 (s, 1H), 8,30 (t, | 1H, | |
| NH), 7,80 (d., | 1H) , | 7,42 (d, 2H), | 7, 04 | (d., 2H), 4,84-4,64 | (m, |
| 1H), 4,60-4,40 | (s. a. | , 2H) , 4,26 (c, | 2H) | , 4,16 (t, 1H) , 3,78 | (t, |
| 1H), 3,60-3,20 | (m. , | 10H), 1,90 (s, | 3H) , | 1,44 (t, 3H), 1,30 | (t., |
| 3H) . |
Príklad 28:
kyselina ľcyklopropyľ6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-{2-oxo-5-(S)f(2,2,2-tri fluór-acetylamíno)-metyl]-oxazolidín-3-yl}-fenyl)piperazín-ľyl J -4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 9 a nahradením metylizotiokyanátu anhydridom kyseliny trifluóroctovej.
1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 15,06 (s.a., 1H) , 9,92 (s.a., 1H, NH) , 8,70 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,70-7,50 (m, 2H) , 7,30-7,10 (s.c., 2H) , 4,95-4,80 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,00-3,80 (s.a., 2H), 3,60-3,20 (m., 10H), 1,44-1,16 (m., 4H).
Príklad 29:
kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(benzoylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yi] -2-fluórfenyl}-piperazín-1-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-4-οχο1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa postupom opísaným v príklade 9 nahradením metylizotiokyanátu za benzoylchlorid.
1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 15,20 (s.a., 1H) , 8,90 (t,
1H, NH) , 8,70 (s, 1H) , 8,00-7, 85 (m., 3H) , 7,76-7,42 (m, 5H) , 7,30-7,10 (m., 2H) , 4,96-4,80 (m, 1H) , 4,20 (t, 1H), 4,00-3,20 (m., 12H), 1,44-1,16 (m., 4H).
Príklad 30:
metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazín-l-yl) -1-cyklopropyl-6fluór-4-oxo-1, 4-dihydrochinolín-3-karboxylovej
K 1 g (1,7 mmol) produktu podía príkladu 1 v 30 mL metanolu ochladenom na 0 °C sa po kvapkách pridá 0,37 mL (5,2 mmol) tionylchloridu. Keď sa pridávanie skončí, zmes sa zahrieva 48 hodín k varu. Zahustí sa do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou zmesou dichlórmetánu s metänolom a kyselinou octovou v pomere 90/10/1 sa vyťaží titulný produkt ako hydrochlorid.
Takto získaný produkt sa rozpustí vo zmesi dichlórmetánu s metänolom v pomere 90/10 a premyje sa nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného. Organická fáza sa suší a zahustí za výťažku titulného produktu vo forme voľnej báze.
H-NMR: <DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 8,50 (s, 1H) , 8,25 (s.a., 1H, NH), 7,92 (d., 1H) , 7, 64-7,50 (m, 2H) , 7,30-7,10 (m., 2H) , 4, 90-4,70 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H), 3, 90-3, 60 (m., 5H) , 3,60-3,20 (m., 10H) , 1,86 (s., 1H) , 1,45-1,10 (m., 4H) .
Príklad 31:
kyselina 9 — [3 — (5) - ( { 4- [5- (S) - (acetylamino-metyl) -2~oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino) -pyrolidín-l-yl]-8fluór-3-(S)-metyl-ô-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3a~aza-fenalén-575 karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 3, pričom sa vychádza z odpovedajúceho chelátu získaného reakciou N- {3- (S) - [3-fluór-4-(metyl-pyrolidín-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-(S)-ylmetyl}-acetamidu (získaného sledovaním postupu pre prípravu referenčného príkladu č. 27, ale nahradením 3- (R, S}-aminopyrolidínu za 3-(S)aminopyrolidín) a difluórboránového chelátu kyseliny 8,9difluór-3-(S)-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej.
rH-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 8,92 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H,
| NH) , 7,60-7,40 | (m, | 2H) , | 7,30-7,10 | (m, 2H), | 4,95- | '4, | 80 | (m, | 1H) , |
| 4,80-4, 60 (m, | 1H) , | 4,52 | (d, 1H), | 4,30 (d, | 1H), | 4, | 10 | (t, | 1H) , |
| 4,00-3,30 (m, | 8H) , | 2,74 | (s, 3H), | 2,20-1,80 | (m, | 2H | ) , | 1,84 | (s, |
3H), 1,42 (d, 3H).
[a]25D = -34° (c 0,5, CH2Cl2/MeOH 9/1).
Príklad 32:
kyselina 9-[3- (S) - ((4- [5- (S) - (acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-pyrolidín-l-yl]-8fluór-3-(R)-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 3, pričom sa vychádza z odpovedajúceho chelátu získaného reakciou W-{3-(S)-[3-fluór-4-(metyl-pyrolidín-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-(S) -ylmetyl}-acetamidu (získaného sledovaním postupu pre prípravu referenčného príkladu č. 27, ale nahradením 3- (R, S]-aminopyrolidínu za 3-(S)aminopyrolidín) a difluórboránového chelátu kyseliny 8,9difluór-3-(R)-metyl-6-oxo-2,3-dihydro~6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej (ktorý sa získa podlá autorov Shohgo Atarashi a spol.: Chem, Pharm. Bull. (1987), 35 (5), 1896-1902).
1H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,90 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H,
| NH) , 7,60-7,40 | (m, | 2H) , | 7,36 | -7,10 | (m, | 2H) , | 4,95-4,80 | (m, 1H), | |
| 4,80-4, 60 (m, | 1H) , | 4,54 | (d, | 1H) , | 4,24 | (d, | 1H), 4,10 | (t, | 1H) , |
| 4,00-3,30 (m, | 8H) , | 2, 74 | (s, | 3H) , | 2,20· | -1, 80 | (m, 2H) , | 1,84 | (s, |
3H) , 1,42 (d, 3H) .
[cť]2£D - +66,4° (c 0,5, CH2Cl2/MeOH 9/1).
Príklad 33:
kyselina 9- [ 3- (R) - ( {4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-pyrolidín-l-yl]- 8fluór-3-(S)-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 3, pričom sa vychádza z odpovedajúceho chelátu získaného reakciou N- {3- (R) -[3-fluór-4-(metyl-pyrolidín-3-ylamino}-fenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-(S) -ylmetyl}-acetamidu (získaného sledovaním postupu pre prípravu referenčného príkladu č. 27, ale nahradením 3-(R,S)-aminopyrolidínu za 3-(R) aminopyrolidín) a difluórboránového chelátu kyseliny 8,9difluór-3-(S)-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej.
1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,92 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H,
| NH) , | 7, 60- | -7,4 | 0 (m, | 2H | ) , | 7,36' | -7, 10 | (m, | 2H) , | 4,95- | -4, | 80 | (m, 1H) , |
| 4,80- | -4,60 | (m, | 1H) , | 4, | 56 | (d, | 1H) , | 4,26 | (d, | 1H) , | 4, | 10 | (t, 1H), |
| 4,02- | -3, 30 | (m, | 8H) , | 2, | 76 | (s, | 3H) , | 2,20- | -1,80 | (m, | 2H | ) z | 1,82 (s, |
| 3H) , | 1,40 | (d, | 3H) . |
[o]25d = -80,6° (c 0,5, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Príklad 34:
kyselina 9-[3-(R) - ({4- [5- (S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-pyrolidín-l-yl]-8fluór-3-(R)-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6R-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 3, pričom sa vychádza z odpovedajúceho chelátu získaného reakciou N- { 3- {R} - [ 3-fluór-4-(metyl-pyrclidín-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-(S)-ylmetyl)-acetamidu (získaného sledovaním postupu pre prípravu referenčného príkladu č. 27, ale nahradením 3- [R,S)-aminopyrolidínu za 3-(R)aminopyrolidín) a difluórboránovéhc chelátu kyseliny 8,9aifluór-3-(R)-metyl-S-oxo-2,3-dihydro-6R-l-cxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej (ktorý sa získa podľa autorov Shohgo Atarashi a spol.: Chem, Pharm. Bull. (1987), 35 (5), 1896-1902).
’-H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,90 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H,
| NH) , 7,60-7,40 | (m, | 2H) , | 7,36-7,10 | (m, | 2H) , | 4, 95- | -4, | 80 | (m, | 1H) , |
| 4,80-4,60 (m, | 1H) , | 4, 54 | (d, 1H), | 4,30 | (d, | 1H) , | 4, | 10 | (t, | 1H) . |
| 4,00-3,30 (m, | 8H) , | 2,72 | (s, 3H), | 2,20 | -1,80 | (m, | 2H | ) , | 1, 84 | (s, |
3H), 1,42 (d, 3H).
[oí]25d = +18° (c 0,5, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Príklad 35:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4-[5-(R)-(izoxazol3-ylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-4oxo-1,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 14, pričom sa vychádza z odpovedajúceho produktu získaného reakciou zlúčeniny v referenčnom príklade č. 25, kzorá nie je chránená na N, a kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór4-oxo-l,4-čihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylovej.
| 1H-NMR: (DMSO-d6, 200 | MHz, δ | (ppm) ) : | 13,2 ( | (s, IH) , 8,61 (s, | |
| IH) , | 8,40 (s, IH) , 8,10 | (d, IH) | , 7,50 | (d, IH) | i, 7,10 (m, 2H), |
| 6, 55 | (t, IH), 5,98 (s, IH) | , 4,85 | (m, IH), | 4,04 | (m, 5H), 3,75 (m, |
2H), 3,40 (m, 2H) , 3,17 (m, 4H) , 1,2 (m, 4H) .
PRÍKLADY FARMAKOLOGICKÝCH VÝSLEDKOV
Popis spôsobov použitých pre vyhodnotenie farmakologických vlastností
Antimikrobiálna aktivita novo syntetizovaných zlúčenín voči rozličným kmeňom bakteriálnych druhov sa uskutočnila s použitím mikroriediacej techniky v kultúrnom médiu podlá smerníc National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), (NCCLS, 1993: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved štandard M7-A3. NCCLS, Vilanova. PA., and NCCLS. 1993: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for anaerobic bacteria that grow aerobically. Approved stantdard M1-A3. NCCLS, Vilanova. PA) .
Použité inokulum bolo 5 x 105 UFC/mL po zriedení kultúr cez noc v exponenciálnej fáze rastu baktérií.
MIC vyjadrené v mg/L sa definuje ako minimálna koncentrácia antibiotika, ktorá inhibuje akýkoľvek viditeľný rast.
Linezolid sa zahrnul ako porovnávacia zlúčenina.
Zlúčeniny, ktoré sa testovali na bakteriálne kmene G(+) a G(-) sa uvádzajú v tabuľke 1, v ktorej:
S. auteus rezistentný k meticilínu
E. faecalis rezistentný k vankomycinu S. pneumcniae rezistentný k penicilínu S. agalactiae
E
F
G
H
I
J
S. epidermidis S. pyogenes B. fragilis E. coli H. influenzae M. Catarrahalis.
Tabuľka 1 - Antimikrobiálna aktivita na nemocničných kmeňoch (rezistentných) Gram(+) a Gram(-) baktérií
| Produkt | Kmene G(+) | Anae- róbne | Kmene G(-) | |||||||
| A | B | C | D | E | F | G | H | I | J | |
| Linezolid | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 | 2 | >64 | 16 | 16 |
| Príklady 1+8 | 0,25 | 0,125 | <0,125 | 0,125 | 0,125 | <0,125 | 0,25 | 8 | 0,25 | 0,25 |
| Príklad 3 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | 0,5 | 64 | 4 | 0,5 |
| Príklad 4 | 0,25 | 0,25 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | 0,5 | 16 | 2 | 1 |
| Príklad 5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 2 | 4 | 1 | 1 |
| Príklad 6 | 2 | 1 | 1 | 0,5 | 0,5 | 1 | 16 | 2 | <0,125 | 0,25 |
| Príklad 7 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 2 | 8 | 4 | 1 |
| Príklad 9 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | 0,5 | >64 | 1 | 0,25 |
| Príklad 10 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0,25 | 1 | 4 | 64 | 4 | 2 |
| Príklad 11 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 1 | 0,125 | 0,5 | 1 | 32 | 4 | 1 |
| Príklad 16 | 4 | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | 8 | >64 | >64 | 8 |
| Príklad 17 | 2 | 2 | 0,5 | 0,5 | 1 | 1 | 4 | >64 | 64 | 4 |
| Príklad 19 | 4 | 8 | 4 | 8 | 4 | 8 | >64 | 32 | 1 | 2 |
| Príklad 20 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0,50 | 1 x | >64 | >64 | H xt | 4 |
| Príklad 21 | 0,25 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | 0,25 | 64 | 2 | 0,5 |
| Príklad 22 | <0,125 | <0,125 | 0,25 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | 0,5 | 64 | 2 | 0,5 1 |
Claims (14)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
O
R2OOC (I) kde sú:
X: CR6 alebo N,
R1: Ci-Cí-alkyl, C3-Ce-cykloalkyl, C2-C4-alkényl, 2hydroxyetyl, 2-fluóretyl alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo dvomi atómmi fluóru,
R2: H, Ci-C4-alkyl alebo fenyl,
R3: H, halogén, Ci-C4-alkyl alebo Ci-C4-alkoxy, aminoskupina,
R4: H alebo halogén,
R6: H, halogén, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkoxy alebo ináč R1 a R6 spoločne tvoria môstik so štruktúrou
H—CHj—O—
CH
H—CH— S — H, —CH—CH—CH CHa
R5: H, halogén, OCH3/ Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyl alebo Ci C4-haloalkyl,
A: -CH2-NK-R7, -CHOH-OCH, kde:
R7: izoxazol, -CO-R8, -CS-R8, -CS-OR8, -COOR8, -CONHR8, -CSNHR8, -SO2-Rs alebo —CO—CH=CH /^vR8 \\ // kde sú:
Re: Ci-CL-alkyl, Ci-C^-haloalkyl, C2~C4-alkényl, aryl, C-LCzj-alkyl substituovaný skupinou Ci-Cý-alkoxy, Ci-Ckkarboxyalkyl, skupina kyano alebo amino,
Rs: H, Ci-C4-alkyl, C^-C^-alkényl, OH, Ci-C/.-alkoxy, NR12Ri3, N02, halogén alebo CO-R12,
R12 a R13 sú nezávisle H alebo Ci-C4-alkyl,
W:
kde
R10 a R11 sú nezávisle H alebo C]_-C4-alkyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát či akýkoľvek geometrický izomér, optický izomér alebo zmes izomérov v akomkoľvek pomere alebo jej polymorfná forma.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R1 je cyklopropyl, etyl, 2-fluóretyl, fenyl alebo difluórfenyl alebo ináč R* a R6 spoločne vytvárajú môstik so štruktúrou:
—(j:h—ch—o— ch3
je H alebo F.
Zlúčenina podľa nároku 1 je F alebo Cl a R3 je H.
vyznačujúca tým, že R4
Zlúčenina podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že W je
7. Zlúčenina podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že C5 oxazolidinónového kruhu má konfiguráciu (S), keď A = -CH2-NH-R7 a (R), keď A = -CHOH-C=CH.
8. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 6 vyznačujúca sa tým, že sa vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín:
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylová
- kyselina 7-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-azepán-1yl ] -l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylová
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetyiamino-meryl)-2-oxooxazolidín-3-yl ]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1-etyl6, 8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina 7- (4-{4- [5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl)-piperazín-l-yl)-l-etyl-6 fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina 9-(4-(4-(5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidin-3-yl] - fenyl) -piperazín-l-yl) -8-fluór-3-metyl 6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylová kyselina 9-(3-((4- [5-(5)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl)-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-pyrolidín-1 yl)-8-fluór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenalén-5-karboxylová kyselina 9- (4-(4-(5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór3-metyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6ŕŕ-l-oxa-3a-aza-f enalén-5karboxylová kyselina 1-cyklopropy1-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-{5- (S) [(3-metyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-(5-(S) -[(3-etyl-ureido)metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-2-fluórfenyl)-piperazín-1 yl]-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-(4-(4-(5-(5)-(etoxykarbonylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}piperazín-l-yl)-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-(4-[2-fluór-4-(5- (S) { [3-(4-fluórfenyl)-akryloylamino]-metyl}-2-oxocxa zolidín-3-yl)-fenyl]-piperazín-1-yl}-4-oxo-l,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-(5-í 5)-((3-etyltioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-2-fluórfenyl)85 piperazín-l-yl]-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová etylester kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7- (4-{2 fluór-5-[5-(Ä) -(1-(R,S)-hydroxy-prop-2-ínyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylovej etylester kyseliny 7-(4—{4—[5-(S)-(acetylamino-metyl) -2 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1(2, 4-difluór-fenyl)-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro[1.8] naftyridín-3-karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-(4-[5-(S) -(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl[-piperazín-1-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3 karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-1-yl)-6,8difluór-1-(2-fluór-etyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2 fluór-4-[5-(S)- (izoxazol-3-ylaminometyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylovej kyselina 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4 [5-(R)-(l-hydroxy-prop-2-ínyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl] fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l, 4-dihydro[1, 8]naftyridín-3-karboxylová kyselina 7- (4 - (4 - [5 - (S) -(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-1-yi)-1- (2,4difluór-fenyl)-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro[1.8] naftyridín-3-karboxylová kyselina 7- ( 4-{4-[5- (5)-(acetylamino-metyl)-2-cxo86 oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-lcyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydro-[1, 8]naftyridín-3 karboxylová kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-6,8difluór-1-(2-fluór-etyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4[5- (S) - (izoxazol-3-ylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl] fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová kyselina 1-etyl-6, 8-difluór-7-[4-(2-fluór-4-{ 5-[ (3metyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-fenyl·) piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-{2-oxo-5 (5) - [ (3-propyl-tioureido) -metyl] -2-oxo-oxazolidín-3-yl ]· fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-{2-fluór-4-[5-(S)(metánsulfonylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]fenyl}-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-l-etyl-6,8difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-(2-oxo-5(S) - Ĺ (2,2,2 - tri fluór-acetylamíno)-metyl]-oxazolidín-3yl}-fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina 7-(4-(4-[5-(S)-(benzoylamino-mety1)-2-oxooxazoildín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-187 cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cykloprcpyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1etyl-6,8-difluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl) -1etyl-6,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1etyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovéj etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1etyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovéj metylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór-3metyl - 6-oxo-2,3-dihydro-6ŕŕ-l-oxa-3a-aza-f enalén-5karboxylovej etylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]- fenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór-3metyi-6-oxo-2,3-dihydro-6Jí-l-oxa-3a-aza-f enalén-588 karboxylovej metylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl) 2-oxo-oxazolíoín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)pyrolidín-l-yl]-8-fluór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-67í-loxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylovej etylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)pyrolidín-l-yl]-8-fluór-3-metyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6K-loxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylovéj metylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-{acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-8fluór-3-metyl-β-οχο-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén 5-karboxylovej etylester kyseliny 9-(4-(4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-8fluór-3-metyl-β-οχο-2,3-dihydro-6.9-1-oxa-3 a-a z a-f enalén 5-karboxylovej metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-(4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazo1idín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-ίluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej metylester kyseliny 1-cykloprocyl-6-fiuór-7-[4-(2-fluór 4- ( 5-(S)-[(3-metyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3 yl}- fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l,4-dinydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór4-{5-(S)- ľ (3-mecyl-tioureido)-metylj-2-oxo-oxazolidín-3· yl}-fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej
- metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydro-[1, 8]naftyridín-3karboxylovej
- metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2- oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)6, 8-difluór-l-(2-fluór-etyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín3- karboxylovej
- etylester kyseliny l-etyl-6, 8-difluór-7-[4-(2-fluór-4(5-(S)-[(3-metyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3yl}-fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej .
9. Spôsob získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) :
R2OOC
A' je:
a) -CH2-NH-R7
b) -CHOH-CsCH
c) —CHy- N— izoxazol GP
Y je odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu (F, Cl,
Br, I), tosylátová alebo mesylátová skupina apod.,
R1, R2, R3, R4, R5, X a W sú rovnaké, ako sa definujú v nároku 1,
GP je skupina chrániaca amíny.
10. Spôsob získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej A je -CH2-NH-R7 a R7 je iné ako izoxazol, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (V) kde R1, R2, R3, R4, R5, X a sa definuje v nároku 1
W majú rovnaký význam, ako so zlúčeninou vzorca (VI) alebo so zlúčeninou vzorca (VII)
Spôsob získania zlúčeniny nároku 1, v ktorej A je vyznačujúci sa tým všeobecného vzorca (I) podľa -Cbb-NH-R7 a R7 je izoxazol, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII):
R2OOC (VIII) kde
- OL2 predstavuje ľahko odstupujúcu skupinu, napríklad zvyšok aryl- alebo metyl-sulfónovej kyseliny, či už substituovaný alebo nie, výhodne tosylátovou alebo mesylátovou skupinou,
- R1, R2, R3, R4, R5, X a W majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1, s izoxazolyl-3-amínom, ktorý má aminoskupinu chránenú ochrannou skupinou pre amíny.
12. Spôsob získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej je R2 vodík, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje hydrolýzu boránového chelátu vzorca (IX)
R’ .R (IX) kde
Rx môže byť F alebo CH3COO-,
A, R1, R3, R4, R5, X a W majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1.
13. Spôsob získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej A je
-CHOII-C=CH, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (IV)
s 2,3-hydroxy-pent-4-inyl-p-toluénsulfonátom.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nároku 11 až 13 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje jeden alebo viaceré z nasledujúcich konečných krokov, ktorým sa získaný produkt voliteľne podrobí:
a) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I),
b) elimináciu ochrannej skupiny,
c) prípravu farmakologicky prijateľnej soli zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej farmakologicky prijateľného solvátu.
15. Zlúčenina vzorca (V)
16. Zlúčenina vzorca (X) v nároku 1.
17. Zlúčenina vzorca (XI) v nároku 1.
18. Farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 vyznačujúca sa tým, že sa použije ako liečivo.
19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 pre prípravu farmaceutickej kompozície pre liečbu mikrobiálnych infekcií u ľudí a teplokrvných živočíchov.
2C. Farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 v terapeuticky aktívnom množstve a s vhodným množstvom aspoň jednej pomocnej látky.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200101559A ES2186550B2 (es) | 2001-06-27 | 2001-06-27 | Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos. |
| PCT/IB2002/002408 WO2003002560A1 (en) | 2001-06-27 | 2002-06-24 | New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK572004A3 true SK572004A3 (en) | 2004-08-03 |
Family
ID=8498288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK57-2004A SK572004A3 (en) | 2001-06-27 | 2002-06-24 | New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040147545A1 (sk) |
| EP (1) | EP1401834A1 (sk) |
| JP (1) | JP2004521147A (sk) |
| KR (1) | KR20040030712A (sk) |
| CN (1) | CN1520412A (sk) |
| AP (1) | AP2003002942A0 (sk) |
| AR (1) | AR035254A1 (sk) |
| BG (1) | BG108498A (sk) |
| BR (1) | BR0210667A (sk) |
| CA (1) | CA2450982A1 (sk) |
| CO (1) | CO5540387A2 (sk) |
| CR (1) | CR7195A (sk) |
| CZ (1) | CZ2004101A3 (sk) |
| EA (1) | EA200400086A1 (sk) |
| EE (1) | EE200400004A (sk) |
| ES (1) | ES2186550B2 (sk) |
| HR (1) | HRP20031063A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0400370A2 (sk) |
| IL (1) | IL159434A0 (sk) |
| IS (1) | IS7088A (sk) |
| MA (1) | MA27046A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA04000185A (sk) |
| NO (1) | NO20035791L (sk) |
| NZ (1) | NZ530206A (sk) |
| OA (1) | OA12639A (sk) |
| PE (1) | PE20030134A1 (sk) |
| PL (1) | PL365476A1 (sk) |
| SK (1) | SK572004A3 (sk) |
| WO (1) | WO2003002560A1 (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003031443A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety |
| ES2308171T3 (es) * | 2003-04-30 | 2008-12-01 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Uso de antibioticos hibridos de oxazolidinona-quinolina para el tratamiento del antrax y de otras infecciones. |
| DE10340485B4 (de) | 2003-09-03 | 2015-05-13 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden |
| US7304050B2 (en) * | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
| WO2005051933A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby |
| PL1709044T5 (pl) * | 2003-12-18 | 2014-03-31 | Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Komb Chemie | Antybiotyki hybrydowe oksazolidynon-chinolon |
| US8158797B2 (en) | 2003-12-18 | 2012-04-17 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics |
| EP1557416A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-07-27 | Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie | Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics |
| US20060105941A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Allergan, Inc. | Mixed antibiotic codrugs |
| TW200804358A (en) | 2006-03-31 | 2008-01-16 | Res Found Itsuu Lab | Novel compound having heterocycle |
| EP2669283A1 (en) | 2007-10-02 | 2013-12-04 | Shionogi&Co., Ltd. | Oxazolidinone derivative having 7-membered hetero ring |
| BRPI0911991B8 (pt) * | 2008-05-09 | 2021-05-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para o tratamento de doenças intestinais bacterianas |
| CA2912728C (en) | 2013-05-28 | 2021-04-13 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Combination therapy comprising oxazolidinone-quinolones for use in treating bacterial infections |
| RU2702364C2 (ru) | 2013-05-28 | 2019-10-08 | Морфохем Акциенгезельшафт Фюр Комбинаторише Хеми | Гибридные антибактериальные средства оксазолидинон-хинолон, предназначенные для парентерального введения для лечения или профилактики бактериальных заболеваний |
| CN107286111B (zh) * | 2016-03-30 | 2020-06-19 | 广东赛法洛药业有限公司 | 一种噁唑烷酮化合物的制备方法 |
| CN107286182A (zh) * | 2016-04-12 | 2017-10-24 | 李靖 | 新型噁唑烷酮‑氟喹诺酮衍生物及用途 |
| US10087171B2 (en) | 2016-12-19 | 2018-10-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Crystalline forms of cadazolid |
| GB201708606D0 (en) | 2017-05-30 | 2017-07-12 | King's College London | Antibiotic resistance breakers |
| WO2019106693A1 (en) * | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Bugworks Research India Pvt Ltd | Anti-bacterial heterocyclic compounds and their synthesis |
| CN111087409B (zh) * | 2018-10-24 | 2021-06-08 | 江阴安博生物医药有限公司 | 一种喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN117567455A (zh) * | 2019-12-11 | 2024-02-20 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种新型噁唑烷酮类化合物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE444566B (sv) * | 1977-09-20 | 1986-04-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav |
| US5153203A (en) * | 1989-03-30 | 1992-10-06 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Quinolone derivatives and salts thereof, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
| SK283420B6 (sk) * | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
| MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| ATE204277T1 (de) * | 1994-10-26 | 2001-09-15 | Upjohn Co | Phenyloxazolidinone mit antimikrobieller wirkung |
| CA2245179A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Sankyo Company, Limited | Remedies or preventives for aids |
| ES2166073T3 (es) * | 1996-04-11 | 2002-04-01 | Upjohn Co | Procedimiento para preparar oxazolidinonas. |
| GB9614236D0 (en) * | 1996-07-06 | 1996-09-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
-
2001
- 2001-06-27 ES ES200101559A patent/ES2186550B2/es not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-24 EP EP02738497A patent/EP1401834A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-24 EA EA200400086A patent/EA200400086A1/ru unknown
- 2002-06-24 CZ CZ2004101A patent/CZ2004101A3/cs unknown
- 2002-06-24 NZ NZ530206A patent/NZ530206A/en unknown
- 2002-06-24 PL PL02365476A patent/PL365476A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-24 SK SK57-2004A patent/SK572004A3/sk unknown
- 2002-06-24 CN CNA028128524A patent/CN1520412A/zh active Pending
- 2002-06-24 CA CA002450982A patent/CA2450982A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-24 WO PCT/IB2002/002408 patent/WO2003002560A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-24 IL IL15943402A patent/IL159434A0/xx unknown
- 2002-06-24 HU HU0400370A patent/HUP0400370A2/hu unknown
- 2002-06-24 US US10/469,283 patent/US20040147545A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-24 JP JP2003508941A patent/JP2004521147A/ja active Pending
- 2002-06-24 MX MXPA04000185A patent/MXPA04000185A/es unknown
- 2002-06-24 EE EEP200400004A patent/EE200400004A/xx unknown
- 2002-06-24 OA OA1200300345A patent/OA12639A/en unknown
- 2002-06-24 BR BR0210667-1A patent/BR0210667A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-24 AP APAP/P/2003/002942A patent/AP2003002942A0/en unknown
- 2002-06-24 KR KR10-2003-7017038A patent/KR20040030712A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-26 PE PE2002000572A patent/PE20030134A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-26 AR ARP020102399A patent/AR035254A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-10 CR CR7195A patent/CR7195A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-19 HR HR20031063A patent/HRP20031063A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-12-22 NO NO20035791A patent/NO20035791L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-22 BG BG108498A patent/BG108498A/xx unknown
- 2003-12-22 IS IS7088A patent/IS7088A/is unknown
- 2003-12-23 MA MA27460A patent/MA27046A1/fr unknown
- 2003-12-26 CO CO03112619A patent/CO5540387A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR035254A1 (es) | 2004-05-05 |
| BR0210667A (pt) | 2004-10-05 |
| EA200400086A1 (ru) | 2004-06-24 |
| CR7195A (es) | 2004-03-05 |
| NO20035791L (no) | 2004-02-19 |
| PE20030134A1 (es) | 2003-04-04 |
| JP2004521147A (ja) | 2004-07-15 |
| PL365476A1 (en) | 2005-01-10 |
| CA2450982A1 (en) | 2003-01-09 |
| MA27046A1 (fr) | 2004-12-20 |
| HRP20031063A2 (en) | 2004-04-30 |
| ES2186550B2 (es) | 2003-11-16 |
| WO2003002560A1 (en) | 2003-01-09 |
| NZ530206A (en) | 2005-07-29 |
| CZ2004101A3 (cs) | 2004-07-14 |
| MXPA04000185A (es) | 2004-03-18 |
| EE200400004A (et) | 2004-02-16 |
| CO5540387A2 (es) | 2005-07-29 |
| HUP0400370A2 (hu) | 2004-08-30 |
| BG108498A (en) | 2005-03-31 |
| IS7088A (is) | 2003-12-22 |
| CN1520412A (zh) | 2004-08-11 |
| EP1401834A1 (en) | 2004-03-31 |
| OA12639A (en) | 2006-06-15 |
| IL159434A0 (en) | 2004-06-01 |
| AP2003002942A0 (en) | 2003-12-24 |
| US20040147545A1 (en) | 2004-07-29 |
| ES2186550A1 (es) | 2003-05-01 |
| KR20040030712A (ko) | 2004-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK572004A3 (en) | New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents | |
| KR100927864B1 (ko) | 이원적 작용 항생제 | |
| RU2278117C2 (ru) | Антибактериальные гетеробициклические замещенные фенилоксазолидиноны | |
| US6689769B2 (en) | Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections | |
| US6689779B2 (en) | Oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof | |
| AU2001255538B2 (en) | Heterocycles that are inhibitors of IMPDH enzyme | |
| JP2005524660A (ja) | Ｎ−アリール−２−オキサゾリジノン−５−カルボキサミドおよびその誘導体ならびに抗細菌剤としてのそれらの使用 | |
| AU2007297597B2 (en) | Serine hydrolase inhibitors | |
| US20090318431A1 (en) | Benzoxazinone and benzoxazepinone oxazolidinones as antibacterial agents | |
| JP2005502634A (ja) | 置換イソオキサゾールおよびその抗生物質としての使用 | |
| WO2002051819A9 (en) | Heterocyclic compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1246810B1 (en) | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxyphenyl oxazolidinones as antibacterials | |
| WO2004009587A1 (en) | Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents | |
| EP2324016B1 (en) | 3-(n-heterocyclyl)-pyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents | |
| AU2002311541A1 (en) | New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents | |
| KR20000067306A (ko) | 퀴놀론이 치환된 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조 방법과 항균제로서의 용도 | |
| WO2009077485A2 (en) | 1(2)h-tetrazol-5-yl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents | |
| US20100234390A1 (en) | Novel compound and their use | |
| JP2001181281A (ja) | 抗菌剤として有用なキノロン誘導体 |