CN105541853A - 多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法和用途 - Google Patents
多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105541853A CN105541853A CN201610081072.2A CN201610081072A CN105541853A CN 105541853 A CN105541853 A CN 105541853A CN 201610081072 A CN201610081072 A CN 201610081072A CN 105541853 A CN105541853 A CN 105541853A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- pyrans
- aromatic ring
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 Cc1c(*)c(*)c(*)c(*)c1* Chemical compound Cc1c(*)c(*)c(*)c(*)c1* 0.000 description 8
- ILYGDGIPGMUYQP-UHFFFAOYSA-N COc1c(C2C(C#N)=C(N)OC3=C2CN(Cc2ccccc2)C3=O)cccc1 Chemical compound COc1c(C2C(C#N)=C(N)OC3=C2CN(Cc2ccccc2)C3=O)cccc1 ILYGDGIPGMUYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法和用途，所述化合物具有以下结构通式：该化合物经实验验证，表现出了良好的抗肠球菌等革兰氏阳性菌的抗菌活性以及抗绿脓杆菌等革兰氏阴性菌的抗菌活性，该制备方法所用试剂和催化剂易得，催化活性高，反应条件温和，反应绿色环保，收率最高可达到99％yield。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，特别涉及一种多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法和用途。
背景技术
多取代吡喃类化合物，尤其是基于吡喃并环骨架的多取代化合物广泛存在于具有生理活性的天然产物或医药中间体中，鉴于这类化合物在生物医药领域的重要作用，已经引起越来越多的化学家的关注和研究兴趣。[a)D.H.Hua，X.Huang，Y.Chen，S.K.Battina，M.Tamura，S.K.Noh，S.I.Koo，I.Namatame，H.Tomoda，E.M.Perchellet，J.-P.Perchellet，J.Org.Chem.2004，69，6065；b)I.Koyama，T.Kurahashi，S.Matsubara.J.Am.Chem.Soc.2009，131，1350；c)A.Shaabani，M.M.Amini，S.Ghasemi，R.Ghadari，A.H.Rezayan，Y.Fazaeli，S.Feizi，Chem.Pharm.Bull.2010，58，270；d)A.Kumar，S.Sharma，R.A.Maurya，J.Sarkar，J.Comb.Chem.2010，12，20；e)J.B.Baell，G.A.Holloway，J.Med.Chem.2010，53，2719；f)G.G.Pawar，V.K.Tiwari，H.S.Jena，M.Kapur，Chem.Eur.J.2015，21，9905.]。近年来，通过多组分反应或串联反应合成此类吡喃并环骨架，随后研究其潜在的药用价值已经陆续有相关文献报道，对此类化合物的取代基修饰、结构类似物的衍生化以及进一步生物学活性再评价成为了研究热点。目前，制备吡喃并环骨架的常规方法，主要是利用形式[3+3]的环合反应来实现的，且合成的并环骨架结构类型非常有限。如何利用新的合成策略，来制备结构新颖的吡喃类杂环化合物库，并且制备方法简单，反应温和，收得率高，有着重要意义。[a)T.H.V.Huynh，I.Shim，H.Bohr，B.Abrahamsen，B.Nielsen，A.A.Jensen，L.Bunch，J.Med.Chem.2012，55，5403；b)A.Solhy，A.Elmakssoudi，R.Tahir，M.Karkouri，M.Larzek，M.Bousmina，M.Zahouily，GreenChem.2010，12，2261.c)G.Shanthi，P.T.Perumal，TetrahedronLett.2007，48，6785；d)S.R.Mandha，M.Alla，V.R.Bommena，J.B.Nanubolu，S.K.Lingala，S.Yarasi，J.Org.Chem.2012，77，10648.]。
发明内容
本发明的目的是提供一种多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法和用途，所述化合物具有潜在生物学活性和抗菌活性，所述制备方法所用的催化剂易得，催化活性高，反应条件温和，反应绿色环保，收率最高可达到99％yield。
本发明的技术方案是：
多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物，具有以下结构通式：
其中，R1任意选自H、C1-C16的烷基、芳杂环或者取代的芳环；R2、R3选自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烷基、芳杂环或者取代的芳环；R4选自氰基及其衍生物；R5选自胺基及其衍生物。
上述取代的芳环中X1、X2、X3、X4或X5任意选自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基；R4的氰基衍生物为醛基、胺甲基；R5的胺基衍生物为脂肪胺、芳香胺、苯甲酰胺、磺酰胺。
多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物的制备方法，在室温的条件下，纯水、乙醇或其他有机溶剂中，以吡咯烷酮缺电子二烯化合物和丙二腈及其结构类似物为原料，以二级胺作为催化剂，进行高区域选择性的1，4-Michael加成反应及串联半缩醛化成环反应0.25-1小时，得到γ-吡喃并吡咯烷酮化合物，所得γ-吡喃并吡咯烷酮化合物经过滤或柱层析分离得到纯品；其中，所述吡咯烷酮缺电子二烯化合物：丙二腈及其结构类似物：四氢吡咯烷的摩尔比为1∶1.1∶0.01，反应液的摩尔浓度为1M，其反应式如下
所述二级胺为四氢吡咯烷。
所述纯水为蒸馏水，所述有机溶剂为乙醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、石油醚或乙酸乙酯的任一种。
所述吡咯烷酮缺电子二烯类化合物的结构通式为：其中：R1任意选自H、C1-C16的烷基、芳杂环或者取代的芳环；R2、R3选自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烷基、芳杂环或者取代的芳环。
所述丙二腈结构类似物的结构通式为：其中，R4任意选自H、氰基、酯基、酰胺、芳杂环或者取代的芳环，。
上述取代的芳环中X1、X2、X3、X4或X5任意选自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基。
多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物在制备治疗抗菌药物中的用途。
所述菌为革兰氏菌，优选地，所述革兰氏菌为肠球菌和绿脓杆菌。
上述烷基，烃氧基等，除非另外说明，均推荐为碳数为1-16的基团，进一步推荐碳数为1-10的基团，尤其推荐碳数为1-4的基团；上述芳基，除非另外说明，均指苯基或萘基，推荐为苯基；上述的杂环为C5-C10的含N，O，S的杂环基。
采用本发明所制得的产物可以经过滤直接分离得到纯品，也可用柱层析的方法加以分离，其中柱层析所用的展开剂和洗脱剂为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂，推荐溶剂：二氯甲烷/甲醇。
本发明所述多取代的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物，经实验验证，表现出了良好的抗肠球菌等革兰氏阳性菌的抗菌活性以及抗绿脓杆菌等革兰氏阴性菌的抗菌活性，可以作为具有潜力的新型抗菌药物用于临床治疗。
本发明所述制备方法，利用廉价易得的二级胺类化合物-特别是四氢吡咯烷，在低催化用量条件下，催化吡咯烷酮缺电子二烯化合物和丙二腈及其结构类似物，其反应条件温和，进行高区域选择性的1，4-Michael加成反应及串联半缩醛化成环反应，用于合成一类多取代类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物。该方法催化活性高、催化剂用量低，反应条件温和，操作简单，原子经济性好，底物适用范围广，产物区域选择性高，用纯水或无毒的乙醇作为反应溶剂，绿色环保，收率高(最高可到99％yield)。
本发明所述多取代的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物和制备方法为首次报道。
附图说明
图1为化合物g的晶体数据图。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
试剂和材料：
柱层析用400目硅胶H60(青岛海洋化工厂生产)；
HSGF254高效薄层硅胶板(烟台汇友硅胶开发有限公司)；
TLC显色：(1)254nm紫外灯下显色；(2)I2显色；(3)5％磷钼酸/乙醇溶液显色；(4)2％茚三酮/乙醇溶液显色；
本发明所述试剂和溶剂除特别说明外，均为市售分析纯。
实施例1化合物a的制备
二级胺催化吡咯烷酮缺电子二烯化合物和丙二腈在室温条件下发生高区域选择性的1，4-Michael加成反应及串联半缩醛化成环反应
在一干净的反应管中，依次加入二级胺催化剂哌啶(0.001mmol)，吡咯烷酮缺电子二烯化合物1(0.2mmol)，丙二腈(0.22mmol)，和蒸馏水(2mL)或乙醇(2mL)，在25℃下搅拌15至30分钟，TLC监测原料1a(R1＝Bn，R2＝Ph)消失，反应结束后，过滤，所得固体化合物用乙醇或纯水洗涤得化合物a。化合物a的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-7-oxo-4-phenyl-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-c]pyrrole-3-carb
onitrilea
化合物a为白色固体，其反应收率为98％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.41-7.29(m，5H)，7.27-7.25(m，2H)，7.22-7.19(m，4H)，4.66(d，J＝15.2Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.41(d，J＝15.2Hz，1H)，3.85(d，J＝19.2Hz，1H)，3.40(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：162.4，161.1，142.5，139.4，137.7，129.3，129.1，128.1，128.0，127.9，127.8，126.5，120.5，56.1，47.4，45.8，39.0
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC21H17N3O2Na+：366.1218，found：366.1227.
实施例2化合物b的制备
化合物b的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1b(R1＝Bn，R2＝p-BrC6H4)消失。
化合物b的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(4-bromophenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-c]
pyrrole-3-carbonitrileb
化合物b为白色固体，其反应收率为85％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.25-7.21(m，6H)，4.69(d，J＝15.2Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.38(d，J＝15.2Hz，1H)，3.84(d，J＝19.2Hz，1H)，3.44(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：161.8，160.7，141.4，139.0，137.1，131.7，129.9，128.6，127.7，127.4，125.4，120.6，119.9，55.2，46.8，45.4，37.9
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC21H16BrN3O2Na+：444.0324，found：444.0323.
实施例3化合物c的制备
化合物c的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1c(R1＝Bn，R2＝，-ClC6H4)消失。
化合物c的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(4-chlorophenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-c]
pyrrole-3-arbonitrilec
化合物c为白色固体，其反应收率为93％，：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.31-7.29(m，3H)，7.23-7.20(m，4H)，4.68(d，J＝15.2Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.38(d，J＝15.2Hz，1H)，3.84(d，J＝18.8Hz，1H)，3.43(d，J＝18.8Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：161.9，160.8，141.1，139.1，137.2，132.2，129.6，128.9，128.8，127.8，127.5，125.6，120.0，55.4，46.9，45.5，38.0
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC21H16ClN3O2Na+：400.0829，found：400.0828.
实施例4化合物d的制备
化合物d的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1d(R1＝Bn，R2＝p-FC6H4)消失。
化合物d的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-c]pyrr
ole-3-carbonitriled
化合物d为白色固体，其反应收率为80％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.38-7.28(m，5H)，7.24-7.20(m，6H)，4.68(d，J＝15.2Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.39(d，J＝15.2Hz，1H)，3.85(d，J＝19.2Hz，1H)，3.42(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：162.7，161.9，160.7，160.3，139.0，138.4，138.3，137.3，129.7，129.6，128.8，127.8，127.5，125.9，120.1，115.8，115.6，55.7，46.9，45.5，37.9
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC21H16FN3O2Na+：384.1124，found：384.1125.
实施例5化合物e的制备
化合物e的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1e(R1＝Bn，R2＝m-BrC6H4)消失。
化合物e的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(3-bromophenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-c]
pyrrole-3-carbonitrilee
化合物e为白色固体，其反应收率为80％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.54-7.47(m，2H)，7.39-7.34(m，3H)，7.32-7.21(m，6H)，4.70(d，J＝15.2Hz，1H)，4.59(s，1H)，4.38(d，J＝15.2Hz，1H)，3.85(d，J＝19.2Hz，1H)，3.45(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：161.9，160.9，144.9，139.2，137.3，131.2，130.5，130.4，128.8，127.8，127.5，126.9，125.3，122.2，120.0，55.2，46.9，45.5，38.2
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC21H16BrN3O2Na+：444.0324，found：444.0326
实施例6化合物f的制备
化合物f的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1f(R1＝Bn，R2＝m-ClC6H4)消失。
化合物f的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(3-chlorophenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-c]
pyrrole-3-carbonitrilef
化合物f为白色固体，其反应收率为87％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.46-7.30(m，6H)，7.26-7.21(m，5H)，4.70(d，J＝15.2Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.38(d，J＝15.2Hz，1H)，3.86(d，J＝19.2Hz，1H)，3.45(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：161.8，160.8，144.5，139.1，137.1，133.4，130.8，128.6，127.6，127.5，127.4，126.4，125.2，119.9，55.0，46.8，45.3，38.1
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC21H16ClN3O2Na+：400.0829，found：400.0830.
实施例7化合物g的制备
化合物g的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1g(R1＝Bn，R2＝o-ClC6H4)消失。
化合物g的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(2-chlorophenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-c]
pyrrole-3-carbonitrileg
化合物g为白色固体，其反应收率为85％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.49-7.47(m，1H)，7.44-7.32(m，5H)，7.30-7.26(m，3H)，7.22-7.20(m，2H)，5.01(s，1H)，4.64(d，J＝15.2Hz，1H)，4.43(d，J＝15.2Hz，1H)，3.92(d，J＝19.2Hz，1H)，3.46(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：161.7，161.2，139.4，138.5，137.1，132.2，130.4，129.7，129.3，128.6，128.1，127.6，127.4，124.7，119.7，56.0，54.2，46.9，45.3
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC21H16ClN3O2Na+：400.0829，found：400.0829.
实施例8化合物h的制备
化合物h的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1h(R1＝Bn，R2＝p-NO2C6H4)消失。
化合物h的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(4-nitrophenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-c]p
yrrole-3-carbonitrileh
化合物h为白色固体，其反应收率为72％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38-7.28(m，5H)，7.23-7.21(m，2H)，4.78(s，1H)，4.70(d，J＝15.2Hz，1H)，4.37(d，J＝15.2Hz，1H)，3.88(d，J＝19.2Hz，1H)，3.45(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：161.8，161.0，149.5，147.0，139.5，137.2，129.2，128.8，127.8，127.5，124.7，124.2，119.8，54.7，46.9，45.5，38.4
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC21H16N4O4Na+：411.1069，found：411.1068.
实施例9化合物b的制备
化合物i的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1i(R1＝Bn，R2＝，-MeC6H4)消失。
化合物i的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-7-oxo-4-(p-tolyl)-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-c]pyrrole-3
-carbonitrilei
化合物i为白色固体，其反应收率为85％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.38-7.27(m，3H)，7.22-7.18(m，4H)，7.15-7.12(m，4H)，4.64(d，J＝15.2Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.41(d，J＝15.2Hz，1H)，3.83(d，J＝19.2Hz，1H)，3.40(d，J＝19.2Hz，1H)，2.31(s，3H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：161.9，160.6，139.1，138.7，137.2，136.6，129.4，128.6，127.7，127.4，126.2，120.0，55.8，46.8，45.3，38.1，20.6
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC22H19N3O2Na+：380.1375，found：380.1375.
实施例10化合物j的制备
化合物j的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1j(R1＝Bn，R2＝，-OMeC6H4)消失。
化合物j的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-
c]pyrrole-3-carbonitrilej
化合物j为白色固体，其反应收率为82％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.38-7.27(m，3H)，7.23-7.14(m，6H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，4.65(d，J＝15.2Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.41(d，J＝15.2Hz，1H)，3.83(d，J＝19.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.40(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：162.0，160.6，158.6，138.8，137.3，134.2，128.8，128.7，127.8，127.5，126.5，120.2，114.3，56.1，55.2，47.0，45.5，37.8
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC22H19N3O3Na+：396.1324，found：396.1324.
实施例11化合物k的制备
化合物k的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1k(R1＝Bn，R2＝，-OHC6H4)消失。
化合物k的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(4-hydroxyphenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-
c]pyrrole-3-carbonitrilek
化合物k为白色固体，其反应收率为88％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.43(s，1H)，7.37-7.26(m，3H)，7.21-7.19(m，2H)，7.08(brs，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，4.64(d，J＝15.2Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.40(d，J＝15.2Hz，1H)，3.81(d，J＝19.2Hz，1H)，3.38(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：162.0，160.4，156.6，138.5，137.2，132.4，128.6，128.5，127.6，127.4，126.7，120.1，115.5，56.2，46.8，45.3，37.7
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC21H17N3O3Na+：382.1168，found：382.1164.
实施例12化合物l的制备
化合物l的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1l(R1＝Bn，R2＝o-OMeC6H4)消失。
化合物l的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(2-methoxyphenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-
c]pyrrole-3-carbonitrilel
化合物l为白色固体，其反应收率为78％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.38-7.27(m，4H)，7.21-7.16(m，5H)，7.06-6.98(m，2H)，4.84(s，1H)，4.60(d，J＝15.2Hz，1H)，4.46(d，J＝15.2Hz，1H)，3.89(d，J＝19.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.45(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：162.0，161.5，156.6，139.0，137.3，129.3，128.8，128.7，128.5，127.6，127.5，126.3，121.0，120.2，111.4，55.6，54.2，47.4，45.4，32.5
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC22H19N3O3Na+：396.1324，found：396.1325.
实施例13化合物m的制备
化合物m的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1m(R1＝Bn，R2＝o-Cl-p-ClC6H4)消失。
化合物m的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(2，4-dichlorophenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，
3-c]pyrrole-3-carbonitrilem
化合物m为白色固体，其反应收率为81％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，4.64(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.28(m，5H)，7.23-7.21(m，2H)，5.01(s，1H)，4.67(d，J＝15.2Hz，1H)，4.41(d，J＝15.2Hz，1H)，3.91(d，J＝19.2Hz，1H)，3.52(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：161.6，161.2，139.6，137.1，133.1，132.9，131.9，129.1，128.6，128.3，127.6，127.4，124.2，119.6，56.0，53.9，46.9，45.4
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC21H15Cl2N3O2Na+：434.0439，found：434.0434.
实施例14化合物n的制备
化合物n的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1n(R1＝Bn，R2＝m-OMe-p-OMeC6H4)消失。
化合物n的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(3，4-dimethoxyphenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[
2，3-c]pyrrole-3-carbo-nitrilen
化合物n为白色固体，其反应收率为70％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.38-7.27(m，3H)，7.23-7.20(m，2H)，7.13(brs，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.76(m，2H)，4.64(d，J＝15.2Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.44(d，J＝15.2Hz，1H)，3.84(d，J＝19.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.75(s，3H)，3.44(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：162.0，160.5，148.8，148.0，138.6，137.2，134.4，128.6，127.6，127.4，126.3，120.1，119.6，111.9，110.9，55.8，55.5，55.4，46.8，45.3，38.1
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC23H21N3O4Na+：426.1423，found：426.1423.
实施例15化合物o的制备
化合物o的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1o(R1＝Bn，R2＝m-OH-p-OMeC6H4)消失。
化合物o的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydro
pyrano[2，3-c]pyrrole-3-carbonitrileo
化合物o为白色固体，其反应收率为62％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.09(s，1H)，7.38-7.27(m，3H)，7.23-7.21(m，2H)，7.12(brs，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66-6.62(m，2H)，4.65(d，J＝15.2Hz，1H)，4.41(d，J＝15.2Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.83(d，J＝19.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.42(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：162.0，160.6，147.1，146.9，138.6，137.3，134.8，128.8，127.8，127.5，126.8，120.2，118.2，114.6，112.3，56.2，55.6，47.0，45.4，38.0
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC22H19N3O4Na+：412.1273，found：412.1269.
实施例16化合物p的制备
化合物p的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1p(R1＝Bn，R2＝Np)消失。
化合物p的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-4-(naphthalen-2-yl)-7-oxo-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-c]
pyrrole-3-carbonitrilep
化合物p为白色固体，其反应收率为83％，：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.97-7.93(m，3H)，7.80(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.25(brs，2H)，7.21-7.19(m，2H)，4.73(s，1H)，4.67(d，J＝15.2Hz，1H)，4.37(d，J＝15.2Hz，1H)，3.88(d，J＝19.2Hz，1H)，3.42(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：161.9，160.7，139.4，139.0，137.1，132.9，132.4，128.7，128.6，127.7，127.6，127.5，127.4，126.4，126.2，126.1，125.9，125.5，120.1，55.6，46.9，45.3，38.7
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC25H19N3O2Na+：416.1375，found：416.1372.
实施例17化合物q的制备
化合物q的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1q(R1＝Bn，R2＝2-thiophen)消失。
化合物q的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-benzyl-7-oxo-4-(thiophen-2-yl)-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-c]py
rrole-3-carbonitrileq
化合物q为白色固体，其反应收率为96％，：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.51-7.49(m，1H)，7.39-7.29(m，3H)，7.25-7.22(m，4H)，7.03-7.00(m，2H)，4.93(s，1H)，4.66(d，J＝15.2Hz，1H)，4.47(d，J＝15.2Hz，1H)，3.91(d，J＝19.2Hz，1H)，3.57(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：162.2，160.9，147.3，139.1，137.6，129.2，128.1，127.9，127.6，126.5，126.3，125.8，120.3，56.8，47.4，45.9，34.2
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC19H15N3O2SNa+：372.0783，found：372.0781.
实施例18化合物r的制备
化合物r的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料1r(R1＝PMB，R2＝Ph)消失。
化合物r的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
2-amino-6-(4-methoxybenzyl)-7-oxo-4-phenyl-4，5，6，7-tetrahydropyrano[2，3-
c]pyrrole-3-carbonitrile4b
化合物r为白色固体，其反应收率为90％，
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.38-7.34(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，7.13-7.11(m，4H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.54(d，J＝14.8Hz，1H)，4.29(d，J＝14.8Hz，1H)，3.78(d，J＝19.2Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.32(d，J＝19.2Hz，1H).
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：162.2，161.1，159.1，142.5，139.4，129.7，129.5，129.3，128.0，127.9，126.4，120.5，114.5，56.1，55.5，47.1，45.2，39.0
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC22H19N3O3Na+：396.1324，found：396.1321.
其中，代表产物g的结构通过单晶衍射实验得到确证，其余产物的结构通过与代表性产物g的核磁图谱、高分辨质谱可以进一步比对确证。产物g的晶体数据如图1和表1所示。
表1
实施例19：γ-吡喃并吡咯烷酮取代基的转化
γ-吡喃并吡咯烷酮取代基的转化反应式如下所示，其中以化合物a作为代表物进行转化
将化合物a(34.3mg，0.1mmol)称入一干燥的反应管中，用1mL甲醇溶解，再于室温下分别加入如上图所示的醋酸碘苯(35.3mg，0.11mmol)，于室温下搅拌至薄层层析检测化合物a消失。柱层析分离石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，得转化物89％yield，1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.39-7.20(m，10H)，5.29(brs，2H)，4.72(d，J＝15.2Hz，1H)，4.51(d，J＝15.2Hz，1H)，4.22(s，1H)，3.87(d，J＝19.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.55(s，3H)，3.54(d，J＝19.2Hz，1H)ppm；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ＝161.3，138.7，136.1，134.1，128.9，128.3，128.2，128.0，127.6，126.9，125.8，119.8，111.5，59.0，55.9，54.3，53.5，53.2，50.9ppm；
HR-MS(ESI)：m/zcalculatedforC23H23N3O4+Na428.1586，found：428.1579
化合物b-q采用上述方法，均可以得到相应的转化物。
实施例20：γ-吡喃并吡咯烷酮体外抗菌实验
19.1实验菌株来源
标准菌株：大肠埃希菌ATCC25922，肠球菌ATCC2922，绿脓杆菌ATCC27853，均购买于成都诚功科技有限公司，由成都大学四川抗菌素工业研究所微生物资源保藏。
19.2抗菌实验方法
19.2.1菌株的准备及菌液的配制
用接种环将受试菌菌种保存液划平板接种于LB固体培养基培养皿，倒置于37℃培养箱过夜。次日从LB固体培养皿中挑取单菌落接种于6-10ml的LB液体培养基，150rpm、37℃振荡培养3h。取100μl菌液均匀涂布于LB固体平板，倒置于培养箱37℃培养过夜，16-18h后收集对数生长期活菌，用无菌水制成菌数约106CFu/ml的菌悬液，备用。
19.2.2含药琼脂平板的准备
将MH琼脂加热溶解并置于45-50℃水浴进行平衡，分别加入倍比稀释为不同浓度的受试γ-吡喃并吡咯烷酮化合物a-q，混合均匀倾倒灭菌平皿，放入密封塑料袋中，置于2-8℃环境保存。
19.2.3最小抑菌浓度的测定
采用琼脂平板二倍稀释法测定受试药物对供试菌的最小抑菌浓度(MICs)，使用多点接种仪将制备好的菌液接种于含药MH琼脂培养基，形成直径为5-8mm菌斑，将平板置于25℃培养18-24h后观察细菌生长状态，以抑制细菌生长的最低药物浓度为其MIC。
19.3抗菌实验结果
Claims (10)
1.一种多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物，其特征在于，具有以下结构通式：
其中，R1任意选自H、C1-C16的烷基、芳杂环或者取代的芳环；R2、R3选自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烷基、芳杂环或者取代的芳环；R4选自氰基及其衍生物；R5选自胺基及其衍生物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述取代的芳环中x1、x2、x3、x4或x5任意选自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R4的氰基衍生物为醛基、胺甲基；R5的胺基衍生物为脂肪胺、芳香胺、苯甲酰胺、磺酰胺。
4.制备权利要求1所述的多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物的方法，其特征在于：该制备方法是在室温的条件下，纯水、乙醇或其他有机溶剂中，以吡咯烷酮缺电子二烯化合物和丙二腈及其结构类似物为原料，以二级胺作为催化剂，进行高区域选择性的1，4-Michael加成反应及串联半缩醛化成环反应02.5-1小时，得到γ-吡喃并吡咯烷酮化合物，所得γ-吡喃并吡咯烷酮化合物经过滤或柱层析分离得到纯品；其中，所述吡咯烷酮缺电子二烯化合物：丙二腈及其结构类似物：四氢吡咯烷的摩尔比为1∶1.1∶0.01，反应液的摩尔浓度为1M，其反应式如下
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述二级胺为四氢吡咯烷；所述有机溶剂为乙醇。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述吡咯烷酮缺电子二烯类化合物的结构通式为：其中：R1任意选自H、C1-C16的烷基、芳杂环或名取代的芳环；R2、R3选自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烷基、芳杂环或者取代的芳环。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述丙二腈结构类似物的结构通式为：其中，R4任意选自H、氰基、酯基、酰胺、芳杂环或者取代的芳环。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：其特征在于：取代的芳环中x1、x2、x3、X4或x5任意选自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基。
9.权利要求1-3任一所述的多取代类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物在制备治疗抗菌药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述菌为革兰氏菌，优选地，所述革兰氏菌为肠球菌和绿脓杆菌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610081072.2A CN105541853B (zh) | 2016-02-04 | 2016-02-04 | 多取代基类型的γ‑吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610081072.2A CN105541853B (zh) | 2016-02-04 | 2016-02-04 | 多取代基类型的γ‑吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105541853A true CN105541853A (zh) | 2016-05-04 |
| CN105541853B CN105541853B (zh) | 2018-03-30 |
Family
ID=55821458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610081072.2A Expired - Fee Related CN105541853B (zh) | 2016-02-04 | 2016-02-04 | 多取代基类型的γ‑吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105541853B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108084200A (zh) * | 2017-12-08 | 2018-05-29 | 成都大学 | 一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其制备方法和用途 |
| CN108101919A (zh) * | 2017-12-08 | 2018-06-01 | 成都大学 | 一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101622240A (zh) * | 2007-01-05 | 2010-01-06 | 第一三共株式会社 | 稠合取代氨基吡咯烷衍生物 |
-
2016
- 2016-02-04 CN CN201610081072.2A patent/CN105541853B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101622240A (zh) * | 2007-01-05 | 2010-01-06 | 第一三共株式会社 | 稠合取代氨基吡咯烷衍生物 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| F. Z. EL-ABLAK 等: "Synthesis of New Pyrrolo Heterocycles (I): Novel Synthesis of Pyrano[2,3-c]pyrrole, Isoindoline,Pyrrolo[3,4-b]pyridine, and Pyrrolo[3,4-d]pyrimidine Derivatives", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 * |
| LING-HONG MENG等: "Polyoxygenated dihydropyrano[2,3-c]pyrrole-4,5-dione derivatives from the marine mangrove-derived endophytic fungus Penicillium brocae MA-231 and their antimicrobial activity", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 * |
| SHUANG ZHANG 等: "Enantioselective Amine-Catalyzed [4 + 2] Annulations of Allene Ketones and 2,3-Dioxopyrrolidine Derivatives: Synthesis of 4H-Pyran Derivatives", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
| 杨秀芳 等: "一株分离自黑果枸杞的内生真菌米曲霉代谢产物", 《天然产物研究与开发》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108084200A (zh) * | 2017-12-08 | 2018-05-29 | 成都大学 | 一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其制备方法和用途 |
| CN108101919A (zh) * | 2017-12-08 | 2018-06-01 | 成都大学 | 一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法 |
| CN108084200B (zh) * | 2017-12-08 | 2020-04-24 | 成都大学 | 一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其制备方法和用途 |
| CN108101919B (zh) * | 2017-12-08 | 2020-05-01 | 成都大学 | 一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105541853B (zh) | 2018-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Reddy et al. | Indium (III) chloride catalyzed three-component coupling reaction: A novel synthesis of 2-substituted aryl (indolyl) kojic acid derivatives as potent antifungal and antibacterial agents | |
| Katke et al. | Synthesis of biologically active 2-chloro-N-alkyl/aryl acetamide derivatives | |
| Aminkhani et al. | Highly Efficient One‐Pot Three‐Component Synthesis and Antimicrobial Activity of 2‐Amino‐4H‐chromene Derivatives | |
| CN104829608B (zh) | 一种香豆素‑噻唑‑吲哚酮型化合物及其制法和用途 | |
| Panda et al. | Synthesis and antibacterial activity of some novel pyrazolopyridine derivatives | |
| Rao et al. | Silver triflate catalyzed synthesis of 3-aminoalkylated indoles and evaluation of their antibacterial activities | |
| CN105541853A (zh) | 多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法和用途 | |
| Dighe et al. | A Remarkably High‐Speed Solution‐Phase Combinatorial Synthesis of 2‐Substituted‐Amino‐4‐Aryl Thiazoles in Polar Solvents in the Absence of a Catalyst under Ambient Conditions and Study of Their Antimicrobial Activities | |
| Reddy et al. | Synthesis and antibacterial activity of urea and thiourea derivatives of anacardic acid mixture isolated from a natural product cashew nut shell liquid (CNSL) | |
| Mohan et al. | Synthesis and antimicrobial screening of some novel substituted thiophenes | |
| CN103910737A (zh) | 手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN106699738A (zh) | 一类含甲硝唑吡唑类骨架的抗菌化合物的设计、合成及生物活性评价 | |
| Pande et al. | Synthesis and antibacterial evaluation of carboxamide derivatives of amino acids | |
| CN112500347B (zh) | 一种苯并氮杂七元环化合物、其制备方法及用途 | |
| Grybaitė et al. | Synthesis, transformation and antibacterial activity of new N, N-disubstituted 2-aminothiazole derivatives. | |
| Kumar et al. | Synthesis and antimicrobial evaluation of novel urea derivatives from chromene based oxadiazole amines | |
| Kapadiya et al. | CHEMISTRY & BIOLOGY INTERFACE | |
| CN106008652B (zh) | 甘草次酸异戊烷酰胺类衍生物及其制备方法和用途 | |
| Kaur et al. | Synthesis and. | |
| CN114989121B (zh) | 一种3,4,6-三取代吡喃酮的制备方法和应用 | |
| Zhang et al. | First Synthesis of Ferrocenyl‐Substituted 1, 2‐Dihydro‐2‐oxopyridine‐3‐carbonitriles | |
| Bhiruda et al. | Synthesis of 4-(2-(substituted phenyl) diazenyl)-1-phenylpyrazolidine-3, 5-dione catalyzed by L-proline and their biological activity | |
| CN113999158B (zh) | 3-（1-羟基亚烷基）吲哚酮及其制备方法 | |
| CN114716344B (zh) | 2-((2-乙酰氨基苯基)氨基)乙酰芳胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103450177A (zh) | 一类甲硝唑接枝噻唑腙类衍生物的合成及制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180330 Termination date: 20220204 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |