CN112500347B - 一种苯并氮杂七元环化合物、其制备方法及用途 - Google Patents
一种苯并氮杂七元环化合物、其制备方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种苯并氮杂七元环化合物，具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明属于化合物技术领域，具体为一种苯并氮杂七元环化合物、其制备方法及用途。
背景技术
苯并氮杂七元环骨架广泛存在于天然产物、合成药物中，相关研究表明含有该骨架的化合物具有多种重要的生物活性和药物活性，对此类化合物的取代基修饰、结构类似物的衍生化以及进一步生物学活性再评价成为了研究热点。
如何简便的制备收率高的苯并氮杂七元环化合物是目前的研究难点。
发明内容
为了提供一种简便制备苯并氮杂七元环化合物，同时又能够取得高收率的方法，本发明公开了一种苯并氮杂七元环化合物、其制备方法及用途，实现的目的为探索出简便的苯并氮杂七元环化合物的合成方法，反应条件易操作，收率高，采用的原材料底物易获取。
为了实现上述目的，本发明公开的技术方案为：一种苯并氮杂七元环化合物，具有如下结构通式：
上述化学结构式中：R1选自H、Me中任意一种原子或基团；
R2选自H、Me中任意一种原子或基团；
R3选自H、F、Cl、Br、Me中任意一种原子或基团；
R4选自H、Cl、OMe中任意一种原子或基团；
R5选自Me、Et中任意一种原子或基团；
R6选自各种单取代、多取代的苯基，芳杂基，萘基。
进一步的，所述化合物选自以下结构式之一：
本发明还提供了制备上述化合物的方法，包括以下步骤：将MBH底物(1.0eq)、取代的苯甲酰基硫盐、碳酸钾和三氟甲磺酸亚铁加入反应试管中，加入DCE作为溶剂，反应72小时，TLC监测反应完成后纯化浓缩得目标产物；制备化合物的技术路线如下所示：
进一步的，底物1a的制备方法如下：
(1)在100mL的反应瓶中，加入取代的2-氨基苯甲酸(10mmol)，在加入溶剂THF30mL，然后在冰浴条件下，缓慢加入LiAlH4(40mmol)，室温搅拌1h后，TLC监测反应完毕，缓慢加入冰水淬灭，用硅藻土过滤后，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干得到粗产物，无需进一步纯化，直接进行下一步反应；
(2)在100mL反应瓶中，先称量取代的邻氨基苯甲醇(8.7mmol)、NaHCO3(10.4mmol)，再加入1.4-二氧六环和水20mL(v/v＝1:1)，最后于冰浴下缓慢滴加氯甲酸乙酯(9.6mmol)，室温搅拌2h后，TLC监测反应完毕，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干得到粗产物，无需进一步纯化，直接进行下一步反应；
(3)在100mL反应瓶中，称量上一步产物(9.0mmol)，加入DCM 30mL，再加入PCC(9.0mmol)，室温搅拌12h，TLC监测反应完毕，用硅藻土过滤，收集滤液旋干，经过柱层析分离纯化得到产物；
(4)在25mL反应瓶中，称量上一步产物(8.0mmol)，DABCO(8.0mmol)，再加三乙醇胺(6.5mmol)、丙烯酸甲酯(24.0mmol)，室温搅拌12h，TLC监测反应完毕，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干，经过柱层析分离纯化得到产物；
(5)在100mL反应瓶中加入底物(3.2mmol)、对甲苯磺酸(1.6mmol)，溶解于30mL甲苯中，于100℃反应1h，TLC监测反应完毕，待反应液冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干，经过柱层析分离纯化得到产物；
苯甲酰基硫盐制备底物1b路线如下：
R为烷基、噻吩、呋喃、萘基。
本发明还发现，所述苯并氮杂七元环化合物具有抗菌的活性。
本发明所具有的有益效果是：提供了一种制备所述苯并氮杂七元环化合物的能够扩大生产、规模生产的制备方法，所采用的反应底物原材料很容易获取，制备方法反应条件容易实现，最大限度地缩短了反应时间，同时又能够得到高收率。
附图说明
图1为本发明实施例一化合物晶体结构图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详细描述。本发明中用的试剂都是市售可得，没有特殊说明的，均采用的是现有技术，或者常温常压的自然条件。
实施例一：本发明提供的一种苯并氮杂七元环化合物，该化合物具有如下结构通式：
R1为H，R2为H，R3为H，R4为H，R5为Me，R6为苯基，将该结构定义为基本体，基本体的结构式：
基本体的单晶结构如图1所示，其分子结构等数据见下表：
制备具有所述通式化合物的方法：
将MBH底物(1.0eq)、取代的苯甲酰基硫盐、碳酸钾和三氟甲磺酸亚铁加入反应试管中，加入DCE作为溶剂，反应72小时，TLC监测反应完成后纯化浓缩得目标产物；
制备化合物的技术路线如下所示：
进一步的，底物1a的制备方法如下：
(1)在100mL的反应瓶中，加入取代的2-氨基苯甲酸(10mmol)，在加入溶剂THF30mL，然后在冰浴条件下，缓慢加入LiAlH4(40mmol)，室温搅拌1h后，TLC监测反应完毕，缓慢加入冰水淬灭，用硅藻土过滤后，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干得到粗产物，无需进一步纯化，直接进行下一步反应；
(2)在100mL反应瓶中，先称量取代的邻氨基苯甲醇(8.7mmol)、NaHCO3(10.4mmol)，再加入1.4-二氧六环和水20mL(v/v＝1:1)，最后于冰浴下缓慢滴加氯甲酸乙酯(9.6mmol)，室温搅拌2h后，TLC监测反应完毕，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干得到粗产物，无需进一步纯化，直接进行下一步反应；
(3)在100mL反应瓶中，称量上一步产物(9.0mmol)，加入DCM30mL，再加入PCC(9.0mmol)，室温搅拌12h，TLC监测反应完毕，用硅藻土过滤，收集滤液旋干，经过柱层析分离纯化得到产物；
(4)在25mL反应瓶中，称量上一步产物(8.0mmol)，DABCO(8.0mmol)，再加三乙醇胺(6.5mmol)、丙烯酸甲酯(24.0mmol)，室温搅拌12h，TLC监测反应完毕，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干，经过柱层析分离纯化得到产物；
(5)在100mL反应瓶中加入底物(3.2mmol)、对甲苯磺酸(1.6mmol)，溶解于30mL甲苯中，于100℃反应1h，TLC监测反应完毕，待反应液冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干，经过柱层析分离纯化得到产物；
苯甲酰基硫盐制备底物1b路线如下：
R为烷基、噻吩、呋喃、萘基。
本发明的苯并氮杂七元环化合物结构通式中R1选自H、Me中任意一种原子或基团；
R2选自H、Me中任意一种原子或基团；
R3选自H、F、Cl、Br、Me中任意一种原子或基团；
R4选自H、Cl、OMe中任意一种原子或基团；
R5选自Me、Et中任意一种原子或基团；
R6选自各种取代的苯基，芳杂环，萘环。
以下为通过本发明所述的制备方法得到各种取代情况具体的化合物示例：
化合物1:
2-苯甲酰-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
methyl 2-benzoyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepine-4-carboxylate
(合成底物用苯甲酰基取代硫盐)
黄色固体，产率82％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.93(d,J＝7.2Hz,2H),7.81(s 1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),6.82–6.78(m,2H),5.72(brs,1H),4.68(d,J＝9.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.59(d,J＝17.4Hz,1H),2.50(dd,J＝17.4,9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):198.1,168.2,147.9,140.7,135.8,134.1,133.9,130.7,128.9,128.8,126.3,119.7,118.7,117.8,58.7,52.1,37.9..
化合物2：
2-(4-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯：
(合成底物用4-氟取代苯甲酰基硫盐)
黄色固体产率为79％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):δ(ppm):7.99–7.96(m,2H),7.80(s,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.20–7.15(m,3H),6.82–6.77(m,2H),5.68(brs,1H),4.63(d,J＝9.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.57(d,J＝17.4Hz,1H),2.48(dd,J＝12.0,9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):196.5,168.2,166.1(JC-F＝257.3Hz),147.7,140.7,135.8,131.6(JC-F＝8.8Hz),130.8,130.4,126.2,119.6,118.3(JC-F＝131.5Hz),116.2(JC-F＝23.1Hz),58.7,52.1,37.9.
化合物3：
2-(4-氯苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用4-氯取代苯甲酰基硫盐)
黄色固体产率为88％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.88(d,J＝6.0Hz,2H),7.80(s 1H),7.49(d,J＝12.6Hz,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(t,J＝6.6Hz,1H),6.82–6.77(m,2H),5.67(brs,1H),4.62(d,J＝9.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.55(d,J＝15.6Hz,1H),2.48(dd,J＝16.8,9.6Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):197.0,168.1,147.7,140.8,140.5,135.8,132.3,130.8,130.2,129.3,126.1,119.6,118.8,117.9,58.8,52.2,37.9.
化合物4：
2-(4-溴苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用4-溴取代苯甲酰基硫盐)
黄色固体产率为86％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.81–7.79(m,3H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,1H),6.82–6.78(m,2H),5.67(brs,1H),4.62(d,J＝9.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.55(d,J＝17.4Hz,1H),2.48(dd,J＝17.4,9.6Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):197.2,168.1,147.7,140.8,135.8,132.8,132.3,130.8,130.3,129.3,126.1,119.6,118.8,117.9,58.7,52.2,37.8.
化合物5：
2-(4-甲基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用4-甲基取代苯甲酰基硫盐)
黄色固体产率为76％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(s,1H),7.31–7.29(m,3H),7.17(t,J＝11.4Hz,1H),6.81–6.77(m,2H),5.73(brs,1H),4.64(d,J＝9.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.59(d,J＝17.4Hz,1H),2.48(dd,J＝12.0,9.0Hz,1H),2.43(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):197.7,168.2,147.9,144.9,140.7,135.8,131.5,130.7,129.6,129.0,126.4,119.6,118.6,117.8,58.6,52.1,38.1,21.7.
化合物6：
2-(4-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用4-甲氧基取代苯甲酰基硫盐)
黄色固体产率为54％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.92(d,J＝9.0Hz,2H),7.80(s,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝9.0Hz,2H),6.80-6.77(m,2H),5.73(brs,1H),4.61(d,J＝12.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.79(s,3H),3.60(d,J＝16.8Hz,1H),2.48(dd,J＝16.8,9.6Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):196.5,168.3,164.1,148.0,140.7,135.8,131.2,130.7,126.8,126.4,119.6,118.5,117.8,114.1,58.4,55.5,52.1,38.1.
化合物7：
2-(3-氯苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用3-氯取代苯甲酰基硫盐)
黄色固体产率为94％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝6.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝6.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,1H),6.78-6.82(m,2H),5.65(brs,1H),4.63(d,J＝9.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.54(d,J＝17.4Hz,1H),2.49(dd,J＝11.4,9.0,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):197.0,168.1,147.6,140.7,135.8,135.7,135.3,133.8,130.8,130.2,128.8,126.8,126.1,119.7,118.9,117.9,58.9,52.2,37.7.
化合物8:
2-(3-溴苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用3-溴取代苯甲酰基硫盐)
methyl
2-(3-bromobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[b]azepine-4-carboxylate
黄色固体产率为88％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):8.07(s,1H),7.81–7.79(m,2H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),6.80(t,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),5.64(brs,1H),4.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.53(d,J＝18.6Hz,1H),2.48(dd,J＝17.4,9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):196.9,168.0,147.6,140.7,136.7,135.85,135.77,131.7,130.8,130.4,127.2,126.1,123.3,119.6,118.8,117.9,58.9,52.1,37.6.
化合物9：
2-(3-硝基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用3-硝基取代苯甲酰基硫盐)
黄色固体产率为88％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):8.77(s,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.21–7.18(m,1H),6.84–6.79(m,2H),5.63(brs,1H),4.72(d,J＝9.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.53(d,J＝16.8Hz,1H),2.52(dd,J＝12.0,9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):196.2,168.0,148.6,147.4,140.9,135.9,135.5,134.2,131.0,130.2,128.1,125.9,123.6,119.7,119.1,118.0,59.2,52.2,37.4.化合物10：
2-(3-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用3-甲氧基取代苯甲酰基硫盐)
黄色固体产率为81％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.80(s,1H),7.47–7.46(m,2H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.18–7.16(m,2H),6.82–6.78(m,2H),5.69(brs,1H),4.65(d,J＝9.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(s,3H),3.59(d,J＝16.8Hz,1H),2.49(dd,J＝11.4,9.6Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):198.1,168.2,160.0,147.9,140.7,135.8,135.5,130.7,129.9,126.4,121.3,120.3,119.7,118.7,117.9,113.2,58.9,55.5,52.1,38.0.
化合物11：
2-(2-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用2-氟取代苯甲酰基硫盐)
黄色固体，产率为48％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.60–7.57(m,1H),7.30–7.27(m,2H),7.18–7.15(m,2H),6.81–6.77(m,2H),5.80(brs,1H),4.62(d,J＝9.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.42(d,J＝16.8Hz,1H),2.55(dd,J＝17.4,7.2Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):196.2(JC-F＝4.2Hz),168.0,161.1(JC-F＝254.4Hz),147.8,140.4,135.8,135.4(JC-F＝8.6Hz),131.2,130.7,126.2,124.9,123.2(JC-F＝13.0Hz),119.8,118.7,117.7,116.8(JC-F＝23.1Hz),62.3(JC-F＝8.6Hz),52.0,36.7.化合物12：
2-(2-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用2-氟取代苯甲酰基硫盐)
黄色固体，产率为61％。
1H NMR(600MHz,CDCl3,50℃):δ(ppm):7.75(s,1H),7.47(d,J＝6.6Hz,1H),7.42(t,J＝6.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.82–6.79(m,2H),5.75(brs,1H),4.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.31(s,1H),2.53(dd,J＝19.2,12.0Hz,1H),2.49(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3,50℃):δ(ppm):201.5,168.1,148.0,140.4,138.8,135.8,135.2,132.2,131.8,130.7,128.1,126.2,125.8,120.0,118.9,117.8,60.3,52.0,36.7,20.9.
化合物13：
2-(3.4-二氯苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物3.4-二氯取代苯甲酰基硫盐)
黄色固体，产率为80％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):8.03(s,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝8.4,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,1H),6.81(t,J＝7.8Hz,1H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),5.61(brs,1H),4.59(d,J＝9.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.52(d,J＝16.2Hz,1H),2.47(dd,J＝11.4,9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):196.1,168.0,147.5,140.8,138.6,135.8,133.8,133.6,131.0,130.9,130.7,127.7,126.0,119.6,118.9,117.9,59.0,52.2,37.6.化合物14：
2-(2-萘苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用2-萘取代苯甲酰基硫盐)
黄色固体，产率为87％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):8.45(s,1H),8.00–7.94(m,3H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.21–7.17(m,1H),6.84–6.80(m,2H),5.78(brs,1H),4.83(d,J＝9.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.66(d,J＝17.4Hz,1H),2.55(dd,J＝12.0,9.6Hz,1H)
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):198.1,168.2,147.9,140.7,135.8,132.4,131.4,130.8,129.7,129.0,128.8,127.8,127.1,126.5,124.1,119.8,118.7,117.9,58.9,52.1,38.1.
化合物15：
2-(呋喃-2-羰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用呋喃取代的苯甲酰基硫盐)
黄色固体，产率为80％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.78(s,1H),7.65(s,1H),7.35(s,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(t,J＝8.4Hz,1H),6.79(t,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),6.61–6.60(m,1H),5.58(brs,1H),4.47(d,J＝10.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.66(d,J＝15.6Hz,1H),2.56(dd,J＝12.0,9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):186.8,168.3,150.4,147.8,147.2,140.4,135.8,130.7,126.5,119.8,119.4,118.8,117.8,112.7,59.0,52.1,37.9.
化合物16：
2-(噻吩-2-羰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物用噻吩取代的苯甲酰基硫盐)
黄色固体，产率为79％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.80(s,1H),7.76(d,J＝5.4Hz,1H),7.74(d,J＝4.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),6.80(t,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.59(brs,1H),4.50(d,J＝9.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.72(d,J＝16.8Hz,1H),2.60(dd,J＝11.4,9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):190.8,168.2,147.5,140.6,135.8,134.9,133.3,130.73,128.5,126.3,119.6,118.7,117.9,59.8,52.1,38.9.
化合物17：
2-苯甲酰-7-氟-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物为5-氟取代的MBH底物)
黄色固体，产率为56％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.92(d,J＝9.0Hz,2H),7.68(s,1H),7.63(t,J＝6.6Hz,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,2H),7.00(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),6.91(t,J＝9.0Hz,1H),6.72(q,J＝4.6Hz,1H),5.60(s,1H),4.64(d,J＝12.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.54(d,J＝17.4Hz,1H),2.52(dd,J＝12.0,9.6Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):198.2,168.0,156.0(JC-F＝237.1Hz),144.5,139.1,134.1,134.0,128.9,128.8,128.1,120.7(JC-F＝7.2Hz),120.2(JC-F＝21.7Hz),119.0(JC-F＝7.2Hz),118.0(JC-F＝33.1Hz),58.9,52.2,38.1.
化合物18：
2-苯甲酰-7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物为5-氯取代的MBH底物)
黄色固体，产率为60％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.92(d,J＝7.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,2H),7.27(s,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.74(brs,1H),4.63(d,J＝9.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.59(d,J＝17.4Hz,1H),2.47(dd,J＝12.0,9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):197.7,167.8,146.3,139.2,134.4,134.0,133.9,130.4,128.9,128.8,127.8,123.2,120.8,119.2,58.7,52.2,37.8.
化合物19：
2-苯甲酰-7-溴-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物为5-溴取代的MBH底物)
黄色固体，产率为65％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.92(d,J＝7.2Hz,2H),7.68(s,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.2Hz,2H),7.41(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝7.8,1H),5.76(brs,1H),4.63(d,J＝7.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.60(d,J＝17.4Hz,1H),2.46(dd,J＝11.4,9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):197.7,167.8,146.7,139.1,137.4,134.1,133.9,133.1,129.0,128.9,128.86,127.8,121.3,119.6,110.1,58.7,52.23,37.8.
化合物20：
2-苯甲酰-7-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物为5-甲基取代的MBH底物)
黄色固体，产率为82％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.93(d,J＝7.8Hz,2H),7.77(s,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,2H),7.11(s,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),5.57(brs,1H),4.65(d,J＝7.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.55(d,J＝17.4Hz,1H),2.50(dd,J＝12.0,9.6Hz,1H),2.27(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):198.4,168.2,145.8,140.6,135.7,134.2,133.8,131.8,128.9,128.8,127.9,126.3,119.8,117.9,59.0,52.1,38.0,20.1.
化合物21：
2-苯甲酰-6-氯-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物为6-氯取代的MBH底物)
黄色固体，产率为82％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):8.40(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,2H),7.06(t,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝7.8Hz,1H),5.79(brs,1H),4.72(d,J＝9.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.49(d,J＝17.4Hz,1H),2.53(dd,J＝12.6,9.6Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):198.0,168.1,150.2,137.8,134.9,134.0,133.9,130.5,128.93,128.86,128.5,120.4,118.0,117.2,60.1,52.3,37.4.
化合物22：
2-苯甲酰-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物为6-甲氧基取代的MBH底物)
黄色固体，产率为68％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):8.40(s,1H),7.93(s,1H),7.91(s,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.4Hz,2H),7.10(t,J＝8.4Hz,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(d,J＝7.8Hz,1H),5.70(brs,1H),4.72(d,J＝8.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.77(s,3H),3.49(d,J＝16.8Hz,1H),2.53(dd,J＝12.6,9.6Hz,1H)
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):198.4,168.7,159.9,150.0,134.1,133.9,132.6,131.2,128.9,128.8,125.8,110.8,109.9,100.4,59.8,55.9,52.0,37.9.
化合物23：
2-苯甲酰-8,9-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸甲酯
(合成底物为3.4二甲基取代的MBH底物)
黄色固体，产率为85％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.80(s,1H),7.62(t,J＝6.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.2Hz,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.90(brs,1H),4.67(d,J＝9.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.55(d,J＝16.2Hz,1H),2.53(dd,J＝11.4,9.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.19(s,3H)
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):198.9,168.4,146.5,141.1,139.2,134.1,133.9,133.3,128.9,128.8,125.0,122.1,121.0,118.0,59.0,52.0,38.4,21.1,13.0.
化合物24：
2-苯甲酰-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸乙酯
(合成底物为乙酯取代的MBH底物)
黄色固体，产率为93％。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.93(d,J＝7.2Hz,2H),7.79(s,1H),7.61(t,J＝6.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(t,J＝6.6Hz,1H),6.81–6.77(m,2H),5.71(brs,1H),4.67(d,J＝9.6Hz,1H),4.23(q,J＝7.8Hz,2H),3.59(d,J＝16.8Hz,1H),2.48(dd,J＝10.8,9.0Hz,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):198.1,167.7,147.84,140.4,135.7,134.0,133.9,130.7,128.9,128.8,126.7,119.8,118.6,117.8,60.9,58.8,37.9,14.4.
苯并氮杂七元环化合物抑菌活性测试：
1.实验目的：
采用琼脂平皿二倍稀释法，测定受试化合物(化合物11)对近2-3年成都地区医院收集的临床分离致病菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)革兰阳性菌以及肺炎克雷伯(ESBLs+)、肺炎克雷伯(ESBLs-)、大肠埃希菌(ESBLs+)、大肠埃希菌(ESBLs-)等革兰阴性菌各4株左右，共计36株左右)的MIC值。
2.实验依据：
采取美国国家临床实验室标准化委员会(Clinicaland Laboratory StandardsInstitute CLSI)推荐的琼脂二倍稀释法，进行最低抑菌浓度(MIC)的测定。
3.实验方法：
于无菌平皿内加入1ml供试药液，再加入融化的50℃MHA培养基14ml，混匀，使其每皿内所含药物终浓度依次为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、μg/ml；待冷却后用多点接种仪接种细菌，接种菌量约为104CFU/ml，盖上皿盖，放在培养箱中，36±1℃，孵育20-24h。培养结束后，进行肉眼观察，平皿内未见细菌生长的最低样品浓度即为其最低抑菌浓度(MIC)。同时设立不加任何样品的空白菌对照。
4.实验结果：化合物11对的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSE)MIC值为2ug/ml。对其显示活性。
本发明制得的化合物能够有效抑制甲氧西林敏感表皮葡萄球菌，具有良好的抗菌活性。对于其他化合物也一样具有抗菌的作用，实验方法和最终的效果都是一样的，为了减少重复的内容，故不再逐一列举其他化合物的实验内容。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种苯并氮杂七元环化合物，其特征在于，所述苯并氮杂七元环化合物具有如下通式结构：
所述通式结构选自以下结构式之一：
2.一种制备权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将1.0eq的1a底物、2a底物、碳酸钾和三氟甲磺酸亚铁加入反应试管中，加入二氯甲烷作为溶剂，反应72小时，TLC薄层色谱监测反应完成后纯化浓缩得目标产物；
制备化合物的技术路线如下所示：
所述R1-R6的定义与权利要求1相同。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：底物1a的制备方法如下：
(1)在100mL的反应瓶中，加入取代的10mmol 2-氨基苯甲酸，再加入溶剂THF 30mL，然后在冰浴条件下，缓慢加入40mmol的LiAlH4，室温搅拌1h后，TLC薄层色谱监测反应完毕，缓慢加入冰水淬灭，用硅藻土过滤后，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干得到粗产物，无需进一步纯化，直接进行下一步反应；
(2)在100mL反应瓶中，先称量取代的8.7mmol邻氨基苯甲醇、10.4mmol的NaHCO3，再加入20mL的1，4-二氧六环和水，1，4-二氧六环和水的体积比为1：1，最后于冰浴下缓慢滴加9.6mmol氯甲酸乙酯，室温搅拌2h后，TLC薄层色谱监测反应完毕，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干得到粗产物，无需进一步纯化，直接进行下一步反应；
(3)在100mL反应瓶中，称量上一步9.0mmol产物，加入二氯甲烷30mL，再加入9.0mmol氯铬酸吡啶鎓盐，室温搅拌12h，TLC薄层色谱监测反应完毕，用硅藻土过滤，收集滤液旋干，经过柱层析分离纯化得到产物；
(4)在25mL反应瓶中，称量上一步8.0mmol产物，8.0mmol三乙烯二胺，再加6.5mmol三乙醇胺、24.0mmol丙烯酸甲酯，室温搅拌12h，TLC薄层色谱监测反应完毕，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干，经过柱层析分离纯化得到产物；
(5)在100mL反应瓶中加入3.2mmol上一步的底物、1.6mmol对甲苯磺酸，溶解于30mL甲苯中，于100℃反应1h，TLC薄层色谱监测反应完毕，待反应液冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，旋干，经过柱层析分离纯化得到产物；
底物2a的合成路线如下：
所述R1-R6的定义与权利要求1相同。
4.权利要求1所述苯并氮杂七元环化合物的用途，其特征在于，所述化合物在制备抑制甲氧西林敏感表皮葡萄球菌菌株药物中的用途。
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| 2-乙氧羰基（羧基）-4-取代苯基-2,3-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂卓的合成及抑菌活性测定;王兰芝等;《有机化学》;20130711;第33卷;第2376-2383页 * |
| 2-甲氧/乙氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂卓的合成、抑真菌活性及构效关系;范世丽等;《高等学校化学学报》;20141231;第35卷(第12期);第2574-2583页 * |
| 4-氟苯基-2,3-二氢-1,5-苯并[b]硫氮杂卓类化合物的合成、结构和抑真菌活性;张静等;《高等学校化学学报》;20150430;第36卷(第4期);第687-697页 * |
| Construction of a Benzo[b]azepine Skeleton through Decarboxylative Ylide [6+1] Annulations with Modified Vinyl Benzoxazinanones;Qing-Zhu Li et al.;《Org. Lett.》;20210127;第23卷;第814-818页 * |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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