CN104086525B - 一种具有抗菌活性的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物及合成方法和应用 - Google Patents

一种具有抗菌活性的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物及合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有抗菌活性螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物的合成方法，其特征在于：以3-芳亚甲基萘满酮类化合物、1,4-二硫-2,5-二醇为原料，无需使用任何催化剂，在有机溶剂中0.3~12小时，通过[3+2]环加成得到具有抗菌活性的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物。该合成方法原料简单易得、价格便宜、条件温和、操作简便、收率较高，后处理较方便的适合工业生产。本发明还公开了螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物作为抗菌剂的应用。

Description

一种具有抗菌活性的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物及合成方法和应用
技术领域
本发明属于合成医药、化工领域，主要涉及一种具有抗菌活性的杂环化合物—螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物，及通过[3+2]环加成合成的绿色合成方法。
背景技术
四氢噻吩-3-醇是抗菌药及药物前体sulopenem的关键骨架，结构式如下：
它最初是Pfizer's从L-asparticacid中分5步提取出来[1][(a)JackL,EmilyM,RamaV,StephanJe,LynneG,AaronC,AnkeK,JohnW,GjaltH,SusanTl,andJamesL,OrganicProcessResearch&Development.2010,14,188–192(b)Volkmann,R.A.；Kelbaugh,P.R.；Nason,D.M.；Jasys,V.J.J.Org.Chem.1992,57.4352.]，所以这类化合物引起了人们的广泛合成兴趣。等[2][S.Brandau,E.MaertenandK.A.J.Am.Chem.Soc.,2006,128,14986.]和Wang等[3][H.Li,L.-S.Zu,H.-X.Xie,J.Wang,W.JiangandW.Wang,Org.Lett.,2007,9,1833]发现了取代的四氢噻吩类化合物[4][(a)A.M.PonceandL.E.Overman,J.Am.Chem.Soc.,2000,122,8672；(b)D.Desmae¨le,S.Delarue-Cochin,C.Cave′,J.d’AngeloandG.Morgant,Org.Lett.,2004,6,2421；(c)E.Rogers,H.Araki,L.A.Batory,C.E.McInnisandJ.T.Njardarson,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,2768.]在中等亚胺-烯胺循环促进剂的作用下有较高的立体选择性和产率，但这些反应仅限于不饱和醛。
萘满酮类化合物，结构式如下：
它是十分重要的医药中间体[HelenaM.C.Ferraz,GrazielaG.Bianco,CarlaC.Teixeira,LeandroH.Andrade,AndréL.M.Porto,Tetrahedron:Asymmetry,2007,18,1070-1076；PeterWipfandJae-KyuJung,J.Org.Chem.,2000,65,6319-6337]，如，5，8-二甲氧基-2-萘满酮是合成抗肿瘤药氨柔比星的关键中间体，4-(3，4-二氯苯基)-1-萘满酮则是合成抗抑郁药舍曲林的中间体，6-异丙基-5-甲氧基-2-萘满酮还是合成雷公藤加素的原料。
本发明通过合成得到一种新的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物，并对其抗菌活性进行了研究。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种具有抗菌活性的新的化合物。
一种具有抗菌活性的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物，其结构式为：
其中，
R1是：氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基或甲氧基。
本发明的另一个目的是提供上述具有抗菌活性的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物的绿色合成方法，该方法原料简单易得、价格便宜、条件温和、操作简便、收率较高，后处理较方便的适合工业生产。
一种具有抗菌活性的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法以3-芳亚甲基萘满酮类化合物(I)、1,4-二硫-2,5-二醇(Ⅱ)为原料，无需使用催化剂，在有机溶剂中反应0.3-12小时，通过[3+2]环加成得到具有抗菌活性的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物(Ⅲ)，反应式如下所示：
其中，
R1是：氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基或甲氧基。
进一步地，所述合成方法中原料的投料比以物质的量比计算为：3-芳亚甲基萘满酮类化合物:1,4-二硫-2,5-二醇＝1:0.75。
所述合成方法包括以下步骤：将3-芳亚甲基萘满酮类化合物、1,4-二硫-2,5-二醇溶于有机溶剂中，25℃室温反应得到所述螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物。
所述合成方法还包括将反应得到的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物进行分离纯化的步骤：用体积比为石油醚:乙酸乙酯＝8～4:1的溶液对反应产物进行柱层析。
所述的有机溶剂为乙醇。
本发明的合成方法的优点主要体现在：从简单易得的3-芳亚甲基萘满酮类化合物(I)出发，无需使用催化剂，选用廉价且对环境友好的绿色反应溶剂，通过[3+2]环加成反应简单快捷的制备了螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物(III)，且产物纯度为97％以上。本发明的操作步骤简单，即通过一锅法制备，原料廉价易得，反应条件绿色温和，对环境友好，后处理简单且产率较高等优点。本发明的反应条件也能应用于大量制备，适合螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物(III)工业化生产，因而具有较高的实施价值和潜在社会经济效益。
本发明的最后一个目的在于提供螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物作为抗菌剂的应用。
经过大量的抑菌实验证明，本发明的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物可作为抗菌剂使用，尤其是对枯草芽孢杆菌等有一定的抑制作用。
具体实施方式
以下以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明不局限于以下实施例。
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不违背发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、试验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1：
将2-苯亚甲基萘满酮(0.20mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(0.15mmol)溶于乙醇(1.0mL)，置于室温(25℃)搅拌0.5小时，TLC跟踪至原料反应完全，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-1)所示。
将粗产物进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到纯产品3aa。产率为88％。产物结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(dd,J＝15.4,7.6Hz,3H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,3H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(s,1H),4.80(dd,J＝12.2,6.3Hz,1H),3.12(dd,J＝11.0,5.4Hz,1H),2.96–2.88(m,2H),2.41(s,1H),2.27–2.19(m,2H),1.90(dt,J＝13.5,7.1Hz,1H),1.63(s,1H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ199.9,144.3,137.5,133.8,132.4,129.1,128.5,128.2,127.8,127.7,126.5,79.8,61.6,54.5,35.2,26.0,23.3.ESI-HRMS:calcd.forC19H18O2S+Na333.0920,found333.0913。
实施例2：
将2-(4-溴苯亚甲基)-萘满酮(0.20mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(0.15mmol)溶于乙醇(1.0mL)，置于室温(25℃)搅拌1.0小时，TLC跟踪至原料反应完全，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-2)所示。
将粗产物进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1～4：1，石油醚：二氯甲烷＝1：1)得到纯产品3ab。产率为91％，产物结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(dd,J＝9.0,5.7Hz,3H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),5.26(s,1H),4.78(dd,J＝12.2,6.3Hz,1H),3.11(dd,J＝11.0,5.4Hz,1H),2.97(ddd,J＝17.9,9.9,6.0Hz,2H),2.40(d,J＝5.7Hz,1H),2.33(dt,J＝17.0,5.9Hz,1H),2.25–2.17(m,1H),1.85(ddd,J＝13.9,8.8,5.1Hz,1H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ199.9,144.2,136.9,134.1,132.3,131.4,131.0,128.7,127.9,126.7,121.7,79.9,61.7,53.9,35.4,26.2,23.6.ESI-HRMS:calcd.forC19H17BrO2S+Na411.0025,found411.0018。
实施例3：
将2-(4-氟苯亚甲基)-萘满酮(0.20mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(0.15mmol)溶于乙醇(1.0mL)，置于室温(25℃)搅拌0.5小时，TLC跟踪至原料反应完全，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-3)所示。
将粗产物进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1～4：1，石油醚：二氯甲烷＝1：1)得到纯产品3ac。产率为93％，产物结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.32(m,3H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(t,J＝8.6Hz,2H),5.24(s,1H),4.81(d,J＝4.4Hz,1H),3.08(dt,J＝13.4,6.7Hz,2H),2.93(ddd,J＝17.3,11.8,6.2Hz,2H),2.27–2.19(m,2H),1.92–1.88(m,1H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ200.5,163.0,161.4,144.3,134.0,133.2,133.2,132.4,130.7,130.6,128.6,127.7,126.6,115.2,115.0,80.0,61.4,53.9,34.9,25.9,22.7.ESI-HRMS:calcd.forC19H17FO2S+Na351.0825,found351.0816。
实施例4：
将2-(4-三氟甲基苯亚甲基)-萘满酮(0.20mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(0.15mmol)溶于乙醇(1.0mL)，置于室温(25℃)搅拌0.3小时，TLC跟踪至原料反应完全，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-4)所示。
将粗产物进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1～4：1，石油醚：二氯甲烷＝1：1)得到纯产品3ad。产率为86％。产物结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,2H),7.43(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.29(dd,J＝15.8,8.3Hz,1H),7.23–7.17(m,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),5.71(s,1H),4.67(s,1H),3.42(dd,J＝11.7,3.8Hz,1H),3.22(s,1H),3.07(dd,J＝11.7,1.5Hz,1H),2.94–2.86(m,1H),2.58(dt,J＝17.4,5.0Hz,1H),2.05–1.97(m,1H),1.95–1.88(m,1H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ199.7,144.1,142.2,134.1,132.3,129.9,128.8,128.0,126.8,125.2,125.2,125.0,123.2,79.8,62.0,53.9,35.7,26.3,24.0.ESI-HRMS:calcd.forC20H17F3O2S+Na401.0794,found401.0782。
实施例5：
将2-(3-氯苯亚甲基)-萘满酮(0.20mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(0.15mmol)溶于乙醇(1.0mL)，置于室温(25℃)搅拌0.5小时，TLC跟踪至原料反应完全，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-5)所示。
将粗产物进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1～4：1，石油醚：二氯甲烷＝1：1)得到纯产品3ae。产率为86％。产物结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.8Hz,2H),8.00(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),5.37(s,1H),4.82(s,1H),3.16(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),3.03(ddd,J＝11.2,7.9,3.9Hz,2H),2.45(s,1H),2.36(dt,J＝17.1,5.6Hz,1H),2.27–2.15(m,1H),1.80(ddd,J＝14.2,9.3,5.1Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ199.3,147.5,146.1,143.9,134.3,132.1,130.5,128.8,128.1,126.9,123.4,79.7,62.3,53.8,36.0,26.3,24.2.ESI-HRMS:calcd.forC19H17ClO2S+Na367.0538,found367.0541。
实施例6：
将2-(4-甲基苯亚甲基)-萘满酮(0.20mmol)，1,4-二硫-2,5-二醇(0.15mmol)溶于乙醇(1.0mL)，置于室温(25℃)搅拌0.1小时，TLC跟踪至原料反应完全，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-6)所示。
将粗产物进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，石油醚：二氯甲烷＝1：1)得到纯产品3af。产率为97％。产物结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.01–7.99(m,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.27–7.26(m,3H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),5.30(s,1H),4.78(s,1H),3.11(dd,J＝11.0,5.4Hz,1H),2.92(ddd,J＝13.5,9.6,5.9Hz,2H),2.43(s,1H),2.28(s,3H),2.24–2.17(m,1H),1.90(ddd,J＝13.8,8.5,5.1Hz,1H),1.65(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ200.4,144.5,137.5,134.4,133.8,132.5,129.1,129.0,128.6,127.9,126.5,80.0,61.6,54.4,35.2,26.1,23.3,21.1.ESI-HRMS:calcd.forC20H20O2S+Na347.1079,found347.1068。
实施例7：抑菌试验
1.实验菌株：本发明采用的是抑菌圈法定性的判定化合物的抗菌活性，采用滤纸片法对枯草芽孢杆菌(ATCC6633)，进行了测试。
2.菌液制备：菌种在液体肉汤培养基(蛋白胨10g，牛肉膏3g，氯化钠5g，蒸馏水1L，PH7.2～7.4)37℃，180r/min摇床培养12h，然后无菌移液枪移取200μL菌悬液(1×108cfu/mL)涂布于固体肉汤培养基(蛋白胨10g，牛肉膏3g，氯化钠5g，蒸馏水1L，琼脂粉15g，PH7.2～7.4)上，静止放置5min，将被测试化合物移取2μL于滤纸片，压片于平板上，放置恒温培养箱37℃培养15h。
3.药液制备：受试化合物分别用进口DMSO溶解，配置浓度为50μg/μL。
4.检测：用游标卡尺测量抑菌圈直径的大小，与阴性，阳性组对照，每个样品平行测试三次，取平均值。
5.结果：实验结果证明螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物对枯草芽孢杆菌具有一定的抑制作用。化合物针对枯草芽孢杆菌的抗菌性能如表2-1所示：
表2-1化合物抗菌活性
由表可见所有测试化合物对枯草芽孢杆菌具有活性。其中3aa,3ac,3af具有较强的活性。

Claims (8)

1.一种具有抗菌活性的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物，其结构式为：
其中，
R1是：氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基或甲氧基。
2.一种具有抗菌活性的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法以3-芳亚甲基萘满酮类化合物(I)、1,4-二硫-2,5-二醇(Ⅱ)为原料，无需使用催化剂，在有机溶剂中反应0.3-12小时，通过[3+2]环加成得到具有抗菌活性的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物(Ⅲ)，反应式如下所示：
其中，
R1是：氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基或甲氧基。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法中原料的投料比以物质的量比计算为：3-芳亚甲基萘满酮类化合物:1,4-二硫-2,5-二醇＝1:0.75。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：将3-芳亚甲基萘满酮类化合物、1,4-二硫-2,5-二醇溶于有机溶剂中，25℃室温反应得到所述螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括将反应得到的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物进行分离纯化的步骤：用体积比为石油醚:乙酸乙酯＝8～4:1的溶液对反应产物进行柱层析。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇。
7.权利要求1所述螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物在制备抗菌剂中的应用。
8.权利要求1所述螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物在制备对枯草芽孢杆菌的抗菌剂中的应用。
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