CN103435600B - 烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物及其制法和用途 - Google Patents

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Abstract

一类烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物，它们具有如下结构通式：

Description

烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物及其制法和用途
技术领域
本发明涉及烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。
技术背景
耐药细菌的迅速蔓延，使细菌感染疾病的治疗越来越难。临床表明细菌抗药性对几乎所有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和诱导性β-内酰胺酶（AmpC酶）可水解包括氧亚氨基类（头抱他啶、头抱曲松、头抱噻肟、氨曲南等）在内的大多数β-内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs菌株为多重耐药株，对氟喹诺酮类药也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。
靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10-7-10-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶（TyrRS）和DNA旋转酶（II型拓扑异构酶）的呋喃酮-喹啉酮型多靶点抗菌药物，它们可以阻断细菌生命活动中最关键的两个过程——DNA的复制和蛋白质合成。目前尚无以TyrRS和II型拓扑异构酶为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一类烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物，它们具有如下结构通式：
式I中：
X=CH、CF或N，R2=H或CH3，R3=CH2CH3、则R1=
一种制备上述烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物的方法，它包括下列步骤:
步骤1：将2-R1乙酸钠溶于DMSO中，在室温下加入溴乙酸乙酯，物质的量之比：2-R1乙酸钠:溴乙酸乙酯=1:1-1:3，升温至30-40℃之间反应7-l0h，乙酸乙酯稀释，水洗，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-5:1，得到油状2-(2-R1乙酰氧基)乙酸乙酯（II）；
步骤2：在室温下将NaH加入到无水四氢呋喃（THF）中，然后滴入2-(2-R1乙酰氧基)乙酸乙酯（II）的无水四氢呋喃溶液，物质的量之比为：II:NaH=l:l，室温反应2-7h，反应完毕，加入碎冰，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为10:1-2:1，得到4-羟基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（III）；
步骤3：将4-羟基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（III），1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，物质量之比：III:1,2-二溴乙烷:三乙胺=1:(10-30):(1-3)，回流4-10h，反应完毕，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液及饱和食盐水洗涤。无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-1:4，得产物4-溴乙氧基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（IV）；
步骤4：将4-溴乙氧基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（IV），KI和DMAP溶解在DMSO中，向混合液中缓慢滴加喹啉酮的DMSO溶液，物质的量之比为：IV:KI:DMAP:喹啉酮=(1-3):(0.5-3):(0.5-2):1，在60℃反应48h-72h，反应完毕，加入3mL水，抽滤，得到固体，用硅胶柱层析，洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为20:1-10:1（含0.3%的醋酸），得到烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物（I）；其中所述的R1、R2、R3、R4、R5和X的定义与上述的定义相同。
本发明所述的烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物对多种病菌有较好的抑制和杀灭作用，其中有些比阳性对照青霉素G，片那霉素和酮康唑有更高抑菌活性。因此可以用于制备抗感染药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1:3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(87)的制备
步骤1：3.92g(20mmo1)3,4-二甲氧基苯乙酸用pH为11的NaOH溶液调节pH到8-9，充分干燥后溶于50mL DMSO中，然后加入2.3mL（22mmo1）溴乙酸乙酯，升温至30-40℃之间，反应10h，加入30mL冰水，用200mL乙酸乙酯分三次萃取，饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4次干燥干燥，浓缩，硅胶（200-300目）柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt=6:1，得黄色油状物（3,4-二甲氧基苯乙酰氧基乙酸乙酯）4.65g，产率82%。
步骤2：将已干燥好的3,4-二甲氧基苯乙酰氧基乙酸乙酯4.60g溶解在装有20mL无水THF的恒压漏斗中，将NaH0.39g加入到装有30mL无水THF的烧瓶中，在搅拌下慢慢加入3,4-二甲氧基苯乙酰氧基乙酸乙酯的THF溶液。在常温下搅拌反应约6h，浓缩，加入30mL冰水，用40mL乙醚分两次萃取，浓缩，抽滤，洗涤，干燥。得白色固体3-(3,4-二甲氧苯基)-4-羟基-2(5H)-呋喃酮2.03g，产率：52.7%。
步骤3：将以干燥好的3-(3,4-二甲氧苯基)-4-羟基-2(5H)-呋喃酮565.0mg加入到50mL烧瓶中，分别再加入6.2mL1,2-二溴乙烷，15mL新制备的无水丙酮，0.48mL三乙胺，回流6.5h，并有沉淀析出。浓缩产物，加20mL水，用乙酸乙酯100mL分萃三次取，后用稀HCl酸化到弱酸性，用NaHCO3和饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4干燥浓缩，柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt=1:1.5，得浅褐色晶体3-(3,4-二甲氧苯基)-4-溴乙氧基-2(5H)-呋喃酮275.5mg，产率：33.6%，熔点：140-142℃。
步骤4：取已干燥好的3-(3,4-二甲氧苯基)-4-溴乙氧基-2(5H)-呋喃酮249mg（0.70mmol），112mg（0.35mmol）依若沙星和156.8mg（1.4mmol）DMAP溶于20mL DMSO中，60℃反应70h。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗至中性。用无水MgSO4干燥，浓缩。经柱层析纯化（洗脱剂为氯仿-甲醇，体积比为15:1，0.3%的醋酸），得220mg3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮（87），产率54%，熔点：278-280℃。
按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的苯乙酸和喹啉酮为原料，合成了表1所列的多靶点的烷基连接喹啉酮-呋喃酮型系列化合物1-89。
表1通式I中烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物各R基团
注:初始原料均购于aldrich公司
实施例2：化合物的抗菌活性
将细菌悬浮在MH培养基中，分散浓度大约为105cfu﹒mL-1，将菌液加到96孔板上（每孔加菌液100μL），以培养基为空白对照，以DMSO代替受试物作为阴性对照，革兰氏阳性细菌以青霉素G为阳性对照，革兰氏阴性细菌以卡那霉素为阳性对照，真菌以酮康唑为阳性对照。将受试物溶于DMSO中分别配成1600、800、400、200、100、50μg﹒mL-1溶液（对于MIC50小于5μg﹒mL-1的，进行一步实验时，配制的浓度梯度为100、50、25、12.5、6.25μg﹒mL-1），以每孔11μL的量加入到96孔板上，每个浓度梯度做四个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24h（真菌在28℃的培养48h），然后每孔加入25μL每mL含4mgMTT的PBS，再在同样条件下培养4h，每孔加入100μL SDS裂解液（95mL三蒸水+10g SDS+5mL异丙醇+0.1mL浓盐酸）后培养12h。用酶标仪于570nm下测定OD值，百分抑制率按下式计算：
活性的高低以半抑制率MIC50来表示，MIC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2。
实施例3：TyrRS的提取以及化合物对TyrRS活性的测定
将金黄色葡萄球菌的TyrRS在大肠杆菌内表达，用葡聚糖凝胶色谱进行纯化。通过氨酰化反应来测定TyrRS的活性。酶反应混合物有如下组分构成：100mM TrisHCl pH7.9，50mM KCl，16mM MgCl2，5mM ATP，3mM二硫苏糖醇，4mg/mL大肠杆菌MRE600tRNA以及10μM[3H]酪氨酸（活度为1.48-2.22TBq/mmol）。将TyrRS（0.2nM）和不同浓度的受试物在室温下混合培养10分钟，然后加入等量的预先加热至37℃上述酶反应混合物，共培养5min后，加入等体积的7%冰三氯乙酸溶液终止反应，用96孔密理博滤膜板过滤，滤液用闪烁计数器进行检测，每个样品重复4次。以没有加入抑制剂的作为对照。化合物的IC50是指酶活性减低50%时受试化合物的浓度，结果见表2。
实施例4：化合物对DNA促旋酶活性的测定
在DNA超螺旋实验中，测定化合物对DNA促旋酶活性的影响。具体如下：先配制好5×DNA促旋酶反应缓冲溶液，它由如下组分组成35mM Tris-HCl，24mM KCl，4mM MgCl2，2mM DTT，1.75mM ATP，5mM spermidine，0.1mg/ml BSA和6.5%甘油（pH7.5）。将4μL的5×DNA促旋酶反应缓冲溶液加入到11.3μL的水中，然后加入2μL松弛型DNA，再加入不同2μL不同浓度的受试化合物和0.7μLDNA促旋酶（5U/μL），37℃条件下反应1小时。加20μL氯仿-异戊醇（24/1）和20μL终止缓冲液终止反应，终止液的组成如下：40%蔗糖，100mM Tris.HCl（pH7.5），1mM EDTA，0.5mg/ml溴酚蓝。然后用1%的琼脂糖电泳，50V电压，电泳3小时，溴化乙锭（EB）染色，凝胶成像仪成像。IC50是指当受试化合物对酶活性抑制为50%时，受试化合物的浓度，结果见表2。
表2烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物TyrRS和DNA旋转酶抑制活性（IC50），以及抗菌活性（MIC50）
结果表明：化合物5、6、12、17、22、27、29、34、48、63、78、79、85、86对表皮葡萄球菌表现出优良的抗菌活性；化合物5、12、19、22、27、29、34、48、63、78、79、88对肺炎克雷伯菌表现出优良的抗菌活性；化合物5、12、16、22、25、27、34、37、48、63、69、78、82、87对新型隐球菌表现出优良的抗菌活性。化合物5、12、17、22、27、34、37、48、63、78不仅有较好的抗菌活性而且对DNA促旋酶和TyrRS均起到了有效的抑制作用，证明是多靶点抗菌化合物。
本发明的上述实施例表明：在合成的烷基连接喹啉酮-呋喃酮型系列化合物中，一部分的抗菌作用高于阳性对照卡拉霉素、青霉素G和酮康唑，对大鼠的急毒实验表明，化合物5、12、22、27、34、48、63、78的剂量达到5g/kg（此剂量为药典规定的无毒剂量）时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1-89的熔点、质谱及氢谱数据
3-苯基-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(1)
Mp178-180℃；EIMS m/z：521；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.28（t，3H），3.65（t，8H），4.45（t，2H），4.55（t，2H），4.55（m，2H），4.75（s，2H），6.12（s，1H），7.06（t，2H），7.38-7.46（m，3H），8.03（s，1H），9.51（s，1H），15.32（s，1H）。
3-苯基-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(2)
Mp235-237℃；EIMS m/z：533；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03-2.11（m，4H），3.63（t，8H），4.24-4.30（m，1H），4.41（t，2H），4.48（t，2H），4.57（s，2H），6.72（s，1H），7.23-7.30（m，5H），7.93（s，1H），8.52（s，1H），15.23（s，1H）。
3-苯基-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(3)
Mp283-285℃；EIMS m/z：587；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.58（t，8H），4.45（t，2H），4.56（t，2H），4.72（s，2H），6.54（s，1H），6.86（dd，2H），7.08（dd，2H），7.56（s，1H），7.81-7.92（m，5H），8.06（s，1H），15.25（s，1H）。
3-苯基-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(4)
Mp203-205℃；EIMS m/z：553；H NMR（DMSO-d6）δppm：1.22-1.28（m，3H），1.56（t，3H），2.96-3.07（m，3H），3.13（d，2H），3.19（t，2H），4.31（t，2H），4.45（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.91（s，2H），7.28（t，2H），7.43-7.54（m，3H），7.90（s，1H），8.83（s，1H），15.36（s，1H）。
3-苯基-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(5)
Mp202-205℃；EIMS m/z：522；1H NMR（DMSO-d6）δppm1.32（t，3H），3.58（t，8H），4.33（t，2H），4.48（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.76（s，2H），7.29（t，2H），7.41-7.57（m，3H），7.80（s，1H），8.97（s，1H），15.30（s，1H）。
3-(2-氟苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(6)
Mp213-215℃；EIMS m/z：539；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.27（t，3H），3.58（t，8H），4.45（t，2H），4.53（t，2H），4.73-4.80（m，2H），4.89（s，2H），6.12（s，1H），7.24-7.30（m，2H），7.42（dd，1H），7.65-7.76（m，1H），8.03（s，1H），9.51（s，1H），15.31（s，1H）。
3-(2-氟苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(7)
Mp218-220℃；EIMS m/z：551；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.91-2.21（m，4H），3.51（t，8H），4.24-4.30（m，1H），4.41（t，2H），4.48（t，2H），4.59（s，2H），6.19（s，1H），7.24-7.31（m，2H），7.37（t，1H），7.64-7.71（m，1H），7.96（s，1H），8.64（s，1H），15.45（s，1H）。
3-(2-氟苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(8)
Mp233-235℃；EIMS m/z：605；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.61（t，8H），4.45（t，2H），4.52（t，2H），4.72（s，2H），6.51（s，1H），6.72（dd，2H），7.03（dd，2H），7.24-7.30（m，2H），7.41（dd，1H），7.53-7.65（m，1H），7.82（s，1H），7.92（s，1H），15.30（s，1H）。
3-(2-氟苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(9)
Mp249-251℃；EIMS m/z：571；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.22-1.31（m，3H），1.55（t，3H），2.96-3.07（m，3H），3.13（d，2H），3.19（t，2H），4.31（t，2H），4.45（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.91（s，2H），7.25-7.30（m，2H），7.43（dd，1H），7.51-7.65（m，1H），7.90（s，1H），8.83（s，1H），15.37（s，1H）。
3-(2-氟苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(10)
Mp240-242℃；EIMS m/z：556；1H NMR（DMSO-d6）δppm1.34-1.41（m，3H），3.54（t，8H），4.33（t，2H），4.48（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.76（s，2H），7.27-7.34（m，2H），7.43（dd，1H），7.57-7.65（m，1H），7.80（s，1H），8.97（s，1H），15.37（s，1H）。
3-(2-氯苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(11)
Mp247-249℃；EIMS m/z：555；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.29（t，3H），3.55（t，8H），4.47（t，2H），4.58（t，2H），4.75-4.80（m，2H），4.88（s，2H），6.13（s，1H），7.38-7.46（m，3H），7.57（dd，1H），8.03（s，1H），9.52（s，1H），15.34（s，1H）。
3-(2-氯苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(12)
Mp199-201℃；EIMS m/z：567；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.89-2.01（m，4H），3.60（t，8H），4.24-4.30（m，1H），4.41（t，2H），4.48（t，2H），4.59（s，2H），6.19（s，1H），7.35-7.41（m，2H），7.48（t，2H），7.96（s，1H），8.64（s，1H），15.30（s，1H）。
3-(2-氯苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(13)
Mp246-248℃；EIMS m/z：621；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.58（t，8H），4.43（t，2H），4.51（t，2H），4.72（s，2H），6.51（s，1H），7.05（dd，2H），7.14（dd，2H），7.23-7.35（m，3H），7.47（dd，1H），7.80（s，1H），7.91（s，1H），15.25（s，1H）。
3-(2-氯苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(14)
Mp243-245℃；EIMS m/z：587；H NMR（DMSO-d6）δppm：1.26-1.31（m，3H），1.57（t，3H），2.96-3.07（m，3H），3.13（d，2H），3.19（t，2H），4.31（t，2H），4.45（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.91（s，2H），7.28-7.38（m，3H），7.54（dd，1H），7.90（s，1H），8.83（s，1H），15.36（s，1H）。
3-(2-氯苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(15)
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3-(2-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(16)
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3-(2-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(17)
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3-(2-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(18)
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3-(2-羟基苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(19)
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3-(2-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(20)
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3-(3-氟苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(21)
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3-(3-氟苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(22)
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3-(3-氟苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(23)
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3-(3-氟苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(24)
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3-(3-氟苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(25)
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3-(3-氯苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(26)
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3-(3-氯苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(27)
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3-(3-氯苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(28)
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3-(3-氯苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(29)
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3-(3-氯苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(30)
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3-(3-溴苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(31)
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3-(3-溴苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(32)
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3-(3-溴苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(33)
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3-(3-溴苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(34)
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3-(3-溴苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(35)
Mp244-246℃；EIMS m/z：600；1H NMR（DMSO-d6）δppm1.33-1.43（m，3H），3.57（t，8H），4.33（t，2H），4.48（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.77（s，2H），7.15-7.21（m，1H），7.43-7.55（m，2H），7.66（dd，1H），7.78（s，1H），8.98（s，1H），15.36（s，1H）。
3-(3-甲基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(36)
Mp215-217℃；EIMS m/z：601；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.35（s，3H），3.54（t，8H），4.60（t，2H），4.73（t，2H），4.86（s，2H），6.61（s，1H），7.15（dd，2H），7.21（dd，2H），7.29（dd，2H），7.35（s，1H），7.40（dd，2H），8.41（s，1H），15.22（s，1H）。
3-(2-苄氧基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(37)
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3-(3-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(38)
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3-(3-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(39)
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3-(3-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(40)
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3-(3-羟基苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(41)
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3-(3-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(42)
Mp232-234℃；EIMS m/z：538；1H NMR（DMSO-d6）δppm1.66-1.74（m，3H），3.64（t，8H），4.33（t，2H），4.48（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.75（s，2H），5.67（s，1H），6.78-6.90（m，1H），6.91-7.05（m，2H），7.56-7.63（m，1H），7.64（s，1H），8.93（s，1H），15.26（s，1H）。
3-(4-氟苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(43)
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3-(4-氟苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(44)
Mp256-258℃；EIMS m/z：551；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.95-2.01（m，4H），3.59（t，8H），4.21-4.30（m，1H），4.41（t，2H），4.48（t，2H），4.57（s，2H），6.19（s，1H），7.26（dd，2H），7.49（dd，2H），8.03（s，1H），8.73（s，1H），15.27（s，1H）。
3-(4-氟苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(45)
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3-(4-氟苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(46)
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3-(4-氟苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(47)
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3-(4-氯苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(48)
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3-(4-氯苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(49)
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3-(4-氯苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(50)
Mp261-263℃；EIMS m/z：621；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.60（t，8H），4.44（t，2H），4.55（t，2H），4.72（s，2H），6.51（s，1H），6.72（dd，2H），7.03（dd，2H），7.41（dd，2H），7.53（dd，2H），7.81（s，1H），8.26（s，1H），15.34（s，1H）。
3-(4-氯苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(51)
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3-(4-氯苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(52)
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3-(4-溴苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(53)
Mp241-243℃；EIMS m/z：599；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.35（t，3H），3.57（t，8H），4.45（t，2H），4.53（t，2H），4.73-4.81（m，2H），4.83（s，2H），6.13（s，1H），7.38（dd，2H），7.72（dd，2H），8.03（s，1H），9.51（s，1H），15.34（s，1H）。
3-(4-溴苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(54)
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3-(4-溴苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(55)
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3-(4-溴苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(56)
Mp230-232℃；EIMS m/z：631；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.22-1.32（m，3H），1.56（t，3H），2.95-3.04（m，3H），3.13（d，2H），3.19（t，2H），4.31（t，2H），4.45（t，2H），4.68-4.75（m，2H），4.92（s，2H），7.35（dd，2H），7.64（dd，2H），7.84（s，1H），8.98（s，1H），15.32（s，1H）。
3-(4-溴苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(57)
Mp288-290℃；EIMS m/z：600；1H NMR（DMSO-d6）δppm1.35-1.44（m，3H），3.54（t，8H），4.33（t，2H），4.48（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.78（s，2H），7.35（dd，2H），7.70（s，1H），7.85（dd，2H），8.93（s，1H），15.26（s，1H）。
3-(4-氨基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(58)
Mp196-198℃；EIMS m/z：536；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.32（t，3H），3.57（t，8H），4.45（t，2H），4.53（t，2H），4.73-4.81（m，2H），4.83（s，2H），6.13（s，1H），6.72（s，2H），7.05（dd，2H），7.39（dd，2H），8.04（s，1H），9.53（s，1H），15.36（s，1H）。
3-(4-氨基苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(59)
Mp269-271℃；EIMS m/z：548；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.95-2.08（m，4H），3.66（t，8H），4.22-4.31（m，1H），4.41（t，2H），4.48（t，2H），4.57（s，2H），6.19（s，1H），6.68（s，2H），6.77（dd，2H），7.26（dd，2H），8.04（s，1H），8.74（s，1H），15.29（s，1H）。
3-(4-氨基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(60)
Mp292-294℃；EIMS m/z：602；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.54（t，8H），4.42（t，2H），4.59（t，2H），4.75（s，2H），6.51（s，1H），6.60（s，2H），6.70（dd，2H），6.91（dd，2H），7.03（dd，2H），7.22（dd，2H），7.81（s，1H），8.20（s，1H），15.31（s，1H）。
3-(4-氨基苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(61)
Mp260-262℃；EIMS m/z：568；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.21-1.32（m，3H），1.53（t，3H），2.97-3.04（m，3H），3.11（d，2H），3.19（t，2H），4.31（t，2H），4.45（t，2H），4.68-4.75（m，2H），4.92（s，2H），6.70（s，2H），6.98（dd，2H），7.15（dd，2H），7.82（s，1H），8.98（s，1H），15.26（s，1H）。
3-(4-氨基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(62)
Mp287-289℃；EIMS m/z：537；1H NMR（DMSO-d6）δppm1.45-1.54（m，3H），3.54（t，8H），4.33（t，2H），4.48（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.78（s，2H），6.68（s，2H），6.75（dd，2H），7.21（dd，2H），7.70（s，1H），8.93（s，1H），15.29（s，1H）。
3-(4-硝基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(63)
Mp265-267℃；EIMS m/z：566；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.30（t，3H），3.56（t，8H），4.46（t，2H），4.54（t，2H），4.73-4.81（m，2H），4.83（s，2H），6.13（s，1H），7.57（dd，2H），8.04（s，1H），8.29（dd，2H），9.54（s，1H），15.23（s，1H）。
3-(4-硝基苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(64)
Mp237-239℃；EIMS m/z：578；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.93-2.08（m，4H），3.56（t，8H），4.22-4.31（m，1H），4.41（t，2H），4.48（t，2H），4.55（s，2H），6.19（s，1H），7.57（dd，2H），8.10（s，1H），8.26（dd，2H），8.75（s，1H），15.32（s，1H）。
3-(4-硝基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(65)
Mp275-277℃；EIMS m/z：632；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.56（t，8H），4.42（t，2H），4.59（t，2H），4.75（s，2H），6.51（s，1H），6.91（dd，2H），7.03（dd，2H），7.58（dd，2H），7.81（s，1H），8.20（s，1H），8.29（dd，2H），15.32（s，1H）。
3-(4-硝基苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(66)
Mp266-268℃；EIMS m/z：598；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.26-1.34（m，3H），1.58（t，3H），2.97-3.04（m，3H），3.15（d，2H），3.22（t，2H），4.31（t，2H），4.45（t，2H），4.68-4.72（m，2H），4.92（s，2H），7.52（dd，2H），7.79（s，1H），8.12（dd，2H），8.98（s，1H），15.26（s，1H）。
3-(4-硝基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(67)
Mp296-298℃；EIMS m/z：567；1H NMR（DMSO-d6）δppm1.62-1.69（m，3H），3.15（t，2H），3.59（t，8H），4.31（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.78（s，2H），7.64（s，1H），7.51（t，2H），8.42（t，2H），8.93（s，1H），15.28（s，1H）。
3-(4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(68)
Mp208-210℃；EIMS m/z：535；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.36（t，3H），2.76（s，3H），3.54（t，8H），4.41（t，2H），4.53（t，2H），4.62-4.71（m，2H），4.87（s，2H），6.51（s，1H），7.28（dd，2H），7.65（dd，2H），8.42（s，1H），8.97（s，1H），15.26（s，1H）。
3-(4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(69)
Mp246-248℃；EIMS m/z：547；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.42-1.55（m，4H），2.51（s，3H），3.54（t，8H），4.30-4.37（m，1H），4.58（t，2H），4.64（t，2H），4.87（s，2H），7.28（dd，2H），7.42（dd，2H），6.51（s，1H），8.42（s，1H），8.95（s，1H），15.27（s，1H）。
3-(4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(70)
Mp228-230℃；EIMS m/z：601；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.53（s，3H），3.55（t，8H），4.64（t，2H），4.71（t，2H），4.89（s，2H），6.61（s，1H），6.92（dd，2H），7.14（dd，2H），7.23（dd，2H），7.30（s，1H）7.48（dd，2H），8.40（s，1H），15.27（s，1H）。
3-(4-甲基苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(71)
Mp252-254℃；EIMS m/z：567；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.37（d，3H），1.58（t，3H），2.23（s，3H），2.95-3.03（m，3H），3.15（t，2H），3.24（t，2H），4.33（t，2H），4.45（t，2H），4.68-4.72（m，2H），4.92（s，2H），7.36（dd，2H），7.52（dd，2H），7.80（s，1H），8.98（s，1H），15.26（s，1H）。
3-(4-甲基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(72)
Mp285-287℃；EIMS m/z：536；1H NMR（DMSO-d6）δppm1.64-1.70（m，3H），2.73（s，3H），3.60（t，8H），4.31（t，2H），4.55（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.75（s，2H），7.34（dd，2H），7.52（dd，2H），7.64（s，1H），8.93（s，1H），15.28（s，1H）。
3-(4-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(73)
Mp254-256℃；EIMS m/z：537；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.34（t，3H），3.54（t，8H），4.41（t，2H），4.53（t，2H），4.62-4.71（m，2H），4.87（s，2H），5.71（s，1H），6.51（s，1H），6.72（dd，2H），7.56（dd，2H），8.42（s，1H），8.97（s，1H），15.23（s，1H）。
3-(4-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(74)
Mp274-276℃；EIMS m/z：549；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.54-1.65（m，4H），3.55-3.67（m，8H），4.70-4.77（m，1H），4.45（t，2H），4.50（t，2H），4.95（s，2H），5.78（s，1H），6.25（s，1H），6.75（dd，2H）7.63（dd，2H），7.90（s，1H），8.81（s，1H），15.24（s，1H）。
3-(4-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(75)
Mp252-254℃；EIMS m/z：603；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.55（t，8H），4.62（t，2H），4.73（t，2H），4.86（s，2H），5.68（s，1H），6.61（s，1H），6.89（dd，2H），6.94（dd，2H），7.15（dd，2H），7.30（s，1H），7.59（dd，2H），8.41（s，1H），15.22（s，1H）。
3-(4-羟基苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(76)
Mp226-228℃；EIMS m/z：569；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.36（d，3H），1.54（t，3H），2.94-3.04（m，3H），3.14（t，2H），3.25（t，2H），4.33（t，2H），4.47（t，2H），4.68-4.72（m，2H），4.96（s，2H），5.71（s，1H），6.99（dd，2H），7.55（dd，2H），7.70（s，1H），8.92（s，1H），15.23（s，1H）。
3-(4-羟基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(77)
Mp281-283℃；EIMS m/z：538；1H NMR（DMSO-d6）δppm1.65-1.74（m，3H），3.64（t，8H），4.33（t，2H），4.48（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.78（s，2H），5.58（s，1H），6.88（dd，2H），7.58（dd，2H），7.64（s，1H），8.93（s，1H），15.21（s，1H）。
3-(4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(78)
Mp279-281℃；EIMS m/z：551；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.32（t，3H），3.53（t，8H），4.08（s，3H），4.41（t，2H），4.53（t，2H），4.62-4.71（m，2H），4.87（s，2H），6.51（s，1H），7.05（dd，2H），7.67（dd，2H），8.42（s，1H），8.93（s，1H），15.21（s，1H）。
3-(4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(79)
Mp190-193℃；EIMS m/z：563；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.52-1.65（m，4H），3.55-3.67（m，8H），4.07（s，3H），4.70-4.77（m，1H），4.45（t，2H），4.50（t，2H），4.95（s，2H），6.25（s，1H），7.05（dd，2H）7.73（dd，2H），7.90（s，1H），8.81（s，1H），15.24（s，1H）。
3-(4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(80)
Mp200-202℃；EIMS m/z：617；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.57（t，8H），4.09（s，3H），4.60（t，2H），4.73（t，2H），4.86（s，2H），6.61（s，1H），7.17（dd，4H），7.21（dd，2H），7.61（s，1H），7.63（dd，2H），8.41（s，1H），15.22（s，1H）。
3-(4-甲氧基苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(81)
Mp251-253℃；EIMS m/z：583；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.36（d，3H），1.54（t，3H），2.94-3.06（m，3H），3.14（t，2H），3.25（t，2H），4.03（s，3H），4.33（t，2H），4.47（t，2H），4.68-4.72（m，2H），4.96（s，2H），7.03（dd，2H），7.74（dd，2H），7.81（s，1H），8.92（s，1H），15.21（s，1H）。
3-(4-甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(82)
Mp266-268℃；EIMS m/z：552；1H NMR（DMSO-d6）δppm1.64-1.74（m，3H），3.53（t，8H），4.08（s，3H），4.33（t，2H），4.48（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.78（s，2H），7.06（dd，2H），7.62（dd，2H），7.70（s，1H），8.93（s，1H），15.23（s，1H）。
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)-2(5H)-呋喃酮(83)
Mp213-215℃；EIMS m/z：581；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.36（t，3H），3.54（t，8H），4.07（s，6H），4.41（t，2H），4.53（t，2H），4.62-4.71（m，2H），4.87（s，2H），6.51（s，1H），7.03（d，2H），7.15（dd，1H），8.42（s，1H），8.97（s，1H），15.26（s，1H）。
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(84)
Mp240-242℃；EIMS m/z：593；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.42-1.50（m，4H），3.54（t，8H），3.92（s，6H），4.30-4.35（m，1H），4.58（t，2H），4.64（t，2H），4.87（s，2H），6.51（s，1H），7.02（d，1H），7.23（d，1H），7.35（dd，1H），8.42（s，1H），8.95（s，1H），15.27（s，1H）。
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(85)
Mp171-173℃；EIMS m/z：647；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.55（t，8H），4.03（s，6H），4.62（t，2H），4.73（t，2H），4.87（s，2H），6.61（s，1H），6.72（d，2H），6.92（dd，2H），7.05（dd，1H），7.14（dd，2H），7.30（s，1H）8.40（s，1H），15.27（s，1H）。
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(86)
Mp257-259℃；EIMS m/z：613；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.38（d，3H），1.53（t，3H），2.94-3.03（m，3H），3.15（t，2H），3.24（t，2H），4.21（s，6H），4.33（t，2H），4.45（t，2H），4.68-4.72（m，2H），4.92（s，2H），7.05（d，2H），7.25（dd，1H），7.81（s，1H），8.98（s，1H），15.26（s，1H）。
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(87)
Mp278-280℃；EIMS m/z：582；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.64-1.73（m，3H），3.55（t，8H），4.08（s，6H），4.31（t，2H），4.46（t，2H），4.63-4.72（m，2H），4.75（s，2H），7.13（dd，1H），7.02（d，2H），7.64（s，1H），8.93（s，1H），15.26（s，1H）。
3-(3,4-二乙氧基苯基)-4-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(88)
Mp205-207℃；EIMS m/z：587；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.36（t，6H），3.57（t，8H），4.25-4.31（m，4H），4.60（t，2H），4.73（t，2H），4.86（s，2H），6.61（s，1H），6.83（d，1H），6.94-7.03（m，3H），7.15（dd，2H），7.21（dd，1H），7.30（s，1H），8.41（s，1H），15.22（s，1H）。
3-(3,4-二乙氧基苯基)-4-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-8-氮杂-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-2(5H)-呋喃酮(89)
Mp272-274℃；EIMS m/z：610；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.39（t，6H），1.63-1.71（m，3H），3.57（t，8H），4.25-4.32（m，4H），4.58-4.61（m，2H），4.65（t，2H），4.73（t，2H），4.86（s，2H），6.83（d，1H），6.94-7.03（m，2H），7.65（s，1H），8.68（s，1H），15.23（s，1H）。

Claims (4)

1.一类烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
式I中：
X＝CH、CF或N，R2＝H或CH3，R3＝CH2CH3、
2.一种制备如权利要求l所述的烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1：将2-R1乙酸钠溶于DMSO中，在室温下加入溴乙酸乙酯，物质的量之比：2-R1乙酸钠:溴乙酸乙酯＝1:1-1:3，升温至30-40℃之间反应7-l0h，乙酸乙酯稀释，水洗，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-5:1，得到油状2-(2-R1乙酰氧基)乙酸乙酯II；
步骤2：在室温下将NaH加入到无水四氢呋喃中，然后滴入2-(2-R1乙酰氧基)乙酸乙酯II的无水四氢呋喃溶液，物质的量之比为：II:NaH＝l:l，室温反应2-7h，反应完毕，加入碎冰，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为10:1-2:1，得到4-羟基-3-R1-2(5H)-呋喃酮III；
步骤3：将4-羟基-3-R1-2(5H)-呋喃酮III，1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，物质的量之比：III:1,2-二溴乙烷:三乙胺＝1:(10-30):(1-3)，回流4-10h，反应完毕，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液及饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-1:4，得产物4-溴乙氧基-3-R1-2(5H)-呋喃酮IV；
步骤4：将4-溴乙氧基-3-R1-2(5H)-呋喃酮IV，KI和DMAP溶解在DMSO中，向混合液中缓慢滴加喹啉酮V的DMSO溶液，物质的量之比为：IV:KI:DMAP:V＝(1-3):(0.5-3):(0.5-2):1，在60℃反应48h-72h，反应完毕，加入3mL水，抽滤，得到固体，用硅胶柱层析，洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为20:1-10:1，其中含0.3％的醋酸，得到烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物I，上述喹啉酮V具有如下的结构：
其中化合物I、II、III、IV、V所述的R1、R2、R3和X的定义与权利要求1所述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物，其特征在于，所述化合物具有多靶点的抗菌作用机制。
4.权利要求1所述的一类烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物在制备抗感染药物中的应用。
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