SK572004A3 - New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents - Google Patents

New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents Download PDF

Info

Publication number
SK572004A3
SK572004A3 SK57-2004A SK572004A SK572004A3 SK 572004 A3 SK572004 A3 SK 572004A3 SK 572004 A SK572004 A SK 572004A SK 572004 A3 SK572004 A3 SK 572004A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxo
methyl
fluoro
carboxylic acid
piperazin
Prior art date
Application number
SK57-2004A
Other languages
English (en)
Inventor
Mancini Marisabel Mourelle
Clotet Juan Huguet
Rodriguez Jose Hidalgo
Castillo Juan Carlos Del
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of SK572004A3 publication Critical patent/SK572004A3/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka fluórchinolónových derivátov oxazolidinónov. Zlúčeniny sú prospešné ako antimikrobiálne činidlá.
Doterajší stav techniky
Určitý čas sa farmaceutický priemysel nevenoval rozvoju nových antimikrobiálnych činidiel špecificky zameraných na grampozitívne baktérie, napríklad Staphylococci, Enterococci, Streptococci a mykobaktérie. Grampozitívne baktérie sú napriek tomu dôležité vzhľadom ku skutočnosti, akou alarmujúcou rýchlosťou si vytvárajú rezistenciu voči všeobecne používaným antibiotikám, čo spôsobuje ťažkosti tak pri liečbe, ako aj pre ich vykynoženie z nemocničného prostredia. Ako príklady takých kmeňov môžu poslúžiť Staphylococcus rezistentný k meticilínu (MRSA), Enterococcus rezistentný k vankomicínu (VRE), Staphylococcus epidermidis rezistentný k meticilínu (MRSE), Staphylococcus pneumoniae rezistentný k penicilínu (PRSP) atd.
Oxazolidinónové antimikrobiálne činidlá sú najnovšou triedou syntetických liečiv, ktorá vykazuje vysokú aktivitu proti grampozitívnym organizmom. Vďaka novému mechanizmu pôsobenia sú tieto zlúčeniny účinné proti tak vnímavým, ako aj odolným patogénom, vrátane MRSA, MRSE a VRE.
V patentovej literatúre boli opísané rozličné oxazolidinóny, napríklad v patentoch WO 9507271, WO 9323384, WO
9854161, WO 9514684, WO 9721708, WO 9514684, WO 9730981, WO
9737980, WO 9801447, WO 9912914, WO 9613502, aby sme citovali aspoň niektoré.
Všetky tieto patenty opisujú oxazolidinóny ako zlúčeniny aktívne proti rezistentným grampozitívnym organizmom.
Vzhladom k tomu, že sa stále objavujú nové rezistencie, dokonca voči nedávno používaným antibiotikám, je žiaduce vyvíjať silné nové antibiotiká aktívne proti rezistentným kmeňom, výhodne so širokým antimikrobiálnym spektrom.
Tento vynález poskytuje nové deriváty oxazolidinónov so širokým antimikrobiálnym spektrom, ktoré je výsledkom toho, že sú aktívne proti gramnegatívnym organizmom a súčasne majú zlepšenú aktivitu proti grampozitívnym organizmom.
Podstata vynálezu
Predmetom tohoto vynálezu sú nové fluórchinolónové deriváty
v ktorom sú:
X: CR6 alebo N,
R*: C;-C4-alkyl, Cs-Cý-cykloalkyl, C2-C.í-alkényl, 2-hydroxyetyl, 2-fluóretyl alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo dvomi atómmi fluóru,
R': H, Ci-Ch-alkyl alebo fenyl,
R': H, halogén, Ci-C4-alkyl alebo C:-C.;-aikoxy, aminoskupina,
R4: H alebo halogén,
R°: H, halogén, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkoxy alebo ináč R1 a R6 spoločne tvoria môstik so štruktúrou
-(j)H—CH—O— CH, r
CH,
-CH—S —CH—CH—CH—
CH3
R5: H, halogén, -OCH3, Ci~C4-alkoxy, Ci-C4-alkyl alebo Ci-C4haloalkyl,
A: -CH2-NH-R7, -CHOH-C=CH, kde je:
R7: izoxazol, -CO-R8, -CS-R8, -CS-OR8, -COOR8, -CONKR8,
-CSNHR8, -SO2-R8 alebo —CO-CH=CH rr kde sú:
R8: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, C2~C4-alkényl, aryl, Ci~ C4-alkyl substituovaný skupinou Ci-C4-alkoxy, Ci-C4karboxyalkyl, skupina kyano alebo amino,
R9: H, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkényl, OH, Ci-C4-alkoxy,
NR12R13, NO2, halogén alebo CO-R12,
R12 a R13: nezávisle H alebo Ci-C4-alkyl,
W:
kde
R?u a R11 sú nezávisle H alebo Ci-C4-alkyl, ich farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát či akýkoľvek geometrický izomér, optický izomér alebo zmes izomérov v akomkoľvek pomere alebo ich pclymorfná forma.
R1 je výhodne cyklopropyl, etyl, 2-fluóretyl, fenyl alebo difluórfenyl alebo ináč R1 a R6 spoločne tvoria môstik so štruktúrou:
CH
R6 je výhodne H, CH3, OCH3, OCHF2, F alebo Cl. Výhodnejšie je R6 vodík alebo fluór.
R4 je výhodne F alebo Cl a R3 je H.
W j e výhodne
R10 kde R10 a R11 sú rovnaké, ako sa definovali vyššie.
Zlúčeniny vynálezu majú chirálne centrum v pozícii C5 kruhu oxazolidinónu. Výhodnou konfiguráciou C5 oxazolidinónového kruhu je (5) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorých A = -CH2-NH-R' a (R) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorých A = -CHOH-C^CH, v súlade s nomenklatúrnym systémom Cahn-Ingold-Prelog.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu naviac obsahovať ďalšie chirálne centrá. Je pochopiteľné, že vynález zahŕňa také optické izoméry a diastereoizoméry a ich zmesi, ktoré majú antimikrobiálnu aktivitu v akomkoľvek pomere.
Výhodné zlúčeniny sa vyberú z jednej z nasledujúcich zlúčenín:
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-lcyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylová
- kyselina 7-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-azepán-1yl]-l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1-etyl6,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1-ety1-6fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
- kyselina 9-(4-{4-[5-(5)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl) -8-fluór-3-metyl6-oxo-2, 3-dihydro-6íf-l-oxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylová
- kyselina 9-[3-((4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl)-metyl-amino) -pyrolidín-1yl]-8-fluór-3-metyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6tf-l-oxa-3a-azafenalén-5-karboxylová
- kyselina 9- (4-{4 - [5- (S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6tf-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylová
- kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-{5-(S) 6 f(3-metyl-tioureido)-metyl]-2-cxo-oxazolidín-3-yl}fenyl)-piperazin-l-yl]-4-oxo~l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina 1-cyklopropyl-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-etyl-ureido)metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-2-fluorfenyl)-piperazin-1yl]-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinclín-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-(4-{4-[5-(S)-(etoxykarbonylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluorfenyl}piperazín-l-yl)-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-{4-[2-fluór-4-(5-(S){[3-(4-fluór-fenyl)-akryloylamino]-metyl}-2-oxooxazo.lidín-3-yl) -fenyl] -piperazín-l-yl }-4-oxo-l, 4dihydrochínolín-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-{5-(S)-[(3-etyltioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-2-flucrfenyl)piperazín-l-yl]-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylová etylester kyseliny 1-(2,4-difluór-fenyl)-6-fluór-7-(4{2-fluór-5-[5-(R)-(1-(R, S)-hydroxy-prop-2-ínyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-1-yl)-4-oxo-l,4dihydro-(1,8]naftyridín-3-karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S) -(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazín-l-yl)-1(2,4-difluór-fenyl)-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazín-l-yl) -1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-[1,6]nafzyridín-3karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2Ί oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-6, 8difluór-1-(2-fluór-etyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 1-(2,4-difluór-fenyl)-6-fluór-7-(4(2-fluór-4-[5-(S)-(izoxazol-3-ylaminometyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylovej kyselina 1-(2,4-difluór-fenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4[5-(R)-(l-hydroxy-prop-2-ínyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová kyselina 7-(4-(4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1- (2,4difluór-fenyl)-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl)-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydro-[1,8]naftyridín-3karboxylová kyselina 7-(4-(4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-6,8difluór-1-(2-fluór-etyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4[5- (S) - (izoxazol-3-ylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl] fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová kyselina l-etyl-β,8-difluór-7-[4-(2-fluór-4-{5-[ (3metyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-fenyl)piperazín-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina 1-cyklopropyl·-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-{2-oxo-58 (S)-[(3-propyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}fenyl)-piperazín-l-yl]-4-cxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina í-cyklopropyl-6-fluór-7-[4- {2-fluór-4-[5-(s)(metánsulfonylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]fenyl}-piperazín-1-yl]-4-oxo-l,4-díhydrochinolín-3karboxylová etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(Sj-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-1-yl)-l-etyl-6,8difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-(2-oxo-5(S) - [(2,2,2-trifluór-acetylamino)-metyl]-oxazolidín-3yl}-fenyl)-piperazín-1-yl]-4-oxo-l, 4-dihvdrochinolín-3karboxylová kyselina 7-(4-(4- [5- (5) - (benzoylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-1-yl)-1cyklopropy1-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-1-yl)-1cyklopropy1-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl]-piperazín-1-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylovej metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-netyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-1-yl)-1etyl-6,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-(4-[5-(S)-(acetylamíno-metyl)-29 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1etyl-6,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-Ιέ ty1-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1etyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej metylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór-3 metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej etylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór-3metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6#-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej metylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl) 2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)pyrolidín-l-yl ] -8-fluór-3-metyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6ŕf-loxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylovéj etylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)pyrolidín-l-yl] -8-fluór-3-metyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6íf-loxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylovéj metylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-8f luór-3-metyl-6-oxo-2, 3-dihydro - 6ŕf-l-oxa-3a-aza-f enalén 5-karboxylovéj etylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(5)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidin-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-810 fluór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6lí-l-oxa-3a-aza-fenalén 5-karboxylovej
- metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-lcykloprcpyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej
- etylester kyseliny 7-(4-(4-[5-(5)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej
- metylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór 4-{5-(S)-[(3-metyl-tioureido)-metyl] -2-oxo-oxazolidín-3 yl}-fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej
- etylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór4-{5-(5)-[(3-metyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3 yl}-fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej
- metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8] naf tyridín-3karboxylovej
- metylester kyseliny 7-(4-(4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2- oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)6, 8-difluór-l-(2-fluór-etyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín3- karboxylovej
- etylester kyseliny l-etyl-6,8-difluór-7-[4-(2-fluór-4{5-(S)- í(3-metyl-~ioureido)-metyl]-2-oxo-cxazolidín-3yl} -fenyl) -pi.perazín-1-yl] -4-oxo-l, 4-dihydrccninolín-3karboxylovej.
Výraz „farmaceutický prijateľný solvát znamená v tom vynáleze hydrát alebo solvát alkoholu s jedným až štyrmi atómmi uhlíka.
Výraz „farmakologicky prijateľné soli zahrnuje soli alkalických kovov, ako sú sodík alebo draslík, a soli kovov alkalických zemín, ako sú vápnik alebo horčík, ako aj kyslé adičné soli vytvorené s anorganickými alebo organickými kyselinami, medzi inými napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, formiáty, mesyláty, citráty, benzoáty, fumaráty, maleáty, laktáty a sukcináty.
Farmakologicky prijateľné soli sa pripravujú reakciou zlúčeniny vzorca (I) s vhodným množstvom báze, napríklad hydroxidom sodným, draselným, vápenatým alebo horečnatým alebo metoxidom sodným, hydridom sodným, terc-butoxidom draselným a podobne v rozpúšťadlách, ako sú éter, THF, metanol, etanol, terc-butanol, izopropanol, dioxán atd., alebo ináč vo zmesi rozpúšťadiel. Tam, kde sa môžu použiť, sa môžu pripraviť adičné soli pôsobením kyselín, napríklad chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, dusičnej, fosforečnej, mravčej, metánsulfónovej, citrónovej, benzoovej, fumárovej, maleínovej, mliečnej a sukcínovej v rozpúšťadlách ako sú éter, alkoholy, acetón, THF, etylacetát alebo vo zmesiach rozpúšťadiel.
Stereoizoméry tohoto vynálezu sa môžu pripraviť s použitím reagencií jednotlivej enantiomérnej formy spôsobmi, kde to je možné alebo uskutočnením reakcie v prítomnosti reagencií alebo katalyzátorov v ich jednotlivej enantiomérnej forme alebo rozdelením zmesí stereoizomérov konvenčnými spôsobmi. Niektoré z výhodných spôsobov zahrnujú rozdelenie diastereoizomérnych solí vytvorených s chirálnymi kyselinami, napríklad s kyselinou mandľovou, kamforsulfónovou, vínnou apod. Všeobecne používané spôsoby zhrňuje práca Jacques a spol. Enantiomers, Racemates and Resolution (Wiley Interscience, 1981).
Podlá definícií tohto vynálezu znamená skupina Ci-C4-alkyl, či už ako skupina alebo časť skupiny, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až štyri atómy uhlíka. Zahŕňa teda napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sekbutyl a terc-butyl.
Skupina Ci-C4-alkoxy podobne zahrnuje napríklad metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy a terc-butoxy skupinu.
Skupina C2-C4-alkényl zahrnuje napríklad skupiny vinyl, alyl, propényl a but-l-ényl, but-2-ényl a but-3-ényl.
Skupina C;-C4-haloalkyl značí Ci-C4~alkylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými atómmi halogénu, rovnakými alebo rôznymi. Zahŕňa teda napríklad chlórmetyl, fluórmetyl, trifluórmetyl, chlóretyl, fluóretyl, difluóretyl, trifluóretyl, fluórpropyl, chlórpropyl atd.
Skupina Ci-C4-haloalkoxy značí skupinu Ci-C4-alkoxy substituovanú jedným alebo viacerými atómmi halogénu, rovnakými alebo rôznymi. Zahŕňa teda napríklad skupiny chlórmetoxy, fluórmetoxy, trifluormetoxy, chlóretoxy, fluóretoxy, difluóretoxy, trifluóretoxy, fluórpropoxy, chlórpropoxy atd.
Skupina C3~C6-cykloalkyl reprezentuje skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Výraz halogén v tomto vynáleze odkazuje na fluór, chlór, bróm a jód, výhodne fluór a chlór.
Výraz aryl zahrnuje v tomto vynáleze fenyl a naftyl, voliteľne substituované až piatymi substituentmi, rovnakými alebo rôznymi, výhodne až dvomi v akejkoľvek pozícii v kruhu.
Vhodné substituenty zahrnujú halogén, skupiny amino, hydroxy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, fenyl.
Zlúčeniny tohto vynálezu sa môžu pripraviť rozličnými spôsobmi. Môžu sa pripraviť spôsobmi opísanými nižšie, spoločne so spôsobmi známymi z oblasti syntéz organickej chémie alebo ich obmenami, ktoré môže urobiť odborník v technike. Výhodné spôsoby zahrnujú, ale nie sú obmedzené na tie spôsoby, ktoré sa opisujú nižšie. Reakcie sa uskutočňujú v rozpúšťadlách vhodných pre použité reagencie a látky a vhodné pre uskutočňované transformácie. Odborníkovi v oblasti organickej syntézy bude zrejmé, že funkčné skupiny v molekule musia byť konzistentné s navrhovanými transformáciami. V určitých prípadoch to môže vyžadovať zmenu syntéznych krokov alebo výber konkrétneho spôsobu na úkor iného, aby sa získala požadovaná zlúčenina vynálezu. Okrem toho sa môže v určitých nižšie opísaných postupoch vyžadovať alebo bude nutné chrániť tradičnými ochrannými skupinami funkčné skupiny reagencie, ktoré sú prítomné v zlúčeninách alebo intermediátoch tohto vynálezu. Rozličné ochranné skupiny a postupy pre ich zavedenie a odstránenie opisujú Greene a Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Všetky tu citované odkazy sa integrálne inkorporujú ako odkaz.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu získať reakciou zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III):
R'OOC
a) -CH2-NH-R7
b) -CHOH-C^CH —CH,—N—izoxazol
Ap
Y je odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu (F, Cl, Br, I), tosylátová alebo mesylátová skupina apod. R1 je Ci-C4-alkyl, C-Ce-cykloalkyl, C2-C4-alkényl, 2-hydroxyetyl, 2-fluóretyl alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo dvomi atómmi fluóru,
R1, R2, R3, R4, R5, X a W sú rovnaké, ako sa definujú vyššie, GP je ochranná skupina amínu.
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých A = -CHOH-C^CH, sa môžu alternatívne získať reakciou zlúčeniny vzorca (IV) s 2,3hydroxy-pent-4-ínyl-p-toluénsulfonátom:
r2ooc
(IV) kde R1, R2, R3, R4, R3, X a W sú rovnaké, ako sa definujú vyššie.
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých A = -CH2-NH-R7 a R' je iné ako izoxazol, sa môžu získať reakciou zlúčeniny vzorca (V) :
W sú rovnaké, ako sa definujú vyššie, so zlúčeninou vzorca (VI) alebo so zlúčeninou vzorca (VII)
R7-L R8-N=C=Z (VI) (VII) kde
L je ľahko odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu (F,
Cl, Br, I), tosylátová alebo mesylátová skupina apod.,
Z je kyslík alebo síra a
R7 a R® sú rovnaké, ako sa definujú vyššie s tým, že R7 je iné ako izoxazol.
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých A = -CH2-NH-R7 a R7 je izoxazol, sa môžu tiež získať reakciou zlúčeniny vzorca (VIII):
kde
OL2 predstavuje ľahko odstupujúcu skupinu, napríklad zvyšok aryl- alebo metyl-suliónovej kyseliny, či už substituovaný alebo nie, výhodne pomocou skupiny tosylát alebo mesylát,
- R1, R2, R3, R4, R5, X a W sú rovnaké, ako sa definujú vyššie, s izoxazolyl-3-amínom, ktorý má aminoskupinu vhodne ochránenú ochrannou skupinou pre aminoskupinu, napríklad Troc (2,2,2trichlóretoxykarbonyl).
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R2 = H, sa môžu tiež získať hydrolýzou boránového chelátu vzorca (IX):
kde
Rx môže byť F alebo CH3COO-,
A, R1, R3, R4, R5, X a W sú rovnaké, ako sa definujú vyššie.
A pokial sa žiada, môže sa po akomkoľvek z tu opísanom spôsobe uskutočniť jeden alebo viaceré z nasledujúcich voliteľných krokov:
- prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I),
- eliminácia ktorejkoľvek ochrannej skupiny, príprava farmakologicky prijateľnej soli zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej farmakologicky prijateľného solvátu.
Reakcia zlúčenín vzorca (II) so zlúčeninami vzorca (III) sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle v prítomnosti organickej báze. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v rozpúšťadlách, ako sú pvridín, acetonitril, dimetyiformamid, il-metylpyrol idón atd., v prítomnosti báz, ako sú trietylamín, DBU, diizopropyletylamín atd.
Reakcia zlúčenín vzorca (IV) s 2,3-hydroxy-pent-4-ínyl-ptoluénsulfonátom sa uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v N, N-dimetylformamide, THF, výhodne v THF pri nízkej teplote, výhodne -68 °C, a v prítomnosti báze, ako je nbutyllítium, terc-butoxid lítny, LDA, výhodne v n-butyllítiu.
Reakcia zlúčenín vzorca (V) so zlúčeninou vzorca (VI) sa uskutočňuje v organickom aprotnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile, v dichlórmetáne alebo v pyridíne či vo zmesi organického rozpúšťadla a vody v prítomnosti báze. L je výhodne Cl, EtO atd., tak že R7-L môže byť kyselina, kyslý chlorid, anhydrid, ester, ditioester, alkyl- alebo aryl-chlórformiát atd. Reakcia zlúčenín vzorca (V) so zlúčeninou vzorca (VII) sa výhodne uskutočňuje v pyridíne.
Reakcia zlúčenín vzorca (VIII) s izoxazolyl-3-amínom, s vhodne chránenou aminoskupinou, sa uskutočňuje v aprotnom rozpúšťadle, napríklad v N, N-dimetylformamide, N, N-dimetylacetamide, výhodne v N, N-dimetylformamide pri teplote medzi 0 a 70 °C a v prítomnosti silnej báze, ako je nátriumhydrid, tercbutoxid lítia, terc-butoxid sodný, terc-butoxid draselný alebo amid sodný, výhodne nátriumhydrid.
Hydrolýza zlúčenín vzorca (X) sa môže uskutočniť podlá skôr opísaných spôsobov v literatúre (Masuhiro Fujita Chem. Pharm. Bull. (1988), 46 (5), 787-796, Joseph P. Sánchez J. Med. Chem. (1995), 38, 4478-4487) .
Pre R’ = F sa hydrolýza výhodne uskutočňuje v zmesi alkoholu s vodou v prítomnosti báze. Ako zmes vody s alkoholom je výhodné použiť etanol s vodou alebo metanol s vodou, ako báza je výhodná organická báza, napríklad trietylamín alebo iné sekundárne či terciárne amíny, ako sú tributylamín, diizopropyletylamín, D3U atd. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote, ktorá sa pohybuje medzí laboratórnou teplotou a teplotou varu zmesi alkoholu s vodou. Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote varu zmesi alkoholu s vedou.
Keď je R>: = CHjCOO, hydrolýza sa výhodne uskutočňuje v organickom aprotnom rozpúšťadle a v ďalšom protickom rozpúšťadle v prítomnosti báze. Ako aprotné rozpúšťadlo sa výhodne používa acetonitril a ako protické rozpúšťadlo je výhodne voda. Ako báza sa výhodne používa anorganická alkália, napríklad hydroxid sodný, lítny, draselný alebo uhličitan sodný, lítny alebo draselný atd.
Reakcia vnútornej zmeny zlúčeniny vzorca (I) na inú zlúčeninu vzorca (I) sa skladá napríklad z hydrolýzy zlúčeniny vzorca (I), kde R2 je skupina C;-C4-alkyl alebo fenyl, ktorá sa má premeniť na zlúčeninu vzorca (I), v ktorej R2 je vodík. Hydrolýza sa výhodne uskutočňuje v roztoku vody s alkoholom, kde sa výhodne ako báza použije anorganická báza. Hydrolýza sa ešte výhodnejšie uskutočňuje v etanole s vodou alebo v metanole s vodou, keď sa ako báza použije hydroxid sodný, lítny alebo draselný.
Ďalší príklad vnútornej premeny zlúčeniny vzorca (I) na inú zlúčeninu vzorca (I) sa skladá z esterifikácie zlúčeniny (I), kde R2 je vodík, aby sa vytvorila ďalšia zlúčenina vzorca (I) , kde Rz je skupina Ci-C4-alkyl alebo fenyl, s použitím tradičných spôsobov esterifikácie opísaných v literatúre. Napríklad pomocou reakcie zlúčeniny vzorca RZ-OH so zlúčeninou vzorca (I), ktorej je R“ vodík a ktorej karboxylová kyselina sa predbežne aktivovala diimidazolkarbonylom alebo ináč, ktorej karboxylová skupina sa predtým previedla na kyslý chlorid reakciou chlorid s tionylchloridom, alebo ktorej karboxylová skupina sa previedla na zmiešaný anhydrid reakciou s alkylchlórformiátom.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny vzorca (V), (X) a (XI) :
(XI) kde R1, R2, R3, R4, R5, X a W majú rovnaký význam, ako sa definuje vyššie. Tieto zlúčeniny sú osožné ako intermediáty pre vytvorenie zlúčenín vzorca (I) tohto vynálezu.
Nižšie sa opisujú niektoré postupy pre prípravu intermediátov použitých pre prípravu zlúčenín vzorca (I).
Zlúčeniny vzorca (V), (X) a (XI) sa môžu získať podľa schém
IA a IB.
Zlúčeniny vzorca (V) sa takto môžu získať:
a) reakciou zlúčeniny vzorca (II) alebo vzorca (XII) so zlúčeninou vzorca (XIII):
pričom sa reakcia môže uskutočniť pri vyššie opísaných podmienkach pre reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III),
b) katalytickou redukciou produktu so vzorcom (X) alebo chemickou redukciou azidovej skupiny s trifenylfosfánom, atd.
Zlúčeniny vzorca (X) sa môžu zase získať:
a) reakciou zlúčeniny vzorca (XII) alebo vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (XIV):
pričom sa reakcia môže uskutočniť za vyššie opísaných podmienok pre reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III),
b) zc zlúčeniny vzorca (XI) konverziou hydroxylovej skupiny na ľahko odstupujúcu skupinu, napríklad mesylát, rosylán alebo halogén a následnou reakciou s azidom sodným.
Zlúčeniny vzorca (XI) sa môžu zase získať:
a) reakciou zlúčeniny vzorca (XII) alebo vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (XV):
pričom sa reakcia môže uskutočniť za vyššie opísaných podmienok pre reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III),
b) reakciou zlúčeniny vzorca (IV) s (R)-glycidyl-butyrátom. Reakcia sa uskutočňuje v aprotnom rozpúšťadle, napríklad v N,Ndimetylformamide, THF, výhodne THF, pri nízkej teplote, výhodne -68 °C a v prítomnosti báze, ako je n-butyllítium, terc-butoxid lítny, LDA, výhodne v n-butyllítiu.
Použitie zlúčenín vzorca (XII) pre získanie troch vyššie uvedených intermediátov vyžaduje ďalší krok hydrolýzy chelátu boru, ako sa naznačuje v schémach 1A a 1B, ktorý sa uskutoční pri vyššie opísaných podmienkach pre hydrolýzu zlúčeniny vzorca (IX) .
Zlúčeniny vzorca (VIII) sa môžu získať reakciou zlúčeniny vzorca (XI) s aryl- alebo metyl-sulfonylchloridom, substituovaným alebo nesubstituovaným, výhodne substituovaným mesylchloridom alebo p-toluénsufonylchloridom, v aprotnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, a v prítomnosti organickej báze, ako je trietylamín.
Zlúčeniny vzorca (IX) sa môžu získať reakciou zlúčeniny vzorca (XII) so zlúčeninou vzorca (III) . Reakcia sa uskutočňuje pri vyššie opísaných podmienkach pre reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III).
Produkty vzorca (II) a vzorca (XII) sa získajú spôsobmi opísanými v literatúre. Tieto produkty sa použili ako intermediáty pri syntéze chinolónov a podobných látok s antimikrobiálnou aktivitou, ako sú cyprofloxacín, ofloxacín, moxyfloxacín, norfloxacín, tosufloxacín atd. (Viď patenty WO 8807993, WO 8807998, WO 9006922, JP 59122470, JP 58029789, EP 0351889) .
Zlúčeniny vzorca (III), (XIII), (XIV) a (XV) sa môžu získať podía schémy 2.
Zlúčeniny vzorca (Hla), (XIII) a (XIV) sa teda môžu získať zo zlúčeniny vzorca (XVI) konverziou hydroxylovej skupiny na skupinu NH2, N3 alebo NHR7 pomocou reakcií, ktoré odborník v organickej chémii dobre pozná.
Zlúčeniny vzorca (Illb) sa môžu získať reakciou zlúčeniny vzorca (XVII) s 2,3-hydroxy-pent-4-ínyľp-tuluénsulfonátom v podmienkach analogických k podmienkam opísaným pre reakciu zlúčeniny vzorca (IV) s týmto činidlom.
Zlúčeniny vzorca (IIIc) sa môžu získať reakciou zlúčeniny vzorca (XVI) s izoxazolyl-3-aminom, ktorý má aminoskupinu vhodne chránenú, napríklad s Troc, a po predchádzajúcej konverzii hydroxylovej skupiny na ľahko odstupujúce skupiny, napríklad mesylát, tosylát, halogén atd.
Zlúčeniny vzorca (IV) sa môžu získať podľa nasledujúcej schémy:
Reakcia sa uskutočňujú vo vhodných rozpúšťadlách a za obvyklých podmienok. V schéme sú vyznačené výhodné reakčné podmienky.
Zlúčenina 2, 3-hydroxy-pent-4-ínyl-p-tuluénsulfonát sa získa podlá postupu opísaného v EP 1029854 Al.
Zlúčeniny vzorca (VI) a vzorca (VII) sú komerčné, sú podrobne opísané v literatúre alebo sa môžu pripraviť spôsobmi analogickými ku spôsobom v známom stave techniky z komerčne dostupných produktov.
r
Schém? IA
1) BuLi /THF
Schéma IB
NO, + H-W-H
H-W
NO,
Boc-W-H
Boc-W'
NO,
1) Pd/C/H,
2) PhCHjOCOCI O
1) f-BuOH / n-BuLi 7> HO ' X.C=CH h OTs \)H
H-W
(xvi)
H-W \
(xv) 1) MsCI/CH2CI/TEA 2) NHTroc—
Boc-W
H-W p-Tos-OH N—O EtOH/Δ O
H-W
p-Tos-OH •0 a- EtOH/Δ (XIII)
1) MsCI/CHjCl/ľEA
2) NaNj/DMF
R5 OH (IHb) deprotekcia
Boc-W
H-W'
(Hla)
Schéma 2
Predmetom vynálezu sú tiež kompozície, ktoré zahrnujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát či akýkoľvek jej geometrický izomér, optický izomér alebo zmes izomérov v akomkoľvek pomere alebo jej polymorfnú formu, v terapeuticky aktívnom množstve a vhodné množstvo aspoň jednej farmakologicky prijateľnej pomocnej látky.
Kompozície vynálezu sa môžu formulovať v pevnej a kvapalnej forme podľa obvyklých farmaceutických techník. Pevné prípravky zahrnujú tabletky, kapsule, sáčky, prášky, čipky atd. Pomocné látky môžu zahrnovať riedidlá, dezintegračné činidlá, zmáčacie činidlá, mazadlá, farbivá, príchute alebo ďalšie obvyklé adjuvans. Typické pevné pomocné látky zahrnujú napríklad mikrokryštalickú celulózu, škrob, polyvinylpyrolidón, stearát horečnatý alebo laurylsulfát sodný. Kvapalné prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie alebo emulzie. Môžu obsahovať roztoky vo vode alebo vo vodných systémoch propylénglykolu či polyetylénglykolu, tiež s voliteľným obsahom príchutí, farbív, stabilizátorov a zahusťovacích činidiel.
Kompozície sa môžu aplikovať orálne, parenterálne alebo topicky.
Zlúčeniny vzorca (I) vykazujú aktivitu ako antimikrobiálne činidlá. Majú výhodne široké spektrum aktivity proti grampozitívnym baktériám, napríklad Staphylococcus, Streptococcus, Entercccccus apod., jako aj proti gramnegatívnym baktériám, ako sú E. Coli, H. Influenzae, M. Catarrahalis atd., a dokonca proti kmeňom rezistentným k antibiotikám, ako sú meticilín, vankomicín, penicilín atd. Tiež sú aktívne proti anaerobným mikroorganizmom, ako je Bactoroides fragilis. Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny vzorca (I) pre prípravu farmaceutickej kompozície pre liečbu mikrobiálnych infekcií u ľudí a teplokrvných živočíchov.
Ďalej sa uvádzajú príklady, ktoré vynález vysvetľujú, ale žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
PRÍPRAVA INTERMEDIÁTOV
Referenčný príklad č. 1:
diacetoxyboránový chelát kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2fluór-4-nitrofenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej
K 10 g (0,024 mol) diacetoxyboránového chelátu kyseliny 1cyklopropyl-7-chlór-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (získaného podľa WO 8807998) vo 150 mL acetonitrilu sa pridá 5,4 g (0,024 mol) 1- (2-fluór-4-nitrofenyl)-piperazínu (získaný spôsobom opísaným S. J. Brícknerom a spol.: J. Med. Chem. 1966, 39, 673-9-679) a 2 g (0, 024 mol) hydrouhličitanu sodného.
Reakčná zmes sa 48 hodín zahrieva k varu. Zahustí sa do sucha a k zvyšku sa pridá 100 mL vody a zmes sa extrahuje 3 x 100 mL dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší, zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 98/2 sa vyťaží 6,7 g titulnej zlúčeninv.
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 9,08 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H) ,
8,10-7,94 (s.c., 2H), 7,56 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H) , 3, 75-3,50 (s.c., 8H) , 2,04 (s, 6H) , 1,64-1,30 (s.c., 4H) .
Referenčný príklad č. 2:
diacetoxyboránový chelát kyseliny 7-[4-(4-amino-2-fluórfenyl)piperazín-l-yl ] -l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín3-karboxylovéj
K 6,7 g (0,11 mol) produktu získaného v predchádzajúcom príklade v 50 mL dimetylformamidu sa pridá 0,7 g 10 % pasty Pd/C a zmes sa ponechá v atmosfére vodíka pri teplote 40 °C a za atmosférického tlaku. Po ukončení reakcie sa zmes filtruje cez dekalit a dekalit sa premyje 20 mL DMF.
Filtrát sa naleje do 700 mL vody a extrahuje sa 3 x 200 mL dichlórmetánu. Organická fáza sa zahustí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 95/5 sa vyťaží 2, 6 g titulnej zlúčeniny ako žltej pevnej látky.
H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 9,04 (s, 1H), 8,10 (d, 1H) ,
7,45 (d, 1H), 6,84 (dd, ih; 1 , 6,44-6,36 (s.c., 2H), 3,79- 3, 64 (m,
1H), 3, 62-3,56 (s. c., 4H) , 3,24-3,16 (s.c., 4H), 2,05 (s, 6H) ,
1,80-1,20 (s.a., 2H, NH2) , 1,58-1,24 (s.c., 4H) .
Referenčný príklad č. 3:
kyselina 7- [4- (4-benzyloxykarbonylamino-2-fluórfenyl) -piperazín1-yl ] -l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová
HO
K 2,62 g (4,58 mmol) produktu získaného v predchádzajúcom referenčnom príklade v 30 mL THF a v 10 mL vody sa pridá 0,4 g (5 mmol) hydrouhličitanu sodného. Do tohoto roztoku sa po kvapkách pridá 0,8 g (5 mmol) benzylchlórformiátu a zmes sa 48 hodín mieša. Potom sa zahustí do sucha, pridá sa 5C mL vody a extrahuje sa 3 x 75 mL dichlórmetánu.
Organická fáza sa suší a zahustí. Zvyšok sa desať minút mieša s 10 mL dichlórmetánu a získaná zrazenina sa odfiltruje. Získajú sa takto 2 g titulnej zlúčeniny.
^-NMR: (DMSO, 200 MHz, δ (ppm)): 9,84 (s.a., 1H) , 8,64 (s, 1H) ,
8H), 1,42-1,10 (s.c. , 4H) .
Referenčný príklad č. 4:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-{4-[2-fluór-4-(5- (R) hydroxymetyl-2-oxo-oxazolidín-3-yl) -fenyl] -piperazín-l-yl}-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
K 2,2 g (3,7 mmol) produktu získaného v predchádzajúcej príprave v 60 mL THF ochladenom na -78 °C sa po kvapkách pridajú 3 mL (7,14 mmol) n-butyllítia ako 2,5 M roztoku v hexáne.
Reakčná zmes sa jednu hodinu udržuje pri teplote -78 °C a potom sa pridá 0,51 g (3,57 mmol) (R)-glycidyl-butyrátu rozpusteného v 10 mL THF.
Zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu a pri tejto teplote sa mieša šestnásť hodín.
Pridá sa 20 mL nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa zahusťuje dokiaľ sa neodstráni THF. Pridá sa 50 ml vody a zmes sa extrahuje 3 x 100 mL zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 90/10.
Organická fáza sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom (90/10) sa vyťaží 0,5 g titulnej zlúčeniny.
hl-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7, 70-7,36 (s.c., 3H), 7,30-7,10 (s.c., 2H) . 5,20-5,10 (s.a., 1H) , 4,5-4,64 (m, 1H), 4,20-4, 04 (m, 1H) , 3,92-3,14 (s.c., 11H), 1,43-1,16 (s.c., 4H).
Referenčný príklad č. 5:
kyselina 7-{4-[4-(5- (R)-azidometyl-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-2fluórfenyl]-piperazín-l-yl}-l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4 32 dihydrochinolín-3-karboxylová
Spôsob 1 :
K 0,5 g (0,92 mmol) produktu získaného v predchádzajúcej príprave v 10 mL suchého dichlórmetánu sa pridá 2,6 mL trietylamínu a zmes sa potom ochladí na 0 °C. Do tejto zmesi sa pridá 1,4 mL metánsulfonylchloridu a zmes sa potom jednu hodinu mieša pri teplote 0 °C.
Zmes sa naleje do zmesi vody s ľadom (30 mL/20 g) nasýtenej hydrouhličitanom sodným a organická fáza sa odleje. Vysuší sa so síranom sodným, filtruje sa a zahusti.
K zvyšku sa pridá 10 mL dimetylformamidu a 1,17 g azidu sodného. Zmes sa zahrieva na 75 °C a mieša sa pri tejto teplote šestnásť hodín.
Reakčná zmes sa naleje do 100 mL vody a extrahuje sa 3 x 100 mL etylacetátu. Organická fáza sa suší, zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom (90/10) sa vyťaží 40 mg titulnej zlúčeniny.
Spôsob 2:
K 1,5 g (4,7 mmol) 5-(R)-azidometyl-3-;3-fluór-4-piperazín1-yl-ŕenyl)-oxazolidin-2-ónu (referenčný príklad č. 19) a 1,9 g (4,7 mmol) diacetoxvboránového chelátu kyseliny l-cyklopropyl-733 chlór-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (získaného podľa WO 8807998) v 60 mL acetonitrilu sa pridá 0,4 g (4,7 mmol) hydrouhličitanu sodného a táto zmes sa zahrieva 48 hodín za varu.
Reakčná zmes sa zahustí do sucha a zvyšok sa prevedie do
100 mL vody a extrahuje sa 3 x 100 mL CH2C12. Organická fáza sa vysuší, zahusti a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou zmesou CH2Cl2/EtOH v pomere 95/5 sa vyťaží 1,1 g titulnej zlúčeniny ako diacetoxyboránový chelát.
Takto získaného 1,1 g sa rozpustí vo zmesi 28 mL vody, 28 mL acetonitrilu a 8 mL 1 N hydroxidu sodného. Zmes sa mieša tri hodiny pri laboratórnej teplote, acetonitril sa zahustí a pridá sa 8 mL IN kyseliny chlorovodíkovej. Vyzrážaná zlúčenina sa odfiltruje s výťažkom 0,6 g produktu identického s produktom získaným spôsobom 1.
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 8,79 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,54-7,24 (s.c., 2H) , 7,16-6,90 (s.c., 2H), 4,83-4,70 (m, 1H) ,
4,42-4,34 (m, 1H), 4,10-3,20 (s.c., 12H), 1,44-1,12 (s.c., 4H).
Referenčný príklad č. 6:
terc-butylester kyseliny 3-(R, S)-[2-fluór-4-nitrofenyl)metylamino] -pyrolidín-l-karboxylovej
BocI
NO
K 7 g (0,0375 mol) terc-butylesteru kyseliny 3-(R,S) metylamino-pyrolidín-l-karboxylovej a 4,11 mL (0,0375 mol) 3,4difluórnitrobenzénu v 80 mL DMF sa pridá 3,15 g hydrouhličitanu sodného a zmes sa šestnásť hodín zahrieva na 45 °C.
Reakčná zmes sa naleje do 800 mL vody a extrahuje sa 3 x 300 mL AcOEt. Organická fáza sa vysuší, zahustí a zvyšok sa chrcmatografuj e na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom 95/5 sa vyťaží 7,9 g titulnej zlúčeniny.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 8,00-7,88 (s.c., 2H), 6,88
(dd, IH), 4,45-4,30 (m, ih; ), 3,75 -3,50 (s.a., 4H), 3,45-3,25
(s.c., 4H), 2,95 (s, 3H) , 2, 18-2,07 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) .
Referenčný príklad č . 7:
terc-butylester kyseliny 3-(R,S)-[(2-fluór-4-nitrofenyl)-metylarino]-azepán-1-karboxylovej
NO,
Titulná zlúčenina sa získa predchádzajúcim postupom s použitím terc-butylesteru kyseliny 3-(R,S)-metylamino-azepán1-karboxylovej.
1H-NMR: (CDCla, 200 MHz, δ (ppm)): 8,10-7,80 (m, 2H) , 6,90 (dt, IH) , 4,05-3,10 (m, 5H) , 2,94 (m, 3H) , 1,50 a 1,41 (s, 9H) , 1,20-2,10 (m, 6H).
Referenčný príklad č. 8:
terc-butylester kyseliny 4-(4-benzyloxykarbonylamino-fenyl)piperazín-1-karboxylovej
BocN
K 72,7 g (0,236 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-(4-nitrofenyl)-piperazín-l-karboxylovej (WO 9725323) v 600 mL THF a 125 mL vody sa pridá 7,27 g 10 % pasty Pd/C a zmes sa ponechá v atmosfére vodíka pri atmosférickom tlaku a laboratórnej teplote. Po skončení redukcie nitroskupiny (chromatografia na tenkej vrstve s eiúciou heptán/AcOEt v pomere 1/1) sa pri 0 °C pridá 21 g (0,25 mol) hydrouhličitanu sodného a 40,2 g (0,236 mol) benzylformiátu.
Zmes sa 30 minút trepe pri 0 °C a filtruje sa cez dekalit. Dekalit sa premyje 300 mL THF a filtračné kvapaliny sa zahusťujú, dokiaľ sa neodstráni THF.
Pridá sa 200 mL vody a zmes sa extrahuje 3 x 200 mL dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší, zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Eiúciou so zmesou heptán/AcOEt sa vyťaží 69,8 g (72 %) titulnej zlúčeniny.
^-NMR: (CDCla, 200 MHz, δ (ppm)): 7, 42-7,24 (s.c., 7Η) , 6,86 (d, 2H) , 6,64 (s.a., 1H) , 5,18 (s, 2H) , 4, 60-4,50 (s.c., 4H) ,
3,10-3,00 (s.c., 4H), 1,46 (s, 9H).
Použitím vyššie opísaného postupu sa získajú nasledujúce produkty:
Referenčný príklad č. 9:
terc-butylester kyseliny 3-(R, S)-[(4-benzyloxykarbonylamino-2fluórfenyl) -metyl-amino] -pyrolidín-ľkarboxylovej
^-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,42-7,26 (s.c., 6H) , 7,016,92 (s.c., 3H, 2H aromatické + NH), 5,19 (s, 2H) , 3,86-3,65 (m, 1H) , 3, 60-3,36 (s.c., 3H), 3,36-3,12 (s.c., 2H) , 2,71 (s, 3H),
2,10-1,75 (s.c., 2H), 1,42 (s, 9H).
Referenčný príklad č. 10:
terc-butylester kyseliny 3-(R, S)-[(4-benzyloxykarbonylamino-2fluórfenyl) -metyľamino] -azepán-1-karboxylovej
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7, 60-7,20 (m, 5H) , 7,20-6,80 (m, 3H), 3, 95-2, 90 (m, 5H) , 2,71 (s, 3H) , 1,45 a 1,37 (s, 9H) ,
1,05-2,00 (m, 6H).
Referenčný príklad č. 11:
terc-butylester kyseliny 4- [4- (5-(R) -hydroxymetyl-2-oxooxazolidín-3-yl)-fenyl]-piperazín-1-karboxylovej
Sledovaním analogického postupu k referenčnému príkladu č. 4 a s použitím 69,2 g (0,169 mol) produktu získaného v referenčnom príklade č. 8 sa získa 44,4 g (70 I) titulnej zlúčeniny.
Ή-NMR:
(CDCla, 200 MHz, δ (ppm)
7,42 (d, 2H),
Í2 (d, 2H),
4,30-4,64 (s.c.
4,02-3,90
3H) , i, 8 0-3, 64 (m, 1H)
3, 62-3, 72 (s.c., 4H) , 3,14-3,04 (s.c., 4H) , 2,77 (t, 1H, OH),
1,45 (s, 9H) .
Ako v predchádzajúcej príprave a sledovaním postupu opísaného v referenčnom príklade č. 4 sa získajú nasledujúce produkty:
Referenčný príklad č. 12:
terc-butylester kyseliny 3-(R,S)-{[2-fluór-4-(5-(R)-hydroxymetyl -2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl]-metyl-amino)-pyrolidín-1karboxylovej
(CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,41 (dd, 1H) , 7,14-7,00 (s.c., 2H) , 4, 80-4, 64 (m, 1H) , 4, 02-3, 64 (s.c., 5H) , 3,62-3,40 (s.c., 2H), 3,38-3,18 (s.c., 2H), 2,78 (s.a., 1H, OH), 2,70 (s, 3H), 2,06-1,80 (s.c., 2H), 1,42 (s, 9H) .
Referenčný príklad č. 13:
terc-butylester kyseliny 3-(R, S)-{[2-fluór-4-(5-(R)-hydroxymetyl -2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl]-metyl-amino}-azepán-lkarboxylovej
Boe!
H
Sledovaním postupu opísaného pre spôsob 1 referenčného príkladu č. 5 a s použitím odpovedajúcich produktov získaných v referenčných príkladoch č. 11 až č. 13, sa získajú nasledujúce produkty:
Referenčný príklad č. 14:
terc-butylester kyseliny 4-[4-(5-(R)-azidometyl-2-oxooxazolidín-3-yl) -fenyl ] -piperazín-1-karboxylovej
BocN 1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 7,44 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) ,
Referenčný príklad č. 15:
terc-butylester kyseliny 3-(R, S)-{[4-(5-(R)-azidometyl-2-oxooxazolidín-3-yl) -2-fluórfenyl]-metyl-amino}-pyrolidín-1karboxylovej
Boci
O
CH3 F lH-NMR: (CDCIj, 200 MHz, δ (ppm)) ( s . c . , 2 H) ,
7,41 (dd, IH) , 7,16-7,01 , 86-4, 72 (m, 1H) , 4,06 (t, 1H) , 3,95-3,40 (s.c.,
6Η), 3,38-3,17 (s.c., 2Η), 2,73 (s, 3Η), 2,10-1,73 (s.c., 2Η) ,
1, 45 (s, 9Η) .
Referenčný príklad č. 16:
terc-butylester kyseliny 3- (R, S)-{[4-(5-(R)-azidometyl-2-oxooxazolidín-3-yl) -2-fluórfenyl ] -metyl-amino} -azepán-1karboxylovej
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (m, 1H) , 7,20-6,80 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 4,05 (t, 1H) , 3, 95-3,00 (m, 8H) , 2,74 (m, 3H), 2, 00-1,00 (m, 6H), 1,46 a 1,39 (s, 9H) .
Referenčný príklad č. 17:
terc-butylester kyseliny 4-[2-fluór-4-(5-(R)-{[izoxazol-3-yl(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl) -amino] -metyl} -2-oxo-oxazolidín-3yl) -fenyl]-piperazín-l-karboxylovej
V 100 mL DMF sa rozpustí 3,4 g (13 mmol) 3-(2,2,2-trichlóretoxykarbonylamino)-izoxazolu (pripravený podlá WO 0021960) a po častiach sa pridáva 536 mg (14,3 mmol) hydroxidu sodného (60 % pasta) a zmes sa tridsať minút mieša. Potom sa pridá 6 g (12,7 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4-{2-fluór-4-[2-oxo-5-(R) (toluén-4-sulfonyloxymetyl)-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-lkarboxylovej (získaný podlá US 5547950) rozpustený v 30 mL DMF.
Reakčná zmes sa dvadsať hodín zahrieva na 90 °C. Nechá sa ochladiť a naleje sa do 500 mL vody. Zmes sa extrahuje 3 x 250 mL zmesou toluénu s etylacetátom v pomere 4/1. Organická fáza sa vysuší, zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou heptánu s etylacetátom v pomere 7/3 sa vyťaží 2,5 g titulného produktu.
iH-NMR: ( CDCI3, 200 MHz, δ (ppm) ) : 8,34 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H),
7,12 (m, 1H) , 6,95 (m, 2h: 1 , 5, 15 (m, 1H) , 4,90 (m, 2H), 4,50
(dd, 1H), 4,25 (dd, 1H) , 4 ,13 ( t, 1H) , 3, 85 (dd, 1H) , 3,60 (m,
4H) , 3,00 (m, 4H) , 1,49 (s, 9H) .
Referenčný príklad č. 18:
3- (3-fluór-4-piperazín-l-yl-fenyl) -5- (í?) -hydroxymetyloxazolidín-2-ón
K 5 g (0,0126 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-[2-fluór-4(5-(R) -hydroxymetyl-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl] -piperazín-1karboxylovej (získanému podlá US 5547950) v 100 mL etanolu sa pridá 2, 6 g (0,0139 mol) kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa zahrieva šestnásť hodín za varu. Reakčná zmes sa zahustí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle (80 g), ku ktorému sa v hornej časti kolóny pridá oxid hlinitý (20 g) . Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom a s hydroxidom amónnym (90/10/1%) sa vyťaží 1,6 g titulného produktu.
H-NMR: (CDClj, 200 MHz, δ (ppm)): 7,50 (d.d., 1H) , 7,24-7,0 0 (s.c., 2H), 4,70 (m, 1H), 4,04 (t, 1H), 3,82-3,42 (s.c., 3H) ,
2,86 (s.a., 6 H) .
Referenčný príklad č. 19:
5-(R)-azidometyl-3- (3-fluór-4-piperazín-l-yl-fenyl)- oxazolidín2 -ón
K 5 g (0,011 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-[4-(5- (R) azidometyl-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl]-piperazín-1karbcxylovej (získanému podlá US 5547950) v 100 mL etanolu sa pridá 2,4 g (0,013 mol) kyseliny p-toluénsulfónovej.
Zmes sa zahrieva šestnásť hodín za varu. Akonáhle sa reakcia ukončí, zahustí sa reakčná zmes do sucha a zvyšok sa pretlačí kolónou so silikagélom (100 g), ktorá obsahuje v hornej časti 25 g oxidu hlinitého. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom a s hydroxidom amónnym (80/20/1%) sa vyťaží 3,5 g titulného produktu.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,42 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H) , 6,94 (t, 1H) , 4,84-4,76 (m, 1H) , 4,05 (t, 1H) , 3, 83-3, 50 (s.c., 3H) , 3, 03 (s, 3H) .
Referenčný príklad č. 20:
terc-butylester kyseliny 4-{4-[5-(S)-(acetyl amino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl] -fenyl} -piperazín-1-karboxylovej
K 40 g (0,0668 mol) produktu z referenčného príkladu č. 14 v 1000 mL etylacetátu sa pridajú 4 g 10 ? pasty Pd/C a zmes sa ponechá v atmosfére vodíka pri atmosférickom tlaku a pri laboratórnej teplote. Keď sa redukcia aziaovej skupiny ukončí (chromatografia na tenkej vrstve) , zmes sa ochladí na 0 ’C a pridá sa 8,4 mL (0,103 mol) pyridínu a 13,4 mL (0,103 mol) acetanhvdridu.
Zmes sa mieša tridsať minút pri 0 °C a potom šestnásť hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltruje cez dekalit a filtrát sa zahustí do sucha.
Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu a etanolu v pomere 95/5 sa vyťaží 27 g (97 %) titulného produktu.
ľH- NMR: (DMSO, 200 MHz, δ (ppm)): 8, 30 (t, 1H, NH) , 7,41 (d,
2h; q 7,00 (d, 2H), 4,80-4, 60 (m, 1H) , 4,10 (t, 1H) , 3, 72 (t,
ih; i , 3,55-3,38 (s.c., 6H) , 3,15-3, 03 (s.c., 4H) , 1, 83 (s, 3H, ,
1,42 (s, 9H).
Podlá vyššie opísaného postupu a s použitím produktov z referenčných príkladov č. 15 a č. 16 sa získajú nasledujúce produkty:
Referenčný príklad č. 21:
terc-butylester kyseliny 3-(R,S)-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-pyrolidín-1karboxylovej
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,41 (dd, 1H) , 7,10-7,00 (s.c., 2H) , 6,61 (t, 1H, NH) , 4, 82-4,70 (m, 1H) , 4,02 (t, 1H) ,
3,97-3, 40 (s.c., 6H) , 3,40-3,18 (s.c., 2H) , 2,75 (s, 3H), 2,101,80 (s.c., 2H), 1,42 (s, 9H).
Referenčný príklad č. 22:
terc-butylester kyseliny 3-(R,S)-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl] -2-fluórfenyl} -metyľamino) -azepán-ľ karboxylovej
1H-NMR: (CDCI3, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (dd, 1H) , 7,15-6,85 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 4,75 (m, 1H) , 4,01 (t, 1H) , 3, 90-3, 00 (m, 8H) , 2,76 a 2,23 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 1,46 a 1,39 (s, 9H) ,
2,00-1,10 (m, 6H) .
Referenčný príklad č. 23:
terc-butylester kyseliny 4-[4-(5-(S)-aminometyl-2-oxooxazolidín-3-yl) -2-fluórfenyl] -piperazín-1-karboxylovej
K 30 g (0,071 mol) terc-butylesteru kyseliny 4-[4-(5-(R)azidometyl-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl] -piperazín-1-karboxylové (získanému podía US 5547950) v 300 mL etanolu sa pridajú 3 g 10 % pasty Pd/C a zmes sa ponechá v atmosfére vodíka pri atmosférickom tlaku a pri laboratórnej teplote. Keď sa reakcia ukončí (chromatografia na tenkej vrstve s elúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 95/5), zmes sa prefiltruje cez dekalit a dekalit sa premyje 50 mL etanolu.
Filtrát sa zahustí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom a hydroxidom amónnym 90/10/1% sa vyťaží 14 g (50 %) titulného produktu.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7, 47 (dd, 1H ), 7,13 (dd, 1H) ,
6,94 (t, 1H), 4,75-4, 60 (m, 1H) , 4, 01 (t, 1H) , 3, 82 (dd, 1H) ,
3,62-3,51 (s.c 4H), 3,20-2,90 l (s.c., 6H) , 1, 50 (s, 9H) , 1,40
(s.a., 2H, NH2) .
Referenčný príklad č. 24:
terc-butylester kyseliny 4-{2-fluór-4-[5-(R) - (1-(R, £>)-hydroxyprop-2-ínyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-1karboxylovej
K 2,4 g (32,2 mmol) terc-butanolu v 30 mL suchého tetrahydrofuránu, ochladenému na -10 °C, sa pridá 9,2 mL (23 mmol) nbutyllítia (2,5 M v hexáne).
Zmes sa tridsať minút mieša a nechá sa ohriať na 0 °C. Potom sa pridá 4,49 g (10 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4-(4-benzyloxykarbonylamino-2-fluórfenyl)-piperazín-1-karboxylovej (získaný podľa patentná US 5547950) rozpustený v 10 mL suchého dimetylformamidu.
Po desaťminútovom miešaní pri 0 °C sa po kvapkách pridá 3,4 g (12,5 mmol) 2,3-hydroxy-pent-4-ínyl-p-toluénsulfonátu (získaného podlá patentu EP 1029854 Al) rozpusteného v 5 mL DMF.
Zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa šestnásť hodín. Naleje sa do 200 mL nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahuje sa 3 x 150 mL etylacetátu. Organické extrakty sa premyjú so 150 mL vody. Organická fáza sa suší, zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou etylacetátu a heptánu v pomere 1/1 sa vyťaží 2,6 g (62 %) titulného produktu.
ľH-NMR: (CDCls, 200 MHz, δ (ppm)): 7,45 (dd, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 6,95 (t, 1H), 4,75 (m, 2H) , 4,30-2, 90 (m, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 3,00 (m, 4H), 2,53 (d, 1H), 1,48 (s, 9H).
Sledovaním postupu opísaného v referenčných príkladoch č. 18 a č. 19 s použitím odpovedajúcich zlúčenín získaných v referenčných príkladoch č. 17 a č. 20 až č. 24 sa získajú nasledujúce produkty:
Referenčný príklad č. 25:
2,2,2-trichlóretyl-[3-(3-fluór-4-piperazín-l-yl-fenyl)-2-oxooxazolidín-5-ylmetyl]-izoxazol-3-yl-karbamát
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm) ) : 8,34 (d, 1H) , 7,42 (dd, 1H) ,
7,10 (dd, 1H), 6, 95 (m, 2H) , 5,15 (m, 1H) , 4,95 (m, 2H) , 4,52
(dd, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,12 (t, 1H), 3,80 (dd, 1H) , 3, 12 (m,
8Η) .
Referenčný príklad č. 26:
N-[2-OXO-3-(4-piperazín-l-yl-fenyl)-oxazolidín-5-(S)-ylmetyl]acetamid
1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,30 (t, 1H, NH) , 7,41 (dd, 2H), 7,00 (dd, 2H), 4,80-4,60 (m, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,71 (dd, 1H) , 3,42 (t, 2H), 3,30-3,10 (s.c., 8H), 1,82 (s, 3H) .
Referenčný príklad č. 27:
Í7-{3- {R, S) - [3-fluór-4- (metyl-pyrolidín-3-yl-amino) -fenyl] -2-oxooxazolidín-5-(S)-ylmetyl}-acetamid
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,39 (dd, 1H) , 7,10-6,97 (s.c., 2H) , 6,49 (t, 1H, NH) , 4,83-4,70 (m, 1H) , 4,02 (t, 1H) , 3, 90-3,60 (s.c., 4H), 3,13-2,80 (s.c., 4H) , 2,72 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H), 2,00-2, 65 (s.c., 2H) .
Referenčný príklad č. 28:
N- { 3-(R,S)-[4-(azepán-3-yl-metyl-amino)-3-fluórfenyl]-2-oxooxazolidín-5-(S)-ylmetyl}-acetamid
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 7,35 (dd, 1H) , 7,05 (m, 1H) ,
6, 90 (t, 1H) , 6,75 (t, 1H, NH) , 4,75 (m, 1H) , 4,00 (t, 1H) ,
3, 90- 3, 30 (m, 4H), 3,20-2,60 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,30 ( ; s . a.,
1H) , 2, 02 (s, 3H), 1,90-1,00 (m, 6H) .
Referenčný príklad č. 29:
p-toluénsulfát 5-(S)-aminometyl-3-(3-fluór-4-piperazín-l-ylfenyl)-oxazolidin-2-ónu
1H-NMR: (DMS0-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 7,56 (dd, 1H) , 7,50 (d, 2H), 7,22-7,06 (s.c., 4H) , 4,90-4, 74 (m, 1H) , 4,14 (t, 1H) , 3,84-3,76 (m, 1H) , 3,25-3, 05 (s.c., 10H), 2,26 (s, 3H) .
Referenčný príklad č. 30:
3- (3-fluór-4-piperazín-ľyľfenyl) -5- (R) - (1- (R, S) -hydroxy-prop2-ínyl)-oxazolidin-2-ón
Ή-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 7,50 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) ,
7,03 (m, IH), 6,15 (s.a., IH), 4,70 (m, IH) , 4,52 (m, IH), 4,10 (t, IH) , 3,85 (m, IH), 3,25 (m, 1H), 3,23 (s.a., IH) .
Referenčný príklad č. 31:
diacetoxyboránový chelát kyseliny 7-(4-{5-[5-(S) -(acetylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-1-yl)-1cyklopropyl-6-f luór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3-karboxylove j
K 1 g (3 mmol) N- [3- (3-fluór-4-piperazín-l-yl-fenyl)-2-oxooxazolidín-5-(S)-ylmetyl]-acetamidu (získanému podľa patentu US 5547950) v 30 mL acetonitrilu sa pridá 1,22 g diacetoxyboránového chelátu kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-f luór-4-οχο1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (získaný podľa patentu WO 8807998) a 0,43 mL (3 mmol) trietylamínu.
Reakčná zmes sa šestnásť hodín zahrieva za varu. Potom sa zahustí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 90/10 sa vyťaží 0,8 g titulného produktu.
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 9,04 (s, IH) , 8,10 (d, IH) ,
7,56-7,44 (s.c., 2H), 7,08 (dd, IH) , 6,97 (t, IH) , 6,38 (t, IH,
NH) , 4,82-4,68 (m, IH) , 4,01 (t, IH) , 3, 90-3, 56 (s.c., 8H) ,
3, 30-3,20 (5.a., 4H) , 2,04 (s, 6H) , 2,02 (s, 3K) , 1,90-1,20 (s.c.,
2H) .
Referenčný príklad č. 32:
diacetoxyboránový chelát kyseliny 7-[3-(R,S)-({4-[5-(S)(acetylamino-metyl) -2-oxo-oxazolidín-3-yl ] -2-fluórfenyl} metylamino) -azepán-l-yl]-l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l ,4di hydroch inolín-3-ka rboxylove j
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu z predchádzajúceho príkladu a s použitím produktu získaného v referenčnom príklade č. 28.
^•H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,94 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7, 60-7,40 (m, 2H) , 7,30-7,10 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) , 4,30-3, 40 (m, 10H), 2,80 (s, 3H), 2,10-1,05 (m, 10H), 1,93 (s, 6H), 1,88 (s, 3H) .
Referenčný príklad č. 33:
diacetoxyboránový chelát kyseliny 7—{4— [4-(5-(S)-aminometyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl) -2-fluórfenyl ] -piperazín-l-yl} -1cyklopropyl-6-f luór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej
Titulný produkt sa získa sledovaním postupu opísaného
v referenčnom príklade č. 31 a s použitím produktu získaného
v referenčnom príklade č. 29 a s použitím dvoch ekvivalentov
trietylamínu miesto len jedného ekvivalentu.
Ή-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 9,03 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) ,
7,82 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 7,17 (t, 1H), 4,704,56 (m, 1H) , 4,14 (s.a., 1H), 4,08 (t, 1H) , 3,84 (dd, 1H), 3,64 (s.a., 4H) , 3,23 (s.a., 4H), 2,90-2,70 (s.c., 2H), 2,20 (s.a.,
2H, NH2), 1,90 (s, 6H) , 1,50-1,20 (s.c., 4H) .
Referenčný príklad č. 34:
difluórboránový chelát kyseliny 7-(4-{5-[5-(S)-(acetylaminometyl )-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl) -1etyl-6,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním analogického postupu k tomu, ktorý sa opisuje v referenčnom príklade č. 31 a s použitím difluórboránového chelátu kyselín l-etyl-6,7,8trifluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (získaný podlá patentu WO 8807998).
Ή-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, NH) , 8,09 (d, 1H) , 7,54
4,60 (s.c., 3H), 4,10 (t,
3H), 1,55 (t, 3H).
δ (ppm)): 9,44 (s, 1H), 8,27 :
(dd, 1H), 7,30-7,06 (s.c., 2n) ,
1H) , 3,80-2, 95 (s.c. , 11H) , , 1H,
5, 005 (s,
Referenčný príklad č. 35:
difluórboránový chelát kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminometyl) -2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1e tyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovéj
^=0
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním analogického postupu k tomu, ktorý sa opisuje v referenčnom príklade č. 31 a s použitím difluórboránového chelátu kyselín 7-chlór-l-etyl-6fluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (získaný podľa patentu JP 59122470) .
^-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 9,42 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH) , 8,17 (d, 1H), 7, 60-7, 40 (s.c., 2H), 7,25-7,05 (s.c., 2H) ,
4,90 (c, 2H), 4, 80-4,60 (m, 1H) , 4,14 (t, 1H) , 3, 80-2, 90 (s.c., 11H), 1,84 (s, 3H) , 1,52 (t, 3H) .
Referenčný príklad č. 36:
difluórboránový chelát kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylaminometyl) -2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl) -8-fluór-3metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylove j
Titulná zlúčenina sa získa použitím difluórboránového chelátu kyseliny 8,9-difluór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa3a-aza-fenalén-5-karboxylovej (získaného podlá patentu JP 58029789) a sledovaním postupu analogického k tomu, ktorý sa opisuje v referenčnom príklade č. 31.
:H-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 9,44 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H,
NH) , 7,84 (d, 1H) , 7,43 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 5,30-5,10 (m,
1H), 4, 80-4,30 (s.c., 3H), 4,10 (t, 1H) , 3,80-3,15 (s.c., 11H) ,
1, 84 (s, 3H), 1,58 (d, 3H) .
Referenčný príklad č. 37:
difluórboránový chelát kyseliny 9-[3-({4-[5-(S) -(acetylaminometyl) -2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-flucrfenyl}-metyl-amino)pyrolidín-l-yl]-8-fluór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3aaza-fenalén-5-karboxylovej
Titulný produkt sa získa spôsobom analogickým k predchádzajúcemu príkladu a s použitím zlúčeniny získanej v referenčnom príklade č. 27.
1H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 9,36 (s, NH) , 7,74 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H) , 7,30-7,10
3,00 (s.c., 13H), 2,73 (s, 3H) , 1,82 (s, 3H)
2H), 1,50 (d, 3H) .
1H) , 8,25 (t, 1H, ( s.c., 2H), 5,202,20-1,80 (s.c.,
Referenčný príklad č. 38:
kyselina 4-(4-(4-(5-( S) -aminometyl -2-oxo~oxazoiidín-3-yl) -2fluórfenyl]-piperazín-i-yl}-l-cyklopropyl-6-flucr-4-oxo-l,453 dihydrochinolíη-3-karboxylová
Spôsob 1:
K 13,3 g (0,02 mol) produktu získaného v referenčnom príklade č. 33 v 300 mL acetonitrilu a v 300 mL vody sa pridá 96 mL (0,096 mol) 1 N hydroxidu sodného.
Zmes sa dve hodiny mieša pri laboratórnej teplote. Acetonitril sa odparí na rotačnom odparovači a k výslednému vodnému roztoku sa pridá 96 mL 1 N kyseliny chlorovodíkovej.
Vytvorená zrazenina sa filtruje s výťažkom 2,8 g. Filtrát sa extrahuje 4 x 200 mL zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 90/10. Extrakty sa vysušia a zahustia, čím sa získa ďalších 6,8 g titulného produktu.
^-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,26-7,10 (s.c., 2H), 4,80-4,60 (m, 1H) , 4,08 (t, 1H) , 3,96-3, 80 (s.c., 2H) , 3,50 (s.a., 4H + NH2) , 3,23 (s.a., 4H) , 3, 00-2, 80 (s.c., 2H) , 1,42-1,15 (s.c., 4H) .
Spôsob 2
V 10 mL etanolu sa rozpustí 40 mg produktu získaného spôsobom 1 referenčného príkladu č. 5 a k roztoku sa pridá 0,10 mg 10 % pasty Pd/C a táto zmes sa ponechá v atmosfére vodíka pri atmosférickom tlaku a pri laboratórnej teplote. Po skončení reakcie sa zmes filtruje cez dekalit, ktorý sa premyje 2 x 10 mL etanolu.
Filtrát sa zahustí do sucha a poskytne 20 mg produktu, ktorý je identický s produktom získaným spôsobom 1.
ZLÚČENINY VŠEOBECNÉHO VZORCA (I)
Príklad 1:
kyselina 7-(4-{4-[5-(S)- (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl] - 2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
HO
K 0,8 g (1,13 mol) produktu z referenčného príkladu č. 31 v 20 mL vody a v 20 mL acetonitrilu sa pridá 5,6 mL 1 N hydroxidu sodného a reakčná zmes sa jednu hodinu mieša pri laboratórnej teplote. Acetonitril sa·odparí a vodná fáza sa okyslí 5,6 mL IN kyseliny chlorovodíkovej . Táto zmes sa extrahuje 3 x 50 mL zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 9/1.
Organická fáza sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa 10 minút mieša s 2-propanolom a vyzrážaná pevná látka sa filtruje. Týmto spôsobom sa získa 290 mg titulnej zlúčeniny.
:H-NMR: (DMSO-d.;, 200 MHz, δ (ppm)): 8,72 (s, 1H) , 8,33 (t, 1H,
Príklad 2:
kyselina 7-[3- ((4- [5- (S) - (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl ] -2-f luórfenyl} -metyľamino) -azepán-l-yl ] -ľcyklopropyl-6fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Táto kyselina sa získa sledovaním postupu z príkladu 1 a s použitím produktu získaného v referenčnom príklade č. 32.
XH-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,59 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH) , 7,80 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H) , 7,25-7, 05 (s.c., 2H) , 4,75 (m, 1H), 4,20-3,20 (m, 10H), 2,76 (s, 3H) , 2,20-1,00 (m, 10H), 1,86 (s, 3H) .
Príklad 3:
kyselina 7-(4-{4- [5- (S) - (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl] - 2-f luór f enyl} -piperazín-ľyl) -l-etyl-6, 8-difluór-4-oxo-l, 4dihydrochinolín-3-karboxylová
K 1,9 g (3 mmol) produktu získaného v referenčnom príklade č. 34 vo 100 mL etanolu a v 2,5 mL vody sa pridá 10 mL trietylamínu a zmes sa šestnásť hodín zahrieva za varu.
Vyzrážaná sol sa filtruje. Filtrát sa zahustí do sucha a k zvyšku sa pridá 50 mL vody a pH sa nastaví na hodnotu 5 prídavkom 1 N kyseliny chlorovodíkovej .
Zmes sa extrahuje 3 x 75 mL zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 9/1. Organická fáza sa suší a zahustí. Získa sa takto 1,2 g bielej pevnej látky.
x -NM :r : ( d: MSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): : 8,94 (s, 1H), 8,30 ( t, 1H,
NH ) , 7, 87 (d, 1H ), 7,50 (dd, 1H), 7,25-7,02 (s.c., 2H), 4,80-
4, 30 (s .c. , 3H) , 4,10 (t, 1H) , 3,80- -3,20 (s.c. , 7H), 3,10 (s. a.,
4 H ) , 1, 82 (s, 3H) , 1,42 (t, 3H) .
Príklad 4:
kyselina 7-(4—{4- [5- (S) - (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl] - 2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1-etyl-6-fluór-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulná zlúčenina sa z predchádzajúceho príkladu a v referenčnom príklade č. 35.
získa sledovaním postupu s použitím produktu získaného ^-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,99 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H,
NH) , 1,96 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,20-7,05 (s.c., 3H) , 5,00-4,56 (s.c., 3H), 4,14 (f, IH), 3,90-3,10 (s.ο., 11H), 1,82 (s, 3H) ,
1,60-1,35 ( s . a . , 3H) .
Príklad 5:
kyselina 9-(4-(4 - [5-(5) - (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl ] - f enyl} -piperazín-l-yl) - 8-f luór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6Hl-oxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 3 a s použitím produktu získaného v referenčnom príklade č. 36.
XH-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 9,00 (s, 1H), 8,26 (t, 1H, NH) , 7,62 (d, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 5, 05-4, 90 (m, 1H) , 4,80-4,75 (s.c., 2H), 4,41 (d, 1H), 4,10 (t, 1H), 3,80-3,00 (s.c., 11H), 1,84 (s, 3H), 1,46 (d, 3H) .
Príklad 6:
kyselina 9-[3-([4-[5- (S)- (acetylamino-metyl) -2-oxo-oxazolidín-3yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-pyrolidín-1-yl]-8-fluór-3-metyl6-oxo-2, S-dĺhydro-G/í-l-oxa-Sa-aza-fenalén-S-karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu z príkladu 3 a s použitím produktu z referenčného príkladu č. 37.
^-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,92 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H,
NH) , 7,60-7,40 (s.c., 2H) , 7,30-7,10 (s.c., 2H) , 4,95-4,80 (m,
1H) , 4,80-4,45 (s.c., 3H) , 4,40-4,20 (s.c., 1H) , 4,10 (t, 1H) ,
4, 02- 3,20 ( s.c. , 7H), 2, 70 (s, 3Hj , 2,20-1,90 (s.c, 2H), 1,84
(s, 3H), 1,45 (s.a., 3H).
Príklad 7:
kyselina 9-(4-(4-(5-(5)-(acetylamino-metyl) -2-oxo-oxazolidín-3yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór-3-metyí-6-oxo-2,3dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-f enalén-5-karboxylová
K 1, 6 g (5 mmol) difluórboránového chelátu kyseliny 8,9difluór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej a 1,7 g (5 mmol) N-[3-(3-fluór-4-piperazín-l-ylfenyl)-2-oxo-oxazolidín-5-(S)-ylmetyl]-acetamidu (získaného podlá patentu US 5547950) v 50 mL W-metyl-pyrolidin-2-ónu sa pridá 0,7 mL (5 mmol) trietylamínu a zmes sa šestnásť hodín zahrieva na 110 °C.
Rozpúšťadlo sa destiluje vo vákuu, zvyšok sa tridsať minút mieša so zmesou dichlórmetánu s etanolom a vyzrážaná pevná látka sa filtruje s výťažkom 1,2 g (40 %) čistého produktu.
:H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 9,00 (s, 1H) , 8,25 (r, 1H,
NH) , 7,62 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H) , 7,30-7,10 (s.c., 2H) , 4,99 (m,
1H) , 4,80-4,60 (m, 1H) , 4,62 (d, 1H) , 4,40 (d, 1H), 4,10 (t,
1H) , 3,80-3,60 (m, 1H) , 3,60-2,80 (s.c., 10H), 1,84 (s, 3H) ,
1, 30 (d, 3H) .
Príklad 8:
kyselina 7- (4—{4— [5- (S) - (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazoiidín-3yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-4-οχο1, 4-dihydrochinolín-3-karboxylová
K 6 g (0,011 mol) produktu z referenčného príkladu č. 38 v 100 mL pyridínu sa pridá 2,8 mL (0,022 mol) acetanhydridu. Zmes sa dve hodiny zahrieva na 50 °C. Pyridín sa odparí do sucha a ku zvyšku sa pridá 200 mL vody a zmes sa päť minút mieša. Vyzrážaná pevná látka sa filtruje a rozpustí v dichlórmetáne a chromatografuje sa na slikagele. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 90/10 sa vyťaží 4 g (63 %) čistého produktu, ktorý je identický s produktom získaným v príklade 1.
Príklad 9:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-{5-(S)-[(3-metyltioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-fenyl)-piperazín-l-yl] 4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
K 0,81 g (1,5 mmol) produktu z referenčného príkladu č. 38 v 10 mL pyridínu sa pridá 0,22 g (3 mmol) netylizotiokynátu.
Zmes sa zahrieva desať minút na teplotu 60 °C. Zahustí sa do sucha a zvyšok sa mieša dvadsať minút s 30 mL vody. Vyzrážaná pevná látka sa filtruje a získa sa 0,5 g čistého produktu.
1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm) ) : 8,70 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) ,
7,82 (t, 1H, NH) , 7,80-7, 50 (s.a., 1H, NH) , 7, 64 (d, 1H), 7, 56
(dd, 1H), 7,30-7, 10 (s.c., 2H), 4,95-4,80 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H) ,
4,00-3,70 (s.a ., 4H), 3, 60-3,40 (s.a., 4H) , 3, 30-3,10 ( s.a.,
4H), 2,82 (s.a., 3H), 1,44 -1,16 (s.c., 4H).
Príklad 10:
kyselina 1-cyklopropyl-Ί-[4-(4-{5-(S)-[(3-etyl-ureido)-metyl]-2oxo-oxazolidín-3-yl}-2-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-6-fluór-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Podobným spôsobom ako v predchádzajúcom príklade a zámenou metylizotiokyanátu za etylizokyanát sa získa titulný produkt.
^-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,30-7,10 (s.c., 1H) , 6,22 (t, 1H, NH), 5,99 (t, 1H, NH) , 4,80-4,64 (s.c., 1H) , 4,10 (t, 1H) , 3,903,78 (m, 1H) , 3,72 (dd, 1H) , 3, 60-3,20 (s.c., 10H) , 3,10-2,90 (s.c., 2H), 1,44-1,10 (s.c., 4H), 0,98 (t, 3H).
Príklad 11:
kyselina 1-cyklopropyl-7-(4-{4-[5-(S)-(etoxykarbcnylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl·}-piperazín-l-yl)-6fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Ο ho2c
K 0,81 g produktu z referenčného príkladu č. 38 v 20 mL tetrahydrofuránu sa pridá 0,25 g hydrouhličitanu sodného a 0,3 g etylchlórformiátu.
Zmes sa zahrieva šestnásť hodín za varu. Zahustí sa do sucha a zvyšok sa spracuje s 30 mL vody a extrahuje sa 3 x 50 mL zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 90/10. Organická fáza sa suší a zahustí sa na objem 20 mL. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje a získa sa 0,3 g čistého produktu.
1H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) ,
(t, 3H).
Príklad 12:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-(4-[2-fluór-4-(5-(S) -{[3-(4fluórfenyl)-akryloylamino]-metyl}-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl]piperazín-l-yl}-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
HO
K Ο, 6 g (1,1 mmol) produktu z referenčného príkladu č. 38 v 20 mL suchého dichlórmetánu sa pridá 0,17 mL (1,22 mmol) trietylamínu a 0,3 g (1,33 mmol) 4-fluórcinamoylchloridu.
Reakčná zmes sa šestnásť hodín udržuje pri laboratórnej teplote, potom sa zahustí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Eiúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 95/5 sa vyťaží 0,3 g čistého produktu.
^-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 8,58 (t, 1H,
NH), 7,96 (d, 1H), 7,70-7,58 (s.c., 4H) , 7,44 (d, 1H) , 7,30-7,10 (s.c., 4H), 6,64 (d, 1H), 4,90-4,76 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H), 3,923,70 (s.c., 2H), 3,64-3,10 (s.c., 10H), 1,42-1,10 (s.c., 4H) .
Príklad 13:
kyselina l-cyklopropyl-7- [4- (4-{5- (5) - [ (3-etyľtioureido) metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-2-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-6fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulná zlúčenina v príklade 9, ale etylizotiokyanát.
sa získa sledovaním postupu opísaného nahradením metylizotiokyanátu za
Ή-NMR: (DMSO-ds, 2 00 MHz, δ (ppm) ) : 15,06 (s. a . , 1H) , 8,70 (s,
1H) , 7,98-7,50 (m, 4H: ) ,· 7, 30-7,10 (s.c., 2H) , 4, , 95-4,SO (m, 1H),
4,16 (t, 1H), 4,00-3, ,70 (s.a., 4H), 3,60-3,10 (m, 10H), 1,44-
1,16 (s.c., 4H) , 1,02 (t, 3H) .
Príklad 14:
etylester kyseliny 1- (2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-5[5-(R) -(1-(R,S)-hydroxy-prop-2-ínyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3karboxylovej
CH
K 0,32 g (1 mmol) produktu z referenčného príkladu č. 30 v 10 mL pyridínu sa pridá 0,42 g (1 mmol) etylesteru kyseliny 7chlór-1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylovej (ACROS) a 0,28 mL trietylamínu. Reakčná zmes sa udržuje 48 hodín pri laboratórnej teplote. Zahustí sa do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom a s hydroxidom amónnym v pomere 95/5/1% sa vyťaží 0,436 g (66 %) titulného produktu.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 8,42 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 7,40 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,90 (t, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 4,70 (m, 1H) , 4,38 (c, 2H) , 4,10 (m, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H) ,
2,50 (m, 1H), 1,40 (t, 3H).
Príklad 15:
etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl) -1-(2,4-difluórfenyl ) - 6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylovej
Titulný produkt sa získa sledovaním postupu podía predchádzajúceho príkladu a s použitím N-[3-(3-fluór-4piperazín-l-yl-fenyl)-2-oxo-oxazolidín-5-(S) -ylmetyl]-acetamidu (získaného podľa patentu US 5547950).
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 8,41 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) ,
7,42 (dd, 1H) , 7,16-6,80 (s.c., 5H) , 6,41 (t, 1H, NH) , 4,84-4,70 (m, 1H), 4,39 (c, 2H), 4,02 (t, 1H) , 3, 80-3,60 (s.c., 7H) , 3,102,95 (s.a., 4H), 2,02 (s, 3H), 1,40 (t, 3H) .
Príklad 16:
etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl) -1-cyklopropyl-6fluór-4-oxo-l,4-dihydro- [1,8]naftyridín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 14 a s použitím N- [3-(3-fluór-4-piperaz ín-1-ylfenyl)-2-oxo-oxazolidín-5-(S)-ylmetyl]-acetamidu (získaného podlá US patentu č. 5547950) a etylesteru kyseliny 7-chlór-lcyklopropyl-6-fiuór-4-oxo-l,4-dihydro-(1,3]naftyridín-365 karboxylovej (EP 0187376 BI) .
H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm) ): 8,52 (s, 1H), 8, 11 (d, 1H) ,
7,48 (dd, 1H), 7,08 (m, 1H) , 6, 94 (t, 1H), 6,74 (t, 1H, NH) ,
4,79 (m, 1H), 4,37 (c, 2H), 4,01 (m, 5H) , 3,76 (m, 1H) , 3, 66 (m,
2H) , 3,53 (m, 1H) , 3,20 (m, 4H) , 2,04 (s, 3H), 1,40 (t, 3H) ,
1,23 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Príklad 17:
etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl) -6, 8-difluór-l- (2fluóretyl) -4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3-karboxylovej
Titulný produkt sa získa sledovaním analogického postupu k predchádzajúcemu príkladu a nahradením derivátu naftyridínu etyiesterom kyseliny 6,7,8-trifluór-1-(2-fluóretyl)-4-oxo-l,4dihydrochinolín-3-karboxylovej.
1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 8,59 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H, NH) , 7,79 (d, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,30-7, 00 (s.c., 2H) , 5,05-4,60 (s.c., 5H), 4,21 (c, 2H), 4,15 (t, 1H), 3,80-3,00 (s.c., 11H), 1,82 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
Príklad 18:
etylester kyseliny 1- (2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4[5-(S)-(izoxazol-3-ylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl}piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylovéj
Sledovaním postupu z príkladu 14 a zámenou produktu z referenčného príkladu č. 30 za produkt z referenčného príkladu č. 25 sa získa etylester kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór7-{4-[2-fluór-4-(5-(R)-{[izoxazol-3-yl-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-amino]-metyl}-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-fenyl]piperazín-l-yl}-4-oxo-l,4-dihydro-[1, 8]naftyridín-3karboxylovej. K 500 mg tejto zlúčeniny rozpustených v 10 mL tetrahydrofuránu sa pridá 5 mL vody, 5 mL ľadovej kyseliny octovej a 700 mg práškového zinku. Po trojhodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa zmes prefiltruje cez dekalit a filtrát sa zahusti a chromatografuj e na silikägéle. Elúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom a hydroxidom amónnym v pomere 98/2/0,2% sa vyťaží 247 mg titulného produktu.
^-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm); l: 8,41 (s, 1H! i , 8,15 (d, 1H) ,
8,07 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7, 05 (m, 3H), 6, 85 ( t, 1H) , 5, 85 (s,
1H), 4,95 (m, 1H) , 4,50 (m , 1H) , 4,38 (c, 2H) 7 4, 05 (t, 1H) ,
3,80 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 1,39 ( t, 3H) .
Príklad 19:
kyselina 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4-[5-(P)- (1hydroxy-prop-2-ínyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-lyl) -4-oxc-l, 4-dihydro-[1,S]naftyridín-3-karboxylová
K 0, 436 g (0,6 mol) produktu z príkladu 14 v 5 mL etanolu a 5 mL vody sa pridá 1,32 mL IN hydroxidu sodného. Zmes sa zahrieva tri hodiny na 50 °C. Pridá sa 1,32 mL IN HCl a zmes sa zahustí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou zmesou dichlórmetánu s etanolom a s kyselinou octovou v pomere 95/5/0,5% sa vyťaží 0,287 g (75 %) titulného produktu.
^’H-NMR: (CDCls, 200 MHz, δ (ppm)): 8,68 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) ,
7,60-7,27 (m, 2H) , 7,20-7,00 (m, 3H) , 6,90 (t, 1H) , 4,75 (m,
1H) , 4,30-4,00 (m, 2H) , 3,80 (m, 4H) , 3,28 (dd, 1H) , 3,20 (m,
ΙΕ) , 2,50 (d, 1H) .
Príklad 20:
kyselina 7- (4-{4- [5- (S)-(acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl]-2-fluórfenyl)-piperazín-l-yl)-1-(2, 4-difluorfenyl)-6-fluór4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa sledovaním postupu opísaného v predchádzajúcom príklade a s použitím produktu opísaného v príklade 15.
1H-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm) ) : 8,90 (s, IH), 8,27 (t, IH) ,
8,22 (d, IH) , 7,95-7, 80 (m, IH) , 7,80-7,60 (m, IH) , 7,50 (d,
IH), 7,45-7,30 (m, IH), 7,25-7,00 (s.c., 2H), 4,80-4,62 (m, IH) ,
4,12 (t, IH) , 3,80-2, 95 (s.c., 11H) , 1,84 (s, 3H) .
Príklad 21:
kyselina 7- (4-{4- [5- (S)- (acetylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1-cyklopropyl-6-fluór-4-οχο1,4-dihydro- [1,8]naftyridín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa z produktu z príkladu 16 a sledovaním postupu opísaného vyššie.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 8,74
8,10 (d, IH), 7,50 (m, IH), 7,12 (m, IH) IH), 4,10 (m, 4H), 4,05 (m, IH) , 3,89
3,58 (m, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 2,00 (s, 3H) 2H) .
(s, IH), 8,12 (m, IH) ,
6,95 (t, IH), 4,79 (m,
(m, IH) , 3,67 (m, IH) ,
1,30 (m, 2H) , 1, 15 (m,
Príklad 22:
kyselina 7 - (4 - (4 - (5- (S) - (acetylamino-rr.etyl) -2-oxo-oxazclidín-3yl]-2-fluórfenyl)-piperazin-l-yl)-6,8-difluór-1-(2-fluóretyl)-4oxo-1, 4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa z produktu sledovaním postupu opísaného v príklade 19.
z príkladu 17 a 1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,84 (s, 1H) , 8,26 (t, 1H,
NH) , 7,92 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7, 35-7, 05 (s.c., 2H) , 5,16-4,64 (s.c., 5H), 4,12 (t, 1H), 3,80-3,00 (s.c., 11H), 1,82 (s, 3H).
Príklad 23:
kyselina 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4-[5-(S)(izoxazol-3-ylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}piperazín-l-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa zo zlúčeniny z príkladu 18 a sledovaním postupu opísaného v príklade 19.
1H-NMR: (CDC13, 200 MHz, δ (ppm)): 8,69 (s, 1H) , 8,15 (d, IH) ,
8,06 (d, IH) , 7,45 (m, 2H) , 7,10 (m, 3H) , 6,90 (t, IH) , 5,90 (s,
IH) , 4,95 (m, IH) , 4,50 (m, IH) , 4,06 (t, IH) , 4, 00-3, 50 (m,
6H) , 3,05 (m, 4H) .
Príklad 24:
kyselina l-etyl-6,8-difluór-7-[4-(2-flučr-4-{5- [ (3-metyltioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-fenyl)-piperazín-l-yl]4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
K 2 g (6,7 mmol) etylesteru kyseliny l-etyl-6,7,8-trifluór4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej v 40 mL N-metyl-2pyrolidónu sa pridá 3,1 g (6,7 mmol) produktu z referenčného príkladu č. 33 a 1,85 mL trietylamínu. Reakčná zmes sa 48 hodín zahrieva na teplotu 100 °C.
Rozpúšťadlo sa za vákua destiluje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou so zmesou dichlórmetánu s etanolom v pomere 90/10 sa vyťaží etylester kyseliny 7-(4-(4(5-(S) -aminometyl-2-oxo-oxazolidín-3-yl)-2-fluórfenyl]piperazín-l-yl}-l-etyl-6,8-difluór-4-oxo-1, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej. Titulná zlúčenina sa získa z tohto produktu a sledovaním postupu opísaného v príklade 19.
IR: 33 8 0 cm“*, 17 50 cm1, 1620 cm1, 1510 cm1.
Príklad 25:
kyselina 1-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-(2-oxo-5-(S)-((3prcpyl-tiourerdo)-metyl]-oxazolidín-3-yl}-fenyl)-piperazín-lyl] -4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 9, keď sa zamení metylizotiokyanát za propylizotiokyanát.
^-NMR: (DMSO-dg/ 200 MHz, δ (ppm)): 8,70 (s, 1H) , 7,92 (d.,
1H), 7,90-7,70 (m, 2H, NH), 7,70-7,50 (m., 2H), 7,30-7,10 (m., 2H), 4,95-4,80 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H) , 4,00-3,70 (s.a., 4H) , 3,60-3,10 (m., 10H), 1,60-1,16 (s.c., 6H) , 0,84 (t., 3H) .
Príklad 26:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-{2-fluór-4-[5-(S)(metánsulfonylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}piperazín-l-yl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 9, keď sa nahradí metylizotiokyanát za metánsulf onyl chlorid.
^-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 15,00 (s.a., 1H) , 8,70 (s,
1H), 7,96 (d., 1H), 7, 76-7, 42 (m, 3H) , 7,30-7,10 (m., 1H), 4,904,76 (m, 1H), 4,18 (t, 1H), 4,00-3,20 (m., 12H), 2,98 (s, 3H) ,
1,44-1,16 (m., 4H).
Príklad 27:
etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxcoxazolid:Ln-3-yl]-fenyl}-piperazín-ľyl) - l-etyl-6, 8-difluór-4oxo-1, 4-dihydrochinolín-3-karboxylovej
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 14 s použitím produktu získaného v referenčnom príklade č. 26 a etylesteru kyseliny l-etyl-6,7,8-trifluór-4oxo-1, 4-dihydrochinolín-3-karboxylovej (získaného esterifikáciou odpovedajúcej kyseliny opísanej v GB patentu č. 2057440;.
1H-NMR: (DMSO-d, 5, 200 MHz, δ (ppm)) : 8, 62 (s, 1H), 8,30 (t, 1H,
NH), 7,80 (d., 1H) , 7,42 (d, 2H), 7, 04 (d., 2H), 4,84-4,64 (m,
1H), 4,60-4,40 (s. a. , 2H) , 4,26 (c, 2H) , 4,16 (t, 1H) , 3,78 (t,
1H), 3,60-3,20 (m. , 10H), 1,90 (s, 3H) , 1,44 (t, 3H), 1,30 (t.,
3H) .
Príklad 28:
kyselina ľcyklopropyľ6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-{2-oxo-5-(S)f(2,2,2-tri fluór-acetylamíno)-metyl]-oxazolidín-3-yl}-fenyl)piperazín-ľyl J -4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 9 a nahradením metylizotiokyanátu anhydridom kyseliny trifluóroctovej.
1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 15,06 (s.a., 1H) , 9,92 (s.a., 1H, NH) , 8,70 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,70-7,50 (m, 2H) , 7,30-7,10 (s.c., 2H) , 4,95-4,80 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,00-3,80 (s.a., 2H), 3,60-3,20 (m., 10H), 1,44-1,16 (m., 4H).
Príklad 29:
kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(benzoylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3yi] -2-fluórfenyl}-piperazín-1-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-4-οχο1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Titulný produkt sa získa postupom opísaným v príklade 9 nahradením metylizotiokyanátu za benzoylchlorid.
1H-NMR: (DMSO-ds, 200 MHz, δ (ppm)): 15,20 (s.a., 1H) , 8,90 (t,
1H, NH) , 8,70 (s, 1H) , 8,00-7, 85 (m., 3H) , 7,76-7,42 (m, 5H) , 7,30-7,10 (m., 2H) , 4,96-4,80 (m, 1H) , 4,20 (t, 1H), 4,00-3,20 (m., 12H), 1,44-1,16 (m., 4H).
Príklad 30:
metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluorfenyl}-piperazín-l-yl) -1-cyklopropyl-6fluór-4-oxo-1, 4-dihydrochinolín-3-karboxylovej
K 1 g (1,7 mmol) produktu podía príkladu 1 v 30 mL metanolu ochladenom na 0 °C sa po kvapkách pridá 0,37 mL (5,2 mmol) tionylchloridu. Keď sa pridávanie skončí, zmes sa zahrieva 48 hodín k varu. Zahustí sa do sucha a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle. Elúciou zmesou dichlórmetánu s metänolom a kyselinou octovou v pomere 90/10/1 sa vyťaží titulný produkt ako hydrochlorid.
Takto získaný produkt sa rozpustí vo zmesi dichlórmetánu s metänolom v pomere 90/10 a premyje sa nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného. Organická fáza sa suší a zahustí za výťažku titulného produktu vo forme voľnej báze.
H-NMR: <DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 8,50 (s, 1H) , 8,25 (s.a., 1H, NH), 7,92 (d., 1H) , 7, 64-7,50 (m, 2H) , 7,30-7,10 (m., 2H) , 4, 90-4,70 (m, 1H) , 4,16 (t, 1H), 3, 90-3, 60 (m., 5H) , 3,60-3,20 (m., 10H) , 1,86 (s., 1H) , 1,45-1,10 (m., 4H) .
Príklad 31:
kyselina 9 — [3 — (5) - ( { 4- [5- (S) - (acetylamino-metyl) -2~oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino) -pyrolidín-l-yl]-8fluór-3-(S)-metyl-ô-oxo-2,3-dihydro-6H-1-oxa-3a~aza-fenalén-575 karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 3, pričom sa vychádza z odpovedajúceho chelátu získaného reakciou N- {3- (S) - [3-fluór-4-(metyl-pyrolidín-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-(S)-ylmetyl}-acetamidu (získaného sledovaním postupu pre prípravu referenčného príkladu č. 27, ale nahradením 3- (R, S}-aminopyrolidínu za 3-(S)aminopyrolidín) a difluórboránového chelátu kyseliny 8,9difluór-3-(S)-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej.
rH-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm)): 8,92 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H,
NH) , 7,60-7,40 (m, 2H) , 7,30-7,10 (m, 2H), 4,95- '4, 80 (m, 1H) ,
4,80-4, 60 (m, 1H) , 4,52 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4, 10 (t, 1H) ,
4,00-3,30 (m, 8H) , 2,74 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 2H ) , 1,84 (s,
3H), 1,42 (d, 3H).
[a]25D = -34° (c 0,5, CH2Cl2/MeOH 9/1).
Príklad 32:
kyselina 9-[3- (S) - ((4- [5- (S) - (acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-pyrolidín-l-yl]-8fluór-3-(R)-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 3, pričom sa vychádza z odpovedajúceho chelátu získaného reakciou W-{3-(S)-[3-fluór-4-(metyl-pyrolidín-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-(S) -ylmetyl}-acetamidu (získaného sledovaním postupu pre prípravu referenčného príkladu č. 27, ale nahradením 3- (R, S]-aminopyrolidínu za 3-(S)aminopyrolidín) a difluórboránového chelátu kyseliny 8,9difluór-3-(R)-metyl-6-oxo-2,3-dihydro~6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej (ktorý sa získa podlá autorov Shohgo Atarashi a spol.: Chem, Pharm. Bull. (1987), 35 (5), 1896-1902).
1H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,90 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H,
NH) , 7,60-7,40 (m, 2H) , 7,36 -7,10 (m, 2H) , 4,95-4,80 (m, 1H),
4,80-4, 60 (m, 1H) , 4,54 (d, 1H) , 4,24 (d, 1H), 4,10 (t, 1H) ,
4,00-3,30 (m, 8H) , 2, 74 (s, 3H) , 2,20· -1, 80 (m, 2H) , 1,84 (s,
3H) , 1,42 (d, 3H) .
[cť]D - +66,4° (c 0,5, CH2Cl2/MeOH 9/1).
Príklad 33:
kyselina 9- [ 3- (R) - ( {4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-pyrolidín-l-yl]- 8fluór-3-(S)-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 3, pričom sa vychádza z odpovedajúceho chelátu získaného reakciou N- {3- (R) -[3-fluór-4-(metyl-pyrolidín-3-ylamino}-fenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-(S) -ylmetyl}-acetamidu (získaného sledovaním postupu pre prípravu referenčného príkladu č. 27, ale nahradením 3-(R,S)-aminopyrolidínu za 3-(R) aminopyrolidín) a difluórboránového chelátu kyseliny 8,9difluór-3-(S)-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej.
1H-NMR: (DMSO-de, 200 MHz, δ (ppm)): 8,92 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H,
NH) , 7, 60- -7,4 0 (m, 2H ) , 7,36' -7, 10 (m, 2H) , 4,95- -4, 80 (m, 1H) ,
4,80- -4,60 (m, 1H) , 4, 56 (d, 1H) , 4,26 (d, 1H) , 4, 10 (t, 1H),
4,02- -3, 30 (m, 8H) , 2, 76 (s, 3H) , 2,20- -1,80 (m, 2H ) z 1,82 (s,
3H) , 1,40 (d, 3H) .
[o]25d = -80,6° (c 0,5, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Príklad 34:
kyselina 9-[3-(R) - ({4- [5- (S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-pyrolidín-l-yl]-8fluór-3-(R)-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6R-l-oxa-3a-aza-fenalén-5karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 3, pričom sa vychádza z odpovedajúceho chelátu získaného reakciou N- { 3- {R} - [ 3-fluór-4-(metyl-pyrclidín-3-ylamino)-fenyl]-2-oxo-oxazolidín-5-(S)-ylmetyl)-acetamidu (získaného sledovaním postupu pre prípravu referenčného príkladu č. 27, ale nahradením 3- [R,S)-aminopyrolidínu za 3-(R)aminopyrolidín) a difluórboránovéhc chelátu kyseliny 8,9aifluór-3-(R)-metyl-S-oxo-2,3-dihydro-6R-l-cxa-3a-aza-fenalén-5karboxylovej (ktorý sa získa podľa autorov Shohgo Atarashi a spol.: Chem, Pharm. Bull. (1987), 35 (5), 1896-1902).
’-H-NMR: (DMSO-dg, 200 MHz, δ (ppm)): 8,90 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H,
NH) , 7,60-7,40 (m, 2H) , 7,36-7,10 (m, 2H) , 4, 95- -4, 80 (m, 1H) ,
4,80-4,60 (m, 1H) , 4, 54 (d, 1H), 4,30 (d, 1H) , 4, 10 (t, 1H) .
4,00-3,30 (m, 8H) , 2,72 (s, 3H), 2,20 -1,80 (m, 2H ) , 1, 84 (s,
3H), 1,42 (d, 3H).
[oí]25d = +18° (c 0,5, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Príklad 35:
kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4-[5-(R)-(izoxazol3-ylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-4oxo-1,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylová
Titulná zlúčenina sa získa sledovaním postupu opísaného v príklade 14, pričom sa vychádza z odpovedajúceho produktu získaného reakciou zlúčeniny v referenčnom príklade č. 25, kzorá nie je chránená na N, a kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór4-oxo-l,4-čihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylovej.
1H-NMR: (DMSO-d6, 200 MHz, δ (ppm) ) : 13,2 ( (s, IH) , 8,61 (s,
IH) , 8,40 (s, IH) , 8,10 (d, IH) , 7,50 (d, IH) i, 7,10 (m, 2H),
6, 55 (t, IH), 5,98 (s, IH) , 4,85 (m, IH), 4,04 (m, 5H), 3,75 (m,
2H), 3,40 (m, 2H) , 3,17 (m, 4H) , 1,2 (m, 4H) .
PRÍKLADY FARMAKOLOGICKÝCH VÝSLEDKOV
Popis spôsobov použitých pre vyhodnotenie farmakologických vlastností
Antimikrobiálna aktivita novo syntetizovaných zlúčenín voči rozličným kmeňom bakteriálnych druhov sa uskutočnila s použitím mikroriediacej techniky v kultúrnom médiu podlá smerníc National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), (NCCLS, 1993: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved štandard M7-A3. NCCLS, Vilanova. PA., and NCCLS. 1993: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for anaerobic bacteria that grow aerobically. Approved stantdard M1-A3. NCCLS, Vilanova. PA) .
Použité inokulum bolo 5 x 105 UFC/mL po zriedení kultúr cez noc v exponenciálnej fáze rastu baktérií.
MIC vyjadrené v mg/L sa definuje ako minimálna koncentrácia antibiotika, ktorá inhibuje akýkoľvek viditeľný rast.
Linezolid sa zahrnul ako porovnávacia zlúčenina.
Zlúčeniny, ktoré sa testovali na bakteriálne kmene G(+) a G(-) sa uvádzajú v tabuľke 1, v ktorej:
S. auteus rezistentný k meticilínu
E. faecalis rezistentný k vankomycinu S. pneumcniae rezistentný k penicilínu S. agalactiae
E
F
G
H
I
J
S. epidermidis S. pyogenes B. fragilis E. coli H. influenzae M. Catarrahalis.
Tabuľka 1 - Antimikrobiálna aktivita na nemocničných kmeňoch (rezistentných) Gram(+) a Gram(-) baktérií
Produkt Kmene G(+) Anae- róbne Kmene G(-)
A B C D E F G H I J
Linezolid 2 2 1 2 1 1 2 >64 16 16
Príklady 1+8 0,25 0,125 <0,125 0,125 0,125 <0,125 0,25 8 0,25 0,25
Príklad 3 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125 0,5 64 4 0,5
Príklad 4 0,25 0,25 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125 0,5 16 2 1
Príklad 5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,25 0,5 2 4 1 1
Príklad 6 2 1 1 0,5 0,5 1 16 2 <0,125 0,25
Príklad 7 0,25 0,5 0,25 0,5 0,25 0,25 2 8 4 1
Príklad 9 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125 0,5 >64 1 0,25
Príklad 10 1 2 1 1 0,25 1 4 64 4 2
Príklad 11 0,5 0,5 0,5 1 0,125 0,5 1 32 4 1
Príklad 16 4 2 1 1 2 1 8 >64 >64 8
Príklad 17 2 2 0,5 0,5 1 1 4 >64 64 4
Príklad 19 4 8 4 8 4 8 >64 32 1 2
Príklad 20 1 2 1 1 0,50 1 x >64 >64 H xt 4
Príklad 21 0,25 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125 0,25 64 2 0,5
Príklad 22 <0,125 <0,125 0,25 <0,125 <0,125 <0,125 0,5 64 2 0,5 1

Claims (14)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
O
R2OOC (I) kde sú:
X: CR6 alebo N,
R1: Ci-Cí-alkyl, C3-Ce-cykloalkyl, C2-C4-alkényl, 2hydroxyetyl, 2-fluóretyl alebo fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo dvomi atómmi fluóru,
R2: H, Ci-C4-alkyl alebo fenyl,
R3: H, halogén, Ci-C4-alkyl alebo Ci-C4-alkoxy, aminoskupina,
R4: H alebo halogén,
R6: H, halogén, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkoxy alebo ináč R1 a R6 spoločne tvoria môstik so štruktúrou
H—CHj—O—
CH
H—CH— S — H, —CH—CH—CH CHa
R5: H, halogén, OCH3/ Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyl alebo Ci C4-haloalkyl,
A: -CH2-NK-R7, -CHOH-OCH, kde:
R7: izoxazol, -CO-R8, -CS-R8, -CS-OR8, -COOR8, -CONHR8, -CSNHR8, -SO2-Rs alebo —CO—CH=CH /^vR8 \\ // kde sú:
Re: Ci-CL-alkyl, Ci-C^-haloalkyl, C2~C4-alkényl, aryl, C-LCzj-alkyl substituovaný skupinou Ci-Cý-alkoxy, Ci-Ckkarboxyalkyl, skupina kyano alebo amino,
Rs: H, Ci-C4-alkyl, C^-C^-alkényl, OH, Ci-C/.-alkoxy, NR12Ri3, N02, halogén alebo CO-R12,
R12 a R13 sú nezávisle H alebo Ci-C4-alkyl,
W:
kde
R10 a R11 sú nezávisle H alebo C]_-C4-alkyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát či akýkoľvek geometrický izomér, optický izomér alebo zmes izomérov v akomkoľvek pomere alebo jej polymorfná forma.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R1 je cyklopropyl, etyl, 2-fluóretyl, fenyl alebo difluórfenyl alebo ináč R* a R6 spoločne vytvárajú môstik so štruktúrou:
—(j:h—ch—o— ch3
3. Zlúčenina podľa nároku 1 v y z n a č u j ú c a sa tým, že R6 je H, CH3, och3, ochf2, F alebo Cl. 4 . Zlúčenina podľa nároku 3 v y z n a č u j ú c a sa tým, že R6
je H alebo F.
Zlúčenina podľa nároku 1 je F alebo Cl a R3 je H.
vyznačujúca tým, že R4
Zlúčenina podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že W je
7. Zlúčenina podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že C5 oxazolidinónového kruhu má konfiguráciu (S), keď A = -CH2-NH-R7 a (R), keď A = -CHOH-C=CH.
8. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 6 vyznačujúca sa tým, že sa vyberie z jednej z nasledujúcich zlúčenín:
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylová
- kyselina 7-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-azepán-1yl ] -l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylová
- kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetyiamino-meryl)-2-oxooxazolidín-3-yl ]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1-etyl6, 8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina 7- (4-{4- [5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl)-piperazín-l-yl)-l-etyl-6 fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina 9-(4-(4-(5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidin-3-yl] - fenyl) -piperazín-l-yl) -8-fluór-3-metyl 6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylová kyselina 9-(3-((4- [5-(5)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl)-2-fluórfenyl}-metyl-amino)-pyrolidín-1 yl)-8-fluór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-azafenalén-5-karboxylová kyselina 9- (4-(4-(5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór3-metyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6ŕŕ-l-oxa-3a-aza-f enalén-5karboxylová kyselina 1-cyklopropy1-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-{5- (S) [(3-metyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-(5-(S) -[(3-etyl-ureido)metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-2-fluórfenyl)-piperazín-1 yl]-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-(4-(4-(5-(5)-(etoxykarbonylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}piperazín-l-yl)-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-(4-[2-fluór-4-(5- (S) { [3-(4-fluórfenyl)-akryloylamino]-metyl}-2-oxocxa zolidín-3-yl)-fenyl]-piperazín-1-yl}-4-oxo-l,4dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-7-[4-(4-(5-í 5)-((3-etyltioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-2-fluórfenyl)85 piperazín-l-yl]-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová etylester kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7- (4-{2 fluór-5-[5-(Ä) -(1-(R,S)-hydroxy-prop-2-ínyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylovej etylester kyseliny 7-(4—{4—[5-(S)-(acetylamino-metyl) -2 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1(2, 4-difluór-fenyl)-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro[1.8] naftyridín-3-karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-(4-[5-(S) -(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl[-piperazín-1-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro-[1,8]naftyridín-3 karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-1-yl)-6,8difluór-1-(2-fluór-etyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2 fluór-4-[5-(S)- (izoxazol-3-ylaminometyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4dihydro-[1,8]naftyridín-3-karboxylovej kyselina 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4 [5-(R)-(l-hydroxy-prop-2-ínyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl] fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l, 4-dihydro[1, 8]naftyridín-3-karboxylová kyselina 7- (4 - (4 - [5 - (S) -(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-1-yi)-1- (2,4difluór-fenyl)-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydro[1.8] naftyridín-3-karboxylová kyselina 7- ( 4-{4-[5- (5)-(acetylamino-metyl)-2-cxo86 oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-lcyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydro-[1, 8]naftyridín-3 karboxylová kyselina 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2-oxooxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-6,8difluór-1-(2-fluór-etyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina 1-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-7-(4-{2-fluór-4[5- (S) - (izoxazol-3-ylaminometyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl] fenyl}-piperazín-l-yl)-4-oxo-l,4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová kyselina 1-etyl-6, 8-difluór-7-[4-(2-fluór-4-{ 5-[ (3metyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3-yl}-fenyl·) piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-{2-oxo-5 (5) - [ (3-propyl-tioureido) -metyl] -2-oxo-oxazolidín-3-yl ]· fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-{2-fluór-4-[5-(S)(metánsulfonylamino-metyl)-2-oxo-oxazolidín-3-yl]fenyl}-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-l-etyl-6,8difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór-4-(2-oxo-5(S) - Ĺ (2,2,2 - tri fluór-acetylamíno)-metyl]-oxazolidín-3yl}-fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina 7-(4-(4-[5-(S)-(benzoylamino-mety1)-2-oxooxazoildín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-187 cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cykloprcpyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1etyl-6,8-difluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl) -1etyl-6,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3karboxylovej metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1etyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovéj etylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1etyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovéj metylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-fenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór-3metyl - 6-oxo-2,3-dihydro-6ŕŕ-l-oxa-3a-aza-f enalén-5karboxylovej etylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2oxo-oxazolidín-3-yl]- fenyl}-piperazín-l-yl)-8-fluór-3metyi-6-oxo-2,3-dihydro-6Jí-l-oxa-3a-aza-f enalén-588 karboxylovej metylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl) 2-oxo-oxazolíoín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)pyrolidín-l-yl]-8-fluór-3-metyl-6-oxo-2,3-dihydro-67í-loxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylovej etylester kyseliny 9-[3-({4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-metyl-amino)pyrolidín-l-yl]-8-fluór-3-metyl-6-oxo-2, 3-dihydro-6K-loxa-3a-aza-fenalén-5-karboxylovéj metylester kyseliny 9-(4-{4-[5-(S)-{acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-8fluór-3-metyl-β-οχο-2,3-dihydro-6H-l-oxa-3a-aza-fenalén 5-karboxylovej etylester kyseliny 9-(4-(4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-8fluór-3-metyl-β-οχο-2,3-dihydro-6.9-1-oxa-3 a-a z a-f enalén 5-karboxylovej metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny 7-(4-(4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)-2 oxo-oxazo1idín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-ίluór-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej metylester kyseliny 1-cykloprocyl-6-fiuór-7-[4-(2-fluór 4- ( 5-(S)-[(3-metyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3 yl}- fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l,4-dinydrochinolín-3karboxylovej etylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-[4-(2-fluór4-{5-(S)- ľ (3-mecyl-tioureido)-metylj-2-oxo-oxazolidín-3· yl}-fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej
- metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2-oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)-1cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-l, 4-dihydro-[1, 8]naftyridín-3karboxylovej
- metylester kyseliny 7-(4-{4-[5-(S)-(acetylamino-metyl)2- oxo-oxazolidín-3-yl]-2-fluórfenyl}-piperazín-l-yl)6, 8-difluór-l-(2-fluór-etyl)-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín3- karboxylovej
- etylester kyseliny l-etyl-6, 8-difluór-7-[4-(2-fluór-4(5-(S)-[(3-metyl-tioureido)-metyl]-2-oxo-oxazolidín-3yl}-fenyl)-piperazín-l-yl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolín-3karboxylovej .
9. Spôsob získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) :
R2OOC
A' je:
a) -CH2-NH-R7
b) -CHOH-CsCH
c) —CHy- N— izoxazol GP
Y je odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu (F, Cl,
Br, I), tosylátová alebo mesylátová skupina apod.,
R1, R2, R3, R4, R5, X a W sú rovnaké, ako sa definujú v nároku 1,
GP je skupina chrániaca amíny.
10. Spôsob získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej A je -CH2-NH-R7 a R7 je iné ako izoxazol, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (V) kde R1, R2, R3, R4, R5, X a sa definuje v nároku 1
W majú rovnaký význam, ako so zlúčeninou vzorca (VI) alebo so zlúčeninou vzorca (VII)
r7-l r8-n=c=z (VI) (VII) kde L je ľahko odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu (F, Cl, Br, I), tosylátová alebo mesylátová skupina apod., Z je kyslík alebo síra a R7 a R8 majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1 s tým, že R7 je iné ako izoxazol.
Spôsob získania zlúčeniny nároku 1, v ktorej A je vyznačujúci sa tým všeobecného vzorca (I) podľa -Cbb-NH-R7 a R7 je izoxazol, že zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII):
R2OOC (VIII) kde
- OL2 predstavuje ľahko odstupujúcu skupinu, napríklad zvyšok aryl- alebo metyl-sulfónovej kyseliny, či už substituovaný alebo nie, výhodne tosylátovou alebo mesylátovou skupinou,
- R1, R2, R3, R4, R5, X a W majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1, s izoxazolyl-3-amínom, ktorý má aminoskupinu chránenú ochrannou skupinou pre amíny.
12. Spôsob získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej je R2 vodík, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje hydrolýzu boránového chelátu vzorca (IX)
R’ .R (IX) kde
Rx môže byť F alebo CH3COO-,
A, R1, R3, R4, R5, X a W majú rovnaký význam, ako sa definuje v nároku 1.
13. Spôsob získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej A je
-CHOII-C=CH, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (IV)
0 R2OOCx^\ Ŕ’ R3 0 ιΊι v <R4 Λ ζ5 Ä H (IV) kde R1, R2, R3, R', R5, X a W sú rovnaké, ak sa definujú v nároku 1,
s 2,3-hydroxy-pent-4-inyl-p-toluénsulfonátom.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nároku 11 až 13 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje jeden alebo viaceré z nasledujúcich konečných krokov, ktorým sa získaný produkt voliteľne podrobí:
a) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I),
b) elimináciu ochrannej skupiny,
c) prípravu farmakologicky prijateľnej soli zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej farmakologicky prijateľného solvátu.
15. Zlúčenina vzorca (V)
16. Zlúčenina vzorca (X) v nároku 1.
17. Zlúčenina vzorca (XI) v nároku 1.
18. Farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 vyznačujúca sa tým, že sa použije ako liečivo.
19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 pre prípravu farmaceutickej kompozície pre liečbu mikrobiálnych infekcií u ľudí a teplokrvných živočíchov.
2C. Farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 v terapeuticky aktívnom množstve a s vhodným množstvom aspoň jednej pomocnej látky.
SK57-2004A 2001-06-27 2002-06-24 New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents SK572004A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200101559A ES2186550B2 (es) 2001-06-27 2001-06-27 Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
PCT/IB2002/002408 WO2003002560A1 (en) 2001-06-27 2002-06-24 New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK572004A3 true SK572004A3 (en) 2004-08-03

Family

ID=8498288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK57-2004A SK572004A3 (en) 2001-06-27 2002-06-24 New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents

Country Status (29)

Country Link
US (1) US20040147545A1 (sk)
EP (1) EP1401834A1 (sk)
JP (1) JP2004521147A (sk)
KR (1) KR20040030712A (sk)
CN (1) CN1520412A (sk)
AP (1) AP2003002942A0 (sk)
AR (1) AR035254A1 (sk)
BG (1) BG108498A (sk)
BR (1) BR0210667A (sk)
CA (1) CA2450982A1 (sk)
CO (1) CO5540387A2 (sk)
CR (1) CR7195A (sk)
CZ (1) CZ2004101A3 (sk)
EA (1) EA200400086A1 (sk)
EE (1) EE200400004A (sk)
ES (1) ES2186550B2 (sk)
HR (1) HRP20031063A2 (sk)
HU (1) HUP0400370A2 (sk)
IL (1) IL159434A0 (sk)
IS (1) IS7088A (sk)
MA (1) MA27046A1 (sk)
MX (1) MXPA04000185A (sk)
NO (1) NO20035791L (sk)
NZ (1) NZ530206A (sk)
OA (1) OA12639A (sk)
PE (1) PE20030134A1 (sk)
PL (1) PL365476A1 (sk)
SK (1) SK572004A3 (sk)
WO (1) WO2003002560A1 (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
CA2529347C (en) 2003-04-30 2011-09-06 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
WO2005051933A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
EP1557416A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-27 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
WO2005058888A2 (en) * 2003-12-18 2005-06-30 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US8158797B2 (en) 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
JP5161070B2 (ja) 2006-03-31 2013-03-13 財団法人乙卯研究所 ヘテロ環を有する新規化合物
EP2669283A1 (en) 2007-10-02 2013-12-04 Shionogi&Co., Ltd. Oxazolidinone derivative having 7-membered hetero ring
TWI447115B (zh) * 2008-05-09 2014-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 用於治療細菌性腸疾病之5-羥基甲基-唑啶-2-酮衍生物
KR102242998B1 (ko) 2013-05-28 2021-04-21 모르포켐 게엠베하 박테리아 감염 치료의 용도를 위한 옥사졸리디논-퀴놀론을 포함하는 병용 용법
MX371037B (es) 2013-05-28 2020-01-14 Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Komb Chemie Antibacterianos híbridos de oxazolidinona-quinolona para el tratamiento parenteral o profilaxis de enfermedades bacterianas.
CN107286111B (zh) * 2016-03-30 2020-06-19 广东赛法洛药业有限公司 一种噁唑烷酮化合物的制备方法
CN107286182A (zh) * 2016-04-12 2017-10-24 李靖 新型噁唑烷酮‑氟喹诺酮衍生物及用途
US10087171B2 (en) 2016-12-19 2018-10-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of cadazolid
GB201708606D0 (en) * 2017-05-30 2017-07-12 King's College London Antibiotic resistance breakers
JP7390728B2 (ja) * 2017-11-29 2023-12-04 バグワークス・リサーチ・インコーポレイテッド 抗菌複素環式化合物及びそれらの合成
CN111087409B (zh) * 2018-10-24 2021-06-08 江阴安博生物医药有限公司 一种喹诺酮类化合物及其制备方法和应用
CN117567455A (zh) * 2019-12-11 2024-02-20 华创合成制药股份有限公司 一种新型噁唑烷酮类化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE444566B (sv) * 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
EP0390215B1 (en) * 1989-03-30 1995-06-07 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and salts thereof, preparation process es thereof, and antibacterial agents containing the same
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
SK282869B6 (sk) * 1994-10-26 2003-01-09 Pharmacia + Upjohn Company Antimikrobiálne fenyloxazolidinóny
EP0878194A1 (en) * 1996-01-31 1998-11-18 Sankyo Company Limited Remedies or preventives for aids
ES2166073T3 (es) * 1996-04-11 2002-04-01 Upjohn Co Procedimiento para preparar oxazolidinonas.
GB9614236D0 (en) * 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2186550B2 (es) 2003-11-16
EA200400086A1 (ru) 2004-06-24
MA27046A1 (fr) 2004-12-20
HRP20031063A2 (en) 2004-04-30
PL365476A1 (en) 2005-01-10
MXPA04000185A (es) 2004-03-18
AP2003002942A0 (en) 2003-12-24
CN1520412A (zh) 2004-08-11
EP1401834A1 (en) 2004-03-31
BR0210667A (pt) 2004-10-05
BG108498A (en) 2005-03-31
US20040147545A1 (en) 2004-07-29
CZ2004101A3 (cs) 2004-07-14
CR7195A (es) 2004-03-05
WO2003002560A1 (en) 2003-01-09
CA2450982A1 (en) 2003-01-09
NO20035791L (no) 2004-02-19
PE20030134A1 (es) 2003-04-04
IL159434A0 (en) 2004-06-01
KR20040030712A (ko) 2004-04-09
NZ530206A (en) 2005-07-29
ES2186550A1 (es) 2003-05-01
HUP0400370A2 (hu) 2004-08-30
JP2004521147A (ja) 2004-07-15
CO5540387A2 (es) 2005-07-29
OA12639A (en) 2006-06-15
IS7088A (is) 2003-12-22
AR035254A1 (es) 2004-05-05
EE200400004A (et) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK572004A3 (en) New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents
KR100927864B1 (ko) 이원적 작용 항생제
RU2278117C2 (ru) Антибактериальные гетеробициклические замещенные фенилоксазолидиноны
US6689769B2 (en) Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
US6689779B2 (en) Oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof
AU2001255538B2 (en) Heterocycles that are inhibitors of IMPDH enzyme
JP2005524660A (ja) N−アリール−2−オキサゾリジノン−5−カルボキサミドおよびその誘導体ならびに抗細菌剤としてのそれらの使用
AU2007297597B2 (en) Serine hydrolase inhibitors
US20090318431A1 (en) Benzoxazinone and benzoxazepinone oxazolidinones as antibacterial agents
JP2005502634A (ja) 置換イソオキサゾールおよびその抗生物質としての使用
WO2002051819A9 (en) Heterocyclic compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1246810B1 (en) Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxyphenyl oxazolidinones as antibacterials
WO2004009587A1 (en) Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
JP2012509313A (ja) 新規な抗微生物薬
EP2324016B1 (en) 3-(n-heterocyclyl)-pyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
AU2002311541A1 (en) New derivatives of oxazolidinones as antibacterial agents
KR20000067306A (ko) 퀴놀론이 치환된 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조 방법과 항균제로서의 용도
WO2009077485A2 (en) 1(2)h-tetrazol-5-yl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
US20100234390A1 (en) Novel compound and their use
JP2001181281A (ja) 抗菌剤として有用なキノロン誘導体