CN109674791A - 噻唑并吡喃酮类似物在制备抗肝纤维化或抗急性肝损伤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种噻唑并吡喃酮类似物的医药新用途,即其在制备抗肝纤维化或抗急性肝损伤药物中的应用。该噻唑并吡喃酮类似物的结构通式为:经典药理学实验证实噻唑并吡喃酮类似物能够下调人肝星状细胞LX‑2的平滑肌肌动蛋白α‑SMA和转化生长因子TGF‑β1的表达,从而抑制人肝星状细胞LX‑2的增殖和转化。在CCl4诱导的小鼠肝纤维化/急性肝损伤模型实验中,噻唑并吡喃酮类似物能够抑制小鼠血清中ALT和AST的上调,能够抑制与肝纤维化相关α‑SMA和TGF‑β1的表达,多种病理切片分析及免疫组学实验也证实此类似物能够有效治疗小鼠的急性肝损伤与肝纤维化进程。因此,这类噻唑并吡喃酮化合物可以作为活性物质,用于制备抗肝纤维化或抗急性肝损伤的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,涉及噻唑并吡喃酮类似物在制备抗肝纤维化或抗急性肝损伤药物中的应用。
背景技术
肝脏是人体内以代谢功能为主的重要器官,有去氧化、新陈代谢、存储肝糖和分泌性蛋白质合成等作用。多种原因会导致肝脏功能的异常,急性肝损伤是肝功能衰竭的基础,严重或持续的肝损伤最终会导致肝功能衰竭。引起急性肝损伤的原因很多,主要有病毒感染、用药不当、食物添加剂、乙醇摄入过多及接触、食入有毒食物、放射性损伤等。由于原因复杂,所以针对于急性肝损伤尚无特别有效的药物。肝纤维化是肝脏对各种因素引起的慢性长期损伤的应答反应,例如酒精肝、非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、自身免疫肝炎等肝脏疾病。这些因素的单独或共同作用都会使肝组织产生慢性炎症反应,导致瘢痕生成。多种类型细胞以及媒介因子都参与到损伤反应之中。这些肝组织中的纤维化反应会导致细胞外基质的累积,纤维瘢痕形成。纤维瘢痕的生成重构肝组织的结构,致使肝细胞流失,肝脏正常功能受到影响,最终导致肝器官衰竭。肝纤维化有着很复杂的病理生理过程,其本质就是在疾病环境下各种因子失调,造成肝星状细胞的激活所释放的细胞外基质超出了肝脏自身降解能力,导致纤维胶原沉积。在肝纤维化发生的病理过程中肝星状细胞起到了至关重要的作用,而肝星状细胞激活的标志就是平滑肌肌动蛋白α-SMA表达增加。随着炎症反应和肝损伤的发生,由多种肝细胞分泌的转化生长因子TGF-β1含量增加,TGF-β1不仅能够直接激活肝星状细胞促进细胞外基质释放,而且还能够抑制细胞外基质的降解,促进纤维化的生成。急性肝损伤和肝纤维化严重影响人们的工作和生活,如若治疗不及时很有可能进一步发展为肝硬化,肝脏疾病也已经成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤的重大疾病。
目前获批上市的用于治疗纤维化疾病的药物包括吡非尼酮和尼达尼布,但二者是专门治疗特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的药物,对肝纤维化的治疗具有一定的局限性。此外,有研究表明秋水仙碱能够通过多种药理途径达到治疗肝硬化和肝纤维化的作用,具有明确的疗效且有效剂量较低。但是秋水仙碱给药后全身分布广泛,往往产生如恶心、食欲减退、腹涨、肠麻痹、便秘及胃出血等严重副作用,大大限制了其临床应用。因此针对于急性肝损伤和肝纤维化亟待研发安全有效的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种噻唑并吡喃酮类似物的医药新用途,即在制备抗肝纤维化和抗急性肝损伤药物中的应用。
一、噻唑并吡喃酮类似物的结构
本发明的噻唑并吡喃酮类似物,其结构式如下:
R1为苯基,取代的苯基,萘基,取代的萘基,杂芳香基;
R2为苯基,取代的苯基,萘基,取代的萘基,杂芳香基;
R3为(C1~C20)-饱和脂肪基,(C1~C20)不饱和脂肪基,卤原子取代的(C1~C20)-烷基,羧基取代的(C1~C20)-烷基,氨基取代的(C1~C20)-烷基。
作为本发明技术方案的优选,上述取代的苯基的结构式如下:
其中R4、R5、R6、R7、R8为彼此独立的为氢原子,卤素,氰基,硝基,(C1~C6)-烷基,至少一个卤原子取代的(C1~C6)-烷基,(C1~C6)-烷氧基,至少一个卤原子取代的(C1~C6)-烷氧基,(C2~C6)-链烯基,(C2~C6)-链炔基,(C3~C8)-环烷基,(C1~C6)-烷氧基羰氧基,(C1~C6)-烷基羰氧基,(C1~C4)-烷硫基,(C1~C4)-烷基亚硫酰基,(C1~C4)-烷基磺酰基,(C1~C6)-烷氧基-(C1~C6)-烷基,氨基,单(C1~C6)-烷基氨基,二-N,N-(C1~C6)-烷基氨基。
二、噻唑并吡喃酮类似物的合成
本发明噻唑并吡喃酮类似物的合成方法(参见Chem.Commun.,2015,51,8134-8137,但不限于该方法):将NHC(7.47mg,0.02mmol,10mol%)和5-烯噻唑酮(53.00mg,0.2mmol,1.0eqv)溶解到1.5mL THF中,然后向其中加入醋酸钠(32.00mg,0.4mmol,2.0eqv)搅拌反应3min,再加入正丁醛(28.84mg,0.4mmol,2.0eqv)搅拌反应5min,最后向其中加入氧化剂醌(81.6mg,0.2mmol,1.0eqv)。反应体系在室温条件下反应20h(TLC监测反应)。反应完成后,加入饱和NaCl 2mL淬灭反应。再加入乙酸乙酯反复萃取3次,有机相混合物减压抽干,硅胶柱层析纯化(先用石油醚:乙酸乙酯=20:1洗脱体系除去氧化剂醌等杂质,然后再用10:1体系)获得噻唑并吡喃酮类产物。
所述5-烯噻唑酮的结构式如下:
其中,R1为苯基,取代的苯基,萘基,取代的萘基,杂芳香基;
R2为苯基,取代的苯基,萘基,取代的萘基,杂芳香基;
所述取代的苯基的结构式如下:
其中R4、R5、R6、R7、R8为彼此独立的为氢原子,卤素,氰基,硝基,(C1~C6)-烷基,至少一个卤原子取代的(C1~C6)-烷基,(C1~C6)-烷氧基,至少一个卤原子取代的(C1~C6)-烷氧基,(C2~C6)-链烯基,(C2~C6)-链炔基,(C3~C8)-环烷基,(C1~C6)-烷氧基羰氧基,(C1~C6)-烷基羰氧基,(C1~C4)-烷硫基,(C1~C4)-烷基亚硫酰基,(C1~C4)-烷基磺酰基,(C1~C6)-烷氧基-(C1~C6)-烷基,氨基,单(C1~C6)-烷基氨基,二-N,N-(C1~C6)-烷基氨基。
三、噻唑并吡喃酮类似物的抗肝纤维化或抗急性肝损伤活性
本发明噻唑并吡喃酮类似物作用于人肝星状细胞LX-2后,在细胞水平检测证实,其平滑肌肌动蛋白α-SMA和转化生长因子TGF-β1的表达水平显著下降;两个关键蛋白的mRNA也显著下降,说明此类药物还能够在基因水平显著抑制两个关键蛋白的转录,表明此类似物能够有效的抑制人肝星状细胞LX-2的转化。通过MTT实验可知其没有显著的细胞毒性,因此这种抑制作用不是通过细胞毒性而实现的,而且也在细胞水平证实其安全可靠。因此此类似物可以用于制备抑制α-SMA和TGF-β1表达的药物,通过抑制α-SMA和TGF-β1的表达达到抗肝纤维化的目的。
急性肝损伤是指各种原因引起的肝脏功能的异常,谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)是评价肝功能的两个重要的生化指标,且肝组织的HE染色也能够直观的反应肝损伤情况。将本发明的噻唑并吡喃酮类似物作用于四氯化碳致小鼠急性肝损伤和肝纤维化模型中,药物作用后的小鼠与模型小鼠相比:血清中ALT和AST含量显著降低;肝组织中的平滑肌肌动蛋白α-SMA和转化生长因子TGF-β1的蛋白表达显著下调;通过免疫组化及多种病理切片染色方法证实此类似物具有显著的治疗急性肝损伤和抗肝纤维化的作用,且没有表现出明显的在体毒性。因此,此类似物既可以用于制备抗急性肝损伤药物,也可用于制备抗肝纤维化药物。
附图说明
图1为噻唑并吡喃酮类似物对LX-2细胞增殖的影响;
图2为噻唑并吡喃酮类似物3a对LX-2细胞中α-SMA和TGF-β1蛋白表达的影响;
图3为噻唑并吡喃酮类似物3a对LX-2细胞中α-SMA和TGF-β1的mRNA转录影响;
图4为噻唑并吡喃酮类似物治疗四氯化碳致小鼠急性肝纤维化在体实验中的肝组织形态;
图5为噻唑并吡喃酮类似物治疗四氯化碳致小鼠急性肝损伤在体实验中,各组血清中的ALT和AST含量;
图6为噻唑并吡喃酮类似物治疗四氯化碳致小鼠急性肝纤维化在体实验中,α-SMA和TGF-β1在肝组织水平上的蛋白表达情况;
图7为噻唑并吡喃酮类似物治疗四氯化碳致小鼠急性肝纤维化在体实验中,肝组织α-SMA的蛋白表达情况;
图8为噻唑并吡喃酮类似物治疗四氯化碳致小鼠急性肝损伤在体实验中,各组HE染色情况;
图9为噻唑并吡喃酮类似物治疗四氯化碳致小鼠急性肝纤维化在体实验中,各组的Masson染色情况;
图10为噻唑并吡喃酮类似物治疗四氯化碳致小鼠急性肝纤维化在体实验中,各组的Sitius red染色情况;上述图7至图10中,图A~E的放大倍数均为100×。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明噻唑并吡喃酮类似物的合成及其抗肝纤维化和抗急性肝损伤活性作详细的说明。应理解,这些实施例用于说明本发明,但不限制本发明的范围。
本发明活性实验中所涉及到的实验数据均以平均值±标准偏差(Mean±SD)表示。
一、噻唑并吡喃酮类似物的结构及合成
实施例1~23中,噻唑并吡喃酮类似物的结构如下:
其合成方法可根据不同的构型选用前述手性噻唑并吡喃酮类似物的合成方法,并根据不同的化合物,在合成过程中注意选用对应的5-烯噻唑酮底物。实施例1~23中,噻唑并吡喃酮类似物的构型及核磁表征见表1。
表1本发明实施例1-23中噻唑并吡喃酮类似物的构型及核磁表征
二、噻唑并吡喃酮类似物抑制LX-2细胞转化活性实验
1、实施例24~36为通过MTT法检测噻唑并吡喃酮类似物对LX-2细胞毒性实验
实验中使用的细胞系为人肝星状细胞LX-2,通过MTT法检测各实施例化合物对LX-2细胞的毒性情况。将LX-2细胞与不同浓度(1μM、10μM、30μM、60μM)的化合物共同孵育72h,通过MTT法,利用酶标仪测量检测波长490nm下各孔OD值,算出细胞增殖率=(OD化合物-OD空白)/(OD对照-OD空白),每组实验重复三次。药物作用72小时后的细胞存活率结果见表2及图1。结果显示,各实施例化合物在低浓度时对LX-2细胞的生长无影响,没有显著的细胞毒性;在高浓度时具有一定的增殖抑制作用,这可能与各实施例化合物抑制LX-2细胞的转化作用有关。为进一步证实该转化抑制作用,选取其中细胞毒性相对较低的代表性化合物3a做进一步的研究。
表2各实施例化合物对LX-2细胞增值率的影响
2、实施例37为噻唑并吡喃酮化合物3a对LX-2细胞中α-SMA和TGF-β1蛋白表达的影响实验
实验中使用人肝星状细胞LX-2,以秋水仙碱(Colchicine)组为阳性对照组,未加3a组为阴性对照(Control)组。将不同浓度(5μM、10μM、20μM、40μM)的化合物3a作用于LX-2细胞24h后作为加药组,通过western blot经典实验检测各组LX-2细胞中α-SMA和TGF-β1的蛋白含量变化,每组实验重复三次,结果如图2所示:随着化合物浓度的增加,加药组LX-2细胞中α-SMA和TGF-β1的表达呈显著下调趋势。该结果表明,化合物3a可以有效抑制α-SMA和TGF-β1蛋白的表达,从而起到LX-2细胞转化与激活的抑制作用。
3、实施例38为噻唑并吡喃酮化合物3a对LX-2细胞中α-SMA和TGF-β1基因的RT-PCR实验
实验中使用人肝星状细胞LX-2,以秋水仙碱(Colchicine)组为阳性对照组,未加3a组为阴性对照(Control)组。将LX-2细胞与不同浓度(5μM、10μM、20μM、40μM)的化合物3a孵育24h后作为加药组,对各组细胞中α-SMA和TGF-β1的基因转录进行了RT-PCR实验,相应的引物如表3所示,每组实验重复三次,结果如图3所示:与Control组相比,加药组*p<0.05,**p<0.01。且随着化合物3a浓度的增加,LX-2细胞中α-SMA和TGF-β1的mRNA水平逐渐降低,α-SMA的mRNA在浓度为10μM、20μM、40μM时与阳性对照组有显著性差异。结果表明化合物3a可以显著下调α-SMA和TGF-β1蛋白的mRNA转录,即在基因水平上有效抑制α-SMA和TGF-β1的表达,从而起到LX-2细胞转化与激活的抑制作用。
表3 RT-PCR检测基因名称及相关正反引物序列
三、噻唑并吡喃酮类似物的小鼠在体抗肝纤维化活性
1、CCl4诱导的小鼠肝纤维化/急性肝损伤模型的构建
Balb/c雌性小鼠30只,随机选取6只为正常组。CCl4浓度为10%(CCl4和橄榄油体积比为1:9),模型组皮下注射给药1mL/kg,每周给药1次,连续4周,正常组通过相同给药方式给予相同体积橄榄油。从第5周起,随机将剩下的24只小鼠分为模型(PEG400)组、低剂量(3a,5mg/kg)治疗组、高剂量(3a,10mg/kg)治疗组和秋水仙素(2mg/kg)阳性对照组;正常组给予相应体积的PEG400,每组通过灌胃给药的方式给药,给药量0.1mL/只,每周一至周五给药,连续给药4周。
小鼠肝纤维化/急性肝损伤模型构建结果:正常组的小鼠体重增加,毛色顺滑,眼清目明,精神状态良好,正常进食饮水,无死亡情况发生。相比于正常组,模型组的小鼠体重增加缓慢,毛色黯淡无光,精神状态萎靡,进食饮水状态不好,有死亡情况发生。各治疗组的小鼠体重增加情况虽然较模型组好,但是不如正常组,小鼠毛色暗淡,精神状态一般,饮食进水量较模型组稍好。
2、实施例39为小鼠肝纤维化/急性肝损伤模型中肝组织形态对比
各组实验小鼠的新鲜肝组织形态如图4所示,其中A为正常组(橄榄油+PEG400)新鲜肝组织,B为模型组(CCl4+PEG400)新鲜肝组织,C为治疗组(CCl4+3a 10mg/kg)新鲜肝组织。结果显示,正常组小鼠肝组织光滑,颜色鲜艳偏红;模型组小鼠肝组织明显表面粗糙,有颗粒感,颜色偏暗红色;治疗组小鼠肝组织表面有少许粗糙颗粒感,颜色较模型组红润。该结果表明,小鼠肝纤维化/急性肝损伤模型成功构建,且噻唑并吡喃酮化合物具有显著的治疗作用。
3、实施例40为小鼠肝纤维化/急性肝损伤模型各组血清中ALT和AST含量分析
选取相应的酶活试剂盒,操作过程依照说明书,对各组小鼠血清中的ALT和AST进行检测。其中正常组为橄榄油+PEG400,模型组:CCl4+PEG400,低剂量治疗组为CCl4+3a 5mg/kg,高剂量治疗组为CCl4+3a 10mg/kg,秋水仙素组为CCl4+秋水仙素2mg/kg,结果如表4及图5所示:与正常组比较,模型组的ALT和AST酶活值显著增高;与模型组相比,治疗组中的ALT和AST酶活值显著降低,且高剂量治疗组的ALT和AST酶活值要低于低剂量治疗组的酶活值。上述结果说明,化合物3a能够显著降低肝纤维化/急性肝损伤模型小鼠血清中的ALT和AST活性,对小鼠急性肝损伤具有显著的治疗作用。
表4肝纤维化/急性肝损伤模型各组小鼠血清中ALT和AST活性
**表示和正常组比较p<0.01,##表示和模型组比较p<0.01。
4、实施例41为小鼠肝纤维化/急性肝损伤模型肝组织中α-SMA和TGF-β1蛋白表达检测
通过western blot方法检测了各组小鼠肝组织中肝星状细胞活化的标志性蛋白α-SMA和TGF-β1的表达。其实验分组、给药方式同实施例40,结果如图6所示:与正常组比较,模型组中α-SMA和TGF-β1的表达显著上调,而化合物3a作用后,治疗组中的α-SMA和TGF-β1表达较模型组明显下调,且呈剂量相关性。该结果表明,化合物3a在体实验中能够显著抑制肝纤维化相关因子α-SMA和TGF-β1的表达,从而起到治疗小鼠肝纤维化的作用。
5、实施例42为小鼠肝纤维化/急性肝损伤模型各组肝组织中α-SMA蛋白免疫组化实验
通过免疫组织化学的方法检测了肝纤维化/急性肝损伤模型各组小鼠肝组织中的平滑肌肌动蛋白α-SMA的蛋白表达。其实验分组、给药方式同实施例40,结果如图7所示:图中A、B、C、D、E分别对应正常组、模型组、低剂量治疗组、高剂量治疗组和秋水仙素组小鼠肝组织中的平滑肌肌动蛋白α-SMA的蛋白表达情况,F为各组肝组织中α-SMA含量,G为治疗组对CCl4诱导的α-SMA表达的抑制率=((模型组-正常组)-(治疗组-正常组))/(模型组-正常组)。B中可观察到大量阳性染色,C、D和E肝细胞中均可见阳性染色,但随着药物浓度的增加,阳性染色减少。F中结果用Image-Pro plus6.0测量α-SMA阳性区域的平均光密度得到,**p<0.01。综上,正常组只有极少量α-SMA在血管壁和组织边缘表达,模型组中α-SMA在血管壁平滑肌中可见大量表达,经化合物3a治疗能够显著降低α-SMA小鼠肝组织中的表达,且呈剂量相关性。因此,化合物3a能够显著降低小鼠肝纤维化/急性肝损伤模型肝组织中的α-SMA蛋白表达,从而起到治疗小鼠肝纤维化的作用。
6、实施例43为小鼠肝纤维化/急性肝损伤模型各组肝组织HE染色
对肝纤维化/急性肝损伤模型小鼠各组肝组织进行了病理切片和HE染色,其实验分组、给药方式同实施例40,结果如图8所示。图中A、B、C、D、E分别对应正常组、模型组、低剂量治疗组、高剂量治疗组和秋水仙素组小鼠肝组织HE染色情况。结果显示,正常组颜色均一,有正常排列且整齐的组织结构;模型组有明显的颜色不均一、空洞、肝细胞脂肪变性和炎性浸润现象;低剂量治疗组有较弱的细胞脂肪变性和炎症细胞浸润现象;高剂量治疗组能够显著的改善这些损伤情况。因此,肝组织HE染色结果表明,化合物3a能够显著改善由CCl4引起的小鼠急性肝损伤。
7、实施例44为小鼠肝纤维化模型肝纤维化/急性肝损伤模型各组肝组织Masson染色
Masson染色是经典组织纤维化染色方法之一,本实施例通过Masson染色清楚地观察了肝组织切片中纤维变化情况。其实验分组、给药方式同实施例40,结果如图9所示:图中A、B、C、D、E分别对应正常组、模型组、低剂量治疗组、高剂量治疗组和秋水仙素组小鼠肝组织Masson染色情况。F为胶原沉积抑制量化图,即各组的纤维化面积,G为治疗组对CCl4诱导的肝纤维化的抑制率=((模型组-正常组)-(治疗组-正常组))/(模型组-正常组)。A中观察到有极细的胶原纤维,但通过CCl4的处理后,B~E中出现了大量的胶原纤维,并且沿着中央静脉累积的纤维胶原显著增加。在C~E中可以观察到,通过化合物3a和秋水仙素的治疗后,CCl4诱导的胶原累积明显减少,*p<0.05,**p<0.01。其中,正常组肝细胞排列整齐,颜色均一,只有在血管壁有极少染色;模型组肝组织纤维化严重,在中央血管周围有大量胶原沉积,汇管区也有胶原增多;化合物3a治疗组中胶原沉积现象明显得到改善,纤维间隔变窄,染色减少。胶原沉积抑制量化图F显示化合物3a对肝纤维化的抑制率与给药剂量成正相关性。因此,Masson染色结果表明,化合物3a能够显著减少CCl4引起的小鼠肝纤维胶原沉积,从而起到治疗小鼠肝纤维化的作用。
8、实施例45为小鼠肝纤维化/急性肝损伤模型各组肝组织Sirius red染色
天狼星虹苦味酸染色法(Sirius red)是经典的组织胶原纤维染色方法,本实施例通过Sirius red染色直观地比较了肝组织切片中胶原纤维变化情况。其实验分组、给药方式同实施例40,结果如图10所示:图中A、B、C、D、E分别对应正常组、模型组、低剂量治疗组、高剂量治疗组和秋水仙素组肝组织Sirius red染色情况,F为胶原纤维抑制量化图,即各组的纤维化面积,G为治疗组对CCl4诱导的纤维化的抑制率=((模型组-正常组)-(治疗组-正常组))/(模型组-正常组)。给予CCl4后,沿中心静脉积累的纤维胶原蛋白量明显增加,通过3a和秋水仙素治疗后,CCl4诱导的胶原累积减少,**p<0.01,***p<0.001。正常组具有正常组织结构,模型组在血管周围出现大量的纤维化,化合物3a治疗后小鼠肝纤维化情况明显得到改善。胶原纤维抑制量化图F显示化合物3a对肝胶原纤维化抑制率与给药剂量成正相关性。因此,Sirius red染色结果表明,化合物3a能够显著减少CCl4引起的小鼠肝组织胶原纤维生成,从而起到治疗小鼠肝纤维化的作用。
Claims (4)
1.噻唑并吡喃酮类似物作为活性物质在制备抗肝纤维化或抗急性肝损伤药物中的应用,其特征在于,所述噻唑并吡喃酮类似物的结构式如下:
其中,R1为苯基,取代的苯基,萘基,取代的萘基,杂芳香基;
R2为苯基,取代的苯基,萘基,取代的萘基,杂芳香基;
R3为(C1~C20)-饱和脂肪基,(C1~C20)不饱和脂肪基,卤原子取代的(C1~C20)-烷基,羧基取代的(C1~C20)-烷基,氨基取代的(C1~C20)-烷基。
2.如权利要求1所述噻唑并吡喃酮类似物作为活性物质在制备抗肝纤维化或抗急性肝损伤药物中的应用,其特征在于,所述取代的苯基的结构式如下:
其中R4、R5、R6、R7、R8为彼此独立的为氢原子,卤素,氰基,硝基,(C1~C6)-烷基,至少一个卤原子取代的(C1~C6)-烷基,(C1~C6)-烷氧基,至少一个卤原子取代的(C1~C6)-烷氧基,(C2~C6)-链烯基,(C2~C6)-链炔基,(C3~C8)-环烷基,(C1~C6)-烷氧基羰氧基,(C1~C6)-烷基羰氧基,(C1~C4)-烷硫基,(C1~C4)-烷基亚硫酰基,(C1~C4)-烷基磺酰基,(C1~C6)-烷氧基-(C1~C6)-烷基,氨基,单(C1~C6)-烷基氨基,二-N,N-(C1~C6)-烷基氨基。
3.如权利要求1或2所述噻唑并吡喃酮类似物作为活性物质在制备抗肝纤维化或抗急性肝损伤药物中的应用,其特征在于,所述类似物用于制备抑制α-SMA和TGF-β1表达的药物。
4.如权利要求1或2所述噻唑并吡喃酮类似物作为活性物质在制备抗肝纤维化或抗急性肝损伤药物中的应用,其特征在于,所述类似物用于制备降低ALT和AST活性的药物。
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CN107739386A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-02-27 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种二氢吡喃并噻唑化合物的晶型及其制备方法 |
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