CN103910737A - 手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物及其合成方法和应用，其合成方法包括：以甲苯为溶剂，在Takemoto催化剂催化下，将取代或未取代的吡唑啉酮衍生物和丙二腈进行反应，反应产物经后处理得到手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物。该方法具有反应时间灵活，收率较高，操作简便等优点，适用范围广。本发明手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有抑制的作用。
Description
技术领域
本发明属于合成医药、化工领域，主要涉及一种杂环化合物的合成方法，特别涉及一种具有抗菌活性的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
多取代的二氢吡喃[2,3-c]吡唑化合物是一类重要的杂环化合物，它们具有一定潜在的药用功能，例如：抗炎（Zaki,M.E.A.;Saliman,H.A.;Hickal,O.A.;Rashad,A.E.Z.Naturforsch.,C:Biosci.2006,61,1;Sheng,C.K.;Li,J.H.;Hideo,N.J.Med.Chem.1984,27，539。），抗菌（Smith,W.P.;Sollis,L.S.;Howes,D.P.;Cherry,C.P.;Starkey,D.I.;Cobley,N.K.J.Med.Chem.1998,41,787;Mazaahir,K.;Shilpi,S.;Khalilur,R.K.;Sharanjit,S.T.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,4295。），抗癌（Wang,J.L.;Liu,D.;Zheng,Z.J.;Shan,S.;Han,X.;Srinivasula,S.M.;Croce,C.M.;Alnemri,E.S.;Huang,Z.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2009,97,7124；Zaki,M.E.A.;Morsy,E.M.;Abdul,M.Heterocycl.Commun.2004,10,97。），抑制Ch1激酶（Foloppe,N.;Fisher,L.M.;Howes,R.;Potter,A.;Robertson,A.G.S.;Surgenor,A.E.Bioorg.Med.Chem.2006,14,4792）等，也可用于生物可降解农药（Foloppe,N.;Fisher,L.M.;Howes,R.;Potter,A.;Robertson,A.G.S.;Surgenor,A.E.Bioorg.Med.Chem.2006,14,4792.）方面，同时也是一类重要的有机合成中间体（Junek,H.;Aigner,H.Chem.Ber.1973,106,914;(b)Wamhoff,H.;Kroth,E.;Strauch,K.Synthesis.11,1129.），因而他们的合成一直以来就是有机化学工作的一个热点。
合成多取代的二氢吡喃[2,3-c]吡唑化合物的方法通常是以丙二腈、吡唑烷酮、芳香醛为原料，经过碱性催化剂催化合成得到（Nan Wu,XinnianLi,Yumei Wang and Daqing Shi,Journal of Chemical Research,2008,16-17;Tong-Shou Jin,Ai-Qing Wang,Zhan-Li Cheng,Jian-She Zhang,andTong-Shuang Li,Synthetic Communications,2005,35,137-143;Daqing Shi,Jie Mou,Qiya Zhuang,Lihui Niu,Nan Wu,and Xiangshan Wang,2004,34,4557–4563;Tong-Shou Jin,Rui-Qiao Zhao,and Tong-Shuang Li,ARKIVOC,2006(xi),176-182;Hassan Sheibani and Maryam Babaie,SyntheticCommunications,2010,40,257–265）），如下方程式（1）-（2）。
根据查阅文献得知，关于不对称合成手性的多取代的二氢吡喃[2,3-c]吡唑衍生物目前还没有文献报道。
因此，需要开发一种新的方法合成手性的多取代的二氢吡喃[2,3-c]吡唑衍生物，并研究它们的抗菌活性。
发明内容
本发明提供了一种抗菌性能良好的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物的合成方法。
一种手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物，结构如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）中，R选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯或溴，Ph代表苯基。
这些手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物抗菌作用好，尤其是对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的抑制最低浓度普遍比消旋的化合物好。
本发明还提供了所述的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物的合成方法，包括以下步骤：
溶剂存在下，在Takemoto催化剂的催化下，将吡唑啉酮衍生物与丙二腈进行反应，反应完全后经后处理得到手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物；
所述的吡唑啉酮衍生物的结构如式（Ⅱ）所示：
式（Ⅱ）中，R的定义如上所述。该合成方法原料易得、操作简便。
反应式如下：
所述的丙二腈的结构式如下：
作为优选，所述的溶剂为甲苯。甲苯对原料有很好的溶解性，并且反应在该溶剂中进行时，收率和ee值都较高。
作为优选，所述的Takemoto催化剂，结构如式（Ⅳ）所示：
反应温度为0℃～20℃，反应时间为8-24小时。
所述的后处理包括：减压除去溶剂，再经柱层析。其中，柱层析的淋洗液可以选用石油醚和乙酸乙酯的混合液。
本发明中反应原料取代或未取代的吡唑啉酮衍生物和丙二腈的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可以是其中一种化合物过量进行反应。
本发明中反应溶剂、催化剂的用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多时增加反应溶剂和催化剂的用量，反应原料较少时减少反应溶剂和催化剂的用量。
本发明最后提供了所述手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物在作为抗真菌剂中的应用。经试验证明，手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有一定的抑制作用。
作为优选，所述的抗菌剂用于抑制大肠杆菌；
所述的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物的结构如式（3a）、（3e）和（3g）所示。
此时，抑菌作用好，各个化合物的最低抑菌浓度低。
本发明具有如下优点：
本发明手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物的合成方法，其技术关键是取代或未取代的吡唑啉酮衍生物和丙二腈为原料，选用廉价的反应溶剂，选用Takemoto催化剂，一锅法直接合成手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物；具有反应时间灵活，收率较高，溶剂廉价易得，操作简便，适用范围广等众多优点，适宜于工业化生产。
本发明的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌均有一定的抑制作用，可作为抗菌剂使用。
附图说明
图1是实施例1的反应产物的过渡态的模拟图；
图2是通过高斯软件计算实施例1的反应过程的ECD曲线。
具体实施方式
实施例1
在5mL的反应试管加入吡唑啉酮衍生物2a（0.10mmol）、丙二腈（0.10mmol）和如式（Ⅳ）所示Takemoto催化剂（0.02mmol），然后加入1ml的甲苯，混合物在温度15℃搅拌12小时。接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3a的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物3a(31mg,产率95%)。
反应方程式如下：
将上述得到的手性的1，4-二氢吡喃(2，3-c)吡唑衍生物3a的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)7.79(d,J=8.1Hz,2H),7.49(t,J=7.9Hz,2H),7.37-7.22(m,8H),4.67(s,1H),1.77(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)159.50,145.36,143.94,143.67,137.60,129.41,128.61,127.86,127.13,126.24,120.11,120.06,98.70,58.23,36.82,12.64;IR(KBr,cm-1)3471,3324,2198,1658,1592,1516,1491,1457,1125,1065,753;ESI-HRMS:calcd.for C20H16N4O+Na351.1216,found351.1216。表明得到的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物具有结构式3a所示的结构。同时，化合物3a通过手性柱OD柱在高效液相色谱上测得，对映选择性为99%ee。
通过图1的模拟过渡态可以知道，（1）是允许的，得到的产物为R-构型；（2）是禁止的，产物是S-构型。
另外，图2是通过高斯软件计算的反应过程的ECD曲线，通过TD-DFT计算可知，ECD曲线与R-4a实验数据匹配。图1和图2的结果说明了实施例1的产物的绝对构型如式3a所示。
实施例2
在5mL的反应试管加入吡唑啉酮衍生物2b（0.10mmol）、丙二腈（0.10mmol）和如式（Ⅳ）所示Takemoto催化剂（0.02mmol），然后加入1ml的甲苯，混合物在温度15℃搅拌12小时。接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3b的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物3b(32mg,产率93%)。
反应方程式如下：
将上述得到的手性的5-氯-1，4-二氢吡喃(2，3-c)吡唑衍生物3b的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)7.78(d,J=7.8Hz,2H),7.49(t,J=7.9Hz,2H),7.33-7.25(m,5H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),4.72(s,1H),1.78(s,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ(ppm)162.02,160.42,159.46,145.30,143.92,139.92,137.56,129.84,129.78,129.42,126.28,120.07,115.42,115.28,98.54,58.07,36.00,12.64;IR(KBr,cm-1)3454,3329,2203,1666,1597,1519,1445,1390,1126,1068,753;ESI-HRMS:calcd.for C20H15FN4O+Na369.1122,found369.1122.表明得到的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物具有结构式3b所示的结构。表明得到的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物具有结构式3b所示的结构。
同时，化合物3b通过手性柱OD柱在高效液相色谱上测得，对映选择性为90%ee。
实施例3
在5mL的反应试管加入吡唑啉酮衍生物2c（0.10mmol）、丙二腈（0.10mmol）和如式（Ⅳ）所示Takemoto催化剂（0.02mmol），然后加入1ml的甲苯，混合物在温度15℃搅拌12小时。接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3c的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物3c(35mg,产率97%)。
反应方程式如下：
将上述得到的5-氯-1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物3c的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)7.78(d,J=7.7Hz,2H),7.49(t,J=7.9Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.30(t,J=8.0Hz,5H),4.72(s,1H),1.78(s,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ(ppm)159.53,145.26,143.96,142.73,137.54,131.65,129.78,129.40,128.60,126.28,120.06,98.24,57.74,36.12,12.64;IR(KBr,cm-1)3462,3325,2200,1661,1595,1518,1445,1389,1122,1066,751;ESI-HRMS:calcd.forC20H15ClN4O+Na385.0827,found385.0827.表明得到的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物具有结构式3c所示的结构。表明得到的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物具有结构式3c所示的结构。同时，化合物3c通过手性柱OD柱在高效液相色谱上测得，对映选择性为95%ee。
实施例4
在5mL的反应试管加入吡唑啉酮衍生物2d（0.10mmol）、丙二腈（0.10mmol）和如式（Ⅳ）所示Takemoto催化剂（0.02mmol），然后加入1ml的甲苯，混合物在温度15℃搅拌12小时。接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3d的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物3d(29mg,产率80%)。
反应方程式如下：
将上述得到的手性的1，4-二氢吡喃(2，3-c)吡唑衍生物3d的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)7.79(d,J=7.7Hz,2H),7.49(t,J=8.0Hz,2H),7.39(t,J=7.7Hz,1H),7.36–7.30(m,5H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),4.74(s,1H),1.80(s,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ(ppm)159.63,146.29,145.21,144.01,137.53,133.24,130.55,129.39,127.68,127.23,126.74,126.32,120.15,119.99,98.03,59.84,36.36,12.65;IR(KBr,cm-1)3472,3324,2194,1655,1591,1518,1445,1389,1125,1066,752;ESI-HRMS:calcd.for C20H15ClN4O+Na385.0827,found385.0825.表明得到的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物具有结构式3d所示的结构。同时，化合物3d通过手性柱在高效液相色谱上测得，对映选择性为81%ee。
实施例5
在5mL的反应试管加入吡唑啉酮衍生物2e（0.10mmol）、丙二腈（0.10mmol）和如式（Ⅳ）所示Takemoto催化剂（0.02mmol），然后加入1ml的甲苯，混合物在温度15℃搅拌12小时。接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3e的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物3e(27mg,产率75%)。
反应方程式如下：
将上述得到的1，4-二氢吡喃(2，3-c)吡唑衍生物3e的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)7.78(d,J=7.8Hz,2H),7.49(t,J=7.9Hz,2H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.36-7.27(m,6H),5.15(s,1H),1.75(s,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ(ppm)159.97,144.96,144.28,137.53,132.27,131.19,129.44,129.02,127.93,126.33,120.07,119.764,119.755,97.80,59.85,20.84,12.39;IR(KBr,cm-1)3472,3324,2194,1655,1591,1518,1445,1389,1125,1066,752;ESI-HRMS:calcd.for C20H15ClN4O+Na385.0827,found385.0825.表明得到的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物具有结构式3e所示的结构。同时，化合物3e通过手性柱在高效液相色谱上测得，对映选择性为80%ee。
实施例6
在5mL的反应试管加入吡唑啉酮衍生物2f（0.10mmol）、丙二腈（0.10mmol）和如式（Ⅳ）所示Takemoto催化剂（0.02mmol），然后加入1ml的甲苯，混合物在温度15℃搅拌12小时。接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3f的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物3f(40mg,产率99%)。
反应方程式如下：
将上述得到的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物3f的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)7.78(d,J=7.7Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.49(t,J=8.0Hz,2H),7.35-7.28(m,3H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),4.71(s,1H),1.79(s,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ(ppm)159.17,144.91,143.60,142.79,137.16,131.16,129.79,129.06,125.95,119.85,119.71,119.62,97.82,57.30,35.81,12.29;IR(KBr,cm-1)3452,3329,2203,1665,1596,1518,1447,1390,1126,1068,753,ESI-HRMS:calcd.for C20H15BrN4O+Na429.0321,found429.0321.表明得到的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物具有结构式3f所示的结构。同时，化合物3f通过手性柱OD柱在高效液相色谱上测得，对映选择性为99%ee.实施例7
在5mL的反应试管加入吡唑啉酮衍生物2g（0.10mmol）、丙二腈（0.10mmol）和如式（Ⅳ）所示Takemoto催化剂（0.02mmol），然后加入1ml的甲苯，混合物在温度15℃搅拌12小时。接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3g的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物3g(33mg,产率99%)。
反应方程式如下：
将上述得到的5-溴-1，4-二氢吡喃(2，3-c)吡唑衍生物39的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)7.78(dd,J=8.6,1.0Hz,2H),7.49(dd,J=8.5,7.6Hz,2H),7.34-7.29(m,1H),7.21(s,2H),7.16–7.11(m,4H),4.63(s,1H),2.28(s,3H),1.78(s,3H);13CNMR(151MHz,DMSO)δ(ppm)159.39,145.36,143.90,140.73,137.60,136.17,129.42,129.17,127.74,126.22,120.14,119.98,98.78,56.09,36.39,20.74,12.67;IR(KBr,cm-1)3462,3345,2185,1653,1592,1516,1445,1388,1263,1073,759;ESI-HRMS:calcd.for C21H18N4O+Na365.1373,found365.1373.表明得到的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物具有结构式3g所示的结构。同时，化合物3g通过手性柱OD柱在高效液相色谱上测得，对映选择性为95%ee.
实施例8
在5mL的反应试管加入吡唑啉酮衍生物2h（0.10mmol）、丙二腈（0.10mmol）和如式（Ⅳ）所示Takemoto催化剂（0.02mmol），然后加入1ml的甲苯，混合物在温度15℃搅拌12小时。接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3h的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物3h(35mg,产率99%)。
反应方程式如下：
将上述得到的5-溴-1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物3h的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm)7.78(dd,J=8.6,1.0Hz,2H),7.51–7.46(m,2H),7.33–7.23(m,4H),6.83(ddd,J=17.5,6.3,4.7Hz,3H),4.66(s,1H),3.74(s,3H),1.81(s,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ(ppm)159.53,159.34,145.36,145.32,143.90,137.58,129.75,129.40,126.23,120.10,120.05,120.02,113.93,111.98,98.54,58.01,55.06,36.73,12.69;IR(KBr,cm-1)3398,3321,2192,1660,1595,1514,1456,1394,1250,1073,1025,759;ESI-HRMS:calcd.for C21H18N4O2+Na381.1322,found381.1320.表明得到的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物具有结构式3h所示的结构。同时，化合物3h通过手性柱OD柱在高效液相色谱上测得，对映选择性为93%ee。
实施例9：部分样品的抗菌性能评价
文献（Prashant T.Mistry,Nimesh R.Kamdar,Dhaval D.Haveliwala,andSaurabh K.Patel,J.Heterocyclic Chem.,2012,49,349.）报道，该类化合物中部分化合物对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌抑制作用,如表1。
表1文献（Prashant T.Mistry,Nimesh R.Kamdar,Dhaval D.Haveliwala,andSaurabh K.Patel,J.Heterocyclic Chem.,2012,49,349.）中的部分消旋化合物的的最低抑菌浓度（MICs,μg/mL)
对此，我们也按照文献中完全相同的条件对所合成的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物的抗菌活性进行了初步研究，结果如表2所示。
表2不同化合物的最低抑菌浓度（MICs,μg/mL)
以上实验证明，1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物对金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有一定的抑制作用，特别是3a，3e，3g在对大肠杆菌有非常好的抑制作用。
Claims (8)
1.一种手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物，其特征在于，结构如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）中，R选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯或溴。
2.一种权利要求1所述的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
溶剂存在下，在Takemoto催化剂的催化下，将吡唑啉酮衍生物与丙二腈进行反应，反应完全后经后处理得到手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物；
所述的吡唑啉酮衍生物的结构如式（Ⅱ）所示：
式（Ⅱ）中，R的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为甲苯。
4.根据权利要求2所述的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述的Takemoto催化剂，结构如式（Ⅳ）所示：
5.根据权利要求2所述的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为0℃～20℃，反应时间为8-24小时。
6.根据权利要求2或3所述的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述的后处理包括：减压除去溶剂，再进行柱层析。
7.一种权利要求1所述的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物在作为抗菌剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物在作为抗菌剂中的应用，其特征在于，所述的抗菌剂用于抑制大肠杆菌；
所述的手性的1,4-二氢吡喃(2,3-c)吡唑衍生物的结构如式（3a）、（3e）和（3g）所示。
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