CN103483321B - 烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明涉及一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。
技术背景
耐药细菌的迅速蔓延，使细菌性感染疾病的治疗越来越难。临床研究表明细菌抗药性对几乎所有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和诱导性β-内酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亚氨基类(头抱他啶、头抱曲松、头抱噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs的菌株为多重耐药株，对氟喹诺酮类药物也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。
靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10-7-10-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶（TyrRS）和DNA旋转酶（II型拓扑异构酶）的烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物多靶点抗菌药物，它们可以阻断细菌生命活动中最关键的两个过程——DNA的复制和蛋白质的合成，目前尚无以TyrRS和DNA旋转酶为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式：
式I中：
R3=H、F、Cl、NH2、NHMe、OH或OMe，R4=H、NH2、NHMe、OH、OMe、Me或Et，X=N，CH，CF，CCl或CBr，R5=Me、Et或Pr，则
一种制备上述烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：将2-R1乙酸加入到二氯甲烷和三乙胺中，室温下，0.5-1.5h后加入TBTU和甘氨酸甲酯盐酸盐反应24h，物质的量之比：2-R1乙酸:二氯甲烷:三乙胺:TBTU:甘氨酸甲酯盐酸盐=1:(4-6):(4-6):(2-4):(1-2)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为16:1-2:1，得到2-(2-R1乙酰氨基)乙酸甲酯化合物（II）；
步骤2：在室温下将Na加入到无水CH3OH中，然后滴入2-(2-R1乙酰氨基)乙酸甲酯化合物（II），滴加完毕于室温下反应25h，物质的量之比为：II:Na=l:(2-4)，反应完毕，倒入冰水中，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体4-羟基-3-R1-2(5H)-吡咯酮（III）；
步骤3：将4-羟基-3-R1-2(5H)-吡咯酮（III），1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，回流4-l0h，物质量之比为：III:1,2-二溴乙烷:三乙胺=1:(5-8):(1-3)，反应完毕后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液与饱和食盐水洗涤。无水MgSO4干燥，浓缩得产物4-(2-溴乙氧基)-3-R1-2(5H)-吡咯酮（IV）；
步骤4：将4-(2-溴乙氧基)-3-R1-2(5H)-吡咯酮（IV），1-R5-5-R4-6-R3-7-R2喹啉酮，DMAP和KI溶于DMSO中，70℃反应48-72h，物质量之比为：IV:1-R5-5-R4-6-R3-7-R2喹啉酮:DMAP:KI=2:(0.5-1.5):(3-5):(1-3)，反应完毕后，加水，固体析出，柱层析，洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-10:1，得产物烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物（I），其中所述的R1、R2、R3、R4、R5和X的定义与上述的定义相同。
本发明所述的烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物对多种病菌有较好的抑制和杀灭作用，其中有些比阳性对照青霉素G，卡拉霉素和酮康唑有更高抑菌活性。因此可以用于制备抗感染药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（90）的制备
步骤1：将1.96g(10mmo1)3,4-二甲氧基苯乙酸，在搅拌下加入20mL二氯甲烷和3mL三乙胺中，1.5h后加入3.20g TBTU(22mmol)，再过40min后补加0.2mL三乙胺，接着加1.25g(10mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐，反应24h后，加30mL水，用100mL乙酸乙酯分三次萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt=4:1，得淡黄色油状物3,4-二甲氧基苯乙酰氨基乙酸甲酯，产率82.5%。
步骤2：取一小块金属钠，放到制备好的无水甲醇溶液中，待金属钠反应完成后，将已干燥好的2.67g（10mmol）3,4-二甲氧基苯乙酰氨基乙酸甲酯加入其中，室温下，搅拌反应约24h，浓缩，加入30mL冰水，用40mL乙醚分两次萃取，水层酸化，析出沉淀，浓缩，抽滤，洗涤，干燥，得淡黄色固体4-(3,4-二甲氧苯基)-3-羟基-2(5H)-吡咯酮，产率：68.5%，熔点：179-181℃。
步骤3：将以干燥好的4-(3,4-二甲氧苯基)-3-羟基-2(5H)-吡咯酮2.35mg（10mmol）加入到100mL烧瓶中，分别再加入25.0mL1,2-二溴乙烷，35.6mL新制备的无水丙酮，0.65mL三乙胺，在80℃油浴锅中反应约6.5h后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液与饱和食盐水洗涤。无水MgSO4干燥，浓缩得产物4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-溴乙氧基-2(5H)-吡咯酮，产率：52.4%，熔点：194-196℃。
步骤4：取已干燥好的341mg（1mmol）3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-溴乙氧基-2(5H)-吡咯酮，167mg（1mmol）KI，160mg（0.5mmol）4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪和244mg（2mmol）DMAP溶于20mLDMSO中，60℃条件下反应48h。反应完毕后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗至中性。用无水MgSO4干燥，浓缩。经柱层析纯化，得3-(3,4-二甲氧苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（90），洗脱剂为0.3%醋酸的氯仿-甲醇，体积比为13:1，产率55.3%，熔点：259-261℃。
按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的吡咯酮及不同的取代形式的喹啉酮为原料，合成了表1所列的烷基连接吡咯酮-喹啉酮型系列化合物1～96。
表1通式I中烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物各R及X基团
注：初始原料均购于aldrich公司
实施例2：TyrRS的提取以及化合物对TyrRS活性的测定
将金黄色葡萄球菌的TyrRS在大肠杆菌内表达，用葡聚糖凝胶色谱进行纯化。通过氨酰化反应来测定TyrRS的活性。酶反应混合物有如下组分构成：100mM TrisHCl pH7.9，50mM KCl，16mM MgCl2，5mM ATP，3mM二硫苏糖醇，4mg/mL大肠杆菌MRE600tRNA以及10μM[3H]酪氨酸（活度为1.48-2.22TBq/mmol）。将TyrRS（0.2nM）和不同浓度的受试物在室温下混合培养10分钟，然后加入等量的预先加热至37℃上述酶反应混合物，共培养5min后，加入等体积的7%冰三氯乙酸溶液终止反应，用96孔密理博滤膜板过滤，滤液用闪烁计数器进行检测，每个样品重复4次。以没有加入抑制剂的作为对照。化合物的IC50是指酶活性减低50%时受试化合物的浓度，结果见表2。
实施例3：化合物对DNA促旋酶活性的测定
在DNA超螺旋实验中，测定化合物对DNA促旋酶活性的影响。具体如下：先配制好5×DNA促旋酶反应缓冲溶液，它由如下组分组成35mM Tris-HCl，24mM KCl，4mM MgCl2，2mM DTT，1.75mM ATP，5mM spermidine，0.1mg/ml BSA和6.5%甘油（pH7.5）。将4μL的5×DNA促旋酶反应缓冲溶液加入到11.3μL的水中，然后加入2μL松弛型DNA，再加入不同2μL不同浓度的受试化合物和0.7μLDNA促旋酶（5U/μL），37℃条件下反应1小时。加20μL氯仿-异戊醇（24/1）和20μL终止缓冲液终止反应，终止液的组成如下：40%蔗糖，100mM Tris.HCl（pH7.5），1mMEDTA，0.5mg/ml溴酚蓝。然后用1%的琼脂糖电泳，50V电压，电泳3小时，溴化乙锭（EB）染色，凝胶成像仪成像。IC50是指当受试化合物对酶活性抑制为50%时，受试化合物的浓度，结果见表2。
实施例4：化合物的抗菌活性
将细菌悬浮在MH培养基中，分散浓度大约为105cfu﹒mL-1，将菌液加到96孔板上（每孔加菌液100μL），以培养基为空白对照，以DMSO代替受试物作为阴性对照，革兰氏阳性细菌以青霉素G为阳性对照，革兰氏阴性细菌以卡那霉素为阳性对照，真菌以酮康唑为阳性对照。将受试物溶于DMSO中分别配成1600、800、400、200、100、50μg﹒mL-1溶液（对于MIC50小于5μg﹒mL-1的，进行一步实验时，配制的浓度梯度为100、50、25、12.5、6.25μg﹒mL-1），以每孔11μL的量加入到96孔板上，每个浓度梯度做四个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24h（真菌在28℃的培养48h），然后每孔加入25μL每mL含4mg MTT的PBS，再在同样条件下培养4h，每孔加入100μLSDS裂解液（95mL三蒸水+10gSDS+5mL异丙醇+0.1mL浓盐酸）后培养12h。用酶标仪于570nm下测定OD值，百分抑制率按下式计算：
活性的高低以半抑制率MIC50来表示，MIC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2。
表2烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物的TyrRS和DNA促旋酶抑制活性（IC50）以及抗菌作用（MIC50）
结果表明，化合物23、42、71、76、81、94对所测试的菌均具有显著的抑制作用。23、30、42、46、50、63、71、76、81、88对表皮葡萄球菌表现出优良的抗菌活性，16、23、42、63、71、76、81、91对肺炎克雷伯菌表现优良的抗菌活性，它们的抗菌活性超过了青霉素G和卡拉霉素；23、42、50、71、76、81对新型隐球菌表现优良的抗菌活性，抗真菌活性超过了阳性对照酮康唑。化合物16、23、24、30、42、50、63、71、76、81、94不仅有较好的抗菌活性而且对DNA促旋酶和TyrRS均起到了有效的抑制作用，证明是多靶点抗菌化合物。
本发明的上述实施例表明：在合成的烷基连接吡咯酮-喹啉酮型系列化合物中，一部分的抗菌活性高于阳性对照物青霉素G、卡拉霉素或酮康唑。对大鼠的急毒实验表明，化合物23、42、71、76的剂量达到5g/kg（此剂量为药典规定的无毒剂量）时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1～96的熔点、质谱、红外及氢谱数据
(S)-3-苯基-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（1）：
Mp245-247℃；EIMS m/z:552[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.12（s，1H），9.08（s，1H），8.21（s，1H），7.81（s，1H），7.55-7.67（m，5H），4.63（m，2H），4.12（t，2H），3.58（s，2H），3.44（d，2H），3.21（t，2H），3.08（m，1H），2.85（t，2H），2.78（t，2H），1.29（t，3H），1.11（d，3H）。
3-苯基-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（2）：
Mp242-243℃；EIMS m/z:521[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.23（s，1H），9.24（s，1H），8.18（t，1H），7.58-7.67（m，5H），7.31（s，1H），4.46（m，2H），4.18（t，2H），3.62-3.69（m，4H），3.41-3.52（m，4H），3.09（t，2H），3.58（d，2H），1.19（t，3H）。
3-苯基-4-(2-(2,5-二甲基-4-(1-环丙基-3-羧基-5-氨基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（3）：
Mp265-267℃；EIMS m/z:592[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3559（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.19（s，1H），8.58（s，1H），8.12（s，1H），7.41-7.52（m，3H），7.21（m，2H）,6.22（s，2H），4.11（m，3H），3.58（s，2H），2.78（m，3H），2.45（m，2H），1.71-1.83（m，4H），1.18（m，10H）。
3-苯基-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（4）：
Mp243-245℃；EIMS m/z:520[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1678（C=O），3564（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.16（s，1H），9.18（s，1H），8.17（s，1H），8.04（s，1H），7.46（m，3H），7.15（m，2H），6.01（s，1H），4.59（m，2H），4.21（t，2H），3.57（s，2H），3.31-3.44（m，8H），2.99（t，2H），1.27（t，3H）。
3-苯基-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（5）：
Mp246-247℃；EIMS m/z:532[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1677（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.17（s，1H），8.67（s，1H），8.16（s，1H），8.05（s，1H），7.44-7.49（m，3H），7.13（m，2H），6.01（s，1H），4.25（t，2H），4.08（m，1H），3.61（s，2H），3.36-3.47（m，8H），3.01（t，2H），1.16-1.24（m，4H）。
3-苯基-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（6）：
Mp256-257℃；EIMS m/z:586[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.14（s，1H），8.17（s，1H），8.03（s，1H），7.45（m，3H），7.23-7.14（m，3H），6.95（m，2H），6.59（m，2H），6.01（s，1H），4.21（t，2H），3.61（s，2H），3.36-3.45（m，8H），3.01（t，2H）。
(R)-3-苯基-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-8-氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（7）：
Mp251-253℃；EIMS m/z:566[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1677（C=O），3558（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.16（s，1H），8.67（s，1H），8.13（s，1H），8.03（s，1H），7.39（m，3H），7.15（m，2H），4.11（m，3H），3.59（s，2H），2.81-2.93（m，7H），2.12（s，1H），1.66（m，2H），1.21-1.29（m，4H）。
(R)-3-苯基-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-5-甲氧基-6,8-二氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（8）：
Mp262-264℃；EIMS m/z:612[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1676（C=O），3559（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.17（s，1H），8.68（s，1H），8.12（s，1H），7.38（m，3H），7.15（m，2H），4.12（m，3H），3.83（s，3H），3.58（s，2H），2.81-2.93（m，7H），2.12（s，1H），1.65（m，2H），1.21-1.29（m，4H）。
(S)-3-(2-氯苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（9）：
Mp259-261℃；EIMS m/z:586[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1678（C=O），3559（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.15（s，1H），9.07（s，1H），8.16（s，1H），7.76（s，1H），7.45（m，1H），7.26-7.34（m，3H），4.59（m，2H），4.08（t，2H），3.68（s，2H），3.33（d，2H），3.15（d，2H），2.71-2.82（m，5H），1.35（t，3H），1.12（t，3H）。
3-(2-氯苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（10）：
Mp251-253℃；EIMS m/z:555[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679（C=O），3569（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.17（s，1H），9.27（s，1H），8.18（s，1H），7.46（m，1H），7.24-7.31（m，4H），4.41（m，2H），4.25（t，2H），3.61-3.69（m，6H），3.38-3.45（m，4H），3.12（t，2H），1.15（t，3H）。
3-(2-氯苯基)-4-(2-(2,5-二甲基-4-(1-环丙基-3-羧基-5-氨基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（11）：
Mp264-266℃；EIMS m/z:626[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1685（C=O），3574（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.15（s，1H），8.67（s，1H），8.16（s，1H），7.45（m，1H），7.23-7.31（m，3H），6.35（s，2H），4.02-4.09（m，3H），3.59（s，2H），2.75（m，3H），2.39（m，2H），1.84-1.92（m，4H），1.28（m，4H），1.08（dd，6H）。
3-(2-氯苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（12）：
Mp254-256℃；EIMS m/z:554[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1686（C=O），3576（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.18（s，1H），9.07（s，1H），8.16（s，1H），8.04（s，1H），7.46（m，1H），7.22-7.29（m，3H），6.05（s，1H），4.58（m，2H），4.25（t，2H），3.58（s，2H），2.37-2.45（m，8H），3.02（t，2H），1.28（t，3H）。
3-(2-氯苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（13）：
Mp255-257℃；EIMS m/z:566[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3579（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.17（s，1H），8.77（s，1H），8.16（s，1H），8.02（s，1H），7.43（m，1H），7.21-7.29（m，3H），6.02（s，1H），4.26（t，2H），4.09（m，1H），3.61（s，2H），3.36-3.47（m，8H），3.08（t，2H），1.28-1.37（m，4H）。
3-(2-氯苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（14）：
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(R)-3-(2-氯苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-8-氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（15）：
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(R)-3-(2-氯苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-5-甲氧基-6,8-二氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（16）：
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(S)-3-(2-氟苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（17）：
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3-(2-氟苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（18）：
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3-(2-氟苯基)-4-(2-(2,5-二甲基-4-(1-环丙基-3-羧基-5-氨基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（19）：
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3-(2-氟苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（20）：
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3-(2-氟苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（21）：
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3-(2-氟苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（22）：
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(R)-3-(2-氟苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-8-氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（23）：
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(R)-3-(2-氟苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-5-甲氧基-6,8-二氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（24）：
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(S)-3-(3-氯苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（25）：
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3-(3-氯苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（26）：
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3-(3-氯苯基)-4-(2-(2,5-二甲基-4-(1-环丙基-3-羧基-5-氨基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（27）：
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3-(3-氯苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（28）：
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3-(3-氯苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（29）：
Mp252-254℃；EIMS m/z:566[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1677（C=O），3580（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.16（s，1H），8.68（s，1H），8.18（s，1H），8.04（m，1H），7.32-7.38（m，3H），7.06（m，1H），6.03（m，1H），4.23（t，2H），4.11（m，1H），3.59（s，2H），3.43（m，8H），3.09（t，2H），1.26-1.34（m，4H）。
3-(3-氯苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（30）：
Mp265-267℃；EIMS m/z:620[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679（C=O），3582（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.18（s，1H），8.18（s，1H），7.98（s，1H），7.31-7.35（m，3H），7.23（s，1H），6.96（m，3H），6.63（m，2H），6.04（m，1H），4.21（t，2H），3.57（s，2H），3.44（m，8H），3.08（t，2H）。
(R)-3-(3-氯苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-8-氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（31）：
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(R)-3-(3-氯苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-5-甲氧基-6,8-二氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（32）：
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(S)-3-(3-溴苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（33）：
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3-(3-溴苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（34）：
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3-(3-溴苯基)-4-(2-(2,5-二甲基-4-(1-环丙基-3-羧基-5-氨基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（35）：
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3-(3-溴苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（36）：
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3-(3-溴苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（37）：
Mp262-264℃；EIMS m/z:610[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1678（C=O），3579（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.19（s，1H），8.69（s，1H），8.18（s，1H），8.01（m，1H），7.55（m，1H），7.43（m，1H），7.28（m，1H），7.11（m，1H），6.05（m，1H），4.25（t，2H），4.05（m，1H），3.59（s，2H），3.46（m，8H），3.07（t，2H），1.29（m，4H）。
3-(3-溴苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（38）：
Mp269-271℃；EIMS m/z:664[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679（C=O），3583（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.15（s，1H），8.17（s，1H），8.02（m，1H），7.56（m，1H），7.44（m，1H），7.29（m，1H），7.25（s，1H），7.11（m，1H），6.95（m，2H），6.67（m，2H），6.05（m，1H），4.24（t，2H），3.65（s，2H），3.45（m，8H），3.04（t，2H）。
(R)-3-(3-溴苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-8-氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（39）：
Mp267-269℃；EIMS m/z:644[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3580（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.17（s，1H），8.67（s，1H），8.17（s，1H），7.86（s，1H），7.58（m，1H），7.49（m，1H），7.29（m，1H），7.11（m，1H），4.15（m，1H），4.02（t，2H），3.58（s，2H），2.91（t，2H），2.71-2.78（m，5H），2.09（s，1H），1.81（t，2H），1.31（m，4H）。
(R)-3-(3-溴苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-5-甲氧基-6,8-二氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（40）：
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(S)-3-(4-氟苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（41）：
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3-(4-氟苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（42）：
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3-(4-氟苯基)-4-(2-(2,5-二甲基-4-(1-环丙基-3-羧基-5-氨基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（43）：
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3-(4-氟苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（44）：
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3-(4-氟苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（45：
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3-(4-氟苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（46）：
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(R)-3-(4-氟苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-8-氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（47）：
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(R)-3-(4-氟苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-5-甲氧基-6,8-二氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（48）：
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(S)-3-(4-氯苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（49）：
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3-(4-氯苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（50）：
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3-(4-氯苯基)-4-(2-(2,5-二甲基-4-(1-环丙基-3-羧基-5-氨基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（51）：
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3-(4-氯苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（52）：
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3-(4-氯苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（53）：
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3-(4-氯苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（54）：
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(R)-3-(4-氯苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-8-氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（55）：
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(R)-3-(4-氯苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-5-甲氧基-6,8-二氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（56）：
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(S)-3-(4-溴苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（57）：
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3-(4-溴苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（58）：
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3-(4-溴苯基)-4-(2-(2,5-二甲基-4-(1-环丙基-3-羧基-5-氨基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（59）：
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3-(4-溴苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（60）：
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3-(4-溴苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（61）：
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3-(4-溴苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（62）：
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(R)-3-(4-溴苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-8-氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（63）：
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(R)-3-(4-溴苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-5-甲氧基-6,8-二氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（64）：
Mp269-271℃；EIMS m/z:690[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3576（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.17（s，1H），8.68（s，1H），8.18（s，1H），7.55（m，2H），7.26（m，2H），4.13（m，1H），4.02（t，2H），3.84（s，1H），3.59（s，2H），3.02（t，2H），2.71-2.83（m，5H），2.03（s，1H），1.78-1.85（m，2H），1.27-1.34（m，4H）。
(S)-3-(4-氨基苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（65）：
Mp254-256℃；EIMS m/z:567[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1680（C=O），3579（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.15（s，1H），9.04（s，1H），8.15（s，1H），7.71（s，1H），7.14（m，2H），6.26-6.34（m，4H），4.64（m，2H），4.01（t，2H），3.59（s，2H），3.31（d，2H），3.01-3.18（m，3H），2.74-2.81（m，4H），1.38（t，3H），1.17（d，3H）。
3-(4-氨基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（66）：
Mp246-248℃；EIMS m/z:536[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3576（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.17（s，1H），9.24（s，1H），8.16（s，1H），7.31（s，1H），7.15（m，2H），6.25-6.32（m，4H），4.44（m，2H），4.21（t，2H），3.61（m，6H），3.45（m，4H），3.08（t，2H），1.18（t，3H）。
3-(4-氨基苯基)-4-(2-(2,5-二甲基-4-(1-环丙基-3-羧基-5-氨基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（67）：
Mp261-263℃；EIMS m/z:607[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1678（C=O），3584（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.13（s，1H），8.67（s，1H），8.16（s，1H），7.14（m，2H），6.24-6.31（m，6H），4.14（m，1H），4.01（t，2H），3.64（m，2H），2.72-2.78（m，3H），2.48（m，2H），1.88-1.95（m，4H），1.27-1.34（m，4H），1.12（dd，6H）。
3-(4-氨基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（68）：
Mp246-248℃；EIMS m/z:535[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3579（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.14（s，1H），9.03（s，1H），8.15（s，1H），8.02（s，1H），7.11（m，2H），6.26-6.33（m，4H），6.03（s，1H），4.64（m，2H），4.23（t，2H），3.62（s，2H），3.45（m，8H），3.04（t，2H），1.33（t，3H）。
3-(4-氨基苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（69）：
Mp251-253℃；EIMS m/z:547[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1675（C=O），3580（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.15（s，1H），8.69（s，1H），8.18（s，1H），8.03（s，1H），7.14（m，2H），6.27-6.34（m，4H），6.03（s，1H），4.24（t，2H），4.14（m，1H），3.62（s，2H），3.48（m，8H），3.08（t，2H），1.27-1.33（m，4H）。
3-(4-氨基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（70）：
Mp270-272℃；EIMS m/z:601[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3575（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.16（s，1H），8.18（s，1H），8.02（s，1H），7.12-7.19（m，3H），6.95（m，2H），6.68（m，2H），6.26-6.34（m，4H），6.09（s，1H），4.22（t，2H），3.66（s，2H），3.46（m，8H），3.03（t，2H）。
(R)-3-(4-氨基苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-8-氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（71）：
Mp252-254℃；EIMS m/z:581[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1678（C=O），3582（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.17（s，1H），8.68（s，1H），8.17（s，1H），7.93（s，1H），7.15（m，2H），6.26-6.33（m，4H），4.13（m，1H），4.04（t，2H），3.61（s，2H），3.02（t，2H），2.71-2.85（m，5H），2.03（s，1H），1.75-1.83（m，2H），1.27-1.34（m，4H）。
(R)-3-(4-氨基苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-5-甲氧基-6,8-二氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（72）：
Mp258-260℃；EIMS m/z:627[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679（C=O），3580（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.16（s，1H），8.65（s，1H），8.18（s，1H），7.15（m，2H），6.26-6.33（m，4H），4.12（m，1H），4.05（t，2H），3.83（s，3H），3.60（s，2H），3.04（t，2H），2.71-2.85（m，5H），2.02（s，1H），1.75-1.83（m，2H），1.27-1.34（m，4H）。
(S)-3-(4-硝基苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（73）：
Mp257-259℃；EIMS m/z:597[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3574（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.14（s，1H），9.03（s，1H），8.16（s，1H），8.24（m，2H），7.79（s，1H），7.42（m，2H），4.63（m，2H），4.05（t，2H），3.57（s，2H），3.32（d，2H），3.01-3.17（m，3H），2.72-2.79（m，4H），1.32（t，3H），1.14（d，3H）。
3-(4-硝基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（74）：
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3-(4-硝基苯基)-4-(2-(2,5-二甲基-4-(1-环丙基-3-羧基-5-氨基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（75）：
Mp259-261℃；EIMS m/z:637[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1675（C=O），3580（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.19（s，1H），8.69（s，1H），8.27（m，2H），8.13（s，1H），7.45（m，2H），6.26（s，2H），4.13（m，1H），4.04（t，2H），3.61（s，2H），2.73-2.79（m，3H），2.43（m，2H），1.71-1.82（m，4H），1.25-1.33（m，4H），1.07（dd，6H）。
3-(4-硝基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（76）：
Mp252-254℃；EIMS m/z:565[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1680（C=O），3579（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.16（s，1H），9.04（s，1H），8.26（m，2H），8.14（s，1H），8.04（s，1H），7.42（m，2H），6.07（s，1H），4.65（m，2H），4.24（t，2H），3.59（s，2H），3.42（m，8H），3.07（t，2H），1.32（t，3H）。
3-(4-硝基苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（77）：
Mp252-254℃；EIMS m/z:577[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679（C=O），3584（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.13（s，1H），8.68（s，1H），8.26（m，2H），8.12（s，1H），8.02（s，1H），7.44（m，2H），6.06（s，1H），4.23（t，2H），4.08（m，1H），3.62（s，2H），3.43（m，8H），3.02（t，2H），1.24-1.31（m，4H）。
3-(4-硝基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（78）：
Mp273-275℃；EIMS m/z:631[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1686（C=O），3579（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.14（s，1H），8.25（m，2H），8.12（s，1H），7.99（s，1H），7.46（m，2H），7.18（s，1H），6.96（m，2H），6.68（m，2H），6.04（s，1H），4.22（t，2H），3.62（s，2H），3.45（m，8H），3.04（t，2H）。
(R)-3-(4-硝基苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-8-氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（79）：
Mp258-260℃；EIMS m/z:611[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3579（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.16（s，1H），8.67（s，1H），8.25（m，2H），8.14（s，1H），7.92（s，1H），7.42（m，2H），4.16（m，1H），4.03（t，2H），3.61（s，2H），2.93（t，2H），2.68-2.71（m，5H），2.05（s，1H），1.74-1.81（m，2H），1.28-1.35（m，4H）。
(R)-3-(4-硝基苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-5-甲氧基-6,8-二氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（80）：
Mp266-268℃；EIMS m/z:657[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1685（C=O），3579（NH）；1H NMR（DMSO-d6)δppm：11.15（s，1H），8.68（s，1H），8.24（m，2H），8.16（s，1H），7.45（m，2H），4.17（m，1H），4.03（t，2H），3.82（s，3H），3.62（s，2H），2.92（t，2H），2.68-2.71（m，5H），2.03（s，1H），1.74-1.81（m，2H），1.28-1.35（m，4H）。
(S)-3-(4-甲基苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（81）：
Mp252-254℃；EIMS m/z:566[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3575（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.15（s，1H），9.06（s，1H），8.16（s，1H），7.74（s，1H），7.28（m，2H），7.12（m，2H），4.67（m，2H），4.04（t，2H），3.59（s，2H），3.32（d，2H），3.01-3.13（m，3H），2.73-2.81（m，4H），2.35（s，3H），1.32（t，3H），1.12（d，3H）。
3-(4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（82）：
Mp251-253℃；EIMS m/z:535[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3578（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.18（s，1H），9.16（s，1H），8.14（s，1H），7.24-7.31（m，3H），7.18（m，2H），4.37（m，2H），4.24（t，2H），3.59-3.64（m，6H），3.42（m，4H），3.03（t，2H），2.32（s，3H），1.22（t，3H）。
3-(4-甲基苯基)-4-(2-(2,5-二甲基-4-(1-环丙基-3-羧基-5-氨基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（83）：
Mp267-269℃；EIMS m/z:606[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3577（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.13（s，1H），8.68（s，1H），8.15（s，1H），7.28（m，2H），7.15（m，2H），6.25（s，2H），4.17（m，1H），4.03（t，2H），3.58（s，2H），2.72-2.78（m，3H），2.43（m，2H），2.31（s，3H），1.75-1.81（m，4H），1.32-1.36（m，4H），1.12（dd，6H）。
3-(4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（84）：
Mp250-252℃；EIMS m/z:534[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3576（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.14（s，1H），9.06（s，1H），8.14（s，1H），8.04（s，1H），7.31（m，2H），7.17（m，2H），6.02（s，1H），4.67（m，2H），4.22（t，2H），3.59（s，2H），3.42（m，8H），3.07（t，2H），2.31（s，3H），1.32（t，3H）。
3-(4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（85）：
Mp261-263℃；EIMS m/z:546[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3583（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.12（s，1H），8.65（s，1H），8.13（s，1H），8.02（s，1H），7.29（m，2H），7.19（m，2H），6.05（s，1H），4.27（t，2H），4.09（m，1H），3.58（s，2H），3.47（m，8H），3.03（t，2H），2.36（s，3H），1.27-1.36（m，4H）。
3-(4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（86）：
Mp264-266℃；EIMS m/z:600[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3585（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.13（s，1H），8.15（s，1H），8.03（s，1H），7.28（m，2H），7.17-7.23（m，3H），6.95（m，2H），6.59（m，2H），6.03（s，1H），4.27（t，2H），3.57（s，2H），3.45（m，8H），3.04（t，2H），2.37（s，3H）。
(R)-3-(4-甲基苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-8-氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（87）：
Mp258-260℃；EIMS m/z:580[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1685（C=O），3580（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.14（s，1H），8.69（s，1H），8.12（s，1H），7.92（s，1H），7.26（m，2H），7.15（m，2H），4.17（m，1H），4.04（t，2H），3.59（s，2H），2.88-2.95（m，4H），2.71-2.77（m，3H），2.36（s，3H），2.03（s，1H），1.76（m，2H），1.26-1.33（m，4H）。
(R)-3-(4-甲基苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-5-甲氧基-6,8-二氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（88）：
Mp259-261℃；EIMS m/z:626[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3583（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.17（s，1H），8.68（s，1H），8.13（s，1H），7.25（m，2H），7.14（m，2H），4.16（m，1H），4.03（t，2H），3.81（s，3H），3.58（s，2H），2.88-2.95（m，4H），2.71-2.77（m，3H），2.35（s，3H），2.03（s，1H），1.75（m，2H），1.26-1.33（m，4H）。
(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（89）：
Mp263-265℃；EIMS m/z:612[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1686（C=O），3579（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.12（s，1H），9.02（s，1H），8.11（s，1H），7.84（s，1H），6.85-7.05（m，3H），4.67（m，2H），4.02（t，2H），3.89（s，6H），3.59（s，2H），3.06-3.24（m，5H），2.72-2.77（m，4H），1.31（t，3H），1.12（d，3H）。
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（90）：
Mp259-261℃；EIMS m/z:581[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1680（C=O），3574（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.12（s，1H），9.22（s，1H），8.12（s，1H），7.24（s，1H），6.82-7.04（m，3H），4.37（m，2H），4.22（t，2H），3.85（s，6H），3.59-3.63（m，6H），3.44（m，4H），3.07（t，2H），1.21（t，3H）。
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(2,5-二甲基-4-(1-环丙基-3-羧基-5-氨基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌啶-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（91）：
Mp273-275℃；EIMS m/z:652[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1686（C=O），3579（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.12（s，1H），8.65（s，1H），8.15（s，1H），6.84-7.04（m，3H），6.32（s，2H），4.07-4.16（m，3H），3.83（s，6H），3.63（s，2H），2.74-2.79（m，3H），2.45（m，2H），1.81-1.89（m，4H），1.26-1.34（m，4H），1.11（dd，6H）。
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（92）：
Mp259-261℃；EIMS m/z:580[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3579（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.14（s，1H），9.02（s，1H），8.12（s，1H），8.02（s，1H），6.84-7.05（m，3H），6.04（s，1H），4.67（m，2H），4.22（t，2H），3.83（s，6H），3.59（s，2H），3.44（m，8H），3.05（t，2H），1.31（t，3H）。
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（93）：
Mp263-265℃；EIMS m/z:592[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3576（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.15（s，1H），8.67（s，1H），8.15（s，1H），8.05（s，1H），6.84-7.04（m，3H），6.02（s，2H），4.23（t，2H），4.13（m，1H），3.83（s，6H），3.61（s，2H），3.45（m，8H），3.09（t，2H），1.26-1.34（m，4H）。
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（94）：
Mp269-271℃；EIMS m/z:646[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3580（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.13（s，1H），8.13（s，1H），7.93（s，1H），7.22（s，1H），6.86-7.03（m，5H），6.62（m，2H），6.05（s，1H），4.29（t，2H），3.77（s，6H）3.63（s，2H），3.45（m，8H），3.07（t，2H）。
(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-8-氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（95）：
Mp265-267℃；EIMS m/z:627[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1685（C=O），3579（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.14（s，1H），8.67（s，1H），8.13（s，1H），7.91（s，1H），6.82-7.04（m，3H），4.12（m，1H），4.05（t，2H），3.83（s，6H），3.63（s，2H），2.71-2.89（m，7H），2.03（s，1H），1.75-1.83（m，2H），1.26-1.33（m，4H）。
(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(1-(1-环丙基-3-羧基-5-甲氧基-6,8-二氯-4-喹啉酮-7-基)吡咯-3-基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（96）：
Mp269-271℃；EIMS m/z:673[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3578（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：11.18（s，1H），8.66（s，1H），8.13（s，1H），6.82-7.04（m，3H），4.14（m，1H），4.04（t，2H），3.83（s，9H），3.64（s，2H），2.71-2.89（m，7H），2.04（s，1H），1.75-1.83（m，2H），1.26-1.33（m，4H）。
Claims (4)
1.一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式：
式I中：
R3＝H、F、Cl、NH2、NHMe、OH或OMe，R4＝H、NH2、NHMe、OH、OMe、Me或Et，X＝N、CH、CF、CCl或CBr，Me、Et或Pr，
2.一种制备权利要求1所上述烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1：将2-R1乙酸加入到二氯甲烷和三乙胺中，室温下，0.5-1.5h后加入TBTU和甘氨酸甲酯盐酸盐反应24h，物质的量之比：2-R1乙酸:二氯甲烷:三乙胺:TBTU:甘氨酸甲酯盐酸盐＝1:(4-6):(4-6):(2-4):(1-2)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为16:1-2:1，得到2-(2-R1乙酰氨基)乙酸甲酯化合物II；
步骤2：在室温下将Na加入到无水CH3OH中，然后滴入2-(2-R1乙酰氨基)乙酸甲酯化合物II，滴加完毕于室温下反应25h，物质的量之比为：II:Na＝l:(2-4)，反应完毕，倒入冰水中，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体4-羟基-3-R1-2(5H)-吡咯酮III；
步骤3：将4-羟基-3-R1-2(5H)-吡咯酮III，1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，回流4-l0h，物质量之比为：III:1,2-二溴乙烷:三乙胺＝1:(5-8):(1-3)，反应完毕后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液与饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩得产物4-(2-溴乙氧基)-3-R1-2(5H)-吡咯酮IV；
步骤4：将4-(2-溴乙氧基)-3-R1-2(5H)-吡咯酮IV，1-R5-5-R4-6-R3-7-R2喹啉酮，DMAP和KI溶于DMSO中，70℃反应48-72h，物质量之比为：IV:1-R5-5-R4-6-R3-7-R2喹啉酮:DMAP:KI＝2:(0.5-1.5):(3-5):(1-3)，反应完毕后，加水，固体析出，柱层析，洗脱剂为含0.3％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-10:1，得产物烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物I；
其中所述的R1、R2、R3、R4、R5和X的定义与上述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物在制备抗菌药物中的应用，所述化合物能同时作用于DNA旋转酶和酪氨酰tRNA合成酶。
4.权利要求1所述的一类烷基连接吡咯酮-喹啉酮型化合物在制备抗感染药物中的应用。
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| β-内酰胺拼合喹诺酮的双重作用抗生素;张庆文;《国外医药抗生素分册》;19950930;第16卷(第5期);第332-338页 * |
| 张庆文.β-内酰胺拼合喹诺酮的双重作用抗生素.《国外医药抗生素分册》.1995,第16卷(第5期),第332-338页. |
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