ES2308171T3 - Uso de antibioticos hibridos de oxazolidinona-quinolina para el tratamiento del antrax y de otras infecciones. - Google Patents
Uso de antibioticos hibridos de oxazolidinona-quinolina para el tratamiento del antrax y de otras infecciones. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto de la Fórmula (I): (Ver fórmula) donde: A es un enlace, un NH, O, S, SO, SO2, SO2NH, PO4, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -CO-, -CO-O-, -NH-CO-O-, -O-Z-heterocicloalquileno, un grupo alquileno, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno, un grupo heteroalquileno, un grupo arileno, un grupo heteroarileno, un grupo cicloalquileno, un grupo heterocicloalquileno, un grupo alquilarileno o un grupo heteroarilalquileno o una combinación de dos o más de estos átomos o grupos; L se selecciona de entre los siguientes grupos: (Ver fórmula) X es CR5 ó N; Y es CR6 ó N; U es F o Cl; Z es...
Description
Uso de antibióticos híbridos de
oxazolidinona-quinolina para el tratamiento del
ántrax y de otras infecciones.
La presente invención describe el uso de
compuestos en los cuales los farmacóforos de la quinolona y la
oxazolidinona están químicamente enlazados juntos a través de un
enlazador que es estable bajo condiciones fisiológicas para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento del ántrax y
de otras infecciones.
El ántrax es una enfermedad infecciosa aguda
causada por la bacteria formadora de esporas Bacillus
anthracis. El ántrax ocurre más comúnmente en los vertebrados
inferiores salvajes y domésticos (ganado vacuno, borregos, cabras,
camellos, antílopes, y otros herbívoros), pero también puede ocurrir
en humanos cuando estos están expuestos a los animales infectados o
al tejido de animales infectados. El Bacillus anthracis, el
agente etiológico del ántrax, es un bastoncillo bacterial grande,
gram positivo, no móvil, formador de esporas. Los tres factores de
virulencia del B. anthracis son la toxina de edema, la toxina
letal y un antígeno capsular. El ántrax humano tiene tres formas
clínicas mayores: cutánea, de inhalación y gastrointestinal. Si se
deja sin tratar, el ántrax en todas sus formas puede conducir a la
septicemia y a la muerte. Recientemente, el ántrax ha sido de
considerable interés, porque se considera que es un agente potencial
para usarse en la guerra biológica.
La presente invención proporciona el uso de
compuestos de la Fórmula (I) para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento del ántrax y de otras infecciones:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
A es un enlace directo, un NH, O, S, SO,
SO_{2}, SO_{2}NH, PO_{4},
-NH-CO-NH, -CO-NH-,
-CO-, -CO-O-,
-NH-CO-O,
-O-Z-hetero-cicloalquileno,
un grupo alquileno, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno, un
grupo heteroalquileno, un grupo arileno, un grupo heteroarileno, un
grupo cicloalquileno, un grupo heterocicloalquileno, un grupo
alquilarileno o un grupo heteroarilalquileno o una combinación de
dos o más de estos átomos o grupos;
L se selecciona de entre los siguientes
grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X es CR5 ó N;
Y es CR6 ó N;
U es F o Cl;
Z es un grupo C_{1-4}
alquileno, un grupo C_{2-4} alquenileno, un grupo
C_{2-4} alquinileno o un grupo
C_{1-4} heteroalquileno, todos los cuales pueden
ser sustituidos por uno o más grupos hidroxi o amino;
n es 0, 1, 2 ó 3;
R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH_{2}, un grupo
alquilo o un grupo heteroalquilo;
R2 es H, F o Cl;
R3 es H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo,
un grupo alquinilo, un grupo heteroalquilo, un grupo cicloalquilo,
un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo,
un grupo alquilarilo o un grupo heteroarilalquilo; todos los cuales
pueden ser sustituidos por uno, dos o más átomos de halógeno como F
o Cl;
R4 es un grupo heteroalquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, un grupo alquilarilo o un grupo heteroarilalquilo;
R5 es H, F, Cl, OH, NH_{2}, un grupo alquilo o
un grupo heteroalquilo, o
R3 y R5 pueden estar enlazados vía un grupo
alquileno, uno alquenileno o uno heteroalquileno o ser una parte de
un grupo cicloalquileno o heterociclo-alquileno; en
caso de que R3 no sea H y R5 no sea H, F, OH, NH_{2} o Cl;
R6 es H, F, Cl u OMe;
R8 es un grupo C_{1-6}
heteroalquilo o uno heteroarilalquilo;
o una sal, solvato, hidrato o formulación
farmacológicamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Debería apreciarse que ciertos compuestos de la
Fórmula (I), o la Fórmula (II) ó (III) de la presente solicitud,
pueden ser formas tautoméricas de las cuales sólo una puede ser
específicamente mencionada o descrita en la siguiente descripción,
diferentes isómeros geométricos (que se denotan usualmente como
isómeros cis/trans o más generalmente como isómeros (E) y (Z)) o
diferentes isómeros ópticos como un resultado de uno o más átomos
de carbono quiral (cuya nomenclatura usualmente está bajo el sistema
Cahn-Ingold-Prelog o R/S). Además,
algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Todas estas formas
tautoméricas, geométricas o isómeros ópticos (así como los
racematos y diastereómeros) y las formas polimorfas, están incluidos
en la invención.
El término alquilo de refiere a un grupo alquilo
saturado o insaturado (p. ej., alquenilo y alquinilo) de cadena
recta o ramificada, que contenga de uno a diez, preferiblemente de
uno a seis átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo,
iso-propilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, tert-butilo,
n-pentilo, iso-pentilo,
n-hexilo, 2,2-dimetilbutilo,
n-octilo; etenilo (vinilo), propenilo (alilo),
iso-propenilo, n-pentilo, butenilo,
isoprenilo o hexa-2-enilo; grupos
etinilo, propinilo o butinilo. Cualquier grupo alquilo como aquí se
define puede ser sustituido con uno, dos o más sustituyentes, por
ejemplo, F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, SH o NO_{2}.
Los términos alquenilo y alquinilo referidos a
un grupo alquilo insaturado de cadena recta o ramificada (que
tengan dos o más enlaces dobles y/o triples, un alquenilo teniendo
preferiblemente uno o dos enlaces dobles y un alquinilo teniendo
preferiblemente uno o dos enlaces triples), que contengan de dos a
diez, preferiblemente dos a seis átomos de carbono por ejemplo:
etenilo (vinilo), propenilo (alilo), iso-propenilo,
n-pentenilo, butenilo, isoprenilo o
hexa-2-enilo; grupos etinilo,
propinilo o butinilo. Cualquier grupo alquenilo o alquinilo como
aquí se define puede ser sustituido con uno, dos o más
sustituyentes, por ejemplo F, Cl, Br, I, NH_{2}, OH, SH o
NO_{2}.
El término heteroalquilo se refiere a un grupo
alquilo como aquí se define donde uno o más átomos de carbono son
reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre,
por ejemplo un grupo alcoxi tal como metoxi, etoxi, propoxi,
iso-propoxi, butoxi o tert.-butoxi, un grupo
alcoxialquilo tal como metoximetilo, etoximetilo,
1-metoxietilo, 1-etoxietilo,
2-metoxietilo ó 2-etoxietilo, un
grupo alquilamino tal como metilamino, etilamino, propilamino,
isopropilamino, dimetilamino o dietilamino, un grupo alquiltio tal
como metiltio, etiltio o isopropiltio o un grupo ciano. También
puede referirse a uno de los grupos de arriba que contengan un
grupo queto. El término heteroalquilo se refiere además a un grupo
derivado del ácido carboxílico o amida de ácido carboxílico tal
como acetilo, propionilo, acetiloxi, propioniloxi, acetilamino o
propionilamino, un grupo carboxialquilo tal como carboximetilo,
carboxietilo o carboxipropilo, un éster de carboxialquilo, un grupo
alquiltiocarboxiamino, un grupo alcoximino, un grupo
alquilaminotiocarboxiamino o un grupo alcoxicarbonilamino.
Cualquier grupo heteroalquilo como aquí se define puede ser
sustituido con uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo, F, Cl,
Br, I, NH_{2}, OH, SH o NO_{2}.
El término cicloalquilo se refiere a un grupo
cíclico saturado o parcialmente saturado (que tenga uno, dos o más
enlaces dobles y/o triples), con uno, dos o más anillos, que tenga
de tres a 14 átomos de anillo de carbono, preferiblemente de cinco
o seis a diez átomos de anillo de carbono, por ejemplo los grupos
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetralina,
ciclopentenilo o ciclohex-2-enilo.
Cualquier grupo cicloalquilo como aquí se define puede ser
sustituido con uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo, F, Cl, Br,
I, OH, NH_{2}, SH, N_{3}, NO_{2}, grupos alquilo tales como
metilo o grupos etilo, heteroalquilo tales como metoxi, metilamino,
dimetilamino, cianuro, o un grupo de la fórmula -OR7, donde R7 es
hidrógeno, un grupo de la fórmula PO_{3}R^{9}_{2} ó
SO_{3}R^{10} o un grupo heteroalquilo que porte al menos un
grupo OH, NH_{2}, SO_{3}R^{10}, PO_{3}R^{9}_{2} ó COOH,
donde R^{9} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, y
donde R^{10} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo.
\newpage
El término heterocicloalquilo se refiere a un
grupo cicloalquilo como aquí se define, donde uno, dos o más átomos
de anillo de carbono son reemplazados por uno, dos o más átomos de
oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre o grupos
S(0)_{1-2} por ejemplo grupos
piperidino, morfolino o piperacino, preferiblemente aquellos grupos
que contienen 1 ó 2 átomos de nitrógeno
El término arilo se refiere a un grupo cíclico
aromático con uno, dos o más anillos, que tenga de cinco a 14
átomos de anillo de carbono, preferiblemente de cinco o seis a diez
átomos de anillo de carbono, por ejemplo los grupos fenilo o
naftilo. Cualquier grupo arilo como aquí se define puede ser
sustituido con uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo F, Cl, Br,
I, OH, NH_{2}, SH, N_{3}, NO_{2}, grupos alquilo tales como
metilo o etilo, grupos heteroalquilo tales como metoxi, metilamino,
dimetilamino o cianuro.
El término heteroarilo se refiere a un grupo
arilo como aquí se define, donde uno, dos o más átomos de anillo de
carbono son reemplazados por un átomo de oxígeno, nitrógeno, boro,
fósforo o azufre, por ejemplo los grupos piridilo, imidazolilo,
pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, oxazolilo,
isoxasolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, tetrazolilo,
piracinilo, pirimidinilo y
piridacinilo.
piridacinilo.
Los términos arilalquilo, alquilarilo y
heteroarilalquilo, heteroalquilarilo se refieren a grupos que
comprenden ambos grupos arilo o, respectivamente, heteroarilo, así
como alquilo y/o heteroalquilo y/o cicloalquilo y/o
heterocicloalquilo.
Las representaciones preferibles de la presente
invención son los compuestos de la Fórmula (I), donde:
A es un enlace, un NH, O, S, SO, SO_{2},
SO_{2}NH, PO_{4}, -NH-CO-NH,
-CO-NH-, -CO-, -CO-O-,
-NH-CO-O-, un grupo alquileno, un
grupo alquenileno, un grupo alquinileno, un grupo heteroalquileno,
un grupo arileno, un grupo heteroarileno, un grupo cicloalquileno,
un grupo heterocicloalquileno, un grupo alquilarileno o un grupo
heteroarilalquileno o una combinación de dos o más de estos átomos o
grupos;
L es 3
X es CR5 ó N;
Y es CR6 ó N;
U es F o Cl;
n es 0, 1, 2 ó 3;
R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH_{2}, un grupo
alquilo o un grupo heteroalquilo;
R2 es H, F o Cl;
R3 es H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo,
un grupo alquinilo, un grupo heteroalquilo, un grupo cicloalquilo,
un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo,
un grupo alquilarilo o un grupo heteroaril-
alquilo;
alquilo;
R4 es un grupo heteroalquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, un grupo alquilarilo o un grupo heteroarilalquilo;
R5 es H, F, Cl, OH, NH_{2}, un grupo alquilo o
un grupo heteroalquilo, o
R3 y R5 pueden ser enlazados vía un alquileno,
un alquenileno o un grupo heteroalquileno o ser parte de un grupo
cicloalquileno o heterociclo-alquileno; en caso de
que R3 no sea H y R5 no sea H, F, OH, NH_{2} ó Cl;
R6 es H, F, Cl u OMe;
o una sal, solvato, hidrato o formulación
farmacéuticamente aceptable de los mismos para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento del ántrax.
\vskip1.000000\baselineskip
Las representaciones preferibles y/o ventajosas
de la invención son tema-materia de las
sub-reivindicaciones.
Los compuestos preferibles son los de la Fórmula
(I), donde R1 es H o NH_{2} (especialmente H).
Otros preferibles son los compuestos de la
Fórmula (I), en los que R2 es H o F (especialmente F).
Además son preferibles los compuestos de la
Fórmula (I), donde R3 es un grupo etilo, un
2-propilo, un C3-C6 cicloalquilo,
un fenilo o un piridilo. Todos estos grupos pueden ser sustituidos
por uno, dos o más átomos de flúor o grupos amino.
Además son preferibles los compuestos de la
Fórmula (I), donde R3 es un grupo ciclopropilo.
También preferibles son los compuestos de la
Fórmula (I), donde R3 y R5 juntos forman un puente de la fórmula
-O-CH_{2}-N(Me)-, u
-O-CH_{2}-CH(Me)-. Aquí, la
estereoquímica preferible en el centro quiral es la que da la
configuración (S) en el compuesto final.
Otros preferibles son los compuestos de la
Fórmula (I), donde R4 es un grupo de la fórmula -NHCOCH=CHArilo,
-OHeteroarilo (especialmente
-oxa-3-oxazol), -NHSO_{2}Me,
-NHCOOMe, NHCS_{2}Me, NHCSNH_{2}, -NHCSOMe o
-NHCOMe.
-NHCOMe.
Especialmente preferibles son los compuestos de
la Fórmula (I), donde R4 es un grupo acetilamino.
Otros preferibles son los compuestos de la
Fórmula (I), donde la configuración absoluta en C-5
del anillo de oxazolidinona es (S), de acuerdo con el sistema de
nomenclatura Cahn-Ingold-Prelog.
Además son preferibles los compuestos de la
Fórmula (I), donde R5 es H, F, Cl o un grupo metoxi que puede ser
sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor o un grupo
CF_{3}.
Otros preferibles son los compuestos de la
Fórmula (I), donde X es N o CH.
Otros preferibles son los compuestos de la
Fórmula (I), donde Y es N o CF (especialmente CF).
Otros preferibles son los compuestos de la
Fórmula (I), donde n es 0.
Otros preferibles son los compuestos de la
Fórmula (I), donde A es un enlace.
Otros preferibles son los compuestos de la
Fórmula (I), donde A es un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
el grupo B es NH, O, S, SO, SO_{2},
SO_{2}NH, un alquileno, que puede ser sustituido por uno, dos o
más átomos de flúor o un grupo heteroalquileno, que puede ser
sustituido por uno, dos o más átomos de flúor y/o en los átomos de
nitrógeno opcionalmente presentes por un grupo alquilo o uno
acilo;
los grupos D independientemente uno del otro son
opcionalmente grupos anillados de heterocicloalquileno con 1, 2, 3
ó 4 átomos de nitrógeno, grupos de heterocicloalquileno que pueden
ser sustituidos cada uno por uno, dos o más átomos de flúor y/o que
pueden ser sustituidos cada uno en uno, dos, tres o cuatro átomos de
nitrógeno por un grupo alquilo o uno alcilo;
los grupos E, independientemente uno de otro,
son NH, O, S, SO, SO_{2}, SO_{2}NH, un alquileno, que puede ser
sustituido por uno, dos o más átomos de flúor o un grupo
heteroalquileno, que puede ser sustituido por uno, dos o más átomos
de flúor y/o en los átomos de nitrógeno opcionalmente presentes por
un grupo alquilo o alcilo;
los grupos G independientemente uno del otro son
opcionalmente grupos anillados de heterocicloalquileno con 1, 2, 3
ó 4 átomos de nitrógeno, grupos de heterocicloalquileno que pueden
cada uno ser sustituidos por uno, dos o más átomos de flúor y/o que
pueden ser sustituidos cada uno en uno, dos, tres o cuatro átomos de
nitrógeno por un grupo alquilo o uno alcilo;
el grupo K es NH, O, S, SO, SO_{2},
SO_{2}NH, un alquileno, que puede ser sustituido por uno, dos o
más átomos de flúor o un grupo heteroalquileno, que puede ser
sustituido por uno, dos o más átomos de flúor y/o en los átomos de
nitrógeno opcionalmente presentes por un grupo alquilo o uno acilo;
y m = 1,2,3 ó 4.
\newpage
Además son preferibles los compuestos de la
Fórmula (I), donde A es un grupo cicloalquileno alquilcicloalquileno
que contiene 2, 3 ó 4 heteroátomos (preferiblemente O, N y S) y
puede ser sustituido por uno, dos o más átomos de flúor y los
átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos por un grupo alquilo o
acilo.
También preferibles son los compuestos de la
Fórmula (I), donde A se selecciona entre los siguientes grupos que
pueden ser además sustituidos por uno, dos o más átomos de flúor o
por un grupo alquilo que puede ser sustituido por uno, dos o más
átomos de flúor, y donde los grupos amino pueden ser sustituidos por
un grupo alquilo o uno acilo:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además son preferibles los compuestos de la
Fórmula (I), donde A es un grupo de la fórmula
-V-W-, donde V es un enlace directo o un grupo de
la fórmula NH, O, S, SO, SO_{2,} SO_{2}NH, PO_{4},
-NH-CO-NH-, -CO-NH-,
-CO-, -CH_{2}-, -CO-O-,
-(CH_{2})_{1-3}-O-,
-CH=CH-C(O)-, o
-NH-CO-O- y W es un grupo
heterocicloalquilo con 4 a 7 átomos de anillo o un grupo
alquilheterocicloalquilo con 4 a 7 átomos de anillo y 1 a 4 átomos
de carbono en la cadena alquilo; todos estos grupos pueden ser
sustituidos por 1, 2, 3 ó 4 átomos de flúor, grupos metilo o
metoxi.
También son preferibles los compuestos de la
Fórmula (I), donde A es un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde V es un grupo de la fórmula
NH, O, S, SO, SO_{2}, SO_{2}NH, PO_{4},
-NH-CO-NH-, -CO-NH-,
-CO-, -CH_{2}, -CO-O-,
-(CH_{2})_{1-3}-O-,
-CH=CH-C(O)-, o
-NH-CO-O-; a es 0, 1, 2, 3 ó 4; b es
0, 1, 2, 3 ó 4; c es 0, 1, 2, 3 ó 4, y 1, 2, 3 ó 4 átomos de
hidrógeno pueden ser sustituidos por F, un grupo metil- o un
metoxi.
Además son preferibles los compuestos como aquí
se describen, donde V es NH, O, S, SO o SO_{2}.
Especialmente preferibles son los compuestos
como aquí se describen, donde V es O o NH; a es 0 ó 1; b es 1 ó 2 y
c es 1 ó 2.
Además son preferibles los compuestos como aquí
se describen, donde A es un grupo de la fórmula OCH_{2}Het, donde
Het es un grupo heterocicloalquileno opcionalmente sustituido con 4,
5, 6 ó 7 átomos de anillo.
Otra representación preferible de la presente
invención son los compuestos de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
L se selecciona entre los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
X es CR5 ó N;
Y es CR6 ó N;
Z es un grupo C_{1-4}
alquileno, un grupo C_{2-4} alquenileno, un grupo
C_{2-4} alquinileno o un grupo
C_{1-4} heteroalquileno, todos los cuales pueden
ser sustituidos por uno o más grupos hidroxi o amino;
b es 1, 2 ó 3;
c es 1, 2 ó 3;
R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH_{2}, un grupo
alquilo o un grupo heteroalquilo;
R2 es H, F o Cl;
R3 es H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo,
un grupo alquinilo, un grupo heteroalquilo, un grupo cicloalquilo,
un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo,
un grupo alquilarilo o un grupo heteroarilalquilo; todos los cuales
pueden ser sustituidos con uno, dos o más átomos de halógeno como F
o Cl.
R5 es H, F, Cl, OH, NH_{2}, un grupo alquilo o
un grupo heteroalquilo, o
R3 y R5 pueden estar enlazados vía un grupo
alquileno, uno alquenileno o uno heteroalquileno o ser parte de un
grupo cicloalquileno o heterociclo-alquileno; en
caso de que R3 no sea H y R5 no sea H, F, OH, NH_{2} ó Cl;
R6 es H, F, Cl u OMe;
R7 es hidrógeno, un grupo de la fórmula
PO_{3}R^{9}_{2} ó SO_{3}R^{10} o un grupo heteroalquilo
que porte al menos un OH, NH_{2}, SO_{3}R^{10},
PO3R^{9}_{2} ó un grupo COOH, donde R^{9} es H, alquilo,
cicloalquilo, arilo, aralquilo, y donde R^{10} es H, alquilo
cicloalquilo, arilo, aralquilo,
R8 es un grupo C_{1-6}
heteroalquilo o uno heteroarilalquilo;
o una sal, solvato, hidrato o formulación
farmacológicamente aceptable de los mismos.
También son preferibles los compuestos de la
Fórmula (II), donde R1 es H.
También son preferibles los compuestos de la
Fórmula (II), donde R2 es F o H.
Además son preferibles los compuestos de la
Fórmula (II), donde R3 es un grupo etilo, un
2-propilo, un C3-C6 cicloalquilo,
un fenilo o un piridilo. Todos estos grupos pueden ser sustituidos
por uno, dos o más átomos de flúor o grupos amino.
Además son preferibles los compuestos de la
Fórmula (II), donde R3 es un grupo ciclopropilo.
También son preferibles los compuestos de la
Fórmula (II), donde R3 y R5 juntos forman un puente de la fórmula
-O-CH_{2}-N(Me)- u
-O-CH_{2}-CH(Me)-. Aquí, la
estereoquímica preferible en el centro quiral es la que da la
configuración S en el compuesto final.
Además son preferibles los compuestos de la
Fórmula (II), donde R7 es hidrógeno o un grupo de la fórmula
PO_{3}H_{2}, SO_{3}R^{10}, PO_{3}R^{9}_{2},
CH_{2}OPO_{3}H_{2} ó COCH_{2}CH_{2}COOH, donde R^{9} es
H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, y donde R^{10} es H,
alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o junto con el oxígeno al
que está enlazado forma un éster de un amino ácido naturalmente
ocurrente o un derivado del mismo (p. ej. dimetil
aminoglicina).
También son preferibles los compuestos de la
Fórmula (II), donde R^{8} es un grupo de la fórmula
-CH_{2}NHCOCH=
CHArilo, -CH_{2}OHeteroarilo (especialmente -oxa-3-oxasol), -CH_{2}NHSO_{2}Me, -CH_{2}NHCOOMe, -CH_{2}NHCS_{2}Me, -CH_{2}NHCSNH_{2}, -CH_{2}NHCSOMe o -CH_{2}NHCOMe.
CHArilo, -CH_{2}OHeteroarilo (especialmente -oxa-3-oxasol), -CH_{2}NHSO_{2}Me, -CH_{2}NHCOOMe, -CH_{2}NHCS_{2}Me, -CH_{2}NHCSNH_{2}, -CH_{2}NHCSOMe o -CH_{2}NHCOMe.
Especialmente preferibles son los compuestos de
la Fórmula (II), donde L tiene la siguiente estructura:
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Además son preferibles los compuestos de la
Fórmula (II), donde R5 es H, F, Cl o un grupo metoxi que puede ser
sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor.
También son preferibles los compuestos de la
Fórmula (II), donde X es N o CH.
Además son preferibles los compuestos de la
Fórmula (II), donde Y es CH.
También son preferibles los compuestos de la
Fórmula (II), donde Z es CH_{2} ó CH_{2}CH_{2}.
\newpage
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Especialmente preferibles son los compuestos de
la Fórmula (III):
donde Z es CH_{2} o
CH_{2}CH_{2}; X es CH, N o C-OMe y R3 es
ciclopropilo o X es CR5 y R5 y R3 juntos forman un puente de la
fórmula -O-CH_{2}CH(Me)-, donde la
estereoquímica preferible al centro quiral es la que da la
configuración S en el compuesto final y b, c y R7 son los mismos
definidos
arriba.
La presente invención también se refiere,
respectivamente, a las sales, o a los solvatos e hidratos,
farmacológicamente aceptables, y a las composiciones y
formulaciones de la Fórmula (I), (II) ó (III). La presente invención
describe los procedimientos para producir agentes farmacéuticamente
útiles, que contienen estos compuestos, así como el uso de estos
compuestos para la producción de agentes farmacéuticamente
útiles.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención contienen al menos un compuesto de la Fórmula
(I), (II) ó (III) como el ingrediente activo y opcionalmente
portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes. Opcionalmente, las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención
también pueden contener antibióticos conocidos adicionales.
Los ejemplos de sales farmacológicamente
aceptables de los compuestos suficientemente básicos de la Fórmula
(I) y de los compuestos de la Fórmula (II) ó (III) son sales de
ácidos minerales fisiológicamente aceptables como el ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico; o sales de ácidos
orgánicos como el ácido metanosulfónico,
p-toluenosulfónico, láctico, acético,
trifluoroacético, cítrico, succínico, fumárico, maleico y
salicílico. Además, un compuesto suficientemente ácido de la
Fórmula (I) puede formar sales de álcali o de metal terroso
alcalino, por ejemplo sales de sodio, potasio, litio, calcio o
magnesio; sales de amonio; o sales de base orgánica, por ejemplo
sales de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina,
etilenodiamina, etanolamina, hidróxido de colina, meglumina,
piperidina, morfolina,
tris-(2-hidroxietil)amina, lisina o arginina;
todos los cuales son también ejemplos adicionales de sales de la
Fórmula (II) ó (III). Los compuestos de la Fórmula (I), (II) ó
(III) pueden ser solvatados, especialmente hidratados. La
hidratación puede ocurrir durante el proceso de producción o como
una consecuencia de la naturaleza higroscópica de los compuestos
inicialmente libres de agua de la Fórmula (I), (II) o (III). Los
compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) contienen átomos de C
asimétricos y pueden estar presentes ya sea como compuestos
aquirales, mezclas de diastómeros, mezclas de enantiómeros o como
compuestos ópticamente puros.
La presente invención también se refiere a
prodrogas que están compuestas de un compuesto de la Fórmula (I),
(II) o (III) y al menos un grupo protector farmacológicamente
aceptable que será desdoblado bajo condiciones fisiológicas, tal
como un grupo alcoxi-, aralquiloxi-, acil-, aciloximetilo (p. ej.,
pivaloiloximetilo), un grupo 2-alquil-,
2-aril- ó
2-aralquil-oxicarbonil-2-alquilideno
etilo o un grupo aciloxi como aquí se define, p. ej., etoxi,
benciloxi, acetilo o acetiloxi o, especialmente para un compuesto de
la Fórmula (I), para el grupo hidroxi (ROH), un sulfato, un fosfato
(ROPO_{3} ó ROCH_{2}OPO_{3}) o un éster o un aminoácido.
Especialmente preferibles son las prodrogas del grupo hidroxi de un
compuesto de la Fórmula (II) o (III) donde R7 es H.
Como se mencionó arriba, los agentes
terapéuticamente útiles que contienen compuestos de la Fórmula (I),
(II) o (III), sus solvatos, sales o formulaciones también están
comprendidos en la competencia de la presente invención. En
general, los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) se
administrarán usando los modos conocidos y aceptables que se
conocen en la técnica, ya sea solos o en combinación con cualquier
otro agente terapéutico. Estos agentes terapéuticamente útiles
pueden ser administrados por una de las siguientes rutas: oral, p.
ej. tabletas, grageas, tabletas cubiertas, píldoras, cápsulas
semisólidas, suaves o duras, por ejemplo cápsulas de gelatina suaves
y duras, soluciones acuosas u oleosas, emulsiones, suspensiones o
jarabes; parenteral, incluyendo inyección intravenosa,
intramuscular y subcutánea, p. ej., como una solución o suspensión
inyectable; rectal, como supositorios; por inhalación o
insuflación, p. ej., como una formulación en polvo, como
microcristales o como un aerosol (p. ej., aerosol líquido);
transdérmica, por ejemplo vía un sistema de entrega transdérmico
(TDS, siglas en inglés) tal como un emplasto que contenga el
ingrediente activo; o intranasal. Para la producción de las
tabletas, píldoras, semisólidos, tabletas cubiertas, grageas y
cápsulas duras, p. ej., de gelatina, el producto terapéuticamente
útil puede ser mezclado con excipientes farmacéuticamente inertes,
inorgánicos u orgánicos como son, p. ej., lactosa, sacarosa,
glucosa, gelatina, malta gel de sílice, fécula o derivados de los
mismos, talco, ácido estearínico o sus sales, leche seca desnatada,
y similares. Para la producción de las cápsulas suaves uno puede
usar excipientes como son p. ej., vegetales, petróleo, aceites
animales o sintéticos, cera, grasa, polioles. Para la producción de
las soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones o jarabes uno
puede usar como excipientes p. ej., agua, alcoholes, salina acuosa,
dextrosa acuosa, polioles, glicerina, lípidos, fosfolípidos,
ciclodextrinas, vegetales, petróleo, aceites animales o sintéticos.
Especialmente preferibles son los lípidos y más preferibles son los
fosfolípidos (preferibles de origen natural; especialmente
preferibles con un tamaño de partícula entre 300 a 350 nm)
preferibles en salina regulada de fosfato (pH = 7 a 8, preferible
7.4). Para los supositorios pueden usarse excipientes como son, p.
ej., vegetales, petróleo, aceites animales o sintéticos, cera, grasa
y polioles. Para las formulaciones en aerosol pueden usarse gases
comprimidos adecuados para este propósito, como son p. ej.,
oxígeno, nitrógeno y dióxido de carbono. Los agentes
farmacéuticamente útiles también pueden contener aditivos para la
conservación, estabilización, p. ej., estabilizadores de UV,
emulsificantes, endulzantes, aromatizantes, sales para cambiar la
presión osmótica, reguladores, aditivos de cobertura y
antioxidantes.
Una dosis diaria por paciente de cerca de 1 mg
hasta cerca de 4000 mg, especialmente de cerca de 50 mg hasta 3 g
es usual con aquellos de experiencia ordinaria en la técnica,
apreciando que la dosificación dependerá también de la edad, las
condiciones de los mamíferos, y del tipo de enfermedades que sean
tratadas o prevenidas. La dosificación diaria puede ser
administrada en una dosis única o puede ser dividida en varias
dosis. Puede contemplarse una dosis única promedio de cerca de 50
mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg y 2000 mg.
El término "tratamiento", como aquí se usa,
a menos que se indique otra cosa significa revertir, aliviar,
inhibir el progreso de, o prevenir el desorden o la condición a la
que ese término aplica, o uno o más síntomas del desorden o la
condición. El término "tratamiento" como aquí se usa, se
refiere al acto de tratar, tal como se define "tratamiento"
inmediatamente arriba.
En lo que sigue, la invención se describe con
mayor detalle con referencia a los ejemplos. Estos ejemplos están
diseñados sólo para ilustración. Los Ejemplos se sintetizaron de
acuerdo con los procedimientos descritos en las Patentes
WO03032962, WO030331443, US 60/530,822 y C. Hubschwerlen et
al. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2313-2319.
Los compuestos de la Fórmula (II) y (III) pueden
sintetizarse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
Condiciones de la
reacción:
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Paso 1: CH_{2}Cl_{2}, KOH (50%), 3 h, rt;
97%. Paso 2: H_{2}, Pt/C, 20 h, rt; seguido por
Z-Cl, acetona/agua, NaHCO_{3}, 12 h, rt, 98%.
Paso 3: n-Buli, -60ºC, 24 h, 80%. Paso 4: MsCl,
trietilamina, CH_{2}Cl_{2}; 100%. Paso 5: NaN_{3} en DMF,
90ºC, cat. Bu_{4}NI, 5 h, 90%. Paso 6: H_{2},
Pd(OH)_{2}, THF, MeOH, 24 h, seguido por AcOH,
AC_{2}O, rt, 2 h, 70%. Paso 7: DMF, NaH, 70ºC, 12 h, 75%. Paso 8:
H_{2}, Pd(OH)_{2}, MeOH, THF, 24 h, RT, 100%.
Paso 9: N-Metilpirrolidinona, ácido
1-ciclopropil-7-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naft-hidrin-3-carboxílico
(comercialmente disponible), TMS-Cl, Base Hünig o
K_{2}CO_{3}, 80ºC, 5 h, 80%.
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Una suspensión de 100 mg de
N-{(5S)-3-[4-(Azetidin-3-iloxi)-3-fluoro--fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il
metil}-aceta-
mida (MW: 323.32, 0.31 mmol), 73 mg de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-Naftiridina-3-carboxílico (MW: 282.66, 0.25 mmol), 0.066 ml de trimetilclorosilano (MW: 108.64, d = 0.859, 0.51 mmol) y 0.108 ml de trietilamina (MW: 101.19, d = 0.726, 0.77 mmol) en 2 ml de N-metil-pirrolidin-2-ona, se calentaron bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC durante 7 min. El N-metil-pirrolidin-2-ona fue evaporado, el residuo fue purificado por cromatografía. Producción: 55 mg, 30%. MS: 570.5 (M+H)^{+}, Método ESI^{+}. Peso molecular = 570.
mida (MW: 323.32, 0.31 mmol), 73 mg de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-Naftiridina-3-carboxílico (MW: 282.66, 0.25 mmol), 0.066 ml de trimetilclorosilano (MW: 108.64, d = 0.859, 0.51 mmol) y 0.108 ml de trietilamina (MW: 101.19, d = 0.726, 0.77 mmol) en 2 ml de N-metil-pirrolidin-2-ona, se calentaron bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC durante 7 min. El N-metil-pirrolidin-2-ona fue evaporado, el residuo fue purificado por cromatografía. Producción: 55 mg, 30%. MS: 570.5 (M+H)^{+}, Método ESI^{+}. Peso molecular = 570.
Una suspensión de 185 mg de
N-{(5S)-3-[-3-fluoro-4{3-(S)-(pirrolidin-3-iloxi)}-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il
me-
til}-acetamida (337.35, 0.55 mmol), 141 mg de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico (MW: 282.66, 0.5 mmol), 0.126 ml de trimetilclorosilano (MW: 108.64 d=0.859, 1 mmol) y 0.209 ml de trietilamina (MW: 101.19, d = 0.726, 1.5 mmol) en 2 ml de N-metil-pirrolidin-2-ona, fue calentada bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC durante 7 min. La N-metil-pirrolidin-2-ona fue evaporada, el residuo fue purificado por cromatografía. Peso Molecular = 584; Producción: 140 mg, 48%; MS: 584.5 (M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
til}-acetamida (337.35, 0.55 mmol), 141 mg de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico (MW: 282.66, 0.5 mmol), 0.126 ml de trimetilclorosilano (MW: 108.64 d=0.859, 1 mmol) y 0.209 ml de trietilamina (MW: 101.19, d = 0.726, 1.5 mmol) en 2 ml de N-metil-pirrolidin-2-ona, fue calentada bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC durante 7 min. La N-metil-pirrolidin-2-ona fue evaporada, el residuo fue purificado por cromatografía. Peso Molecular = 584; Producción: 140 mg, 48%; MS: 584.5 (M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
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Una suspensión de 179 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-[3-(RS)-(pirrolidin-3-ilmetoxi)]-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il
metil}-acetamida (MW: 351.38, 0.55 mmol), 141 mg de ácido
7-cloro-1-cilopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-Naftiridina-3-carboxílico
(MW: 282.66, 0.5 mmol), 0.128 ml de trimetilclorosilano (MW:
108.64, d = 0.859, 1.0 mmol) y 0.200 ml de trietilamina (MW:
101.19, d=0.726, 1.5 mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue calentada bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC
durante 7 min. La
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue evaporada, el residuo fue purificado por cromatografía.
Producción: 241 mg, 81%. MS: 598.5 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}. Peso Molecular: = 598.
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Una suspensión de 179 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-[3-(RS)-(pirrolidin-3-ilmetoxi)]-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il
metil}-acetamida (MW: 351.38, 0.55 mmol), 140 mg de ácido
9-10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,
2,3-de]-1,4-benzoxacina-6-carboxílico
(MW: 281.21, 0.5 mmol), 0.128 ml de trimetilclorosilano (MW: 108.64,
d = 859, 1.0 mmol) y 112 mg de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (MW:
112.18, 1.0 mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue calentada bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC
durante 7 min. La
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue evaporada, el residuo fue purificado por cristalización.
Producción: 161 mg, 52%. MS: 613.5 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}. Peso Molecular = 613.
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Una suspensión de 100 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-[4-(piperacin-4-il-etoxi)]-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-acetamida
(MW: 379.43, 0.263 mmol), 68 mg de ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-Naftiridina-3-carboxílico
(MW: 282.66, 0.239 mmol), 0.060 ml de trimetilclorosilano (MW:
108.64, d = 0.859, 0.47 mmol) y 0.1 ml de trietilamina (MW: 101.19,
d=0.726, 0.71 mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue calentada bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC
durante 7 min. La
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue evaporada, el residuo fue purificado por cromatografía.
Producción: 30 mg, 20%. MS: 626.5 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}. Peso Molecular = 626.
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Una suspensión de 120 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-[4(R,S)-4-(piperacin-4-il-etoxi)]-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-acetamida
(MW: 365.40, 0.33 mmol), 85 mg de ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-Naftiridina-3-carboxílico
(MW: 282.66, 0.3 mmol), 0.075 ml de trimetilclorosilano (MW:
108.64, d=0.859, 0.6 mmol) y 0.127 ml de trietilamina (MW: 101.19,
d = 0.726, 0.9 mmol) en 3 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona,
fue calentada bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC
durante 7 min. La
N-metil-pirrolidina-2-ona
fue evaporada, y el residuo disuelto en diclorometano. La capa
orgánica fue lavada con agua y brina, secada sobre sulfato de Mg,
filtrada, y el filtrado evaporado. El residuo fue digerido en etil
acetato, el sólido incoloro resultante fue filtrado y secado.
Producción: 159 mg, 86%. Peso Molecular 612.
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Una suspensión de 176 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-[3-(RS)-(pirrolidin-3-ilmetoxi)]-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il
metil}-acetamida (MW: 351.38, 0.5 mmol), 205 mg de
7-cloro-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato-boro
diacetato (MW: 409.56, 0.5 mmol), y 0.341 ml de
N-etildiisopropilamina (MW: 129.5, d = 0.755, 2
mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona,
fue calentada bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC
durante 7 min. La
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue evaporada, y el residuo fue purificado por cromatografía y
cristalización a partir de etanol. Producción: 120 mg, 40%. MS:
597.5 (M+H)^{+}, Método ESI^{+}. Peso Molecular =
597.
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Una suspensión de 100 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-[3-(RS)-(pirrolidin-3-ilmetoxi)]-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il
metil}-acetamida (MW: 351.38, 0.284 mmol), 115 mg de
1-ciclopropil-7-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxilatoboro
diacetato (MW: 405.14, 0.284 mmol) y 0.097 ml de
N-etildiisopropilamina (MW: 129.25, d = 0.755, 0.57
mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue calentada bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC
durante 7 min. La
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue evaporada, el residuo fue purificado por cromatografía y
cristalización a partir de etanol. Producción: 40 mg, 23%. MS:
609.5 (M+H)^{+}, Método ESI^{+}. Peso Molecular: 609.
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Una suspensión de 737 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-[3-(S)-(pirrolidin-3-ilmetoxi)]-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-acetamida
(MW: 351.38, 2.1 mmol), 566 mg de ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-Naftiridina-3-carboxílico
(MW: 282.66, 2 mmol), 0.505 ml de
trimetil-clorosilano (MW: 108.64, d = 0.859, 4 mmol)
y 0.840 ml de trietilamina (MW: 101.19, d = 0.726, 6 mmol) en 15 ml
de
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue calentada bajo agitación a 150ºC durante 2 hrs. La
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue evaporada, y el residuo disuelto en diclorometano. La capa
orgánica fue lavada con agua y brina, secada sobre sulfato de Mg,
filtrada, y el filtrado evaporado. El residuo fue purificado por
cristalización a partir de una mezcla de etanol y diclorometano.
Producción: 972 mg, 81%. MS: 598.5 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}. Peso molecular 598.
Una suspensión de 1.228 g de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-[3-(R)-(pirrolidin-3-ilmetoxi)]-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il
metil}-acetamida (MW: 351.38, 3 mmol), 1.054 g de
7-cloro-6-fluoro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato-boro
diacetato (MW: 409.56, 3 mmol), y 2 ml de
N-etil-diisopropilamina (MW: 129.25,
d=0.755, 12 mmol) en 30 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue calentada bajo agitación a 150ºC durante 2 hrs. La
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue evaporada, y el residuo disuelto en diclorometano. La capa
orgánica fue lavada con 0.1N de HCl y con brina, secada sobre
sulfato de Mg, filtrada, y el filtrado evaporado hasta la sequedad.
El residuo fue digerido en etil acetato caliente, los cristales
filtrados (DC1). El sólido fue cristalizado a partir de etanol.
Producción: 728 mg, 41%. MS: 597.5 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}. Peso Molecular 597.
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Una suspensión de 179 mg de
N-{(5S)-3-[4-(Acetidin-3-ilmetoxi)-3-fluoro-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il
metil}-acetamida (MW: 337.35, 0.31 mmol), 100 mg de ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-Naftiridina-3-carboxílico
(MW: 282.66, 0.25 mmol), 0.134 ml de trimetilclorosilano (MW:
108.64, d = 0.859, 1.059 mmol) y 0.197 ml de trietilamina (MW:
101.19, d = 0.726, 1.41 mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue calentada bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC
durante 7 min. La
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue evaporada, el residuo fue purificado por cromatografía.
Producción: 82 mg, 40%. MS: 583.5 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}. Peso molecular: 584.
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Una suspensión de 150 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-[3-(R)-(pirrolidin-3-ilmetoxi)]-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il
metil}-acetamida (MW: 351.38, 0.42 mmol), 100 mg de ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-Naftiridina-3-carboxílico
(MW: 282.66, 0.35 mmol), 0.147 ml de trimetilclorosilano (MW:
108.64, d=0.859, 1.16 mmol) y 0.216 ml de trietilamina (MW: 101.19,
d=0.726, 1.54 mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue calentada bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC
durante 7 min. La
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue evaporada, el residuo fue purificado por cromatografía.
Producción: 150 mg, 60%. MS: 598.5 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}. Peso Moleular 598.
Una suspensión de 100 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-{3-(RS)-piperidin-3-iloxi}-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il
me-
til}-acetamida (MW: 351.38, 0.28 mmol), 67 mg de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-Naftiridina-3-carboxílico (MW: 282.66, 0.23 mmol), 0.060 ml de trimetilclorosilano (MW: 108.64, d = 0.859, 0.47 mmol) y 0.10 ml de trietilamina (MW: 101.19, d = 0.726, 0.71 mmol) en 2 ml de N-metil-pirrolidin-2-ona, fue calentada bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC durante 7 min. La N-metil-pirrolidin-2-ona fue evaporada, el residuo fue purificado por cromatografía.
til}-acetamida (MW: 351.38, 0.28 mmol), 67 mg de ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-Naftiridina-3-carboxílico (MW: 282.66, 0.23 mmol), 0.060 ml de trimetilclorosilano (MW: 108.64, d = 0.859, 0.47 mmol) y 0.10 ml de trietilamina (MW: 101.19, d = 0.726, 0.71 mmol) en 2 ml de N-metil-pirrolidin-2-ona, fue calentada bajo agitación en un horno de microondas a 150ºC durante 7 min. La N-metil-pirrolidin-2-ona fue evaporada, el residuo fue purificado por cromatografía.
Paso
1
Una solución de 34.9 g de
1-benciloxi-2-fluoro-4-nitro-benceno
(Patente WO03064413) (MW: 247.28, 141 mmol) y 340 mg de platino al
5% en carbón activado en 350 ml de etil acetato, fue agitada bajo
hidrógeno a temperatura ambiente y presión normal. La reacción fue
monitoreada por HPLC y estuvo completa después de 20 horas. El
catalizador fue filtrado sobre un filtro de fibra de vidrio, y el
filtrado evaporado bajo presión reducida hasta la sequedad. El
residuo oleoso fue disuelto en 500 ml de acetona y tratado con 250
ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio y 17.5 g de
bicarbonato de sodio (MW: 84.01, 208 mmol). La mezcla fue enfriada
hasta 5ºC y tratada por goteo con 26.08 g de bencil cloroformato
(MW: 170.59, 152 mmol). Se permitió que la reacción fuera agitada a
temperatura ambiente durante dos horas y monitoreada por TLC
(hexano/etil acetato 3:1). La acetona fue evaporada, el residuo
diluido con 500 ml de agua, y el sólido filtrado. Los cristales
fueron lavados con 500 ml de agua y secados. Producción: 48.05 g,
95.8%. MS: 352.5 (M+H)^{+}, 350.8,
(M-H)^{-}. Método ESI^{+},
ESI^{-}.
Paso
2
Una solución agitada de 17.5 g de bencil éster
de ácido
(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-carbámico
(MW: 351.38, 50 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano seco, se enfrió
hasta -78ºC con un baño de hielo/acetona. Se añadieron por goteo
22.8 ml de una solución 2.3M de
n-butil-litio en
n-hexano (52.5 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 15 min. Se añadieron 7.92 g de
R(-)-glicidil butirato (MW: 144.17, 60 mmol) y se permitió
que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente. La reacción
fue monitoreada por HPLC, templada con una solución saturada de
cloruro de amonio y diluida con 100 ml de etil acetato. La capa
orgánica fue lavada con 200 ml de agua y 200 ml de brina. La capa
orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el
filtrado evaporado bajo presión reducida. El residuo fue
cristalizado a partir de 200 ml de una mezcla de 1/1 de etil
acetato/hexano. El sólido fue colectado y recristalizado a partir de
150 ml de una mezcla de 9/1 de etil acetato/diclorometano. Los
cristales incoloros se colectaron y se secaron. Producción: 10.4 g,
65.5%. MS: 318.1 (M+H)^{+}. Método ESI^{+}.
Paso
3
Una solución de 10 g de
(5R)-3-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
(MW: 317.32, 31.51 mmol) y 4.78 g de trietilamina (MW: 101.19,
47.26 mmol) en 300 ml de diclorometano, fue tratada bajo agitación
a 10ºC con 4.32 g de metano sulfonil cloruro (MW: 114.55, 37.82
mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una
hora y monitoreada por TLC (etil acetato: hexano 1:1). La mezcla
reacción fue templada con 100 ml de agua y la capa orgánica lavada
con 100 ml de brina. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de
magnesio, filtrada, y el filtrado evaporado bajo presión reducida.
El residuo fue disuelto en 100 ml de dimetilformamida, 5.12 g de
aciuro de sodio (MW: 65.01, 78.7 mmol) y se añadió una cantidad
catalítica de yoduro de tetrabutil amonio. La suspensión fue
agitada a 90ºC durante la noche. La reacción fue monitoreada por
HPLC. La dimetilformamida fue evaporada bajo presión reducida, el
residuo disuelto en 200 ml de diclorometano y la capa orgánica
lavada sucesivamente con 100 ml de agua y 100 ml de brina. La
solución de diclorometano fue secada sobre sulfato de magnesio,
filtrada, y el filtrado evaporado bajo presión reducida. El residuo
fue cristalizado a partir de 150 ml de una mezcla 1/1 de etil
acetato: hexano. Los cristales fueron colectados para dar un sólido
blanco agrio. Producción: 10.4-g, 97%. MS: 343.1
(M+H)^{+-}. Método: ESI^{+}.
Paso
4
Una suspensión de 10.4 g de
(5S)-5-acidometil-3-(4-benciloxi-3-fluorofenil)oxazolidin-2-ona
(MW: 342.33, 30.38 mmol) y 1.5 g de paladio al 10% sobre carbón
activado en 400 ml de una mezcla 1:1 de metanol: etil acetato fue
agitada a temperatura ambiente bajo hidrógeno, durante dos días. El
catalizador fue filtrado usando un papel filtro de fibra de vidrio
y el filtrado evaporado bajo presión reducida. El residuo fue
disuelto en 100 ml de ácido acético, y tratado con 3.72 g de
anhídrido acético (MW: 102.09, 36.45 mmol). El solvente fue
evaporado bajo presión reducida y el residuo cristalizado a partir
de una mezcla de 1:1 de etil acetato: hexano para dar un sólido
blanco agrio. Producción: 6.76-g, 83%. MS: 269.4
(M+H)^{+}, 267.3, (M-H)^{-}.
Método ESI^{+}, ESI^{-}.
Paso
5
Una suspensión de 22.72 g de bencil éster de
ácido
1-oxa-6-aza-spiro[2.5]octano-6-carboxílico
(Patente
WO09803507) (MW: 247.29, 92 mmol), 21.45 g de N-[(5S)-{3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida (MW: 268.246, 80 mmol) y 16.58 g de carbonato de potasio (MW: 138.20, 120 mmol) en 150 ml de dimetilformamida fue agitada a 100ºC durante 7 horas. La reacción fue monitoreada por TLC (diclorometano/metanol 9:1). La dimetilformamida fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en 600 ml de una mezcla 9:1 de diclorometano/metanol. La capa orgánica fue lavada con 400 ml de agua y 400 ml de brina. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el filtrado diluido con 250 ml de etil acetato. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida hasta un volumen final de 400 ml. La mezcla aguada fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales fueron filtrados y lavados sucesivamente con 150 ml de etil acetato y 100 ml de pentano. Producción: 31.65 g, 76.7%. MS: 516.8 (M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
WO09803507) (MW: 247.29, 92 mmol), 21.45 g de N-[(5S)-{3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida (MW: 268.246, 80 mmol) y 16.58 g de carbonato de potasio (MW: 138.20, 120 mmol) en 150 ml de dimetilformamida fue agitada a 100ºC durante 7 horas. La reacción fue monitoreada por TLC (diclorometano/metanol 9:1). La dimetilformamida fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en 600 ml de una mezcla 9:1 de diclorometano/metanol. La capa orgánica fue lavada con 400 ml de agua y 400 ml de brina. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el filtrado diluido con 250 ml de etil acetato. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida hasta un volumen final de 400 ml. La mezcla aguada fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Los cristales fueron filtrados y lavados sucesivamente con 150 ml de etil acetato y 100 ml de pentano. Producción: 31.65 g, 76.7%. MS: 516.8 (M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
Paso
6
Una suspensión de 31 g de benciléster de ácido
4-{4-[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-
fenoximetil}-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (MW: 515.54, 60.13 mmol) y 2.5 g de paladio al 10% sobre carbón activado en 310 ml de metanol y 150 ml de etil acetato, fue agitada bajo hidrógeno durante 4 horas. La reacción fue monitoreada por TLC (etil acetato). La mezcla aguada de reacción fue diluida con 300 ml de metanol, calentada hasta 40ºC, y el catalizador filtrado usando un papel filtro de fibra de vidrio. El filtrado fue concentrado hasta 150 ml, diluido con 300 ml de etil acetato y concentrado de nuevo hasta 200 ml. Se añadieron 200 ml de éter dietilo, y la suspensión fue enfriada hasta 0ºC bajo agitación. El sólido fue colectado y secado. Producción: 21.6-g, 94.3%. MS: 382.6
(M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
fenoximetil}-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (MW: 515.54, 60.13 mmol) y 2.5 g de paladio al 10% sobre carbón activado en 310 ml de metanol y 150 ml de etil acetato, fue agitada bajo hidrógeno durante 4 horas. La reacción fue monitoreada por TLC (etil acetato). La mezcla aguada de reacción fue diluida con 300 ml de metanol, calentada hasta 40ºC, y el catalizador filtrado usando un papel filtro de fibra de vidrio. El filtrado fue concentrado hasta 150 ml, diluido con 300 ml de etil acetato y concentrado de nuevo hasta 200 ml. Se añadieron 200 ml de éter dietilo, y la suspensión fue enfriada hasta 0ºC bajo agitación. El sólido fue colectado y secado. Producción: 21.6-g, 94.3%. MS: 382.6
(M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
Paso
7
Una suspensión de 71 mg de ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-[1,8]naftiridina-3-carboxílico
(MW: 282.66, 0.25 mmol), 95 mg de
N-[{(5S)-3[3-fluoro-4-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}]-acetamida
(MW: 381.40, 0.25 mmol), 102 mg de trietilamina (MW: 101.19, 1.0
mmol) y 81 mg de trimetilclorosilano (MW: 108.64, 0.75 mmol) en 1
ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona,
fue calentada a 80ºC bajo agitación, durante 5 horas. La reacción
fue monitoreada por TLC (diclorometano: metanol 9:1). La
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue evaporada, el residuo disuelto en 20 ml de una mezcla 9:1 de
diclorometano: metanol, y la solución lavada secuencialmente con 10
ml de 0.1N de ácido clorhídrico acuoso y 20 ml de brina. La capa
orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el
filtrado evaporado. El residuo fue disuelto en 10 ml de una mezcla
9:1 de diclorometano: metanol y diluido con 20 ml de etil acetato.
El sólido precipitado fue colectado para dar un sólido blanco
agrio. Se obtiene un segundo cultivo por concentración bajo presión
reducida del licor madre. Producción: 100 mg, 64%. MS: 628.8
(M+H)^{+}, 626.8 (M-H)^{-}, Método
ESI^{+}, ESI^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Una suspensión de 125 mg de ácido
7-(4-{[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoxi-
metil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (MW: 627.60, 0.2 mmol) y 42 mg de tetrazola (MW: 70.05, 0.6 mmol) en 1 ml de diclorometano, fue tratada con 138 mg de dibencil N,N-diisopropilfosforamidita (MW: 345.42, 0.4 mmol). La suspensión original se aclaró lentamente. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas y monitoreada por TLC (diclorometano/metanol 9:1). La mezcla reacción fue enfriada hasta 0ºC y tratada con 0.6 ml de una solución 0.5M de ácido m-cloroperbenzoico en diclorometano. La mezcla fue agitada durante dos horas a temperatura ambiente y diluida con 20 ml de diclorometano. La capa orgánica fue lavada sucesivamente con 20 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y 20 ml de brina, y secada sobre sulfato de magnesio. La mezcla aguada fue filtrada y el filtrado evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílice usando una mezcla 9/1 de diclorometano/metanol como eluente para dar un sólido blanco agrio. Producción: 158 mg, 89%. MS: 889.3 (M+H)^{+}, 887.0 (M-H)^{-}. Método ESI^{+}, ESI^{-}.
metil}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (MW: 627.60, 0.2 mmol) y 42 mg de tetrazola (MW: 70.05, 0.6 mmol) en 1 ml de diclorometano, fue tratada con 138 mg de dibencil N,N-diisopropilfosforamidita (MW: 345.42, 0.4 mmol). La suspensión original se aclaró lentamente. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas y monitoreada por TLC (diclorometano/metanol 9:1). La mezcla reacción fue enfriada hasta 0ºC y tratada con 0.6 ml de una solución 0.5M de ácido m-cloroperbenzoico en diclorometano. La mezcla fue agitada durante dos horas a temperatura ambiente y diluida con 20 ml de diclorometano. La capa orgánica fue lavada sucesivamente con 20 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y 20 ml de brina, y secada sobre sulfato de magnesio. La mezcla aguada fue filtrada y el filtrado evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílice usando una mezcla 9/1 de diclorometano/metanol como eluente para dar un sólido blanco agrio. Producción: 158 mg, 89%. MS: 889.3 (M+H)^{+}, 887.0 (M-H)^{-}. Método ESI^{+}, ESI^{-}.
Paso
2
Una suspensión de 158 mg de ácido
7-[4-{4-[(5S)-5-(Acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoxi-
metil}-4-(bis-benciloxi-fosforiloxi)-piperidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (MW: 887.84, 0.177 mmol) y 20 mg de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón activado en 20 ml de una mezcla 6/3/1 de diclorometano/metanol/agua, fue agitada a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante tres horas. El catalizador fue filtrado usando un papel filtro de fibra de vidrio. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida y el residuo disuelto en 10 ml de metanol. La solución fue diluida con 20 ml de agua mientras se precipitaba un sólido blanco. El sólido fue colectado y secado. Producción: 85 mg, 68%. MS: 709.0 (M+H)^{+}, 706-5 (M-H)^{-}, Método ESI^{+}, ESI^{-}.
metil}-4-(bis-benciloxi-fosforiloxi)-piperidin-1-il]-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (MW: 887.84, 0.177 mmol) y 20 mg de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón activado en 20 ml de una mezcla 6/3/1 de diclorometano/metanol/agua, fue agitada a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante tres horas. El catalizador fue filtrado usando un papel filtro de fibra de vidrio. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida y el residuo disuelto en 10 ml de metanol. La solución fue diluida con 20 ml de agua mientras se precipitaba un sólido blanco. El sólido fue colectado y secado. Producción: 85 mg, 68%. MS: 709.0 (M+H)^{+}, 706-5 (M-H)^{-}, Método ESI^{+}, ESI^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
En forma análoga al ejemplo 72, paso 5,
reaccionando 3.83 g de tert-butil éster de ácido
1-oxa-6-aza-spiro[2.5]octano-6-carboxílico
(Patente WO0204462) (MW: 213.28, 18 mmol), 4.02 g de
N-[(5S)-{3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
(MW: 138.20, 268.246, 15 mmol) y 3.1 g de carbonato de potasio (MW:
138.20, 22.5 mmol) en 30 ml de dimetilformamida. Producción:
4.89-g, 67%. MS: 482.6 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}.
Paso
2
Una suspensión de 96 mg de
tert-butil éster de ácido
4-{4-[5-(5S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
(MW: 481.52, 0.2 mmol), 195 mg de Z-lis
(Z)-OH (MW: 414.46, 0.4 mmol) y 49 mg de
4-dimetilaminopiridina (MW: 122.17, 0.4 mmol) en 2
ml de diclorometano, fue tratada bajo agitación a temperatura
ambiente con 115 mg de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
(MW: 191.70, 0.6 mmol). La mezcla reacción fue agitada durante la
noche. La mezcla fue diluida con 20 ml de etil acetato y la capa
orgánica lavada sucesivamente con 10 ml de 1N ácido clorhídrico
acuoso, 20 ml de agua y 20 ml de brina. La capa orgánica fue secada
sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el filtrado evaporado hasta
la sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía sobre
sílice, usando una mezcla de 9/1 de diclorometano/etanol como
eluente para dar un aceite incoloro pegajoso. Producción: 150 mg,
88%. MS: 878.8 (M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
Paso
3
200 mg de tert-butil éster de
ácido
4-{4-[5-(5S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-(2,6-bis-benciloxicarbonilamino-hexanoiloxi)-piperidina-1-carboxílico
(MW: 977.97, 0.22 mmol) fueron disueltos en 4 ml de un ácido
clorhídrico 1.25M en metanol. La reacción fue agitada a 40ºC
durante dos horas, y el solvente removido por destilación bajo
presión reducida para dar un sólido blanco agrio. Producción: 178
mg, cuantitativa. MS: 778.8 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}.
\newpage
Paso
4
En analogía con el Ejemplo 72, paso 7, con 62 mg
de ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-[1,8]naftiridina-3-carboxílico
(MW: 282.66, 0.25 mmol), 178 mg de ácido
2,6-bis-bencil-oxicarbonilamino-hexanoico
hidrocloruro de
4-{4-[5-(5S)-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidin-4-il
éster (MW: 814.31, 0.22 mmol), 90 mg de trietilamina (MW: 101.19,
0.88 mmol) y 48 mg de trimetilclorisilano (MW: 108.64, 0.44 mmol)
en 1 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona.
Producción: 94 mg, 42%. MS: 1025.3 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}.
Paso
5
Una suspensión de 94 mg de ácido
7-[4-{4-[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoxi-
metil}-4-(2,6-bis-benciloxicarbonilamino-hexanoiloxi)-piperidin-1-il]-1-ciclo-propil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (MW: 1024.05, 0.91 mmol) y 20 mg de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón activado en 20 ml de una mezcla 6/3/1 de diclorometano/metanol/agua, fue agitada a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante cuatro horas. El catalizador fue filtrado usando un papel filtro de fibra de vidrio. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida y el residuo disuelto en 10 ml de etanol. La solución fue diluida con 20 ml de agua mientras se precipitaba un sólido blanco. El sólido fue colectado y secado. Producción: 29 mg, 43%. MS: 757.0 (M+H)^{+}, 755.2 Método ESI^{+}, ESI^{-}.
metil}-4-(2,6-bis-benciloxicarbonilamino-hexanoiloxi)-piperidin-1-il]-1-ciclo-propil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridina-3-carboxílico (MW: 1024.05, 0.91 mmol) y 20 mg de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón activado en 20 ml de una mezcla 6/3/1 de diclorometano/metanol/agua, fue agitada a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante cuatro horas. El catalizador fue filtrado usando un papel filtro de fibra de vidrio. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida y el residuo disuelto en 10 ml de etanol. La solución fue diluida con 20 ml de agua mientras se precipitaba un sólido blanco. El sólido fue colectado y secado. Producción: 29 mg, 43%. MS: 757.0 (M+H)^{+}, 755.2 Método ESI^{+}, ESI^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
En analogía con el Ejemplo 74, paso, 2, con 825
mg de tert butil éster de ácido
4-{4-[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoxi-metil}-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
(MW: 481.52, 1.71 mmol) 1.07 g de ácido succínico
mono-bencil éster (MW: 208.21, 5.14 mmol) y 0.63 g
de 4-dimetilaminopiridina (MW: 122.17, 5.1 mmol) en
10 ml de diclorometano, fue tratado bajo agitación a temperatura
ambiente con 1.3 g de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
HCl (MW: 191.70, 6.8 mmol). Producción: 820 mg, 70%. MS: 673.3
(M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
\newpage
Paso
2
820 mg de ácido succínico
4-{4-[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-1-tert-butoxi-carbonil-piperidin-4-il
éster bencil éster (MW: 671.72, 1.23 mmol), fueron disueltos en 4
ml de ácido trifluoro acético. La mezcla reacción fue agitada a
temperatura ambiente durante una hora. El solvente fue evaporado, el
residuo disuelto en 30 ml de una mezcla 9/1 diclorometano/metanol y
la capa orgánica lavada sucesivamente con 30 ml de una solución
saturada de bicarbonato de sodio acuoso y 30 ml de brina. La capa
orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el
filtrado evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado
por cromatografía sobre sílice, usando una mezcla 95/5 de
diclorometano/metanol con 2% de trietilamina como eluente.
Producción: 420 mg, 60%. MS: 572.7 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}.
Paso
3
En analogía con el Ejemplo 72, paso 7, con 113
mg de ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-[1,8]naftiridina-3-carboxílico
(MW: 282.66, 0.4 mmol), 230 mg de ácido succínico
4-{4-[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-piperidin-4-il
éster bencil éster (MW: 571.60, 0.4 mmol), 161 mg de trietilamina
(MW: 101.19, 1.6 mmol) y 87 mg de trimetilclorosilano (MW: 108.64,
0.8 mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona.
Producción: 25 mg, 7.6%. MS: 819 (M+H)^{+}, 817.8, Método
ESI^{+}, ESI^{-}.
Paso
4
En analogía con el Ejemplo 74, paso 5, con 22 mg
de ácido succínico
4-{4-[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-1-(6-carboxi-8-ciclopropil-3-fluoro-5-oxo-5,8-dihidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-4-il
éster bencil éster (MW: 817.80, 0.026 mmol) y 2 mg de hidróxido de
paladio al 20% sobre carbón activado en 20 ml de una mezcla 1/1 de
tetrahidrofurano/metanol. Producción: 16 mg, 81%. MS: 729
(M+H)^{+}, 727 (M+H)^{-}, Método ESI^{+},
ESI^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 60 g de
N-[{(5S)-3[3-fluoro-4-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}]-acetamida
(C_{18}H_{24}FN_{3}O_{5}, MW: 381.40, 0.157 mole) y 26.87
ml de etil diisopropilamina (MW: 129.25, 0.157 mole) en 300 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona,
fue tratada con 67.81 g de complejo diacetato de boro de ácido
(7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico
(MW: 410.57, 0.165 mole) y la mezcla fue agitada a 80ºC durante 5
horas. La
N-metil-pirrolidin-2-ona
fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en
300 ml de metanol. Se burbujeó cloruro de hidrógeno anhidro a través
de la solución a 10ºC durante 30 minutos. La solución fue agitada a
temperatura ambiente mientras se precipitaba un sólido amarillo. La
conversión del complejo de boro hacia ácido libre fue monitoreada
por HPLC. La mezcla fue diluida con 300 ml de etil acetato. El
sólido fue filtrado y lavado con 100 ml de 8/2 de etil
acetato/metanol y 100 ml de etil acetato. El sólido amarillo fue
secado para dar 86.4 g de un sólido amarillo. El sólido fue disuelto
en 200 ml de dimetilsulfoxida a 40ºC, y la solución amarilla fue
añadida bajo agitación a 1000 ml de agua. El sólido amarillo fue
colectado, lavado con agua y secado. Producción: 73 g, 74.5%. MS:
627.8 (M+H)^{+}, 625.8 (M+H)^{-}, Método
ESI^{+}, ESI^{-}.
Una suspensión de 35 g de ácido
7-(4-{4-[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoxime-
til}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico (MW: 626.61, 55.85 mmol) y 6.45 g de tetrazola (MW: 70.05, 92.15 mmol) en 700 ml de diclorometano, fue tratada a temperatura ambiente bajo agitación con una solución de 31.8 g de dibencildiisopropilfosforamidita (MW: 345.42, 92.15 mmol) en 20 ml de diclorometano. La reacción fue monitoreada por TLC (diclorometano/metanol 9:1). La reacción fue agitada durante una hora y la mezcla fue lavada a 0ºC con 200 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y 100 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa de agua fue arremolinada con 200 ml de diclorometano. La capa orgánica combinada fue concentrada hasta 500 ml y tratada a temperatura ambiente con 13.2 ml de una solución de hidroperóxido de ter-butil al 70% en agua (MW: 90.12, 95 mmol). La reacción fue agitada durante 30 min, diluida con 500 ml de diclorometano y la capa orgánica lavada con 200 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y con 300 ml de brina. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el filtrado evaporado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 400 ml de diclorometano y diluido con 400 ml de N-hexano. La mezcla fue concentrada (300 mbar, 40ºC temperatura del baño) hasta un volumen de 400 ml. El aceite pegajoso fue decantado y disuelto en 400 ml de metanol reflujante. La solución fue concentrada hasta 300 ml bajo presión reducida y agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla aguada fue enfriada hasta 0ºC y el sólido colectado. Producción: 27.60 g, 55.6%. MS: 888.3 (M+H)^{+}, 885.8 (M+H)^{-}, Método ESI^{+}, ESI^{-}.
til}-4-hidroxi-piperidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico (MW: 626.61, 55.85 mmol) y 6.45 g de tetrazola (MW: 70.05, 92.15 mmol) en 700 ml de diclorometano, fue tratada a temperatura ambiente bajo agitación con una solución de 31.8 g de dibencildiisopropilfosforamidita (MW: 345.42, 92.15 mmol) en 20 ml de diclorometano. La reacción fue monitoreada por TLC (diclorometano/metanol 9:1). La reacción fue agitada durante una hora y la mezcla fue lavada a 0ºC con 200 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y 100 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa de agua fue arremolinada con 200 ml de diclorometano. La capa orgánica combinada fue concentrada hasta 500 ml y tratada a temperatura ambiente con 13.2 ml de una solución de hidroperóxido de ter-butil al 70% en agua (MW: 90.12, 95 mmol). La reacción fue agitada durante 30 min, diluida con 500 ml de diclorometano y la capa orgánica lavada con 200 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y con 300 ml de brina. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y el filtrado evaporado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en 400 ml de diclorometano y diluido con 400 ml de N-hexano. La mezcla fue concentrada (300 mbar, 40ºC temperatura del baño) hasta un volumen de 400 ml. El aceite pegajoso fue decantado y disuelto en 400 ml de metanol reflujante. La solución fue concentrada hasta 300 ml bajo presión reducida y agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla aguada fue enfriada hasta 0ºC y el sólido colectado. Producción: 27.60 g, 55.6%. MS: 888.3 (M+H)^{+}, 885.8 (M+H)^{-}, Método ESI^{+}, ESI^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
7-[4-{4-[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-(bis-benciloxi-fosforiloxi)-piperidin--il]-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico
(MW: 886.85, 30.44 mmol) fue suspendido en 600 ml de acetonitrilo y
tratado con 53 ml de una solución al 33% de ácido hidrobrómico
anhidro en ácido acético. La suspensión amarilla fue diluida con 150
ml de ácido acético y fue calentada hasta 45ºC. La reacción fue
monitoreada por HPLC/MS y estuvo completa después de 3 horas. La
suspensión pegajosa fue añadida a 1.5 lts de agua bajo agitación.
Los cristales blancos agrios fueron colectados, lavados con 300 ml
de agua, 150 ml de etanol y 150 ml de éter. El sólido fue suspendido
en 1.3 lts de agua y tratado con 35 ml (35 mmol) de una solución
acuosa 1M de hidróxido de sodio. El sólido disuelto, y la solución
café-amarilla, fueron tratados con 15 g de carbón activado y
filtrados. El filtrado fue extractado con 3 porciones de 200 ml de
una mezcla 95/5 de diclorometano/metanol. La capa de agua fue
tratada con 40 ml de solución 1M de HCl y el producto cristalizado
por agitación. El sólido fue colectado y secado. Producción:
17.3-g, 80.4%. MS: 609.7 (M+H)^{+}, 607.8
(M+H)^{-}, Método ESI^{+}, ESI^{-}.
En analogía con el Ejemplo 76, con 114 mg de
N-[{(5S)-3[3-fluoro-4-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}]-acetamida.
(MW: 381.40, 0.3 mmol), 127 mg de diacetilborato de ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarboxílico
(Sakurai, Nobuhiro; Sano, Mitsuharu; Hirayama, Fumihiro; Kuroda,
Tsuyoshi; Uemori, Satoru; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 16; 1998;
2185-2190) (MW: 423.137, 0.3 mmol) y 38 mg de etil
diisopropilamina (MW: 129.25, 0.3 mmol) en 1 ml de
N-metil-pirrolidina-2-ona.
Producción: 137 mg, 69.5%. MS: 658.2 (M+H)^{+}, 655.8
(M+H)^{-}, Método ESI^{+}, ESI^{-}.
En analogía con el Ejemplo 76, con 114 mg de
N-[{(5S)-3[3-fluoro-4-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}]-acetamida.
(MW: 381.40, 0.3 mmol), 121 mg de diacetato de
1-ciclopropil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilatoboro
(Patente WO03032962) (MW: 405.15, 0.3 mmol) y 77 mg de etil
diisopropilamina (MW: 129.25, 0.6 mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona.
Producción: 117 mg, 61.2%. MS: 639.8 (M+H)^{+}, 637.5
(M+H)^{-}, Método ESI^{+}, ESI^{-}.
Una solución de 140 mg de ácido
9-10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxacina-6-carboxílico
(MW: 281.22, 0.5 mmol), 191 mg de
N-[{(5S)-3[3-fluoro-4-(4-hidroxi-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}]-acetamida
(MW: 381.40, 0.5 mmol), y 129 mg de etil diisopropilamina (MW:
129.25, 1 mmol) fue agitada a 80ºC en 1 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona
durante 24 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida.
El residuo fue disuelto en metanol y tratado con 10 ml de una
solución 1.2M de cloruro de hidrógeno anhidro en metanol. El
metanol fue evaporado y el residuo digerido en etil acetato. El
sólido fue colectado y cristalizado dos veces a partir de una
mezcla dicloro-metano/etanol. Producción: 88 mg,
27%. MS: 643.7 (M+H)^{+}, 641.5 (M+H)^{-}, Método
ESI^{+}, ESI^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Una solución de bencil éster de ácido
3-metilen-pirrolidina-1-carboxílico
(Patente WO09624593) en 5 ml de diclorometano, fue tratada con 2.16
g de bicarbonato de sodio (MW: 84.01, 26.28 mmol) y 2.47 g de ácido
m-clor-perbenzoico al 80% (MW:
172.57, 11.48 mmol). La mezcla reacción fue agitada a temperatura
ambiente durante tres horas. La mezcla reacción fue diluida con 20
ml de una solución saturada de sulfito de sodio acuoso y 45 ml de
diclorometano. La capa orgánica fue sucesivamente lavada con 30 ml
de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y brina. La
capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio. El residuo fue
purificado por cromatografía sobre sílice (1/1 de etil
acetato/n-hexano) para dar un sólido blanco agrio.
Producción: 440 mg, 57%. MS: 234.1
(M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
(M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
Paso
2
Una solución de 420 mg de
N-[(5S)-{3-fluoro-4-hidroxi-fenil)}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
(MW:
268.246, 1.56 mmol) en 2 ml de dimetilformamida, fue tratada con 83 mg de hidruro de sodio. La suspensión fue agitada durante una hora a temperatura ambiente. Fue añadida una solución de 440 mg de bencil éster de ácido 1-oxa-5-aza-spiro[2.4]-heptano-5-carboxílico (MW: 233.26, 1.88 mmol) en 1 ml de DMF y la mezcla fue agitada a 70ºC durante tres horas. La dimetilformamida fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílice (mezcla 95/5 de diclorometano/metanol con 1% de amoniaco) para dar un polvo blanco agrio. Producción: 630 mg, 80%. MS: 502.5 (M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
268.246, 1.56 mmol) en 2 ml de dimetilformamida, fue tratada con 83 mg de hidruro de sodio. La suspensión fue agitada durante una hora a temperatura ambiente. Fue añadida una solución de 440 mg de bencil éster de ácido 1-oxa-5-aza-spiro[2.4]-heptano-5-carboxílico (MW: 233.26, 1.88 mmol) en 1 ml de DMF y la mezcla fue agitada a 70ºC durante tres horas. La dimetilformamida fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílice (mezcla 95/5 de diclorometano/metanol con 1% de amoniaco) para dar un polvo blanco agrio. Producción: 630 mg, 80%. MS: 502.5 (M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
Paso
3
Una suspensión de 660 mg de bencil éster de
ácido
3-{4-[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico
(MW: 501.51, 1.31 mmol) y 20 mg de paladio al 10% sobre carbón
activado en 20 ml de una mezcla 1/1 de etil acetato/metanol, fue
agitada durante 12 horas bajo hidrógeno. El catalizador fue filtrado
en un papel filtro de fibra de vidrio y el filtrado evaporado bajo
presión reducida para dar un aceite incoloro. Producción: 400 mg,
83.2%. MS: 368.4 (M+H)^{+}, Método ESI^{+}.
Paso
4
En analogía con el Ejemplo 72, paso 7, con 39 mg
de ácido
7-cloro-1-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-[1,8]naftiridina-3-carboxílico
(MW: 282.66, 0.24 mmol), 99mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3-hidroxi-pirrolidin-3-ilmetoxi)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida.
(MW: 367.38, 0.24 mmol), 101 mg de trietilamina (MW: 101.19, 1.0
mmol) y 80 mg de trimetilclorsilano (MW: 108.64, 0.75 mmol) en 2 ml
de
N-metil-pirrolidin-2-ona.
Producción: 70 mg, 46%. MS: 614.7 (M+H)^{+}, 612.7
(M+H)^{-}, Método ESI^{+}, ESI^{-}.
En analogía con el Ejemplo 76, con 106 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3-hidroxipirrolidin-3-ilmetoxi)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-acetamida.
(MW: 367.38, 0.29 mmol), 119 mg de complejo de diacetato de boro de
ácido
(7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico
(MW: 410.57, 0.29 mmol) y 75 mg de etil diisopropilamina (MW:
129.5, 0.58 mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona.
Producción: 19 mg, 11%. MS: 613.5 (M+H)^{+}, 611.5
(M+H)^{-}, Método ESI^{+}, ESI^{-}.
En analogía con el Ejemplo 76, con 143 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3-hidroxi-pirrolidin-3-ilmetoxi)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-acetamida
(MW: 367.38, 0.39 mmol), 165 mg de diacetilborato de ácido
1-ciclo-propil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
(MW: 423.137, 0.39 mmol) y 100 mg de etil diisopropilamina (MW:
129.25, 0.78 mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona.
Producción: 143 mg, 57%. MS: 643.7
En analogía con el Ejemplo 76, con 48 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3-hidroxi-pirrolidin-3-ilmetoxi)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-acetamida
(MW: 367.38, 0.13 mmol), 53 mg de diacetato de
1-ciclo-propil-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-carloxilatoboro
(MW: 405.15, 0.13 mmol) y 33 mg de etil diisopropilamina (MW:
129.25, 0.26 mmol) en 1 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona.
Producción: 41 mg, 50%. MS: 625.8 (M+H)^{+}, 623.8
(M+H)^{-}, Método ESI^{+}, ESI^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el Ejemplo 81, con 110 mg de
ácido
9-10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxacina-6-carboxílico
(MW: 281.22, 0.39 mmol), 143 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3-hidroxi-pirrolidin-3-ilmetoxi)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-acetamida
(MW: 367.38, 0.39 mmol), y 100 mg de etil diisopropilamina (MW:
129.25, 0.78 mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona.
Producción: 103 mg, 42%. MS: 629.8 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se trató una solución de de 1 g de
metiltrifenilfosfoniumbromida (MW: 357.22, 2.79 mmol) en 20 ml de
tetrahidrofurano, a -78ºC, con 1.22 ml de una solución 2.3M de
n-butil litio en N-hexano (2.8
mmol). La mezcla reacción fue agitada a -78ºC durante diez minutos,
luego a 0ºC durante una hora. La suspensión amarilla fue enfriada a
-78ºC y tratada con una solución de 595 mg de
tert-butil éster de ácido
4-oxo-acepano-1-carboxílico
(Patente WO 2000044376) (MW: 213.279, 2.78 mmol) en 10 ml de
tetrahidrofurano. La mezcla reacción fue agitada a temperatura
ambiente durante una hora y media. La mezcla reacción fue templada
con 30 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio,
diluida con 0 ml de etil acetato. La capa orgánica fue sucesivamente
lavada con 30 ml de agua y 30 ml de brina, secada sobre sulfato de
magnesio y filtrada. El filtrado fue evaporado bajo presión
reducida y el residuo purificado por cromatografía sobre sílice
(ciclohexano:etil acetato de 1:1). Producción: 487 mg, 83%. NMR
(CDCl_{3}): 1.35 ppm (s, 9H, tert-but.); 1.6 ppm
(m, 2H, -CH_{2}-), 2.14 ppm (m, 2H), 2.33 ppm (m, 2H); 3.29 ppm
(m, 4H, N-CH_{2}); 4.67 ppm (m, 2H,
vinil-CH_{2}).
Paso
2
En analogía con el Ejemplo 82, paso 1, con
tert-butil éster de ácido
4-metileno-acepano-1-carboxílico
(MW: 211.307, 1.73 mmol), 1.16 g de bicarbonato de sodio (MW:
84.01, 13.8 mmol) y 1.36 g de ácido
m-cloroperbenzoico al 80% (MW: 172.57, 6.05 mmol)
en 5 ml de diclorometano. Producción: 250 mg, 63%. MS: 228.8
(M+H)^{+}, 127.8 (M-(CH_{3})_{3}COCO), Método
ESI^{+}.
\newpage
Paso
3
En analogía con el Ejemplo 72, paso 5, con 247
mg de tert-butil éster de ácido
1-oxa-6-aza-spiro[2.6]nonano-6-carboxílico
(MW: 227.31, 1.08 mmol), 296 mg de
N-[(5S)-{3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
(MW: 268.246, 80 mmol) y 228 mg de carbonato de potasio (MW:
138.20, 1.65 mmol) en 150 ml de dimetilformamida. Producción: 334
mg, 62%. MS: 496.8 (M+H)^{+}, 440.8
(M-C(CH_{3})_{3}+H)^{+},
Método ESI^{+}.
Paso
4
Una solución de 334 mg de
tert-butil éster de ácido
4-{4-[(5S)-5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-4-hidroxi-acepano-1-carboxílico
(MW: 495.55, 0.674 mmol) en 3 ml de una solución 1.25M de cloruro
de hidrógeno anhidro en metanol, fue agitada a 35ºC durante cuatro
horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo
fue disuelto en 4 ml de agua y la capa de agua neutralizada hasta
pH 7 con una solución saturada de bicarbonato de sodio. El agua fue
evaporada y el residuo disuelto en 30 ml de una mezcla de 9/1 de
diclorometano/metanol. La sal insoluble fue filtrada y el filtrado
evaporado hasta la sequedad para dar el sólido blanco agrio.
Producción: 266 mg, cuantificado. MS: 395.8 (M+H)^{+},
440.6 (M+HCOO^{-}), Método ESI^{+}, ESI^{-}.
Paso
5
En analogía con el Ejemplo 76, con 150 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-acepan-4-ilmetoxi)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-acetamida
(MW: 395.43) y 98 mg de etil diisopropil-amina (MW:
129.25, 0.758 mmol), 163 mg de complejo de boro diacetato de ácido
(7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico
(MW: 410.57, 0.397 mmol) en 2 ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona.
Producción: 70 mg, 28.8%. MS: 641.7 (M+H)^{+}, Método
ESI^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el Ejemplo 72, paso 7, con 98 mg
de ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-[1,8]naftiridina-3-carboxílico
(MW: 282.66, 0.348 mmol), 138 mg de
N-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-hidroxi-acepan-4-ilmetoxi)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-acetamida
(MW: 395.43, 0.348 mmol), 140 mg de trietilamina (MW: 101.19, 1.39
mmol) y 113 mg de trimetilclorsilano (MW: 108.64, 1.04 mmol) en 1
ml de
N-metil-pirrolidin-2-ona.
Producción: 150 mg, 77%. MS: 642.7 (M+H)^{+}, 640.7
(M+H)^{-}, Método ESI^{+}, ESI^{-}.
Los compuestos que fueron probados contra varias
cepas de B. anthracis mostraron MIC's por debajo de 0.03
\mug/ml.
Claims (25)
1. Uso de un compuesto de la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
A es un enlace, un NH, O, S, SO, SO_{2},
SO_{2}NH, PO_{4}, -NH-CO-NH-,
-CO-NH-, -CO-, -CO-O-,
-NH-CO-O-,
-O-Z-heterociclo-alquileno,
un grupo alquileno, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno, un
grupo heteroalquileno, un grupo arileno, un grupo heteroarileno, un
grupo cicloalquileno, un grupo heterocicloalquileno, un grupo
alquilarileno o un grupo heteroarilalquileno o una combinación de
dos o más de estos átomos o grupos;
L se selecciona de entre los siguientes
grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
X es CR5 ó N;
Y es CR6 ó N;
U es F o Cl;
Z es un grupo C_{1-4}
alquileno, un grupo C_{2-4} alquenileno, un grupo
C_{2-4} alquinileno o un grupo
C_{1-4} heteroalquileno, todos los cuales pueden
ser sustituidos por uno o más grupos hidroxi o amino;
n es 0, 1, 2 ó 3;
R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH_{2}, un grupo
alquilo o un grupo heteroalquilo;
R2 es H, F o Cl;
R3 es H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo,
un grupo alquinilo, un grupo heteroalquilo, un grupo cicloalquilo,
un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo,
un grupo alquilarilo o un grupo heteroarilalquilo; todos los cuales
pueden ser sustituidos por uno, dos o más átomos de halógeno como F
o Cl;
R4 es un grupo heteroalquilo, un grupo
cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo
heteroarilo, un grupo alquilarilo o un grupo heteroarilalquilo;
R5 es H, F, Cl, OH, NH_{2}, un grupo alquilo o
un grupo heteroalquilo, o
R3 y R5 pueden estar enlazados vía un grupo
alquileno, uno alquenileno o uno heteroalquileno o ser una parte de
un grupo cicloalquileno o heterociclo-alquileno; en
caso de que R3 no sea H y R5 no sea H, F, OH, NH_{2} o Cl;
R6 es H, F, Cl u OMe;
R8 es un grupo C_{1-6}
heteroalquilo o uno heteroarilalquilo;
o una sal, solvato, hidrato o formulación
farmacológicamente aceptable de los mismos para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento del ántrax.
2. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, donde R1 es H.
3. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, donde R2 es F o H.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, donde R3 es un grupo etilo, un
2-propilo, un C_{3}-C_{6}
cicloalquilo, un fenilo o un piridilo, todos los cuales pueden ser
sustituidos por uno, dos o más átomos de flúor o grupos amino.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, donde R3 es un grupo
ciclopropilo.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, donde R3 y R5 juntos forman un
grupo de la fórmula -O-CH_{2-}N(Me)- u
-O-CH_{2}-CH(Me)-.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, donde R4 es un grupo
acetilamino.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, donde la configuración absoluta
en C-5 del anillo de oxazolidinona es (S) de acuerdo
con el sistema de nomenclatura
Cahn-Ingold-Prelog.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, donde X es N o CH.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Y es CF o
CH.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde n es 0.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde A es
un grupo de la fórmula:
donde:
el grupo B es un alquileno, que puede ser
sustituido por uno, dos o más átomos de flúor, un grupo O, S, SO,
SO_{2}, SO_{2}NH, o un grupo heteroalquileno, que puede ser
sustituido por uno, dos o más átomos de flúor y/o en los átomos de
nitrógeno opcionalmente presentes, por un grupo alquilo o uno
acilo;
los grupos D independientemente uno del otro son
opcionalmente grupos anillados de heterocicloalquileno con 1, 2, 3
ó 4 átomos de nitrógeno, grupos de heterocicloalquileno que pueden
ser sustituidos cada uno por uno, dos o más átomos de flúor y/o que
pueden ser sustituidos cada uno en uno, dos, tres o cuatro átomos de
nitrógeno por un grupo alquilo o uno alcilo;
los grupos E, independientemente uno de otro,
son un alquileno, que puede ser sustituido por uno, dos o más
átomos de flúor, un grupo O, S, SO, SO_{2}, SO_{2}NH, o un grupo
heteroalquileno, que puede ser sustituido por uno, dos o más átomos
de flúor y/o en los átomos de nitrógeno opcionalmente presentes por
un grupo alquilo o alcilo;
los grupos G independientemente uno del otro son
opcionalmente grupos anillados de heterocicloalquileno con 1, 2, 3
ó 4 átomos de nitrógeno, grupos de heterocicloalquileno que pueden
cada uno ser sustituidos por uno, dos o más átomos de flúor y/o que
pueden ser sustituidos cada uno en uno, dos, tres o cuatro átomos de
nitrógeno por un grupo alquilo o uno alcilo;
el grupo K es un alquileno, que puede ser
sustituido por uno, dos o más átomos de flúor, un grupo O, S, SO,
SO_{2}, SO_{2}NH, o un grupo heteroalquileno, que puede ser
sustituido por uno, dos o más átomos de flúor y/o en los átomos de
nitrógeno opcionalmente presentes por un grupo alquilo o uno acilo;
y m = 1, 2, 3 ó 4.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde A es
un grupo de la fórmula -V-W-, donde V es un enlace
directo o un grupo de la fórmula NH, O, S, SO, SO_{2}, SO_{2}NH,
PO_{4}, -NH-CO-NH-,
-CO-NH-, -CO-, -CH_{2}-, -CO-O-,
-(CH_{2})_{1-3}-O-,
-CH=CH-C(O)-, o
-NH-CO-O- y W es un grupo
heterocicloalquilo con 4 a 7 átomos de anillo o un grupo
alquilheterocicloalquilo con 4 a 7 átomos de anillo y 1 a 4 átomos
de carbono en la cadena alquilo; todos estos grupos pueden ser
sustituidos por 1, 2, 3 ó 4 átomos de flúor, grupos metilo o
metoxi.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde A es
un grupo de la fórmula:
donde:
V es un grupo de la fórmula NH, O, S, SO,
SO_{2}, SO_{2}NH, PO_{4},
-NH-CO-NH-, -CO-NH-,
-CO-, -CH_{2}, -CO-O-,
-(CH_{2})_{1-3}-O-,
-CH=CH-C(O)-, o
-NH-CO-O-; a es 0, 1, 2, 3 ó 4; b es
0, 1, 2, 3 ó 4; c es 0, 1, 2, 3 ó 4, y 1, 2, 3 ó 4 átomos de
hidrógeno pueden ser sustituidos por F, un grupo metil- o un
metoxi.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 13 ó 14, donde V es NH, O, S, SO o SO_{2}.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 13 ó 14, donde V es O ó NH; a es 0 ó 1; b es 1 ó 2
y c es 1 ó 2.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde A se
selecciona de entre los siguientes grupos que pueden ser
sustituidos por uno, dos o más átomos de flúor o por un grupo
alquilo que puede ser sustituido por uno o más átomos de flúor, y
donde los grupos amino pueden ser sustituidos por un grupo alquilo
o uno acilo:
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18. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y
8-10, donde el compuesto está representado por la
Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
L se selecciona entre los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b es 1, 2 ó
3;
c es 1, 2 ó 3;
R7 es hidrógeno, un grupo de la fórmula
PO_{3}R^{9}_{2} ó SO_{3}R^{10} o un grupo heteroalquilo
que porte al menos un grupo OH, NH_{2}, SO_{3}R^{10},
PO_{3}R^{9}_{2} ó COOH, donde R^{9} es H, alquilo,
cicloalquilo, arilo, aralquilo, y donde R^{10} es H, alquilo,
cicloalquilo, arilo, aralquilo;
X, Y, Z, R1, R2, R3, R5, R6, R8, y los posibles
enlaces entre R3 y R5 son como se definen arriba;
o una sal, solvato, hidrato o formulación
farmacológicamente aceptable de los mismos para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento del ántrax.
19. Uso de los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 18, donde R7 es hidrógeno o un grupo de la fórmula
SO_{3}H, PO_{3}H_{2},
PO_{3}(CH_{2}C_{6}H_{5})_{2},
CH_{2}OPO_{3}H ó COCH_{2}CH_{2}COOH, o junto con el oxígeno
al que está enlazado forma un éster de un aminoácido naturalmente
ocurrente o un derivado del mismo.
20. Uso de los compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 18 ó 19, donde R8 es un grupo de la fórmula
-CH_{2}NHCOCH=CHArilo, -CH_{2}OHeteroarilo (especialmente
-oxa-3-oxasol),
-CH_{2}NHSO_{2}Me, -CH_{2}NHCOOMe, -CH_{2}NHCS_{2}Me,
-CH_{2}NHCSNH_{2}, -CH_{2}NHCSOMe o -CH_{2}NHCOMe.
\newpage
21. Uso de los compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 18-20, donde L es
un grupo de la siguiente fórmula:
22. Uso de los compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 18-21, donde R5
es H, F, Cl o un grupo metoxi que puede ser sustituido por uno, dos
o tres átomos de flúor.
23. Uso de los compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 18-22, donde Z es
CH_{2} ó CH_{2}CH_{2}.
24. Uso de una composición farmacéutica que
contenga un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores y opcionalmente portadores y/o
adyuvantes y/o diluyentes para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento del ántrax.
25. Uso de prodrogas, que contengan un compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y al
menos un grupo protector farmacológicamente aceptable, seleccionado
entre un grupo alcoxi-, aralquiloxi-,
acil-, aciloximetilo, un grupo 2-alquil-, 2-aril- ó 2-aralquil-oxicarbonil-2-alquilideno etilo o un grupo aciloxi, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del ántrax.
acil-, aciloximetilo, un grupo 2-alquil-, 2-aril- ó 2-aralquil-oxicarbonil-2-alquilideno etilo o un grupo aciloxi, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del ántrax.
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