CN108101919A - 一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法 - Google Patents
一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108101919A CN108101919A CN201711297739.3A CN201711297739A CN108101919A CN 108101919 A CN108101919 A CN 108101919A CN 201711297739 A CN201711297739 A CN 201711297739A CN 108101919 A CN108101919 A CN 108101919A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal form
- compound
- formula
- present
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000013078 crystal Chemical group 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- -1 ketone compound Chemical group 0.000 title claims abstract description 13
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical class C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- DDZWOTNZLQMMLD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-phenylpropanal Chemical compound O=CC(Cl)CC1=CC=CC=C1 DDZWOTNZLQMMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical group CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2CC=CN21 ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPCKOBJAHSURP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-2-yl]butan-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C(CCC(=O)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 HFPCKOBJAHSURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001269238 Data Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008422 chlorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种式(A)所示化合物及其制备方法。本发明还提供了式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝90°, γ＝90°,Z＝4，本发明还提供了该晶型Ⅰ的制备方法。本发明成功制备得到了卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型，并且本发明化合物或其晶型具有抗肿瘤活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。
Description
技术领域
本发明涉及一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法。
背景技术
多取代吡喃类化合物，尤其是基于吡喃并环骨架的多取代化合物广泛存在于具有生理活性的天然产物或医药中间体中，对此类化合物的取代基修饰、结构类似物的衍生化以及进一步生物学活性再评价成为了研究热点。
Huynh等(T.H.V.Huynh，I.Shim，H.Bohr，B.Abrahamsen，B.Nielsen，A.A.Jensen，L.Bunch，J.Med.Chem.2012,55,5403-5412.)报道了如下所示的一系列用作EAAT1-选择性抑制剂的吡喃并环骨架的多取代化合物。
CN105541853A公开了如下所示的用作杀菌剂的多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物。
目前并未见关于本发明卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物的报道。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法。
本发明提供了一种如式(A)所示的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物：
本发明提供了上述化合物的方法，它包括以下步骤：
(1)取苯甲胺与丙烯酸乙酯，于25±2℃，在乙醇中反应16±2h后，加入草酸二乙酯、乙醇钠，于90±2℃反应后，即得式(1-5)所示化合物；
(2)取式(1-5)所示化合物与噻吩甲醛，在90±3℃反应即得式(1)所示化合物，
(3)取式(1)所示化合物与α-氯代苯丙醛，以氯苯为溶剂，式(3)所示方酰胺为催化剂，在25±3℃下反应，即得式(A)化合物。
进一步地，步骤(1)中，苯甲胺、丙烯酸乙酯、草酸二乙酯和乙醇钠的摩尔比为1：1：1：1.5；步骤(2)中，式(1-5)所示化合物与噻吩甲醛的摩尔比为1:1；步骤(3)中，式(1)所示化合物与α-氯代苯丙醛以及方酰胺的摩尔比为10:30:1。
本发明还提供了一种式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝90°,β＝90°,γ＝90°,Z＝4，
进一步地，所述晶型的密度为1.306g/cm3。
进一步地，所述晶型的熔点为94-96℃。
进一步地，所述晶型中式(A)化合物的ee值大于99％。
本发明还提供了上述晶型Ⅰ的制备方法，它包括如下步骤：
取式(A)所示化合物，在25±3℃下，于乙酸乙酯-石油醚体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I；所述乙酸乙酯-石油醚体系中，石油醚的含量为60-70％V/V。
本发明还提供了上述式(A)化合物或其晶型在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤为乳腺癌、黑色素瘤。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述式(A)化合物或其晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。
试验结果表明：本发明成功制备得到了卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型，并且本发明化合物或其晶型具有抗肿瘤活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明晶型Ⅰ的立体结构投影图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
C1-C3的烷基是指甲基、乙基、丙基。
化合物结构式中的Et表示乙基，Me表示甲基，Bn表示苄基。
实施例1、本发明化合物的制备
①取一只150mL的圆底烧瓶，分别量取30mmol量的苯甲胺，10mL的无水乙醇，及等当量的丙烯酸乙酯，室温下搅拌16h。称取苯甲胺1.0倍当量的草酸二乙酯，和1.5倍当量的乙醇钠加入第一步的反应液中，并补加10mL无水乙醇，将体系移至90℃的油浴锅中回流反应1h。后处理：真空旋干反应液中的无水乙醇，冷却至室温后加入70mL去离子水，再加入浓盐酸调节体系pH＝1，此时体系放热，故移至冰浴中冷却，此时有黄白色固体析出。倾倒上清液，干燥即得式1-5所示化合物。
②将36mmol的式1-5所示化合物、36mmol量的噻吩甲醛、112.5ml 20％HCl溶液加入到55ml无水乙醇中，90℃下反应4h，降温至25±2℃，过滤得残余物，加入乙酸乙酯，90℃下放置至溶液澄清，冷却至25±2℃，析出得式(1)所示化合物。
③以α-氯代苯丙醛(0.3mmol)和式(1)所示化合物(0.1mmol)为原料，依次加入反应试管，加入1ml氯苯做溶剂以及式(3)所示奎宁定方酰胺催化剂(0.01mmol)。在室温下反应16h，使用薄层色谱监测反应，待反应完成后，浓缩溶剂，得到的粗产品使用柱层析纯化，使用石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：4：1分离，即得式(A)所示化合物，白色固体，产率95％，dr值90：10，ee值99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(s,1H),7.37–7.16(m,11H),7.10–6.97(m,2H),5.38(d,J＝2.4Hz,1H),4.81(d,J＝14.8Hz,1H),4.70(s,1H),4.45(d,J＝14.8Hz,1H),3.70(d,J＝18.8Hz,1H),3.52(d,J＝18.8Hz,1H),3.34(d,J＝14.0Hz,1H),2.88(d,J＝14.0Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):166.7,141.8,136.4,136.3,134.4,131.3,129.7,128.8,128.3,128.1,127.8,127.1,126.5,126.4,121.8,96.0,69.9,48.2,46.8,43.1,42.6.
HRMS(ESI):m/z calculated for C25H22ClNO3S+Na+:474.0901,found:474.0907.
实施例2、本发明晶型的制备
取实施例1制备得到的式(A)化合物，在25℃下，于乙酸乙酯-石油醚(30％：70％v/v)体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I，ee值>99％，该晶型的立体结构投影图见图1，该晶型通过单晶衍射，其晶体结构数据如下：
单晶X射线衍射条件为：辐射于295K的温度下收集单晶的X射线衍射数据。光源：铜靶；波长：
表1晶体结构数据
实施例3、本发明晶型的制备
取实施例1制备得到的式(A)化合物，在25℃下，于乙酸乙酯-石油醚(40％：60％v/v)体系中缓慢挥发结晶，即得本发明的晶型I。
以下通过试验例来说明本发明的有益效果。
试验例1、抗肿瘤研究
1、实验肿瘤细胞株
人乳腺癌MB468细胞株、人乳腺癌SKBR3细胞株、人乳腺癌MB231细胞株、小鼠黑色素瘤A375细胞株均由四川大学生物治疗国家重点实验室提供，以上肿瘤细胞均冻存于四川大学生物治疗国家重点实验室。
2、实验方法
2.1细胞的准备及处理
4种肿瘤细胞均培养于含10％灭活新生小牛血清的RPMI-1640培养液，37℃、5％CO2培养箱中生长至80％细胞融合，用0.1％胰酶溶液消化，制成单细胞悬液，调整细胞浓度为5×104个/mL，均匀接种于96孔微量培养板中，每组3个复孔，100μl/孔，置37℃饱和湿度、5％CO2孵箱内培养24h后，正常对照组加入含等量的培养液；加入浓度梯度的受试药物(100、50、25、12.5、6.25μg/mL)，每个浓度设3个复孔，实验平行2次。待药物与细胞作用24h后，每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h后每孔加入100μL DMSO，振荡混匀，使结晶物充分溶解，在酶标仪490nm波长处测其吸光度值(A值)，各个浓度组取其平均值。
2.2肿瘤细胞增殖抑制率的测定
按下列公式计算细胞增殖抑制率：细胞增殖抑制率(％)＝(1－试验组A值/对照组A值)×100％。所有实验数据采用SPSS 13.0进行统计分析。实验结果采用Probit求得IC50值。
3、实验结果
表1本发明化合物对受试细胞生长的抑制情况
| IC50(μg/mL) | MB468 | A375 | SKBR3 | MB231 |
| 化合物A | 50.33 | 62.82 | 55.69 | 45.70 |
实验结果表明，本发明化合物具有抗肿瘤效果。
试验例2、本发明晶型的稳定性和吸湿性考察
1、稳定性
将该化合物放入稳定性试验箱中进行加速试验，试验条件为：温度，40℃±2℃；湿度，RH75％±5％，时间为3个月。结果：采用TLC和HPLC测定，均发现该化合物未发生明显变化，说明本发明晶型稳定性良好。
2、吸湿性
采用中华人民共和国药典2010版第二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则，测定结果如下：
吸湿性结果
| 用时(天) | 0 | 5 | 10 | 15 |
| 化合物引湿增重 | 2.0％ | 2.0％ | 2.1％ | 2.1％ |
上表结果表明，本发明晶型在潮湿环境下放置15天，其引湿增重不明显，说明本发明晶型能够有效避免化合物吸湿潮解。
综上所述，本发明成功制备得到了卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型，并且本发明化合物或其晶型具有抗肿瘤活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。
Claims (10)
1.一种如式(A)所示的卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物：
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)取苯甲胺与丙烯酸乙酯，于25±2℃，在乙醇中反应16±2h后，加入草酸二乙酯、乙醇钠，于90±2℃反应后，即得式(1-5)所示化合物；
(2)取式(1-5)所示化合物与噻吩甲醛，在90±3℃反应即得式(1)所示化合物，
(3)取式(1)所示化合物与α-氯代苯丙醛，以氯苯为溶剂，式(3)所示方酰胺为催化剂，在25±3℃下反应，即得式(A)化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，苯甲胺、丙烯酸乙酯、草酸二乙酯和乙醇钠的摩尔比为1：1：1：1.5；步骤(2)中，式(1-5)所示化合物与噻吩甲醛的摩尔比为1:1；步骤(3)中，式(1)所示化合物与α-氯代苯丙醛以及方酰胺的摩尔比为10:30:1。
4.一种式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于：该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝90°,β＝90°,γ＝90°,Z＝4，
5.根据权利要求4所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型的密度为1.306g/cm3。
6.根据权利要求4所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型的熔点为94-96℃。
7.根据权利要求4所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型中式(A)化合物的ee值大于99％。
8.权利要求4-7任一项所述晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
取式(A)所示化合物，在25±3℃下，于乙酸乙酯-石油醚体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I；所述乙酸乙酯-石油醚体系中，石油醚的含量为60-70％V/V。
9.权利要求1、4-7任一项所述式(A)化合物或其晶型在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤为乳腺癌、黑色素瘤。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1、4-7任一项所述式(A)化合物或其晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711297739.3A CN108101919B (zh) | 2017-12-08 | 2017-12-08 | 一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711297739.3A CN108101919B (zh) | 2017-12-08 | 2017-12-08 | 一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108101919A true CN108101919A (zh) | 2018-06-01 |
| CN108101919B CN108101919B (zh) | 2020-05-01 |
Family
ID=62208304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711297739.3A Expired - Fee Related CN108101919B (zh) | 2017-12-08 | 2017-12-08 | 一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108101919B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010054278A2 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
| CN105541853A (zh) * | 2016-02-04 | 2016-05-04 | 成都大学 | 多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法和用途 |
-
2017
- 2017-12-08 CN CN201711297739.3A patent/CN108101919B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010054278A2 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
| CN105541853A (zh) * | 2016-02-04 | 2016-05-04 | 成都大学 | 多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JUN-LONG LI ET AL.: "Highly enantioselective synthesis of fused bicyclic dihydropyranones via low-loading N-heterocyclic carbene organocatalysis", 《ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY》 * |
| QIANG LI ET AL.: "Stereoselective Construction of Halogenated Quaternary Carbon Centers by Brønsted Base Catalyzed [4+2] Cycloaddition of a-Haloaldehydes", 《ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108101919B (zh) | 2020-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018219967B2 (en) | Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same | |
| CN103044395B (zh) | 含有地氯雷他定结构的氨基酸类衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN101580477A (zh) | 脱氢枞胺衍生物及其在杀菌抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN106243182B (zh) | 甘草次酸-硫化氢供体试剂衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN107417580A (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的棉酚‑l‑精氨酸席夫碱类化合物及其合成方法 | |
| CN114656438A (zh) | 一种5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满及其合成方法和应用 | |
| CN102911118B (zh) | 一类苯并氮杂卓类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN113173964A (zh) | 一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法 | |
| CN102617521B (zh) | 具有抗肿瘤活性的γ-丁内酯聚酮类化合物 | |
| CN103864765B (zh) | 含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN104771392B (zh) | 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用 | |
| CN108101919A (zh) | 一种卤代二氢吡喃并吡咯酮化合物及其晶型和制备方法 | |
| CN103864638B (zh) | 一种苯甲酸类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105994314A (zh) | 骆驼宁碱a在防治蚜虫中的应用 | |
| CN101974016A (zh) | 酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN112409431B (zh) | 阿糖胞苷结构类似物及其制备方法和用途 | |
| CN106146497A (zh) | 苦参碱肟酯衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN102786458B (zh) | 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN109206389B (zh) | 异土木香内酯衍生物，其药物组合物及其用途 | |
| CN104926804A (zh) | 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途 | |
| CN111499568B (zh) | 一种含吡啶联4-巯基芳基单元的氰基丙烯酸酯衍生物的制备和应用 | |
| CN103980284A (zh) | 一种氢溴酸加兰他敏化合物及其制备方法 | |
| CN103467258B (zh) | 一种木脂素类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN106928224A (zh) | 吲哚类槐定碱衍生物及其制备方法 | |
| CN109704925B (zh) | 一种吉马酮衍生物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200501 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |