CN107739386A - 一种二氢吡喃并噻唑化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于：该晶型为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为α＝88.475(2)°,β＝77.644(2)°,γ＝72.485(2)°,Z＝1，本发明还提供了该晶型Ⅰ的制备方法。本发明式(A)化合物的晶型具有一定的抗肿瘤活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。

Description

一种二氢吡喃并噻唑化合物的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种二氢吡喃并噻唑化合物的新晶型及其制备方法。
背景技术
噻唑骨架广泛存在于天然产物、合成药物、农药等分子中，其作为原料、中间体被应用于生物活性物质、药物合成等方面，具有一定应用前景。
对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，对于药物而言，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二氢吡喃并噻唑化合物的新晶型。
本发明提供了一种式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于：该晶型为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为α＝88.475(2)°,β＝77.644(2)°,γ＝72.485(2)°,Z＝1，
进一步地，所述晶型的密度为1.353g/cm3。
进一步地，所述晶型的熔点为174-176℃。
进一步地，所述晶型中式(A)化合物的ee值大于98％。
本发明还提供了前述晶型Ⅰ的制备方法，它包括如下步骤：
(1)取硫代苯甲酰胺、氯乙酰氯以及碳酸氢钠，以二氯甲烷：水＝3:1为溶剂，在0±3℃下反应，即得中间体；在中间体中加入对氯苯甲醛和三乙胺，于70±3℃反应，即得噻唑类底物；
(2)取噻唑类底物与丙醛，以四氢呋喃：水＝10:1为溶剂，于25±3℃反应，待反应平衡后，即得中间产物；取中间产物与三氟化硼乙醚，三乙基硅氢，以二氯甲烷为溶剂，于25±3℃反应，反应结束后，即得式(A)化合物；
(3)取式(A)化合物，在25±3℃于乙酸乙酯-石油醚体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I。
进一步地，步骤(1)中，硫代苯甲酰胺与氯乙酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比为1:1.1:2；硫代苯甲酰胺与对氯苯甲醛以及三乙胺的摩尔比为1:1.1:1.1。
进一步地，步骤(2)中，噻唑类底物与丙醛的摩尔比为1：1.2，噻唑类底物与三氟化硼乙醚，三乙基硅氢的摩尔比1：1.5：2；噻唑类底物：四氢呋喃＝56mg/ml；噻唑类底物：二氯甲烷＝56mg/ml。
进一步地，步骤(2)中，乙酸乙酯-石油醚体系中，石油醚的含量为80～90％V/V。
本发明还提供了上述晶型I在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为乳腺癌、黑色素瘤。
本发明提供的晶型Ⅰ化合物具有一定的抗肿瘤活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明晶型Ⅰ的立体结构图。
具体实施方式
实施例1、本发明晶型Ⅰ的制备
(1)圆底烧瓶中，依次加入硫代苯甲酰胺1(1.0eq)、二氯甲烷(300ml)、水(100ml)和碳酸氢钠(2.0eq)。圆底烧瓶放置在冰浴中搅拌15min后，缓慢滴加氯乙酰氯溶液(1.1eq)(取氯乙酰氯溶解在二氯甲烷中)，反应过夜。反应后将反应液用二氯甲烷萃取，收集有机层，浓缩干燥即可得到中间体3。
(2)在圆底烧瓶中，加入中间体3将其溶解于甲醇(100ml)中，加入对氯苯甲醛4(1.1eq)和三乙胺(1.1eq)。在70℃下回流3h，反应完成后将反应液恢复至室温后，浓缩得粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到噻唑类底物5。
(3)在反应试管中，加入56mg噻唑类底物5，依次加入溶剂1ml(THF:H2O＝10:1),正丙醛20μl，二芳基脯氨醇硅醚催化剂6.8mg，苯甲酸2.4mg。在室温下反应12h，用TCL法监测反应，反应完全后将反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化得到中间产物.在反应试管中，加入上述得到的产物，依次加入二氯甲烷1ml，三乙基硅氢30μl，三氟化硼乙醚20μl，在室温下搅拌，用TCL法监测反应，待反应完全后将反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化(PE：EA＝20：1)即得式(A)化合物。
(4)取步骤(3)制备的式(A)化合物，在石油醚-乙酸乙酯(85％：15％v/v)中常温下缓慢挥发结晶，得到本发明的晶型Ⅰ，ee值>98％，该晶型通过单晶衍射，其晶体结构数据如下：
单晶X射线衍射条件为：辐射于293K的温度下收集单晶的X射线衍射数据。光源：铜靶；波长：
表1晶体结构数据
实施例2、本发明晶型Ⅰ的制备
取实施例1步骤(1)制备的式(A)化合物，在石油醚-乙酸乙酯(80％：20％v/v)中常温下缓慢挥发结晶，得到本发明的晶型Ⅰ。
实施例3、本发明晶型Ⅰ的制备
取实施例1步骤(1)制备的式(A)化合物，在石油醚-乙酸乙酯(90％：10％v/v)中常温下缓慢挥发结晶，得到本发明的晶型Ⅰ。
以下通过试验例来说明本发明的有益效果。
试验例1、体外抗肿瘤研究
1、实验肿瘤细胞株
人乳腺癌MB468细胞株、人乳腺癌SKBR3细胞株、人乳腺癌MB231细胞株、小鼠黑色素瘤A375细胞株，均由四川大学生物治疗国家重点实验室提供，以上肿瘤细胞均冻存于四川大学生物治疗国家重点实验室。
2、实验方法
2.1细胞的准备及处理
4种肿瘤细胞均培养于含10％灭活新生小牛血清的RPMI-1640培养液，37℃、5％CO2培养箱中生长至80％细胞融合，用0.1％胰酶溶液消化，制成单细胞悬液，调整细胞浓度为5×104个/mL，均匀接种于96孔微量培养板中，每组3个复孔，100μl/孔，置37℃饱和湿度、5％CO2孵箱内培养24h后，正常对照组加入含等量的培养液；加入浓度梯度的受试药物(100、50、25、12.5、6.25μg/mL)，每个浓度设3个复孔，实验平行2次。待药物与细胞作用24h后，每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h后每孔加入100μL DMSO，振荡混匀，使结晶物充分溶解，在酶标仪490nm波长处测其吸光度值(A值)，各个浓度组取其平均值。
2.2细胞增殖抑制率的测定
按下列公式计算细胞增殖抑制率：细胞增殖抑制率(％)＝(1－试验组A值/对照组A值)×100％。所有实验数据采用SPSS 13.0进行统计分析。实验结果采用Probit求得IC50值。
2.3实验结果
表2本发明晶型Ⅰ对受试细胞生长的抑制情况
MB468 A375 SKBR3 MB231
IC50(μg/mL) 67.83 74.72 79.75 51.10
上述实验结果表明，本发明提供的晶型Ⅰ化合物具有一定的抗肿瘤活性。
试验例2、本发明晶型的稳定性和吸湿性考察
1、稳定性
将该化合物放入稳定性试验箱中进行加速试验，试验条件为：温度，40℃±2℃；湿度，RH75％±5％，时间为3个月。结果：采用TLC和HPLC测定，均发现该化合物未发生明显变化，说明本发明晶型稳定性良好。
2、吸湿性
采用中华人民共和国药典2010版第二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则，测定结果如下：
表3吸湿性结果
用时(天) 0 5 10 15
化合物引湿增重 2.0％ 2.1％ 2.1％ 2.1％
上表结果表明，本发明晶型在潮湿环境下放置15天，其引湿增重不明显，说明本发明晶型能够有效避免化合物吸湿潮解。
综上所述，本发明所制备的晶型，引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。

Claims (10)

1.一种式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，其特征在于：该晶型为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为α＝88.475(2)°,β＝77.644(2)°,γ＝72.485(2)°,Z＝1，
2.根据权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型的密度为1.353g/cm3。
3.根据权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型的熔点为174～176℃。
4.根据权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型中式(A)化合物的ee值大于98％。
5.权利要求1-4任一项所述晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)取硫代苯甲酰胺、氯乙酰氯以及碳酸氢钠，以二氯甲烷：水＝3:1为溶剂，在0±3℃下反应，即得中间体；在中间体中加入对氯苯甲醛和三乙胺，于70±3℃反应，即得噻唑类底物；
(2)取噻唑类底物与丙醛，以四氢呋喃：水＝10:1为溶剂，于25±3℃反应，待反应平衡后，即得中间产物；取中间产物与三氟化硼乙醚，三乙基硅氢，以二氯甲烷为溶剂，于25±3℃反应，反应结束后，即得式(A)化合物；
(3)取式(A)化合物，在25±3℃于乙酸乙酯-石油醚体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，硫代苯甲酰胺与氯乙酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比为1:1.1:2；硫代苯甲酰胺与对氯苯甲醛以及三乙胺的摩尔比为1:1.1:1.1。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，噻唑类底物与丙醛的摩尔比为1：1.2，噻唑类底物与三氟化硼乙醚，三乙基硅氢的摩尔比1：1.5：2；噻唑类底物：四氢呋喃＝56mg/ml；噻唑类底物：二氯甲烷＝56mg/ml。
8.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，乙酸乙酯-石油醚体系中，石油醚的含量为80～90％V/V。
9.权利要求1-4任一项所述晶型在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为乳腺癌、黑色素瘤。
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