JP5722149B2 - オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗生物質 - Google Patents
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Description
いて安定したリンカーを介して結合される新規化合物及びこれらの化合物を含有する薬学
的な抗菌性組成物を記載する。
これらのニ重に作用する化合物は、増大した耐性を有するブドウ球菌(staphylococci)、
連鎖球菌(streptococci)及び腸球菌(enterococci)等のグラム陽性好気性細菌、並びにモ
ラクセラ・カタラーリス(moraxella catarrhalis)及びヘモフィルス・インフルエンザ(ha
emophilius influenza)等のグラム陰性細菌を含む様々なヒトの及び獣医学的な病原体、
及びバクテロイド亜種(bacteroides spp.)及びクロストリジウム亜種(clostridia spp.)
等の嫌気性生物及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス(mycobacterium tuberculosi
s)、マイコバクテリウム・アビウム亜種(mycobacterium avium spp.)等の抗酸性の生物に
対して効果的である有用な抗微生物剤である。
59116、WO 03002560、WO 03031443、WO 0303296
2)。当該分野の記載で既知であるこの化合物の主な欠点は、水溶性が低いことであり、
このことが配合物の開発を困難にしている。
薬剤性をもつバクテリアの多様性に対して効果的である。
Aは、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロア
ルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン(arylene)基、又はヘテロアリー
レン基であって、これらの基は全て、置換されていてもよく、
Qは、CR4又はNであり(特に、CR4)、
Xは、CR7又はNであり、
Yは、CR6又はNであり、
nは、1、2、又は3であり、
mは、1、2、又は3であり、
R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、アルキル基、又はヘテロアルキル基で
あり、
R2は、H、F、又はClであり、
R3は、H、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアル
キル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基
、又はヘテロアリールアルキル基であって、これらの基は全て、1個、2個、又はそれよ
り多いFまたはClのようなハロゲン原子若しくはアミノ基で置換されていてもよく、
R4は、ヒドロキシ、式OPO3R9 2若しくはOSO3R10の基、又は少なくとも1
つのOH、NH2、SO3R10、PO3R9 2若しくはCOOH基を有するヘテロアル
キル基、又は天然に生じるアミノ酸のエステル、あるいはそれらの誘導体であり、式中該
R9基は互いに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアラルキルで
あり、そして式中R10はH、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はアラルキルで
あり、
R5は、以下の基
R6は、H、F、Cl、又はOMeであり、
R7は、H、F、Cl、OH、NH2、置換若しくは無置換のアルキル基、又は置換若し
くは無置換のヘテロ−アルキル基であるか、あるいはR3がHではなく、かつR7がH、
F、OH、NH2、又はClでない場合、R3及びR7は、アルキレン、アルケニレン、
若しくはヘテロアルキレン基を介して結合し得るか、又はシクロ−アルキレン若しくはヘ
テロシクロアルキレン基の一部であり得、かつ
R8は、C1〜6ヘテロアルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロアルキルアリール、
又はヘテロアルキルヘテロアリール基である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はそれらの配合物で
ある。
細書中において特に言及又は記載されるであろう唯一のものである互変異性体、異なる幾
何学的異性体(これは通常シス/トランス異性体又はより一般的には(E)及び(Z)異
性体として表される)、又は1個若しくはそれ以上のキラル炭素原子の結果としての異な
る光学異性体(これは通常カーン−インゴールド−プレログ(cahn-ingold-prelog)又はR
/Sシステムに基づいて命名される)を有していてもよいことが理解される。さらには、
多形を示す化合物があってもよい。これら全ての互変異性体、幾何学的又は光学的異性体
(並びにラセミ化合物及びジアステレオマー)及び多形体が本発明に含まれている。
くは1〜6個の炭素原子、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル
、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、
n−ヘキシル、2,2−ジメチルブチル、n−オクチル又はn−ペンチル基を含有する。
どのアルキル基も本明細書中で定義されるように、1、2個、又はそれ以上の置換基、例
えばF、Cl、Br、I、NH2、OH、SH又はNO2で置換されてもよい。
それ以上の二重及び/又は三重結合、1又は2の二重結合を好ましくは有するアルケニル
、及び1又は2の三重結合を好ましくは有するアルキニルを有する)を表しており、これ
は2〜10個、好ましくは2〜6個の炭素原子、例えば:エテニル(ビニル)、プロペニ
ル(アリル)、イソ−プロペニル、n−ペンテニル、ブテニル、イソプレニル、又はヘキ
サ−2−エニル;エチニル、プロピニル、又はブチニル基を含有する。どのアルケニル又
はアルキニル基も本明細書中で定義されるように、1、2個、又はそれ以上の置換基、例
えばF、Cl、Br、I、NH2、OH、SH又はNO2で置換されていてもよい。
はアルキニル基を表しており、1又はそれ以上の炭素原子が酸素、窒素、リン、又は硫黄
原子によって置き換えられており、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロ
ポキシ、ブトキシ、若しくはtert−ブトキシのようなアルコキシ基、メトキシメチル
、エトキシメチル、1−メトキシエチル、1−エトキシエチル、2−メトキシエチル、又
は2−エトキシエチルのようなアルコキシアルキル基、メチルアミノ、エチルアミノ、プ
ロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、若しくはジエチルアミノのような
アルキルアミノ基、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオのようなアルキルチオ基
、又はシアノ基で置き換えられていてもよい。また、ケト基を含有する上記基のうちの1
つを表していてもよい。
用語へテロアルキルはさらに、アセチル、プロピニル、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ、アセチルアミノ、若しくはプロピオニルアミノのようなカルボン酸若しくはカルボ
ン酸アミド、カルボキシメチル、カルボキシエチル、若しくはカルボキシプロピルのよう
なカルボキシアルキル基、カルボキシルアルキルエステル、アルキルチオカルボキシアミ
ノ基、アルコキシイミノ基、アルキルアミノチオカルボキシアミノ基又はアルコキシカル
ボニルアミノ基から由来する基を表す。どのヘテロアルキル基も本明細書中で定義される
ように、1、2個、又はそれ以上の置換基、例えばF、Cl、Br、I、NH2、OH、
SH又はNO2で置換されていてもよい。
又は三重結合を有する)、1、2又はそれ以上の環を有する環状基を表しており、3〜1
4個の炭素環原子、好ましくは5又は6〜10個の炭素環原子を有しており、例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラリン、シクロペ
ンテニル、又はシクロヘキサ−2−エニル基を有する。どのシクロアルキル基も本明細書
中で定義されるように、1、2個、若しくはそれ以上の置換基、例えばF、Cl、Br、
I、OH、NH2、SH、N3、NO2、メチル若しくはエチルのようなアルキル基、メ
トキシのようなヘテロアルキル基、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はシアン化物で置換
されていてもよい。
ており、1、2個、又はそれ以上の炭素環原子が1、2個、又はそれ以上の酸素、窒素、
リン、又は硫黄原子あるいはS(0)1〜2基、例えばピペリジノ、モルフォリオ、又は
ピペラジノ基によって置き換えられている。
〜14個の炭素環原子、好ましくは5個又は6〜10個の炭素環原子を有し、例えばフェ
ニル、又はナフチル基を有する。どのアリール基も本明細書中で定義されるように、1、
2個、又はそれ以上の置換基、例えばF、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、
NO2、メチル又はエチルのようなアルキル基、メトキシのようなヘテロアルキル基、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ又はシアン化物で置換されていてもよい。
、2個、又はそれ以上の炭素環原子が酸素、窒素、ホウ素、リン、又は硫黄原子で置き換
えられており、例えばピリジル、イミダゾリル、ピペラゾリル、キノリニル、イソキノリ
ニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,
2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル
、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジ
ニル基である。
び/又はシクロアルキル基の両方を含む基を表している。
アリールなど)は、本明細書中定義されるとおりのアラルキル基を表しており、1個、2
個、3個又はそれより多くの炭素原子が1個、2個、3個又はそれより多くの酸素、窒素
、リン、又は硫黄原子、又はS(O)1〜2基で置き換えられている。
キル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル
、又はヘテロアリール−アルキル基は、1個又はそれより多くの、ハロゲン原子、NH2
、SH、NO2、又はOH基、又は本明細書中定義されるとおりの無置換のアルキル、ヘ
テロアルキル、アリール、アラルキル、アラルキル−オキシ、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられてもよい。
、ハロゲン原子、NH2、SH、NO2、若しくはOH基で、又は本明細書中定義される
とおりの無置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ
、ヘテロアリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基で置き換えられて
もよい基を表す。
シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル)、フェニル、又はピリジル基であ
る、式(I)の化合物がより好ましい。これら全ての基は、1個、2個、3個、又はそれ
以上のフッ素原子又はアミノ基により置換されてもよい。
)−の架橋を形成する、式(I)の化合物がさらに好ましい。ここで、キラル中心におけ
る好ましい空間的配置は最終化合物においてS配置を与えるものである。
CH2CH2COOHの基、又は天然に生じるアミノ酸エステル、あるいはそれらの誘導
体(すなわち式−OCOCHR’NH2の基又はそのエステルアミド若しくはアルキルア
ミンなどの誘導体、式中R’はアスパラギン酸、グルタル酸、リシンなどの天然に生じる
アミノ酸の側鎖である。例えばジメチルアミノグリシンOCOCH2N(CH3)2など
)である、式(I)の化合物がより好ましい。
=CHアリール、−CH2Oヘテロアリール(特に、−オキサ−3−オキサゾール)、−
CH2NHSO2Me、−CH2NHCOOMe、−CH2NHCOMe、−CH2NH
CS2Me、−CH2NHCSMe、−CH2NHCSNH2、−CH2NHCSOMe
、又は−NHCOMeの基である。特には、−CH2NHCSMe又は−CH2NHCO
Meである、式(I)の化合物がさらに好ましい。
キシ基である、式(I)の化合物がより好ましい。
ヘテロアルキレン、シクロプロピレン、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、ラク
タム、又はラクトンである式(I)の化合物がさらに好ましく、これらの基は全て置換さ
れてもよい。
C2〜4アルキニレン基又はC1〜4ヘテロアルキレン基であり、これらの基は全て、1
つ、2つ、又はそれより多くのヒドロキシ又はアミノ基で置換されてもよい、式(I)の
化合物がより好ましい。
CH2CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH(OH)CH(OH)−、又は−
CH(NH2)CH(OH)−の基である、式(I)の化合物が特に好ましい。
2CH2であり、XはCH、N、又はC−OMeであり、そしてR3はシクロプロピルで
あるか、あるいはXはCR7であり、そしてR7とR3が一緒に式−O−CH2−CH(
Me)−の架橋を形成し、式中キラル中心における好ましい立体配置は最終化合物におい
て(S)配置を与えるものであり、nは1、2、又は3であり、mは1、2、又は3であ
り、そしてR4はヒドロキシ、又は式OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2
、OCOCH2CH2COOHの基、又は天然に生じるアミノ酸のエステル、あるいはそ
れらの誘導体である。
トリウム塩)あるいはそれらの混合物がより好ましい。R4がOPO3H2又はOSO3
Hである式(I)又は式(II)の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩(最も好ましく
は一ナトリウム塩)あるいはそれらの混合物が特に好ましい。
、R4がOPO3H2であり、そしてBがCH2である、式(II)の化合物のナトリウ
ム塩が特に好ましい。
であり、式(I)又は式(II)の化合物の組成物及び製剤に関する。本発明はこれらの
化合物を含む薬学的に有用な薬剤を製造する工程を記載し、並びに、薬学的に有用な薬剤
の生産のためのこれらの化合物の使用を記載する。
とも一つ含有し、任意で担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバンドを含有する。任意
で、本発明による医薬組成物は、さらに既知の抗生物質を含有してもよい。
、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような生理学的に受容可能な無機酸の塩;又はメタンスル
ホン酸、p−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸
、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸のような有機酸の塩である。さらに、式(I)又は
式(II)の十分な酸性化合物は、アルカリ、又はアルカリ土類金属塩を形成し、例えば
ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、若しくはマグネシウム塩;アンモニウム
塩;若しくは有機塩基塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピ
ペリジン、モルホリン、トリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、リジン又はアルギニ
ン塩である。式(I)又は式(II)の化合物は溶媒和されてもよく、特に水和されても
よい。水和は生産工程中に、式(I)又は式(II)の最初は水不含の化合物の吸湿特性
の結果、生じることができる。式(I)又は式(II)の化合物は不斉C原子を含有し、
アキラルの化合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、又は任意の純
粋な化合物のどちらかとして存在してもよい。
シ−、アシル−、スルホン酸、リン酸、アシルオキシメチル基(例えば、ピバロイルオキ
シメチル)、2−アルキル−、2−アリール−、又は2−アラキル−オキシカルボニル−
2−アルキリデンエチル基、又は本明細書中で定義されるようなアシルオキシ基、例えば
エトキシ、ベンジルオキシ、アセチル、アセチルオキシ等の、生理学的条件下で開裂され
るであろう少なくとも1つの薬理学的に受容可能な保護基から構成されるプロドラッグに
も関する。R4がOHである、式(I)又は式(II)の化合物のヒドロキシ基のプロド
ラッグが特に好ましい。
の溶媒和物、塩又は製剤もまた、本発明の範囲に含まれる。一般的に、式(I)又は式(
II)の化合物は当該技術分野では、既知の受容可能な様式を使用することによって、単
独で又は他の治療剤と組み合わせて投与されるだろう。そのような治療的に有用な薬剤は
以下の経路のうちの1つによって投与されることができる:錠剤、糖衣錠、被覆錠剤、丸
剤、半固体剤、柔らかい又は堅いカプセル、例えば柔らかい及び堅いゼラチンカプセル、
水性又は油性の液剤、乳剤、懸濁剤、又はシロップ剤などの経口、例えば注射可能な液剤
、又は懸濁剤などとしての静脈注射、筋内注射、皮下注射を含む非経口、坐剤として直腸
経由、例えば粉末製剤、微結晶剤、又は噴霧剤(例えば液状エーロゾル)として吸入又は
吹き入れによって、活性成分を含む膏剤のような例えば経皮的送達システム(TDS)を
介した経皮、又は経鼻腔。錠剤、丸剤、半固体剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び堅い、例えば
ゼラチン及びカプセルの製造のために、治療的に有用な生成物が薬理学的に不活性の、無
機的又は有機的賦形剤、例えばラクトース、シュークロース、グルコース、ゼラチン、モ
ルト、シリカゲル、デンプン、又はその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はそれらの塩
、乾燥スキムミルク等と混合してもよい。柔らかいカプセルの製造のために、植物油脂、
石油、動物油脂、又は合成油脂、ワックス、脂肪、ポリオール等のような賦形剤を使用す
ることもできる。液状溶剤、乳剤又は懸濁剤、又はシロップ剤の製造のために、水、アル
コール、食塩水溶液、ブドウ糖水溶液、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シク
ロデキストリン、植物油脂、石油、動物性油脂、合成油脂などを賦形剤として使用をして
もよい。特に好ましいのは脂質であり、より好ましいのはリン脂質であり(天然由来のも
のが好ましく;特に300から350nmの間の粒子の大きさが好ましい)、好ましくは
、リン酸緩衝液塩中であることが好ましい(pH=7〜8、好ましくは7.4)。坐剤の
場合、植物性油脂、石油、動物性油脂、又は合成油脂、ワックス、脂質、及びポリオール
のような賦形剤を用いることができる。エアロゾル製剤の場合、目的に適した圧縮ガスが
用いられ、例えば、酸素、窒素、及び二酸化炭素が用いられる。薬学的に有用な薬剤はま
た、保存用添加剤、例えばUV安定化剤などの安定化剤、乳化剤、甘味料、芳香剤、浸透
圧を変化させる塩、緩衝液、被覆添加物、及び抗酸化剤を含む。
従来技術によると通例であり、服用量は年齢、哺乳動物の状態、及び治療又は予防される
病気の種類に応じることが推奨される。一日の投薬量は、一回の服用で投与することも、
又は数回の服用に分けることもできる。約50mg、100mg、250mg、500m
g、1000mg、及び2000mgの平均一回服用量が計画できる。
:
工程1:ジクロロメタン、水酸化カリウム(50%)、3時間、室温;97%。工程2:
水素、白金(platinium)/活性炭、20時間、室温;続いて、クロロギ酸ベンジル、ア
セトン/水、炭酸水素ナトリウム、12時間、室温、98%。工程3:n−ブチル−リチ
ウム、−60℃、24時間、80%。工程4:塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン
、ジクロロメタン、;100%。工程5:ジメチルホルムアミド(DMF)中のアジ化ナ
トリウム、90℃、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム、5時間、90%。工程6
:水素、水酸化パラジウム、THF、MeOH、24時間、続いて、酢酸、酢酸エチル、
室温、2時間、70%。工程7:ジメチルホルムアミド、水素化ナトリウム、70℃、1
2時間、75%。工程8:水素、水酸化パラジウム、MeOH、THF、24h、室温、
100%。工程9:N−メチル−ピロリジノン、1−シクロプロピル−7−クロロ−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1、8−ナフチリジン−3−カルボン酸(市
販品)、TMS−Cl、Hunig Base又は炭酸カリウム、80℃、5時間、80
%。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−
ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
テル:
34.9gの1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(WO 03
064413)(MW:247.28、141mmol)及び340mgの5%白金(pl
atinium)/活性炭の350ml酢酸エチル溶液を、常圧及び室温で、水素存在下で撹拌
した。反応をHPLCでモニターし、その反応は、20時間後に完了した。触媒をグラス
ファイバーフィルターで濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発乾固させた。油状残渣を50
0mlのアセトンに溶解させて、250mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液及び17.5g
の重炭酸ナトリウム(MW:84.01、208mmol)で処理した。混合物を5℃に
冷却して、26.08gのクロロギ酸ベンジル(MW:170.59、152mmol)
を滴下して処理した。反応系を室温で2時間撹拌し、TLC(ヘキサン/酢酸エチル3:
1)でモニターした。アセトンを蒸発させ、残渣を500mlの水で希釈して、固体を濾
過した。結晶を500mlの水で洗って乾燥させた。収率:48.05g、95.8%。
MS:352.5(M+H)+、350.8、(M−H)−。方法:ESI+、ESI−
。
キシ−メチル−オキサゾリジン−2−オン:
17.5gの(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸ベンジ
ルエステル(MW:351.38、50mmol)の30mlの乾燥テトラヒドロフラン
溶液を、撹拌しながらドライアイス/アセトン浴で−78℃に冷却した。2.3Mのn−
ブチル−リチウムn−ヘキサン溶液(52.5mmol)22.8mlを滴下して加え、
そして反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。7.92gのR(−)−酪酸グリシジ
ル(MW:144.17、60mmol)を加えて、反応系を室温まで昇温させた。反応
をHPLCでモニターし、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷して100mlの酢酸エチル
で希釈した。有機層を200mlの水及び200mlの食塩水で洗った。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を200mlの
1/1酢酸エチル/ヘキサン混合物から結晶化させた。固体を集め、150mlの9/1
酢酸エチル/ジクロロメタン混合物から再結晶させた。無色結晶を集めて乾燥させた。収
率:10.4g、65.5%。MS:318.1(M+H)+。方法:ESI+。
ニル)−オキサゾリジン−2−オン:
300mlのジクロロメタンに10gの(5R)−3−(4−ベンジルオキシ−3−フ
ルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン(MW:317
.32、31.51mmol)及び4.78gのトリエチルアミン(MW:101.19
、47.26mmol)を加えた溶液を、10℃で撹拌しながら、4.32gの塩化メタ
ンスルホニル(MW:114.55、37.82mmol)で処理した。反応系を室温で
1時間撹拌し、TLC(酢酸エチル:ヘキサン1:1)でモニターした。反応混合物を1
00mlの水で急冷して、有機層を100mlの食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を100mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解させ、5.12gのアジ化ナトリウム(MW:65.01、78.
7mmol)及び触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。懸濁液を90℃で
一晩撹拌した。反応をHPLCでモニターした。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発さ
せ、残渣を200mlのジクロロメタンに溶解させ、そして有機層を100mlの水及び
100mlの食塩水で続けて洗った。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を150mlの1/1酢酸エチル:ヘ
キサン混合物から結晶化させた。結晶を集めてオフホワイト固体を得た。収率:10.4
g、97%。MS:343.1(M+H)+−。方法:ESI+。
オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド:
10.4gの(5S)−5−アジドメチル−3−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ
フェニル)オキサゾリジン−2−オン(MW:342.33、30.38mmol)及び
1.5gの10%パラジウム/活性炭を400mlの1:1メタノール:酢酸エチル混合
物に懸濁させ、水素存在下、室温で2日間撹拌した。触媒をグラスファイバー濾紙を用い
て濾別し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を100mlの酢酸に溶解させ、3.
72gの無水酢酸(MW:102.09、36.45mmol)で処理した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、そして残渣を1:1酢酸エチル:ヘキサン混合物から結晶化させてオフホ
ワイト固体を得た。収率:6.76g、83%。MS:269.4(M+H)+、267
.3、(M−H)−。方法:ESI+、ESI−。
ゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−1−カルボン酸ベンジルエステル:
22.72gの1−オキサ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸ベ
ンジルエステル(WO 9803507)(MW:247.29、92mmol)、21
.45gのN−[(5S)−{3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)}−2
−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド(MW:268.246、
80mmol)、及び16.58gの炭酸カリウム(MW:138.20、120mmo
l)を150mlのジメチルホルムアミドに懸濁させ、100℃で7時間撹拌した。反応
をTLC(ジクロロメタン/メタノール9:1)でモニターした。ジメチルホルムアミド
を減圧下で蒸発させ、そして残渣を600mlの9:1ジクロロメタン/メタノール混合
物に溶解させた。有機層を400mlの水及び400mlの食塩水で洗った。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を250mlの酢酸エチルで希釈した。
混合物を減圧下400mlの最終体積に濃縮した。スラリーを室温で一晩撹拌した。結晶
を濾過して、150mlの酢酸エチル及び100mlのペンタンで続けて洗った。収率:
31.65g、76.7%。MS:516.8(M+H)+。方法:ESI+。
−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}]−ア
セトアミド:
31gの4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキ
サゾリジン−3−イル]−2−フルオロフェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−1−カルボン酸ベンジルエステル(MW:515.54、60.13mmol)及び
2.5gの10%パラジウム/活性炭を、310mlのメタノール及び150mlの酢酸
エチルに懸濁させ、水素存在下で4時間撹拌した。反応をTLC(酢酸エチル)でモニタ
ーした。反応スラリーを300mlのメタノールで希釈し、40℃に温め、そしてグラス
ファイバー濾紙を用いて触媒を濾別した。濾液を150mlに濃縮し、300mlの酢酸
エチルで希釈して再び200mlに濃縮した。200mlのジエチルエーテルを加え、そ
して懸濁液を撹拌しながら0℃に冷却した。固体を集めて乾燥させた。収率:21.6g
、94.3%。MS:382.6(M+H)+。方法:ESI+。
サゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸:
71mgの7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(MW:282.66、0.25mm
ol)、95mgのN−[{(5S)−3[3−フルオロ−4−(4−ヒドロキシ−ピペ
リジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチ
ル}]−アセトアミド(MW:381.40、0.25mmol)、102mgのトリエ
チルアミン(MW:101.19、1.0mmol)、及び81mgのトリメチルクロロ
シラン(MW:108.64、0.75mmol)を1mlのN−メチル−ピロリジン−
2−オンに懸濁させ、撹拌しながら5時間80℃に加熱した。反応をTLC(ジクロロメ
タン:メタノール9:1)でモニターした。N−メチル−ピロリジン−2−オンを蒸発さ
せ、残渣を20mlの9:1ジクロロメタン:メタノール混合物に溶解させ、そしてこの
溶液を10mlの0.1Nの塩酸水溶液及び20mlの食塩水で連続して洗った。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を10mlの9
:1ジクロロメタン:メタノール混合物に溶解させて、20mlの酢酸エチルで希釈した
。沈殿した固体を集めてオフホワイト固体を得た。母液を減圧下濃縮して第二の収集物を
得た。収率:100mg、64%。MS:628.8(M+H)+、626.8(M−H
)−。方法:ESI+、ESI−。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキ
シ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4
−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−(ビス−ベンジ
ルオキシ−ホスホリルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸:
125mgの7−(4−{[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−
ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(MW:627.60、0.2mmo
l)及び42mgのテトラゾール(MW:70.05、0.6mmol)を1mlのジク
ロロメタンに懸濁させ、138mgのジベンジルN,N−ジイソプロピルホスホルアミダ
イト(MW:345.42、0.4mmol)で処理した。最初は懸濁液であったものが
ゆっくりと透明になった。溶液を室温で2時間撹拌し、TLC(ジクロロメタン/メタノ
ール9:1)でモニターした。反応混合物を0℃に冷却して、0.5Mのm−クロロ過安
息香酸のジクロロメタン溶液0.6mlで処理した。混合物を室温で2時間撹拌して、2
0mlのジクロロメタンで希釈した。有機層を20mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及
び20mlの食塩水で続けて洗って、硫酸マグネシウムで乾燥させた。スラリーを濾過し
、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として9/1ジクロロメタン/メタ
ノール混合物を用いてシリカのクロマトグラフィーで精製してオフホワイト固体を得た。
収率:158mg、89%。MS:889.3(M+H)+、887.0(M−H)−。
方法ESI+、ESI−。
オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキシ
−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−
ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸:
158mgの7−[4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オ
キソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−(ビス−
ベンジルオキシ−ホスホリルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−
6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン
酸(MW:887.84、0.177mmol)及び20mgの20%水酸化パラジウム
/活性炭を20mlの6/3/1ジクロロメタン/メタノール/水混合物に懸濁させ、水
素存在下、室温で3時間撹拌した。触媒を、グラスファイバー濾紙を用いて濾別した。溶
媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を10mlのメタノールに溶解させた。溶液を20m
lの水で希釈すると白色固体が沈殿した。固体を集めて乾燥させた。収率:85mg、6
8%。MS:709.0(M+H)+、706.5(M−H)−。方法:ESI+、ES
I−。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−(2,6−ジ
アミノ−ヘキサノイルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
ジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−
1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
実施例1の工程5と同様に、3.83gの1−オキサ−6−アザ−スピロ[2.5]オ
クタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(WO 0204462)(MW:2
13.28、18mmol)、4.02gのN−[(5S)−{3−(3−フルオロ−4
−ヒドロキシ−フェニル)}−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセト
アミド(MW:268.246、15mmol)、及び3.1gの炭酸カリウム(MW:
138.20、22.5mmol)を30mlのジメチルホルムアミド中で反応させた。
収率:4.89g、67%。MS:482.6(M+H)+。方法:ESI+。
ゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−(2,6−ビス−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸te
rt−ブチルエステル:
96mgの4−{4−[5−(5S)−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オ
キサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペ
リジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(MW:481.52、0.2mmo
l)、195mgのZ−Lys(Z)−OH(MW:414.46、0.4mmol)、
及び49mgの4−ジメチルアミノピリジン(MW:122.17、0.4mmol)を
2mlのジクロロメタンに懸濁させ、室温で撹拌しながら、115mgのN−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(MW:191.70、0.
6mmol)で処理した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を20mlの酢酸エチルで
希釈し、そして有機層を10mlの1N塩酸水溶液、20mlの水、及び20mlの食塩
水で続けて洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発さ
せて乾固させた。残渣を、溶離液として9/1のジクロロメタン/メタノールを用いてシ
リカのクロマトグラフィーで精製して、無色粘稠油状物を得た。収率:150mg、88
%。MS:878.8(M+H)+。方法:ESI+。
S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2
−フルオロ−フェノキシメチル}−ピペリジン−4−イルエステル塩酸塩:
200mgの4−{4−[5−(5S)−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−
オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−(2,6−ビス
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン
酸tert−ブチルエステル(MW:977.97、0.22mmol)を、メタノール
中1.25M乾燥塩酸4mlに溶解させた。反応系を40℃で2時間撹拌し、そして溶媒
を減圧蒸留により除去してオフホワイト固体を得た。収率:178mg、定量的。MS:
778.8(M+H)+。方法:ESI+。
オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−(2,6−ビス
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−
1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリ
ジン−3−カルボン酸:
実施例1の工程7と同様に、62mgの7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオ
ロ−1、4−ジヒドロ−4−オキソ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(MW:
282.66、0.25mmol)、178mgの2、6−ビス−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−ヘキサン酸4−{4−[5−(5S)−(アセチルアミノ−メチル)−2−
オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−ピペリジン
−4−イルエステル塩酸塩(MW:814.31、0.22mmol)、90mgのトリ
エチルアミン(MW:101.19、0.88mmol)及び48mgのトリメチルクロ
ロシラン(chlorsilan)(MW:108.64、0.44mmol)を1mlのN−メチ
ル−ピロリジン−2−オン中に懸濁させた。収率:94mg、42%。MS:1025.
3(M+H)+。方法:ESI+。
オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−(2,6−ジア
ミノ−ヘキサノイルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フル
オロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸:
94mgの7−[4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキ
ソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−(2,6−
ビス−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルオキシ)−ピペリジン−1−イル
]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナ
フチリジン−3−カルボン酸(MW:1024.05、0.091mmol)、及び20
mgの20%水酸化パラジウム/活性炭を、20mlの6/3/1ジクロロメタン/メタ
ノール/水混合物に懸濁させ、水素存在下、室温で4時間撹拌した。触媒を、グラスファ
イバー濾紙を用いて濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を10mlのメタノ
ールに溶解させた。溶液を20mlの水で希釈すると白色固体が沈殿した。固体を集めて
乾燥させた。収率:29mg、43%。MS:757.0(M+H)+、755.2。方
法:ESI+、ESI−。
2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−1−(
6−カルボキシ−8−シクロプロピル−3−フルオロ−5−オキソ−5,8−ジヒドロ−
[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]エステル
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−1−tert−ブ
トキシ−カルボニル−ピペリジン−4−イルエステルベンジルエステル:
実施例3工程2と同様に、10mlのジクロロメタン中の825mgの4−{4−[(
5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−
2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸te
rt−ブチルエステル(MW:481.52、1.71mmol)、1.07gのコハク
酸モノベンジルエステル(MW:208.21、5.14mmol)、及び0.63gの
4−ジメチルアミノピリジン(MW:122.17、5.1mmol)を室温で撹拌しな
がら、1.3gのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドH
Cl(MW:191.70、6.8mmol)で処理した。収率:820mg、70%。
MS:673.3(M+H)+。方法:ESI+。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−ピペリジン−4−
イルエステルベンジルエステル:
820mgのコハク酸4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−
オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−1−ter
t−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−4−イルエステルベンジルエステル(MW:6
71.72、1.23mmol)を4mlのトリフルオロ酢酸に溶解させた。反応混合物
を、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を30mlの9/1ジクロロメタン/
メタノール混合物に溶解させ、そして有機層を30mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及
び30mlの食塩水で続けて洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そ
して濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として2%のトリエチルアミンを含む9
5/5ジクロロメタン/メタノール混合物を用いてシリカのクロマトグラフィーで精製し
た。収率:420mg、60%。MS:572.7(M+H)+。方法:ESI+。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−1−(6−カルボ
キシ−8−シクロプロピル−3−フルオロ−5−オキソ−5,8−ジヒドロ−[1,8]ナ
フチリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルエステルベンジルエステル:
実施例1の工程7と同様に、113mgの7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(MW:
282.66、0.4mmol)、230mgのコハク酸4−{4−[(5S)−5−(
アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−
フェノキシメチル}−ピペリジン−4−イルエステルベンジルエステル(MW:571.
60、0.4mmol)、161mgのトリエチルアミン(MW:101.19、1.6
mmol)及び87mgのトリメチルクロロシラン(MW:108.64、0.8mmo
l)を2mlのN−メチル−ピロリジン−2−オン中に懸濁させた。収率:25mg、7
.6%。MS:819(M+H)+、817.8。方法:ESI+、ESI−。
−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−1−(6
−カルボキシ−8−シクロプロピル−3−フルオロ−5−オキソ−5,8−ジヒドロ−[
1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル]エステル:
実施例3の工程5と同様に、22mgのコハク酸4−{4−[(5S)−5−(アセチ
ルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノ
キシメチル}−1−(6−カルボキシ−8−シクロプロピル−3−フルオロ−5−オキソ
−5,8−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イルエステ
ルベンジルエステル(MW:817.80、0.026mmol)及び2mgの20%水
酸化パラジウム/活性炭を20mlの1/1テトラヒドロフラン/メタノール混合物に懸
濁させた。収率:16mg、81%。MS:729(M+H)+、727(M+H)−。
方法:ESI+、ESI−。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−
ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
4−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}]−
アセトアミド(C18H24FN3O5、MW:381.40、0.157mole)及
び26.87mlのエチルジイソプロピルアミン(MW:129.25、0.157mo
le)を300mlのN−メチル−ピロリジン−2−オンに溶解させ、67.81g(7
−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ4−オキソ−3−キノ
リンカルボン酸−ボロンジアセテート錯体(MW:410.57、0.165mole)
で処理し、そして混合物を80℃で5時間撹拌した。N−メチル−ピロリジン−2−オン
を減圧下で蒸発させ、そして残渣を300mlのメタノールに溶解させた。10℃で30
分間、無水塩化水素を溶液に吹き込んだ。溶液を室温で撹拌していると黄色固体が沈殿し
た。ホウ素錯体から遊離酸への転換をHPLCでモニターした。混合物を300mlの酢
酸エチルで希釈した。固体を濾過して100mlの8/2酢酸エチル/メタノール及び1
00mlの酢酸エチルで洗った。黄色固体を乾燥させて86.4gの黄色固体を得た。固
体を40℃で200mlのジメチルスルホキシドに溶解させ、そして黄色溶液を、撹拌し
ながら1000mlの水に加えた。黄色固体を集め、水で洗って、乾燥させた。収率:7
3g、74.5%。MS:627.8(M+H)+、625.8(M+H)−。方法:E
SI+、ESI−。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−(ビス−ベン
ジルオキシ−ホスホリルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−
フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−
ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(MW:626.61、55.85mmol)、及び
6.45gのテトラゾール(MW:70.05、92.15mmol)を700mlのジ
クロロメタンに懸濁させ、20mlジクロロメタン溶液中の31.8gのジベンジルジイ
ソプロピルホスホルアミダイト(MW:345.42、92.15mmol)を撹拌しな
がら室温で、処理した。反応をTLC(ジクロロメタン/メタノール9:1)でモニター
した。反応系を1時間撹拌し、そして混合物を、0℃で、200mlの1N塩酸水溶液及
び100mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗った。水層をジクロロメタンで逆洗浄した
。合わせた有機層を500mlに濃縮して、室温で、13.2mlの70%ter−ブチ
ルヒドロペルオキシド水溶液(MW:90.12、95mmol)で処理した。反応系を
30分間撹拌し、500mlのジクロロメタンで希釈し、そして有機層を200mlの1
N塩酸水溶液及び300mlの食塩水で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を400mlのジクロロメタンに溶解し
て400mlのN−ヘキサンで希釈した。混合物を400mlの体積に濃縮した(300
−mbar、40℃の浴温)。粘稠油状物を注いで400mlの還流しているメタノール
に溶解させた。溶液を減圧下300mlに濃縮して、室温で一晩撹拌した。スラリーを0
℃に冷却し、固体を回収した。収率:27.60g、55.6%。MS:888.3(M
+H)+、885.8(M+H)−。方法:ESI+、ESI−。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオキ
シ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−(ビス−ベン
ジルオキシ−ホスホリルオキシ)−ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−
フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(MW:886.
85、30.44mmol)を600mlのアセトニトリルに懸濁し、33%の無水臭化
水素酸の酢酸溶液53mlで処理した。黄色懸濁液を150mlの酢酸で希釈して、45
℃に加熱した。反応をHPLC/MSでモニターしたところ、3時間後に完了した。粘稠
懸濁液を、撹拌しながら、1.5Lの水に加えた。オフホワイト結晶を回収し、300m
lの水、150mlのエタノール、及び150mlのエーテルで洗った。固体を1.3L
の水に懸濁させて、35ml(35mmol)の1M水酸化ナトリウム水溶液で処理した
。固体は溶解し、その黄茶色溶液を15gの活性炭で処理して、濾過した。濾液を、20
0mlの95/5のジクロロメタン/メタノール混合物を3分割して抽出した。水層を4
0mlの1M塩酸溶液で処理し、そして撹拌することで生成物が結晶化した。固体を回収
して乾燥させた。収率:17.3−g、80.4%。MS:609.7(M+H)+、6
07.8(M+H)−。方法:ESI+、ESI−。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−
ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
ロキシ−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−
5−イルメチル}]−アセトアミド(MW:381.40、0.3mmol)、127m
gの1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸−ジアセチルボレート(diacetylborate)(Sakura
i、Nobuhiro;Sano、Mitsuharu;Hirayama、Fumih
iro;Kuroda、Tsuyoshi;Uemori、Satoru;Bioorg
.Med.Chem.Lett.;8;16;1998;2185−2190)(MW:
423.137、0.3mmol)及び38mgのエチルジイソプロピルアミン(MW:
129.25、0.3mmol)を1mlのN−メチル−ピロリジン−2−オン中に懸濁
させた。収率:137mg、69.5%。MS:658.2(M+H)+、655.8(
M+H)−。方法:ESI+、ESI−。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−
ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
ドロキシ−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン
−5−イル−メチル}]−アセトアミド(MW:381.40、0.3mmol)、12
1mgの1−シクロプロピル−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−
3−カルボン酸−ボロンジアセテート(boron diacetate)(WO 03032962)
(MW:405.15、0.3mmol)及び77mgのエチルジイソプロピルアミン(
MW:129.25、0.6mmol)を2mlのN−メチル−ピロリジン−2−オン中
に懸濁させた。収率:117mg、61.2%。MS:639.8(M+H)+、637
.5(M+H)−。方法:ESI+、ESI−。
ソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ
−ピペリジン−1−イル)−8−フルオロ−3−メチル−6−オキソ−2,3−ジヒドロ
−6H−1−オキサ−3a−アザ−フェナレン−5−カルボン酸
H−ピリド[1,2,3−de]−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸(MW:
281.22、0.5mmol)、191mgのN−[{(5S)−3[3−フルオロ−
4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オ
キサゾリジン−5−イル−メチル}]−アセトアミド(MW:381.40、0.5mm
ol)、及び129mgのエチルジイソプロピルアミン(MW:129.25、1mmo
l)の、1mlのN−メチル−ピロリジン−2−オン溶液を、80℃で24時間撹拌した
。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解して、1.2Mの無水塩化水素メ
タノール溶液10mlで処理した。メタノールを蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルで温
浸した。固体を回収して、ジクロロメタン/エタノール混合物から2回結晶化させた。収
率:88mg、27%。MS:643.7(M+H)+、641.5(M+H)−。方法
:ESI+、ESI−。
ソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−3−ヒドロキシ
−ピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−
ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
ステル:
3−メチレン−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(WO 9624593
)の5mlのジクロロメタン溶液を、2.16gの重炭酸ナトリウム(MW:84.01
、26.28mmol)及び2.47gの80%m−クロロ過安息香酸(MW:172.
57、11.48mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合
物を20mlの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び45mlのジクロロメタンで希釈した。
有機層を、30mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で続けて洗った。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を、シリカのクロマトグラフィー(1/1酢酸エチ
ル/n−ヘキサン)で精製してオフホワイト固体を得た。収率:440mg、57%。M
S:234.1(M+H)+。方法:ESI+。
ゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−3−ヒドロキシ−ピロリジ
ン−1−カルボン酸ベンジルエステル:
420mgのN−[(5S)−{3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)}
−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド(MW:268.24
6、1.56mmol)の2mlのジメチルホルムアミド溶液を、83mgの水素化ナト
リウムで処理した。その懸濁液を、室温で1時間撹拌した。440mgの1−オキサ−5
−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸ベンジルエステル(MW:233.
26、1.88mmol)の1mlのDMF溶液を加え、その混合物を70℃で3時間撹
拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、そして残渣をシリカのクロマトグラ
フィー(1%のアンモニアを含む95/5ジクロロメタン/メタノール混合物)で精製し
てオフホワイト粉末を得た。収率:630mg、80%。MS:502.5(M+H)+
。方法:ESI+。
−イル−メトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−ア
セトアミド:
660mgの3−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−
オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−3−ヒドロキシ−ピ
ロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(MW:501.51、1.31mmol)
及び20mgの活性炭上の10%パラジウムを20mlの1/1酢酸エチル/メタノール
混合物に懸濁させ、水素下12時間撹拌した。触媒をグラスファイバー濾紙で濾過し、そ
の濾液を減圧下で蒸発させて無色油状物を得た。収率:400mg、83.2%。MS:
368.4(M+H)+。方法:ESI+。
オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−3−ヒドロキシ−ピ
ロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸:
実施例1の工程7と同様に、39mgの7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(MW:2
82.66、0.24mmol)、99mgのN−{(5S)−3−[3−フルオロ−4
−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オキ
サゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド(MW:367.38、0.24mmol
)、101mgのトリエチルアミン(MW:101.19、1.0mmol)及び80m
gのトリメチルクロロシラン(MW:108.64、0.75mmol)を2mlのN−
メチル−ピロリジン−2−オンに懸濁させた。収率:70mg、46%。MS:614.
7(M+H)+、612.7(M+H)−。方法:ESI+、ESI−。
ソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−3−ヒドロキシ
−ピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
ロキシピロリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5
−イルメチル}−アセトアミド(MW:367.38、0.29mmol)、119mg
の(7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸−ボロンジアセテート錯体(MW:410.57、0.29mm
ol)及び75mgのエチルジイソプロピルアミン(MW:129.25、0.58mm
ol)を2mlのN−メチル−ピロリジン−2−オンに懸濁させた。収率:19mg、1
1%。MS:613.5(M+H)+、611.5(M+H)−。方法:ESI+、ES
I−。
ソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−3−ヒドロキシ
−ピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
ロキシ−ピロリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−
5−イルメチル}−アセトアミド(MW:367.38、0.39mmol)、165m
gの1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸ジアセチルボレート(MW:423.137、0.39
mmol)及び100mgのエチルジイソプロピルアミン(MW:129.25、0.7
8mmol)を2mlのN−メチル−ピロリジン−2−オン中に懸濁させた。収率:14
3mg、57%。MS:643.7(M+H)+、641.7(M+H)−。方法:ES
I+、ESI−。
ソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−3−ヒドロキシ
−ピロリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
キシ−ピロリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5
−イルメチル}−アセトアミド(MW:367.38、0.13mmol)、53mgの
1−シクロプロピル−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カル
ボン酸ボロンジアセテート(MW:405.15、0.13mmol)及び33mgのエ
チルジイソプロピルアミン(MW:129.25、0.26mmol)を1mlのN−メ
チル−ピロリジン−2−オン中に懸濁させた。収率:41mg、50%。MS:625.
8(M+H)+、623.8(M+H)−。方法:ESI+、ESI−。
ソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−3−ヒドロキシ
−ピロリジン−1−イル)−8−フルオロ−3−メチル−6−オキソ−2,3−ジヒドロ
−6H−1−オキサ−3a−アザ−フェナレン−5−カルボン酸
チル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de]−1,4−ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸(MW:281.22、0.39mmol)、143mgのN−{(5S)−
3[3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルメトキシ)−フェニル
]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド(MW:367.3
8、0.39mmol)、及び100mgのエチルジイソプロピルアミン(MW:129
.25、0.78mmol)を2mlのN−メチル−ピロリジン−2−オンに懸濁させた
。収率:103mg、42%。MS:629.8(M+H)+。方法:ESI+。
ソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ
−アゼパン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
1gのメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(MW:357.22、2.79mm
ol)の20mlのテトラヒドロフラン溶液を、−78℃で、2.3Mのn−ブチルリチ
ウムN−ヘキサン溶液1.22ml(2.8mmol)で処理した。その反応混合物を、
−78℃で10分間、次いで0℃で1時間撹拌した。黄色懸濁液を−78℃に冷却して、
595mgの4−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(WO
2000044376)(MW:213.279、2.78mmol)の10mlのテト
ラヒドロフラン溶液で処理した。その反応混合物を、室温で1時間半撹拌した。反応混合
物を、30mlの飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、30mlの酢酸エチルで希釈し
た。有機層を、30mlの水及び30mlの食塩水で続けて洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー(シク
ロヘキサン:酢酸エチル1:1)で精製した。収率:487mg、83%。NMR:(C
DCl3)1.35ppm(s、9H、tert−but.);1.6ppm(m、2H
、−CH2−)、2.14ppm(m、2H)、2.33ppm(m、2H);3.29
ppm(m、4H、N−CH2);4.67ppm(m、2H、ビニル−CH2)。
ルエステル:
実施例11の工程1と同様に、4−メチレン−アゼパン−1−カルボン酸tertブチ
ルエステル(MW:211.307、1.73mmol)、1.16mgの重炭酸ナトリ
ウム(MW:84.01、13.8mmol)及び1.36mgの80%m−クロロ過安
息香酸(MW:172.57、6.05mmol)を5mlのジクロロメタンに懸濁させ
た。収率:250mg、63%。MS:228.8(M+H)+、127.8(M−(C
H3)3COCO)。方法:ESI+。
ゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−アゼパン
−1−カルボン酸tertブチルエステル:
実施例1の工程5と同様に、247mgの1−オキサ−6−アザ−スピロ[2.6]ノ
ナン−6−カルボン酸tertブチルエステル(MW:227.31、1.08mmol
)、296mgのN−[(5S)−{3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)
}−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド(MW:268.2
46、80mmol)及び228mgの炭酸カリウム(MW:138.20、1.65m
mol)を150mlのジメチルホルムアミドに懸濁させた。収率:334mg、62%
。MS:496.8(M+H)+、440.8(M−(CH3)3+H)+。方法:ES
I+。
イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセト
アミド:
334mgの4−{4−[(5S)−5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−
オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ア
ゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(MW:495.55、0.674m
mol)を3mlの1.25M無水塩化水素メタノール溶液中で、35℃で4時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を4mlの水に溶解させ、水層を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液でpH7に中和した。水を蒸発させ、その残渣を30mlの9/1ジクロロメタ
ン/メタノール混合物に溶解させた。不溶性塩を濾過し、濾液を蒸発乾固させてオフホワ
イト固体を得た。収率:266mg、定量的。MS:395.8(M+H)+、440.
6(M+HCOO−)。方法:ESI+、ESI−。
オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ−ア
ゼパン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−3−カルボン酸:
実施例5と同様に、150mgのN−{(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−ヒ
ドロキシ−アゼパン−4−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−
5−イルメチル}−アセトアミド(MW:395.43)、98mgのエチルジイソプロ
ピルアミン(MW:129.25、0.758mmol)、163mgの(7−クロロ−
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸−二酢酸ホウ素錯体(MW:410.57、0.397mmol)を2mlのN−
メチル−ピロリジン−2−オンに懸濁させた。収率:70mg、28.8%。MS:64
1.7(M+H)+。方法:ESI+。
ソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ヒドロキシ
−アゼパン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(MW:
282.66、0.348mmol)、138mgのN−{(5S)−3−[3−フルオ
ロ−4−(4−ヒドロキシ−アゼパン−4−イルメトキシ)−フェニル]−2−オキソ−
オキサゾリジン−5−イルメチル}−アセトアミド(MW:395.43、0.348m
mol)、140mgのトリエチルアミン(MW:101.19、1.39mmol)及
び113mgのトリメチルクロロシラン(MW:108.64、1.04mmol)を1
mlのN−メチル−ピロリジン−2−オンに懸濁させた。収率:150mg、77%。M
S:642.7(M+H)+、640.7(M+H)−。方法:ESI+、ESI−。
ソ−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシメチル}−4−ホスホノオ
キシ−ピペリジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,
4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸のナトリウム塩
で、その溶液を60gのフラー土(Fullers earth)で処理して濾別した。残った固体を
50mLの乾燥DMSOで洗った。合わせた濾液を、窒素下で、さらに50mlの乾燥D
MSO及び2000mlの乾燥アセトンと混合した。この溶液に、室温で、47.1gの
ナトリウム−2−エチルヘキサノエート(酢酸エチル中97%、すなわち250mL)の
溶液を滴下して加えた。次いで、室温で、得られた懸濁液を1時間撹拌し、続いて275
0mLの酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液をさらに1時間撹拌し、得られた結晶を濾
過により回収し、酢酸エチルで固体を洗って(10×500ml)DMSOを除去し、そ
れから減圧で乾燥させた。まだDMSO及び/又は酢酸エチルが残っている場合には、固
体をアセトン/水(99:1)と共に24時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、アセ
トン/水(99:1)(2×500ml)で洗い、次いでフィルター上で12時間吸引乾
燥させた。次いで、固体を減圧乾燥させた。収率:90%。
−4−{4−[5S−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−
イル]−2−フルオロ−フェニルエチニル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル。
炭酸水素ナトリウム(27.63g、0.329mol、1.25当量)及び飽和炭酸
水素ナトリウム溶液(333ml)を、4−ブロモ−3−フルオロアニリン(50.0g
、0.263mol、1当量)のアセトン溶液(660ml)を撹拌しながら、これに加
えた。得られた混合物を15℃に冷却し、反応温度が22℃を超えないように注意しなが
ら、クロロギ酸ベンジル(39ml、0.276mol、1.05当量)を少しずつ加え
た。混合物を、室温で90分以上撹拌し、アセトンを減圧下で除去した。次いで、水層を
酢酸エチルで抽出した(3×150ml)。それから、合わせた有機層を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗って、MgSO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去してn−ヘキサンを加
えた。その混合物を、室温で30分間撹拌し、結晶を濾過し、ヘキサンで洗って第一の固
体収集物を得た。濾液を蒸発させ、固体を0℃でヘプタンと混合して30分間撹拌した。
その生成物を再び濾過し、固体の第二収集物を得た。そして2つの収集物を合わせて、固
体として生成物(85、3g、定量的)を得た。
オキサゾリジン−2−オン:
窒素下−30℃で、ブチルリチウム(n−ヘキサン中2.3M、118.3ml、0.
272mol、1.06当量)を無水THF(170ml)中の無水tert−ブタノー
ル(25.0g、0.53mol、2.07当量)に加えた。その混合物を、−30℃で
30分間撹拌し、次いでゆっくりと0℃に昇温させた。0℃で30分後、温度を低く保ち
ながら、(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル(8
3g、0.256mol、1当量)を少しずつ加え、混合物を0℃でさらに30分間撹拌
した。この氷冷した混合物に、R(−)−酪酸グリシジル(39.7ml、0.288m
ol、1.12当量)を加え、混合物を徐々に室温に戻した。混合物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸
エチルで再結晶して生成物を得た(64.1g、86.4%)。
オキサゾリジン−(5R)−イルメチルエステル:
(5R)3−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチルオキサ
ゾリジン−2−オン(54.0g、0.186mol、1当量)及びトリエチルアミン(
51.8ml、0、372mol、2当量)の無水DCM(420ml)溶液を0℃に氷
冷し、これに塩化メタンスルホニル(27.4ml、0.354mol、1.9当量)を
加えた。得られた溶液を室温に戻し、次いで3時間以上撹拌した。それから、混合物を1
0%の炭酸水素ナトリウム溶液で洗うと、沈殿が生じた。固体を濾過してDCMで洗い、
その濾液と洗液をMgSO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、得られた固体をジエ
チルエーテルとともに撹拌した。次いで、固体を濾過し、氷冷したジエチルエーテルで洗
い、乾燥させて生成物を得た(68.5g、定量的)。
ゾリジン−2−オン:
メタンスルホン酸3−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサ
ゾリジン−(5R)−イルメチルエステル(68.5g、0.186mol、1当量)、
ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.686g、0.00186mol、0.01当量
)及びアジ化ナトリウム(24.57g、0.378mol、2.03当量)を無水DM
F(500ml)に懸濁させ、それを窒素下、80℃で一晩撹拌した。反応系を冷却し、
DMFを蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和塩化ナトリウムで洗っ
てMgSO4で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た(5
8.6g、定量的)。
ゾリジン−2−オン:
(5R)−アジドメチル−3−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)オキサゾリジ
ン−2−オン(10.5g、33.3mmol、1当量)、トリフェニルホスフィン(1
2.6g、48mmol、1.44当量)、及び水(7.8ml、433mmol、13
当量)のTHF(180ml)中混合物を80℃で撹拌した。いったん反応が終了すると
、これを冷却して、溶媒を減圧下除去した。残渣をクロマトグラフィー(トリフェニルホ
スフィン誘導体を除去するため最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン/メタノール9
/1)で精製して、生成物を白色固体として得た(9.63g、定量的)。
サゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド:
(5R)−アミノメチル−3−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)オキサゾリジ
ン−2−オン(9.63g、33.3mmol、1当量)に、酢酸(9ml、156mm
ol、4.68当量)及び無水酢酸(9ml、95.3mmol、2.86当量)を加え
た。懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を高真空下除去して、生成物をベージュ固
体として得た(11.03g、定量的)。
BOC2O(6.02g、27.6mmol、1.1当量)のジオキサン(25ml)
溶液を、水/ジオキサン(50ml、1/1)中4−ピペリドン塩酸塩水和物(3、9g
、25.4mmol、1当量)に加えた。加えている間、反応系は発熱し、加え終わった
後、反応系を室温で4時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、そして得られた残渣を酢酸
エチルに抽出してMgSO4で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体
として得た(5.06g、定量的)。
tert−ブチルエステル:
窒素下−78℃で、n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中2.3M溶液、16.0ml
、36.8mmol、1.1当量)をTMS−アルキン(6.03ml、42.4mmo
l、1.26当量)のTHF(124ml)溶液に加えた。得られた混合物を−78℃で
さらに30分間撹拌し、次いで4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル(6.7g、33.6mmol、1当量)のTHF(30mL)溶液を−78
℃で加えた。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いで室温まで徐々に昇温させた
。30分後、10%硫酸水素ナトリウムを加えて反応を急冷した。2相を分離して、水層
を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。濃縮後の淡黄色残渣(7g、70%)は、さらに精製することなく用いるのに十分
なほど純粋であることがわかった。
エステル:
4−ヒドロキシ−4−トリメチルシラニルエチニルピペリジン−1−カルボン酸ter
t−ブチルエステル(7g、23.5mmol、1当量)及び炭酸カリウム(1.0g、
7.25mmol、0.3当量)のMeOH(30ml)混合物を、室温で6時間撹拌し
た。この後、溶媒を減圧下除去し、残渣をジエチルエーテルで懸濁した。懸濁液を、飽和
塩化アンモニウム及び水で洗ってMgSO4で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、生
成物を白色固体として得た(4.5g、86%)。
ン−3−イル]−2−フルオロ−フェニルエチニル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1
−カルボン酸tert−ブチルエステル:
PdCl2(P(C6H5)3)2(297mg、0.422mmol、0.1当量)
及び148mgのヨウ化銅(I)(160mg、0.78mmol、0.2当量)をアル
ゴン下室温で撹拌した。次いで、(5S)−N−[(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニ
ル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド(1.40g、4
.22mmol、1当量)、無水DMF(20ml)中4−エチニル−4−ヒドロキシ−
ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.24g、5.5mmol、
1.3当量)及びジイソプロピルアミン(10ml)を加えた。混合物を30分間室温で
撹拌した。反応が始まらなかったので、混合物を、一晩中撹拌しながら50℃まで加熱し
た。水及びジエチルエーテルを加え、2層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで逆
抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗ってMgSO4
で乾燥させた。濾過後、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(トリフェニルホス
フィン残渣を除去する目的で最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン/MeOH)で精
製して、生成物を灰色固体として得た(1.55g、77%)。
−4−(3−{4−[5S−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン
−3−イル]−2−フルオロ−フェニル}−アクリロイル)−ピペラジン−1−カルボン
酸tertブチルエステル。
20gのピペラジン(20g、0.23mol、2当量)のジクロロメタン(800m
l)溶液を撹拌しながら、室温で、ここに24gの二炭酸ジ−tert−ブチル(24g
、0.11mol、1当量)の200mlのジクロロメタン溶液(200ml)を加えた
。混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで混合物を濾過して、濾液を蒸発させた。引き続き
、ジエチルエーテルを残渣に加え、混合物を再び濾過して、濾液にn−ヘプタンを加えた
。懸濁液を再び濾過し、濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た(19g、43.
9%)。
ピペラジン1−カルボン酸tertブチルエステル(2g、9.8mmol、1当量)
及びトリエチルアミン(1.4ml、9.8mmol、1当量)のジクロロメタン(50
mL)溶液を0℃に氷冷し、撹拌しながらここに塩化アクリロイル(0.8ml、9.8
mmol、1当量)を滴下して加えた。次いで、混合物を撹拌して、2時間かけて室温に
戻した。1Mの塩酸溶液(50mL)を混合物に加え、2層を分離した。有機相を、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液(2×50ml)及び飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗
ってMgSO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(
酢酸エチル/n−ヘキサン1/1)で精製して、生成物を白色固体として得た(1.26
g、49%)。
リジン−3−イル]−2−フルオロ−フェニル}−アクリロイル)−ピペラジン−1−カ
ルボン酸tertブチルエステル:
DMF(15ml)中、(5S)−N−[(4−ブロモ−3フルオロ−フェニル)−2
−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド(1.998g、6.0m
mol、1当量)、4−アクリロイル−ピペラジン−1−カルボン酸tertブチルエス
テル(1.6g、6.6mmol、1.1当量)トリフェニルホスフィン(105mg、
0.4mmol、0.067当量)、酢酸パラジウム(II)(134mg、0.6mm
ol、0.1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(10ml)、炭酸カリウム(829
mg、6mmol、1当量)を140℃で4時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジ
クロロメタンに溶解させ、水で洗い、MgSO4で乾燥させて、再び蒸発させた。残渣を
クロマトグラフィー(トリフェニルホスフィン残渣を除去する目的で最初に酢酸エチル、
次いでジクロロメタン/MeOH)で精製して、生成物を灰色固体として得た(1.3g
、46%)。
−4−(3−{4−[5S−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン
−3−イル]−2−フルオロ−フェニル}−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−ピペラジ
ン−1−カルボン酸tertブチルエステル
:
無水THF(50mL)に無水t−ブチルヒドロペルオキシド溶液(ノナン中5.5M
、2.07ml、11.38mmol、1.5当量)をアルゴン下−78℃で加えた。得
られた溶液に、−78℃で、ブチルリチウム(n−ヘキサン中2.3M、3.36ml、
8.4mmol、1.1当量)を加え、溶液をこの温度でさらに5分間撹拌した。次いで
、4−アクリロイル−ピペラジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(1.96g
、7.64mmol、1当量)の無水THF(20ml)溶液を−78℃で滴下して加え
た。引き続き、得られた混合物をゆっくりと室温まで昇温して、さらに16時間撹拌した
。それから、混合物に亜硫酸ナトリウム(1.5g、12mmol、1.55当量)を加
え、これを15分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(50ml)で希釈し、セライ
トで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン
4/1)で精製して、生成物を白色固体として得た(0.39g、19%)。
リジン−3−イル]−2−フルオロ−フェニル}−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−ピ
ペラジン−1−カルボン酸tertブチルエステル:
N−[(5S)−{3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)}−2−オキソ
−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド(工程4、実施例1)(0.104
g、0.39mmol、1当量)及びK2CO3(0.081g、0.585mmol、
1.5当量)のDMF(2ml)溶液を撹拌しながら、ここに4−オキシランカルボニル
ピペラジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(0.1g、0.39mmol、1
当量)を加えた。混合物を80℃に加熱して、4時間撹拌した。次いで、これを室温まで
冷却し、そしてジクロロメタン/メタノール(10ml、9/1)を加えた。有機層を水
(2×10ml)及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、そしてMgSO4で乾燥させた。
次いで、これを濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン
/メタノール9/1)で精製して、生成物を白色固体として得た(0.08g、39%)
。
−4−(2−{4−[5S−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン
−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシ}−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸
tertブチルエステル
テル:
ピペラジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(4.0g、21.47mmol
、1当量)及びジイソプロピルエチルアミン(12.05g、92.5mmol、4.3
当量)のジクロロメタン(108ml)中混合物を氷冷し撹拌しながら、ここにブロモア
セチルブロミド(4.86ml、21.47mmol、1当量)を滴下して加えた。得ら
れた混合物を水(2×50mL)及び飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗い、M
gSO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル/n−ヘキサン1/1)で精製して、生成物を橙色油状物として得た(2.72g、4
1%)。
リジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシ}−アセチル)−ピペラジン−1−カル
ボン酸tertブチルエステル:
N−[(5S)−{3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)}−2−オキソ
−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセトアミド(工程4、実施例1)(1.75g
、6.5mmol、1当量)及び炭酸カリウム(1.138g、9.75mmol、1.
5当量)のDMF(32ml)溶液を撹拌しながら、ここに4−(2−ブロモアセチル)
−ピペラジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(2.0g、6.5mmol、1
当量)を加えた。得られた混合物を80℃に加熱して、30分間撹拌し、そして冷却して
ジクロロメタン/メタノール(100ml、9/1)を加えた。次いで、有機層を水(2
×10ml)及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、そしてMgSO4で乾燥させた。それ
から、これを濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/
メタノール9/1)で精製して、生成物を褐色固体として得た(1.72g、55%)。
4−(2−{4−[5S−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−
3−イル]−2−フルオロ−フェニル}−エチル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−
カルボン酸tertブチルエステル
イル]−2−フルオロ−フェニルエチニル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル(実施例19)(0.95g、2mmol、1当量)のメ
タノール/酢酸エチル(20ml、1/1)溶液を撹拌しながら、ここに10%Pd/C
(100mg)を加えた。次いで、水素風船を用いて、混合物を水素化した。反応が完了
したところで、10%Pd/Cをセライト濾過で除去し、そして固体をメタノール/酢酸
エチル(2×10ml、1/1)で洗った。濾液及び洗液を蒸発させて、白色固体(0.
96g、定量的)を得た。これはさらに精製することなく用いるのに十分なほど純粋であ
ることがわかった。
塩化水素(1.25Mメタノール溶液、4、0当量)を室温で、アミン(1当量)に加
えた。混合物を、室温で又は終了まで40℃に加熱し、その後冷却するかのいずれかで撹
拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてpHをpH10に調整した。得られた混合物
を蒸発させて、ジクロロメタン/メタノール9/1で再び溶解させた。次いで、混合物の
入ったフラスコを超音波浴に入れ、5分間超音波処理して、濾過した。それから、濾液を
蒸発させて生成物を得、これをさらに精製することなくキノロン部分とのカップリングに
用いた。
サゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェニルエチニル}−4−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−3−カルボン酸
で調製した。次いで、実施例5に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされ
るキノリンとカップリングさせた。これにより、2工程で8%の収率で、必要とされる生
成物を得た。
サゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェニルエチニル}−4−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−[1,8]−ナフチリジン−3−カルボン酸
で調製した。次いで、実施例1の工程7に記載される方法を用いて、得られたアミンを必
要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、2工程で15%の収率で、必要
とされる生成物を得た。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェニル}−アクリロイル)−ピペリジ
ン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
キノリン−3−カルボン酸
で調製した。次いで、実施例5に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされ
るキノリンとカップリングさせた。これにより、2工程で15%の収率で、必要とされる
生成物を得た。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェニル}−アクリロイル)−ピペリジ
ン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
[1,8]−ナフチリジン−3−カルボン酸
で調製した。次いで、実施例1の工程7に記載される方法を用いて、得られたアミンを必
要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、2工程で11%の収率で、必要
とされる生成物を得た。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピ
オニル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−3−カルボン酸
で調製した。次いで、実施例5に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされ
るキノリンとカップリングさせた。これにより、2工程で5%の収率で、必要とされる生
成物を得た。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピ
オニル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,
8]−ナフチリジン−3−カルボン酸
で調製した。次いで、実施例1の工程7に記載される方法を用いて、得られたアミンを必
要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、2工程で4%の収率で、必要と
される生成物を得た。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシ}−アセチル)−ピペラジン
−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−3−カルボン酸
で調製した。次いで、実施例5に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされ
るキノリンとカップリングさせた。これにより、2工程で20%の収率で、必要とされる
生成物を得た。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェノキシ}−アセチル)−ピペラジン
−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[
1,8]−ナフチリジン−3−カルボン酸
で調製した。次いで、実施例1の工程7に記載される方法を用いて、得られたアミンを必
要とされるキノリンとカップリングさせた。これにより、2工程で18%の収率で、必要
とされる生成物を得た。
−オキサゾリジン−3−イル]−2−フルオロ−フェニル}−エチル)−4−ヒドロキシ
−ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸
で調製した。次いで、実施例5に記載される方法を用いて、得られたアミンを必要とされ
るキノリンとカップリングさせた。これにより、2工程で10%の収率で、必要とされる
生成物を得た。
Claims (8)
- 以下の式(I)で表される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はそれらの配合物:
Aは、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、又はC2〜6アルキニレンであり、Qは、CR4であり、
Xは、CR7又はNであり、
Yは、CHであり、
nは、1、2、又は3であり、
mは、2であり、
R1は、Hであり、
R2は、H、F、又はClであり、
R3は、エチル、2−プロピル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、又はピリジル基であり、これら全ての基が1個、2個、3個、若しくはそれ以上のフッ素原子又はアミノ基により置換されてもよく、
R4は、ヒドロキシ、又は式OSO3H、OPO3H2、OCH2OPO3H2、又はOCOCH2CH2COOHの基であり、
R5は、以下の構造:
R7は、H、F、Cl、又は1個、2個、又は3個のフッ素原子により置換されてもよいメトキシ基であるか、あるいはR7及びR3は一緒になって、式−O−CH2−N(Me)−又は−O−CH2−CH(Me)−の架橋(式中、Meはメチル基を表す)を形成する。 - R2がF又はHである請求項1に記載の化合物。
- R3がシクロプロピル基である請求項1又は2に記載の化合物。
- R7及びR3は一緒になって、式−O−CH2−N(Me)−又は−O−CH2−CH(Me)−の架橋を形成し、前記式−O−CH 2 −CH(Me)−中のキラル中心の立体化学は、最終化合物で(S)配置を与えるものである、請求項1又は2に記載の化合物。
- XがN又はCHである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Aは、式−CH2CH2−、−CH=CH−、又は−C≡C−の基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩、あるいはその混合物。
- R4がOPO3H2又はOSO3Hである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の一、二、又は三ナトリウム塩、あるいはその混合物。
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